CZ342798A3 - Způsob přípravy taxolu - Google Patents

Způsob přípravy taxolu Download PDF

Info

Publication number
CZ342798A3
CZ342798A3 CZ983427A CZ342798A CZ342798A3 CZ 342798 A3 CZ342798 A3 CZ 342798A3 CZ 983427 A CZ983427 A CZ 983427A CZ 342798 A CZ342798 A CZ 342798A CZ 342798 A3 CZ342798 A3 CZ 342798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
oxazolidine
ester
iii
phenyl
Prior art date
Application number
CZ983427A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293480B6 (cs
Inventor
Peter G. M. Wuts
Robert C. Kelly
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ342798A3 publication Critical patent/CZ342798A3/cs
Publication of CZ293480B6 publication Critical patent/CZ293480B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/06—Unsaturated polyesters
    • C08L67/07—Unsaturated polyesters having terminal carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká chemického způsobu přípravy taxolu a analogů taxolu použitím árylsulfonyloxazolidinu.
Dosavadní stav techniky ,
O taxolu a taxoteru je známo, že jsou platné pro léčbu rakoviny. Četné dokumenty uvádí rozličné metody přípravy taxolu, taxoteru a analogů taxolu, viz například , “Taxol, věda a aplikace“, CRC Press, 1995, ed. M. Suffness a Drug Fut., 21,95 (1966).
Mezinárodní publikace WO95/20582 uvádí A6,12-taxol, kde benzylový zbytek na dusíku postranního řetězce byl nahrazen (CH3)3C-NH-CO-, viz příklad 32. Dále byly uváděny rozličné silylové chránící skupiny na C-7. Tyto deriváty taxolu byly vyráběny spojením oxazólidinu a vhodně chráněného zbytku baccatinu III. Oxazolidin, který byl připojen, nebyl arylsulfonyloxazolidinem.
ř.
Mezinárodní publikace W093/06079 uvádí metodu přípravy sloučenin podobných substituovaným amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinatům (II) užitím β-laktamu a nikoli ze sloučeniny podobné alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatům (I). Neexistuje žádné zveřejnění jakéhokoli z “X3-“ substituentů podle vynálezu.
Japonská publikace 06319588 uvádí sloučeniny podobné nitrilům (CCIII) podle výnálezu, kde X3 podle vynálezu je vodík.
Mezinárodní publikace WO94/29284 uvádí 2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)oxazolidiny, které mají tradiční substituenty uhtík/kyslík/vodík navázány na 3-dusíku. Oxazolidiny podle vynálezu nemají halogen na 4-fenylové skupině a mají síru obsahující substituenty na oxazoliálnovém dusíku.
US patent 4,814,470 uvádí taxolové deriváty, ve kterých isoserinový postranní řetězec je odlišný od postranního řetězce konečných produktů podle vynálezu. Navíc, použitá metoda výroby těchto sloučenin je rozdílná než u tohoto vynálezu.
US patent 4,857,653 uvádí metodu pro výrobu taxolu a 10-desacetyltaxolu. Metoda uvedená ve stavu techniky vyžaduje zinek a kyselinu nebo fluorid k odstranění C7 chránící skupiny. C7 silylové chránící skupiny podle vynálezu nevyžadují pro odstranění kyselinuTa'zinek. 'Navíc, isoserinový postranní řetězec je “ vytvořen ’'
• • 4 4 • · 4 4 4 • 4 99 4 4
4 4 4 4 4
* 4 44 * · • • 4 1*4 4 4 4
• • • » • •
« · · o «4 999 • 4 44
odstraněním chránící skupiny (BOC), kdežto podle vynálezu tvoří isoserinový postranní řetězec otevření oxazolidinového kruhu.
US patent 4,924,011 uvádí metodu spojení hydroxy chráněného (2R,3S) 3fenylisoserinového derivátu s baccatinem III nebo 10-deacetylbaccatinem III pro výrobu taxolu podobné sloučeniny. Vynález spojuje oxazolidin, nikoli hydroxy chráněný (2R,3S)-3-fenylisoserinový derivát pro tvorbu taxolového prekursoru.
US patent 4,924,012 uvádí metodu přípravy derivátů baccatinu III a 10desacetylbaccatinu III, která zahrnuje spojení isoserinu-kyseliny s derivátem baccatinu III. Vynález nevyužívá necyklického isoserinu-kyseliny, ale spíše oxazolidinu-kyseliny.
US patent 4,942,184 uvádí ve vodě rozpustné deriváty taxoíu, které néobsahují volnou hydroxylovou skupinu na isoserinovém postranním řetězci. Sloučeniny podle vynálezu mají volnou hydroxylovou skupinu na isoserinovém postranním řetězci.
US patent 4,960,790 uvádí taxanové sloučeniny, kde je chráněna jak hydroxylové skupina na isoserinovém postranním, řetězci, tak na C7 (aminokyselinou). Vynález nevyužívá jakýchkoli aminokyselinových chránících skupin
US patent 5,015,744 uvádí metodu pro výrobu taxolú za použití oxazinonu, který je šestičlenným cyklem. Způsob podle vynálezu užívá pětičlenného oxazolidinového cyklu, který sě strukturně liší a chová se mechanisticky odlišně od oxazinonového cyklu.
US patent 5,227,400 uvádí furylem a thienylem substituované taxany, které jsou vyráběny z β-laktamů a nikoli způsoby podle vynálezu.
US patent 5,248,796 uvádí ÍO-desacetoxytaxany. Taxanové produkty podle vynálezu mají jak acetatovou, tak hydroxylovou funkční skupinu na C10 v β-konfiguraci.
J.Org.Chem., 57, 4320-23 (1992) uvádí amonolýzu fenyl substituovaného epoxidu-CO-0-C2H5 s ethanolickým amoniakem v Parrově reaktoru při 100 °C. Amonolýza epoxidu (CVI) užívá vodného amoniaku a může být prováděna při pokojové teplotě.
Mezinárodní publikace WO95/20582 uvádí metodu přípravy taxolu podobných sloučenin, která zahrnuje spojení oxazolidinu a zbytku typu baccatinu III. Oxazolidin, který je spojen, neobsahuje sulfonamidový substituent.
Chem. Int. Ed. Engl., 35, 451-3 (1966) a Chemical & Engineering News, 6 (19. února, 1996) uvádí osmiem katalyzovaný postup pro připojení amino a hydroxylové chránící skupiny k dvojným vazbám uhlík-uhlík tak, že je tvořen-pouze jeden ze dvou* fr ·· ·· « ·· ·· • fr · · · · · · · « · • •fr fr · · · * ······ • · · · · · • · fr ·· frfr ·· fr· · · možných enantiomeru. Tento postup může být využit pro vytvoření β-hydroxyamino skupin se specifickými chiralitami. S ohledem na taxol, tento dokument uvádí reakční sekvenci, kde methylcinnamat reaguje podle uvedených chemických reakcí za vytvoření hydroxysulfonamidu fenylisoserinu, který je O-CH(NHR)-CH(0H)-C0-0CH3, kde R je CH3-d>-SO2. Toluensulfonamidová skupina je pak odstraněna za poskytnutí enantiomerně čistého (2R,3S)fenylisoserinu, který pak reaguje s Φ-CO-CI za produkce ‘ postranního řetězce požadovaného pro taxol s >99% enantiomerní čistotou. Nárokovaný vynález nepoužívá sulfonamidu jako meziproduktu pro vytvoření postranního řetězce taxolu, ale spíše při produkci oxazolidinu (nevyráběn dřívější technikou), který je navázán k baccatin III části taxolu dříve než dojde k otevření oxazolidinu. J
Japonská publikace JP06319588 uvádí 3(S)- a 3(R)- 3(substituované)amino-2hydroxynitrily, R(RNH)CH-CH(OH)-CN, kde substituce aminoskupiny nezahrnuje síru (i
SO2-) jako ve vynálezu.
PCT patentová přihláška PCT/US95/00551 (mezinárodní publikace WO95/20582) uvádí A12-taxol, kde 3'-amino skupina je substituována 4-methylfényl-SO2-skupinóu.
Narozdíl od 4-methylfenylsulfonamidové skupiny, která je částí aktivního konečného produktu, sulfonamidové skupiny podle vynálezu jsou chránícími skupinami a jsou odstraněny dříve než dochází k tvorbě konečné taxolové (X) sloučeniny.
Oxazolidiny jsou dobře známy odborníkům a jsou konečnými produkty, co se týče některých využití a meziprodukty, co se týče jiných. Nicméně, N-sulfonyloxazolidiny nejsou známy.
Podstata vynálezu
Uveden je substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat obecného vzorce (II)
O-CH(NHX3)-CH(0H)-C0-0-Xi (II) kde X1 je:
(1) C1 - Cg alkyl, (2) C5 - C7 cykloalkyl, (3) -CH2-O, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (ar-O-X-μί; kde Xfj je1 C-| -C3 alkylr ’
a «« a· · ·· ♦♦
aa a * • • • a • · · •
a
• ·*· a · • • a a a a a a a
• a a a a a a
aaa ·· • a « + « a· ··
(b) -F, -Cl, -Br, -I; kde X3 je -SO2-X3-1, kde X3-1 je:
(1) 4-nitrofenyl (2) 2,4-dinitrofenyl.
Také je uveden substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat obecného vzorce (II) ®-CH(NKX3)-CH(OH)-CO-O-X1 , (II) .
kde X-| je:
(1) CŤ-Cg alkyl, (2) C5 - C7 cykloalkyl, (3) -CH2-<J>, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-Xj.-), kde X-|_i je Cj - C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I; kde X3 je -SO2-X3-1, kde X3-1 je:
(1) 2-benzothiazol, (2) 9-anthracenyl, (3) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl.
Dále je uveden ester oxazolidinu obecného vzorce (III), kde X3 je -SO2-X3-I, kde x3-1 Je: (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl a kde X-j je definováno výše.
Dále je uveden ester oxazolidinu obecného vzorce (IV), kde X3 je -SO2-X3.1, kde X3.1 je:
(1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, _ ~ J
00 00 0 00 00 · · · * 0 00 0 · 0 • 00 00 O 0000
00000 0 0 0 000 00«
0 0 0 0 0 0
000 00 «0 0*0 *· ♦· (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyI a kde X2 je definováno výše a jejich soli.
Uveden je oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce (VII), kde X3 je -SO2-X3-I, kde X3.1 je:
(1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl; kde Re a R7 jsou:
(1) Rg je -H:-H a R7 je a-H:p-OR7_-|, kde R7--1 je -Si(R7_2)3, kde R7.2 je Cl C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a (2) Rg je Rgj:R62 θ R7 je R71:R72- kde jeden z Rg-| a Rg2 a jeden z R71 a
R72 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a zbývající z Rg-| a Rg2 je -H, a zbývající z R71 a R72 je -H;
kde R10 je:
(1) a-H:p-O-CO-CH3 a (2) a-H:p-O-CO-O-CH2-CCl3; kde R11, R12 θ R13 jsou:
(1) R-|ia R-,2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R^3 je -H, (2) R12 a R13 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R-| 1 je -H a kde X2 je definováno výše.
Také je uveden oxazolidin obecného vzorce (XI), kde X-| je definováno výše.
Dále je uveden amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII), kde X3 je:
(A) -SO2-X3-1; kde X3_-| je:
(1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, . _ (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, ·* ** • « · · • · · · ··· ·»* • · ·« ·· (B) -CO-X3.2, kde X3.2 je:
(1) C1-C8 alkyl, (2) C-|-C8 alkenyi obsahující 1 dvojnou vazbu, (3) -Φ volitelně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny
Sestávající z:
(a) C1-C4 alkyl, (b) C1-C3 alkoxy, (c) -F,-Cl,-Br,-I, (d) C-1-C3 alkylthio, é I f (e) -CF3, f * (f) C2-C6 dialkylamino, , (9) -OH, (h) -NO2, (4) 2- nebo 3-furyl, (5) 2- nebo 3-thienyl, (6) C{CH3)=CHCH3, (C) -CO-O-X3.3, kde X3.3 je:
(1) Cj-Cs alkyl, (2) -ΟΗ2-Φ (3) -4-tetrahydropyranyl, (D)-CO-NH-X3.4, kde X3.4 je:
(1) G-j-Cg alkyl, (2) -Φ volitelně substituované 1 až 3:
(a) C1-C4 alkyl, (b) C1-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3 alkylthio, (e) -CF3, (f) Ο2-Οθ dialkylamino, (g) 7NO2, kde X1 je definováno výše/ > flfl ·» ♦ flfl fl fl* flfl • · flflfl · * fl , fl ~ · · · · · · ····»* *7 '♦ ·«· flflfl · · ··· ·*· / ·<»·· * fl*· fl» flfl 9»» flfl ’ β »
Dáie je uveden nitril obecného vzorce (CCIII), kde X3 je definováno výše pro amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII).
Uveden je imin obecného vzorce (CCIV), kde X3 je definováno výše pro amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII), a kde X-| je definováno výše.
Také je uveden způsob získání enantiomerně čisté (2S,3R)-2-chlor-3hydroxypropanové kyseliny, který zahrnuje:
(1) reakci směsi čtyř isomerů obecného vzorce
4>-CH(OH)-CHCI-CO-O-Xi, kde Xj je definováno výše, s účinným množstvím lipázy při teplotě asi od 20 do 40 °C za přítomnosti pufru o pH asi 6 až asi 9 za vzniku (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxypropanové kyseliny a (2) separaci požadované (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxypropanové kyseliny.
Dále je uveden způsob přípravy amidu obecného vzorce (CVII), který zahrnuje reakci epoxidu obecného vzorce (CVI), kde X-j je definováno výše, s vodným amoniakem při méně než 70°C.
Dále je uveden fenylisoserinový ester silylovaného baccatinu III (Vlil), kde Rg a R7 jsou (1) Rg je -H:-H a R7 je a-H:p-OR 7.-), kde R7.1 je -Si(R7_2)3, kde R7.2 je C-,C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a kde R^o je 0) a-H:p-O-CO-CH3 a (2) a-H:p-O-CO-O-CH2-CCl3; kde R11, R12 a R13 jsou (1) R11 a R12 P° spojení tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13 je -H.
Prvním krokem způsobu výroby taxolu podobných sloučenin je přeměna alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů (I) na odpovídající substituované amino-3-fenyl (2R.3S) isoserinaty (II).
Alkyl (2R,3S)-fenylisoserinaty (I) jsou odborníkům známy nebo mohou být snadno připraveny ze známých ketonů (Cl) odborníkům známými metodami, viz schéma F.
Substituované amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinaty (II) mohou být připraveny z alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů (I) nebo z fenylglycinových sloučenin (CCI), viz schéma G.
Jestliže je požadována příprava alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů (I) spíše než jejich zakoupení z komerčních zdrojů, jsou výchozím materiálem ketony (Cl), Φ-CO-CHCICO-O-X1, které, jsou odborníkům známy nebo mohou být snadno připraveny ze # to* ·· to toto «· •· · · · **· · ·· » t to · toto « to · · » * ··♦ · to to · β ·«· ··* • toto·· «* • top toto o· o* známých sloučenin metodami, které jsou odborníkům známy, viz J.Org.Chem., 29, 2459 (1964). Způsob přípravy alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů (I) z ketonů (Cl) je vyznačen v schématu F. X-j je (1) Cj-C8 alkyl, (2) C5-C7 cykloalkyl, (3) -0Η2-Φ, kde -Φ je volitelně substituováno 1 nebo 2 (a) -O-X-i, kdeXvi je C1-C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I; s výhodou že X1 je C-|, C2 nebo C4 jako -CH2CH(CH3)2.
Keton (Cl) je převeden na odpovídající halogenhydrin (Cil) redukcí, která je odborníkům známa. Vhodná redukční činidla zahrnují tetrahydrídoborítan sodný nebo tetrahydridoboritan zinečnatý, výhodnější je tetrahydrídoborítan sodný, protože práce s ním je snadnější. Tyto dva tetrahydridoboritany dávají různé poměry syn/anti isomerů. Redukce je s výhodou prováděna za přítomnosti jednoho ekvivalentu kyseliny, s výhodou kyseliny octové. Tetrahydridoboritan sodný dává poměr asi 4/1 syn/anti a tetrahydridoboritan zinečnatý dává poměr asi 9/1; poměr není důležitý. Z důvodu dvou enantiomerních center vzniká racemická směs čtyř isomerů.
Směs čtyř halogenhydrinových (Cil) isomerů je pak podrobena enzymovému rozkladu lipázou metodami, které jsou odborníkům známy. Je výhodné, když lipáza je MAP-10. Lipáza MAP-10 je výhodná z důvodu její syn/anti selektivity stejné jako její enantioselektivity. Tyto čtyři halogenhydrinové (Cil) isomerní estery, pokud jsou podrobeny MAP-10 lipáze, tvoří požadovanou β-halogenhydrinovou kyselinu (CIV) a ponechává isomerní α-halogenhydrinový ester (Clil) společně s jinými syn/anti halogenhydrinovými (Cil) estery. Téměř jakékoli množství lipázy je účinné, čím více je přidáno, tím rychleji bude reakce dokončena. Je výhodné provádět reakci při teplotě asi od 20 do 40°C za přítomnosti pufru o pH asi 6 až asi 9. Jednoduchá extrakce kyselina/báze umožňuje separaci požadované β-halogenhydrinové kyseliny (CIV) z esterů (Cil) a (Clil).
β-halogenhydrinová kyselina (CIV) je pak převedena známými prostředky na odpovídající ester, β-halogenhydrinový ester (CV), s výhodou methylester užitím methanolu nebo kyseliny, s výhodou plynné kyseliny chlorovodíkové.
— ----- β-halogenhydrinový ester (CV)Je pak převeden na odpovídající epoxid (CVI) » · · · · · • »é · · ·< βφα ί· ·φ metodami známými odborníkům, například slabou zásadou v polárních rozpouštědlech jako například DMF, acetonitrilu, pyridinu; s výhodou DMF. Epoxidy (CVI) jsou známy, viz J.Org.Chem.55, 1957 (1990). Vhodné zásady zahrnují uhličitan sodný a draselný, hydrogenuhličitan sodný a draselný, výhodné je užití uhličitanu draselného v DMF. V průběhu tvorby epoxidu (CVI), je trans epoxid selektivně hydrolyzován přednostně před cis isomerem. Takto je jakýkoli anti^-halogenhydrinester (CV) přítomný v průběhu +
uzavírání cyklu odstraněn z reakční směsi z důvodu jeho rychlé hydrolýzy vzhledem k cis epoxidu (CVI).
* ' Epoxid (CVI) je pak převeden na odpovídající amid (CVII). Průběh otevření epoxidu azidovým iontem je odborníkům znám. Jakkoli tato reakce pracuje dobře, není vhodná pro komerční měřítko, protože meziprodukt azido derivát je zcela výbušný. Také průběh otevření epoxidu amoniakem je znám, viz J.Org.Chem., 57, 4320-23 (1992), který uvádí amonolýzu fenyl substituovaného-epoxidu-CO-O-C2H5 ethanolickým amoniakem v Parrově reaktoru při 100°C. Amonolýza podle vynálezu používá vodného amoniaku a může být prováděna při pokojové teplotě. Jestliže amid (CVII) má být krystalován z methanolu, racemický materiál se nebude rozpouštět, zatímco opticky čistý se bude rozpouštět a rekry stal ovát.
Amid (CVII) je převeden, na odpovídající alkyl (2R,3S)-fenylisoserinat (l) zahříváním suspenze amidu v isobutylalkoholu na asi 100°C po nasycení plynnou kyselinou chlorovodíkovou, viz Angew. Chem. Int. Ed., 33, 2076 (1994). Neutralizace soli esteru dává alkyl (2R,3S)fenylisoserinat (I). Tento enantiomerně čistý alkyl (2R,3S)fenylisoserinat (I) je výchozím materiálem pro postranní řetězec ..taxolu ve způsobu podle vynálezu.
Schéma G uvádí průběh převedení známých fenylglycinových sloučenin (CCI) na odpovídající substituované amino-3-fenyl (2R,3S)ísoserinaty (II). Fenylglycinové sloučeniny (CCI) nejprve reagují s vhodným alkylačním činidlem (X3-halogen) pomocí prostředků odborníkům dobře známých za vzniku odpovídajícího amino substituovaného fenylglycinu (CCIl). S výhodoou je halogenem chlor. Pro amino substituované fenylglycinové sloučeniny (CCIl), X3 zahrnuje:
(A) -SO2-X3-I, kde X3.1 je: (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, (B) -CO-X3.2, kde X3.2 je: (1) C-|-C8 alkyl, (2) C1-C8 alkenyl obsahující 1 dvojnou vazbu, (3) -Φ volitelně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny . φ φφ * * i · · · ♦ φ * φ »· ¢¢1
4« ΦΦ • t φ Φ • ♦ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ β Φ Φ Φ obsahující: (a) C1-C4 alkyl, (b) C1-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C-|-C3 alkylthio, (e)
-CF3, (f) C2-Cg dialkylamino, (g) -OH, (h) -NO2, (4) 2- nebo 3-furyl, (5) 2- nebo 3thienyl, (6) -C(CH3)=CHCH3, (C) -CO-O-X3.3, kde X3.3 je: (1) CVC8 alkyl, (2) -CH2 -Φ, (3) -4tetrahydropyranyl, í
(D) -CO-NH-X3.4, kde X3.4 je: (1) C1-C3 alkyl, (2): -Φ volitelně substituované 1 až , ;
3: (a) C1-C4 alkyl, (b) C-1-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3 alkylthio, (e) -CF3, (f) \ ‘ · -ť ‘ «· * *„C2C6-dialkylamino-a-(g)--NO2.~S-výhodou-X3-je -SO2-X3-1 nebo -CO-X3.2;---výhodnější je, pokud X3 je -SO2-X3-1.
Amino substituovaný fenylglycin (CCII) je poté převeden na odpovídající nitril (CCIII) rozpouštěním amino substituovaného fenylglycinu (CCII) v inertním rozpouštědle (s výhodou THF) v inertní atmosféře (dusík) a ochlazen na asi -78°C. Směs je pak smíchána s redukčními činidly, například s diisobutylaluminiumhydridem. Reakční směs může být ohřátá na asi -60 až asi -70°C. Poté je přidán kyanid, s výhodou kyanid draselný, a následuje přidáni alkoholu, s výhodou methanolu, a slabé kyseliny, s výhodou kyseliny octové. Když vzniká nitril (CCIII), není diastereomerně čistý. Amino substituent v poloze 3' je (S), nicméně hydroxylový substituent v poloze 2' je jak (S), tak (R). Vytváří se tudíž směs (3S,2S)- a (3S,2R)-. Zatímci je důležité, aby spojení mezi oxazolidinovou částí a částí baccatinu III oxazolidinu silylovaného baccatinu lil (VII) mělo správnou (2'R) konfiguraci, toto není problém, protože bez ohledu na to, zdali 7-silylovaný-10-acylovaný baccatin III (VI) je připojen na (3S,2S)- a (3S,2R)-oxazolidinovou kyselinu (IV), výsledný produkt oxazolidin silylovaný baccatin III (VII) bude mít správnou stereochemii v poloze 2'. Tudíž, nejenže není nezbytné nebo žádoucí oddělovat (3S,2S)- a (3S,2R)-nitrily (CCIII), je to kontraproduktivní. Se směsí se pokračuje během celého reakčního sledu jako se směsí a reaguje jako taková po celý průběh po reakci (3S,2S)- a (3S,2R)-oxazolidinové kyseliny (IV) se 7silylovaným-10-acylovaným baccatinem III (VII) za vzniku pouze požadovaného (3S,2Ř)-oxazolidin silylovaného baccatinu III (VII). Z tohoto důvodu, pokud je kterýkoli z termínů substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II), oxazolidinester (III) a/nebo oxazolidinová kyselina (IV) použit podle vynálezu, je míněn jako specifikace enantiomerně čisté formy, jestliže se tvoří způsobem podle schématu F a diatereomerně nečisté formy, jestliže se tvoří způsobem, podle schématu G. Bez ohledu t ·> ·· t ·* ··
9 9 4 4 4 9 4 4 4 4
4 * . · · to t to ·*··.' to ··to · to to to to «toto £··· • · · · · · · ··,· 4 4 .44 Oti toto, > toto;' ; r ,. „ r ·Λρ ·. ;
na diastereomerní čistotu (a způsobu, jímž jsou produkovány) jsou všechny použitelné '' ·/»· ·', při výrobě oxazolidin silylovaného baccatinu III (VII). >
Nitril (CCIII) je pak převeden na odpovídající imin (CCIV) a pak na odpovídající substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S)/(2S,3S) isoserinat (lí) vše v jediné baňce. Nitril (CCIII) je rozpuštěn vé vhodném rozpouštědle jako například v methanolu, ethanolu, atd. a je přidána kyselina. Podstata kyseliny není rozhodující, výhodná je silná kyselina. Jestliže je rozpouštědlem methanol, substituovaný amino-3-fenyl (2R.3S) isoserinat (II), který se tvoří, bude methylester. Podobně, jestliže je rozpouštědlem ethanol, _ substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II), který se tvoří, bude ethylester.
Z důvodu stereochemie na dvou enantiomerních centrech v postranním řetězci taxolových (X) produktů, je nezbytné, aby alkylfenylisoserinatový (I) výchozí materiál měl (3S) konfiguraci. Je také důležité, aby alkyl (2R,3S)-fenylisoserinat (I) byl ester, ČO-OXf. Nicméně, není důležité, který konkrétní ester (konkrétní -X1 skupina) se * použije. S výhodou, Xi je methyl, ethyl nebo ř-butyl.
Alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatový (I) výchozí materiál je převeden na odpovídající amino-3-fenyl (2R',3S) isoserinat (II) jedním ze dvou· základních způsobů; První způsob zahrnuje rozpouštění alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatu (I) v zásaditém amino rozpouštědle, například pyridinu, nebo zásaditém amino rozpouštědle a .inertním rozpouštědle, například dichlormethanu. Je výhodné, když zásadité amino rozpouštědlo je pyridin a inertní rozpouštědlo je dichlormethan. Pak je přidán vhodný v
arylsulfonylhalogenid (X3-halogenid). X3 zahrnuje -SO2-X3-1, kde X3_i je: (1) 4nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, {3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl a (5) 5-methyl1,3,4-thiadiazolyl. Pro amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II), oxazolidinový ester (III), oxazolidinovou kyselinu (IV) a oxazolidinový silylovaný baccatin III (VII) je výhodné, když X3 je 4-nitrofenyl a 2,4-dinitrofenyl. Je také výhodné, když X3 je 2-benzothiazol, 9-anthracenyl a 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl. Je výhodné, když halogenid je -Cl. Jelikož jsou zahrnuty pouze primární aminy, není reakční teplota rozhodující; ta je obvykle asi 0°C až asi 25°C.
Substituované amino-3-fenyl (2R,3S)-fenylisoserinaty (II) takto připravené mohou být izolovány jak srážením vodou, tak extrakcí vhodným rozpouštědlem.
Jiný způsob převedení alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatu (I) na odpovídající substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) je užití Šchotten-Baumanovy reakce. Při následováním tohoto postupu je alkyl (2R,3S)-feňýlisoserinat (I) rozpuštěn
» 00 · « 00 0 ·
0' 0 0 0 ·· 0 0 · 00« 0 0«
• 0 » • ' *
00 0 0 0 0 · 0 0
nebo rozsuspendován ve vodě nebo ve vodu obsahujícím spolurozpouštědle, například tetrahydrofuranu, je na něj působeno slabou zásadou, například hydrogenuhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným, následovně je přidán arylsulfonylhalogeníd. Když je reakce ukončena, substituované amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinaty (II) mohou být isolovány prostředky známými odborníkům, s výhodou přímou filtrací nebo izolací vhodným rozpouštědlem.
Substituované amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinaty (II) jsou převáděny na odpovídající oxazolidinové estery (III) reakcí vhodného substituovaného amino-3-fenyl (2R.3S) isoserinátů (II) v rozpouštědle schopném tvorby azeotropu s vodou s aromatickým aldehydem a kyselinou. Odborníkům v dané oblasti je známo, že azeotropní odstranění vody pod zpětným chladičem výsledně vede k tvorbě oxazolidinových esterů (III). Vhodná rozpouštědla schopná tvorby vodného azeotropu zahrnují toluen, heptan, benzen a jejich směsi; s výhodou toluen. Vhodné aromatické aldehydy zahrnují benzaldehyd, anisaldehyd, dimethoxybenzaldehyd, s výhodou benzaldehyd: Provozuschopné kyseliny zahrnují p-toluensufonovou, pyridiníum toluensulfonovou, pyridiníum hydrochlorid. Stereochemie vzniklého produktu závisí na pKa použité kyseliny: Slabé kyseliny jako například pyridiníum hydrochlorid dávají kinetický produkt a silné kyseliny jako například p-toíuensulfonová dávají termodynamický produkt. Kinetické a termodynamické produkty jsou kontrolovány povahou “X3-“ substituentu. Není rozhodující, zdali je produkovaný oxazolidinový ester (III) (2R)- nebo (2S)-, jelikož oba dávají stejný produkt, když je otevřen oxazolidinový kruh. Rozdíl mezi těmito dvěma ovlivní rychlost reakce rozštěpení během odstranění chránící skupiny.
Použití aryldimethylacetalu a kyseliny s destilačním odstraněním methanolu také dává oxazolidinové estery (III), viz například Tetrahedron Letí., 35, 2349 (1994).
Převedení oxazolidinových esterů (III) na odpovídající oxazolidinové kyseliny (IV) je velmi dobře známo kvalifikovaným odborníkům. Oxazolidinové estery (III) reagují ve vodném alkoholickém rozpouštědle se zásadou jako například uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným za tvorby soli. Okyselení a izolace s vhodným rozpouštědlem dává kyselinu. Ježto jsou soli převedeny ná kyselinu, pro účely vynálezu jsou soli oxazolidinových kyselin (IV) považovány za rovnocenné oxazolidinovým kyselinám (IV). Povaha konkrétní,soli není. důležitá a zdánlivě všechny-zásady/soli budou působit při *· · * * * · « * · · · « ♦ · ·
Φ · tvorbě požadovaných oxazolidinových kyselin (IV).
10-desacetylbaccatin III (V), známý také jako 10DAB, je převeden na odpovídající
7-silylovaný-10-acylovaný baccatin III (VI) za pomoci prostředků známých kvalifikovaným odborníkům před tím, než je připojen k fenylisoserinatovému postrannímu řetězci. Důvodem je to, že i kdyby byla volná hydroxylová skupina požadována na C7 v taxolu a taxoteru, ta je nejreaktivnější z hydroxylových skupin a tak ještě před navázáním na C13 musí být chráněna. Acetatová skupina na C10 j® částí konečného produktu v taxolu a13-(N-(terc.bu ty lamin oka rbonyl)-p-fe nyl isoseriny ))-7deoxy-A6,12-isobaccatinu III. Pro taxoter je použita odstranitelná chránící skupina (-0CO-O-CH2-CCI3 nebo -CO-CH3) na C^g, protože konečný produkt vyžaduje volnou hydroxylovou skupinu na Ciq. Když je odstranitelnou chránící skupinou acetát, je odstraněn jak je vyloženo v Tetrahedron Lett., 35, 7893 (1944). S ohledem na 10DAB (V), se budou substituenty na Cg, C7, C-jq, C-,ή, C-,2 a C-,3 měnit v závislosti na konkrétním požadovaném taxolovém (X) produktu.
S ohledem na Cg a C7, Rg a R7 jsou:
(1) Rg je -H:-H a R7 je a-H:p-0R7_j, kde R7_i je -Si(R7_2)3> kde R7.2 je C-j-Cg alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a (2) Rg je Rgi :Rg2 a R7 je R7-j:R72, kde jedna z Rg-| a Rg2 a jedna z R71 a R72 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhá z Rg-, a Rg2 je -H, a druhá z R71 a R72 je -H. R-|g je: (1) a-H:p-0-C0-CH3 a (2) aH:p-O-CO-O-CH2-CCl3. R-j-j, R-,2 a R·, 3 jsou:
(1) R-l 1 a R12 jsou brány společně tvoříce druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R13 je -H, (2) R-12 a R13 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, kterým jsou připojeny a R-j-j je -H. Tyto měnitelné substituenty poskytují a zahrnují část baccatinu III tří důležitých sloučenin typu taxolu. Je výhodné, když R7-1 je vybráno ze skupiny skládající se z -SifC-ι alkylJ2Í-CH(CH3)-CH(CH3)2l, -Si[Ci alkyl]2[cyklohexyl], -SifC-, alkyt]2[cykloheptyl] a -Si[Cj alkylJ2[C4 alkyl]; je výhodnější, když R7_-| jě -SifC-, alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2]Pro výrobu taxolu (X) je nezbytné, aby v 7-silylovaném-10-acylovaném baccatinu *
III (VI) Ρθ bylo -H:-H a R7 bylo a-H^-ORy.-i, kde R7-1 je -Si(R7_2)3, kde R7.2 je C-|C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; aby R-|o W0 a-H:JJ-0-CO-CH3, R-j -j a R-| 2 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a Rl3je -H.
Pro výrobu taxoteru je nezbytné, aby v 7-silylovaném-10-acylovaném baccatinu III (VI) Rg bylo -H:-H a R7 bylo a-H:p-0R7_i, kde R7.-1 je -Si(R7_2)3, kde R7_2 je C1-C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; aby R-)g bylo a-H^-O-CO-O-CH2-CCl3 nebo -CO-CH3, Rn a R12 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R-| 3 je -H.
Pro výrobu 13-(N-(terc.butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-Á6’12~, isobaccatinu III je nezbytné, aby v 7-silylovaném-10-acylovaném baccatinu lil (VI) Rg bylo Řg-|:Rg2 a R7 bylo Ř7i:R72, kde jeden z Rgi a Rg2 a jeden z R71 a R72 společně vytvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z Rg-| a Rg2 je -H, a druhý z R71 a R72 je -H, aby R-jg bylo a-H^-O-CO-CHg, r12 a r13 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R-|-j je -H. Silylace a esterifíkace alkoholů je dobře známa kvalifikovaným odborníkům a je rozsáhle popsána v “Chránící skupiny v organické syntéze“, T. W. Green a P. G. M. Wuts, Wiley, 1991. Zvláště řada dokumentů uvádí chránění (silylaci) a acylaci C7 a/nebo Cig polohy 10DAB, viz například, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
Spojení (esterifíkace) oxazolidinových kyselin (IV) s 7-silylovaným-IO-acyíovaným baccatinem III (VI) za tvorby odpovídajícího oxazolidin silylovaného baccatinu III (VII) může být prováděn řadou metod známých kvalifikovaným odborníkům. Výhodnou metodou je použití couplingového činidla jako například dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v inertním rozpouštědle, například toluenu s katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu, viz například, Tetrahedron Letí, 35, 2349 (1994).
Odstranění chránící skupiny z oxazolidin silylovaného baccatinu III (VII) za tvorby odpovídajícího feňylisoserinového esteru silylovaného baccatinu III (Vlil) je prováděno pomocí prostředků známých kvalifikovaným odborníkům. Je známo, že 4nitrosulfonamidy a acylované anthracensulfonamidy mohou být štěpeny za užití _ _thiolatu, viz Tetrahedron Letí., 36,6373 (1995) a Science, 269, 202 (1995). Thiolat také' *4 »» 4 ♦♦ ·*
4 4 · 4 «44 · 44 4
4 · 44 · 4444 »44 4 4 4 4 4 444 ·4·
4 4 4 ♦ · '♦
44» 9 Ó 40 4Φ9 04 *° účinkuje na benzenthiazolsulfonamidy a alkyl substituované anthracensulfonamidy. Odstranění chránící skupiny je prováděno reakcí sulfonamidu, oxazolidin silylovaného baccatinu III (Vil), v aprotickém polárním rozpouštědle, například DMF nebo v kombinaci s jiným rozpouštědlem, například THF s thiolatem generovaným z thiolu a zásady. Vhodné zásady pro generování thiolatu zahrnují Húnigsovu zásadu a kalium-tbutoxid. Když reakce úplně proběhne, je reakčni směs podrobena působení kyseliny, aby byl z amino alkoholu odstraněn aldehyd před isolací vhodným rozpouštědlem. Aldehyd může také být odstraněn zachycováním hydrogensiřičitanem sodným.
Fenylisoserinový ester silylovaného baccatinu III (Vlil) je pak N-acylován za vzniku odpovídajícího N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III (IX) metodami dobře známými kvalifikovaným odborníkům, viz například, “Chrániči skupiny v organické syntéze“, T. W. Green a P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, kde je uvedeno mnoho metod ovlivňujících tuto přeměnu. Konkrétněji, s ohledem na acylaci C^q sloučenin taxolového typu, viz Tetrahedron Lett., 36, 1985 (1995). Je výhodné, když RN je (1) Φ-CO-, (2) (CH3)3C-NH-CO- a (3) (CH3)3C-O-CO; výhodnější je, když Rn je (1) Φ-CO-, Acylace fenylisoserinového esteru silylovaného baccatinu III (Vlil) za vzniku odpovídajícího N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III (IX) může být prováděna před nebo po odstranění silylové chránící skupiny na C7.
N-substituovaný isoserin silylovaný baccatin III (IX) je pak desilylován za tvorby odpovídajícího taxolu (X) metodami známými kvalifikovaným odborníkům, viz například “Chrániči skupiny v organické syntéze“, T. W. Green a P. G. M. Wuts, Wiley, 1991. Konkrétněji, s ohledem na sloučeniny taxolového typu, viz J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988). Pro taxoter, následně po odstranění silylové skupiny na C7, je odstraněna chránící skupina -CO-O-CH2-CCI3 na C-,θ zinkem v kyselině octové za tvorby volné hydroxylové skupiny, která je požadována u taxoteru.
Pro důležité taxolové sloučeniny, taxol, taxoter a 13-(N-(t-butyIaminokarbonyl)-pfenylisoserinyl)-7-deoxy-A6,12-iso-baccatin III, je substituce postranního řetězce a na cyklickém systému baccatinu III následující, pro (1) taxol R|\j je Φ-CO- a Rg je -H:-H, R7 je α-Η:β-ΟΗ, R10 Je a-H:p-O-CO-CH3 a Rn a R-|2 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R-13 je -H; pro (2) taxoter Rn je ---(ČH3)3C-O-CO- a-Rg je -H:-H, R7 je α-Η.β-ΟΗ, R<|q je α-Η,β-ΟΗ a R-j 1 a R12 • 0 0 • 0 0 * * • 0 0» 0 0 » 0 0 0 *·' 0 * 0 0 0
000 00 0» ·· 0· * 0 · 0
0 0 0
000 000
0' β 9 » 3 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R13 -H; a pro (3) 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylísoserinyl)-7-deoxy-A6’12-iso-baccatin III, R|SI je (CH3)3C-NH-CO- a Rg je Rgl :R62 a R7 Je R71:R72- kd® Jeden z R61 a R62 a jeden z R71 a R72 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a druhý z Rg-j a Rg2 a druhý z R71 a R72 jsou -H, R10 je a-H:p-O-CO-CH3 a r12 a R13 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R-jj je -H.
Ačkoli existují cesty postupu chránění/odstranění chránicí skupiny před/po tím/tom, než jsou provedeny jiné kroky postupu, pro taxol, taxoter a 13-(N-(tbutylaminokarbonyl)-3-fenylisoserinyl)-7-deoxy-Á6,12-iso-baccatin III je výhodné následující pořadí kroků postupu. Pro taxol, když je acylován fenylisoserinester silylovaného bacccatinu III (Vlil) za vzniku N-substituovaného isoserin silylovaného. baccatinu III (IX), je vyžadováno, aby Rfj bylo Φ-CO-; Rg bylo R7 bylo α-Η:βOR7.1, kde R7.-J je -Si(R7_2)3, kde R7_2 je C-|-Cg alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl, nebo jejich směsi; R10 bylo a-H^-O-CO-CHg; R-| -| a R-12 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R13 bylo -H. Je výhodné, když R7.1 je siamyldimethylsilyl (SDMS). Když je N-substituovaný isoserin silylovaný baccatin III (IX) převeden na taxol (X), je silylová chránící skupina na C7 odstraněna metodami známými kvalifikovaným odborníkům za výsledného vzniku samotného taxolu (X).
Pro taxoter, když je acylován fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) za tvorby N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III (IX), je požadováno, aby R|\j bylo (CH3)3C-O-CO-; Rg bylo -H:-H; R7 bylo α-Η:β-0Ρ7_-|, kde R7_1 je -Si(R7_2)3, kde R7.2 je C^-Cg alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; R<|g bylo α-Η:β-ΟCO-CH2-CCI3; Ri 1 a R-12 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R13 byl -H. S výhodou R7-1 je siamyldimethylsilyl (SDMS).
Když je N-substituovaný isoserin silylovaný baccatin III (IX) převeden na taxol (X) všeobecně, ale konkrétně taxoter, silylová chránící skupina na C7 a chránicí skupina na Ci o jsou odstraněny metodami známými kvalifikovaným odborníkům s následným vznikem samotného taxoteru (X). Silylová skupina na C7 je odstraněna jako první s následným odstraněním chránicí skupiny na CjQ za užití zinku v kyselině octové, čímž * « se vytváří volná hydroxylová skupina na požadovaná u taxoteru.
Pro 13-{N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-Ae,12-iso-baccatin III, je požadováno, aby obě Δ6- a Δ12- dvojné vazby byly přítomny v ranné fázi syntézy, s výhodou ve fázi chránění 10-desacetylbaccatinu III (V) na odpovídající 7-silylovaný-10acylovaný baccatin III (VI). Proto tedy, když je acylován fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) za vzniku N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III (IX), je požadováno, aby Rn bylo (CH3)3C-NH-CO-; R6 bylo Rei:Rg2 a R7 bylo R71:R72> kde jeden z Rg-j a Rg2 a jeden Z R71 a R72 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a druhý z Rgi a R52 byl -Η , a druhý Z R71 a R72 byl -H; R^q bylo a-H:p-O-CO-CH3; R-] 1 byl -H; R-12 a R-13 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny. S ohledem na 13-(N-(tbutylaminokarbonyl)-3-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6,12-iso-baccatin III (IX), když vzniká Nsubstituovaný isoserin silylovaný baccatin III, vzniká také konečný produkt, protože zde není potřeba odstranit chránící skupinu.
Alternativní způsob přípravy oxazolidinového esteru: (lil) z alkyl (2R,3S)fenylisoserinatu (I) je užitím formaldehydu nebo nějakého aldehydu, který musí mít vhodné elektrony přitahující skupiny, například trichloracetaldehyd a rozpouštědlo, například THF. Obvyklá cesta převedení amino alkoholů, například alkyl (2R,3S)fenylisoserinatu (I) na oxazolidiny jako například oxazolidinový ester (III) je užitím aldehydu se silnými elektrony přitahujícími skupinami. Normálně, pokud jsou použity aldehydy, například benzaldehyd, které nemají silné-elektrony, přitahující skupiny, je získán produkt O-sulfonylace, protože se tvoří imin spíše než oxazolidin.
Taxol i taxoter byly schváleny US Federálním úřadem pro výživu a léčivá (FDA) pro léčbu lidí s rakovinou. Jiné analogy jako například 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-pfenylisoserinyl)-7-deoxy-A6,12-iso-baccatin III jsou použitelné v léčbě rakoviny, viz mezinárodní publikaci WO95/20582.
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou pro termíny, jak jsou použity v průběhu celého dokumentu včetbě popisu i nároků.
Chemické vzorce představující rozličné sloučeniny nebo fragmenty molekul v podrobné popisu a v nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty vedle úmyslně definovaných strukturních rysů. Tyto proměnné substituenty jsou označovány to ·»· • n 4 a· ♦ toto ··’ · to •JI « · ♦ ♦·· • to ♦ ♦ o «0 ·· to· ♦ · * • · * · « ·«· ··* ·« oa písmenem nebo písmenem následovaným číselným indexem, například Z-j nebo Rf, kde T je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou jak jednovazné tak dvojvazné, to znamená, že zastupují skupinu připojenou ke vzorci jednou nebo dvěmi chemickými vazbami. Například, skupina Z-j by zastupovala dvojvaznou proměnnou, jestliže by byla připojena ke vzorci CH3-C{=Zi)H. Skupiny Rj a Rj by zastupovaly jednovazné proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(Rj)(Rj)-H. Když jsou chemické vzorce sestavený v lineárním tvaru, například jako ty uvedené výše, proměnné substituenty obsažené v závorkách jsou navázány k atomu bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva nebo více následných proměnných substituentu uzavřeny v závorkách, každý z následných proměnných substituentu je navázán bezprostředně k předchozímu atomu vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tak, ve výše uvedeném vzorci, Řj i Rj jsou navázány k předchozímu uhlíkovému atomu. Také, pro jakoukoli molekulu s pevně zavedeným systémem číslování uhlíkových atomů, jako mají například steroidy, jsou tyto uhlíkové * ♦ atomy označovány jako Cj, kde i je celé číslo odpovídající číslu, uhlíkového atomu. Například, Cg zastupuje polohu 6 nebo číslo uhlíkového atomu ve steroidním jádru, jak je obvykle označováno odborníky v oblasti steroidní chemie? Podobně termín Rg zastupuje proměnný substituent (jednovazný i dvojvazný) v Cg poloze.
Chemické vzorce nebo jejich části sestavené v lineárním tvaru zastupují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně žastupuje vazbu mezi dvěmi atomy v řetězci. Tudíž CH3-O-CK2-CH(Rj)-CH3 zastupuje 2-substituovanou-1-methoxypropanovou sloučeninu. Podobně symbolzastupuje dvojnou vazbu, např., CH2=C(Rj)-O-CH3, a symbol zastupuje trojnou vazbu, např., HC=C-CH(Rj)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou zastupovány každým ze dvou způsobů: -CO- nebo -C(=O)-, přičemž první způsob je upřednostňován pro jednoduchost.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo fragmentů molekul mohou být zastupovány v lineárním tvaru. Tak, sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být zastoupena v lineárním tvaru N*=C(CH3)-CH=CCI-CH=C*H s konvencí, že atomy označené hvězdičkou (*) jsou navázány jeden k druhému, což vede k utvoření cyklu. Podobně, cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-1-piperazinyl může být zastoupen-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2^ |R· · ** · V1*’’’ »·', J, . ' r - --*-·· • ·
frf ·♦' ΰ
Rigidní cyklická (kruhová) struktura pro jakékoli sloučeniny zde definuje orientaci s ohledem ha rovinu cyklu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu rigidní cyklické sloučeniny. Pro nasycené sloučeniny, které mají dva substituenty připojené k uhlíkovému atomu, který je součástí cyklického systému, -C(X-|)<X2)-
• · *' • fr fr* « fr * « · · fr. fr · i 3 3 5 ť>
·♦ fr· • fr * • fr fr ·«·. ··· • fr frfl 3 3 mohou tyto dva substituenty být jak v axiální, tak v ekvatoriální pozici vzhledem k cyklu a vzájemně zůstávají fixní. Zatímco každý substituent může občas ležet v rovině cyklu (ekvatoriáině) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně); jeden substiuent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích popisujících takové sloučeniny substituent (Xl), který je- pod dalším substituentem (X2). bude označován jako v alfa (a) konfiguraci a je označován navázáním přerušované, čárkované nebo tečkované čáry k uhlíkovému atomu, t.j., symbolem — nebo Odpovídající substituent,navázaný nad (X2) tím druhým (X-|) je označován jako v beta (β) konfiguraci a je vyjadřován navázáním plné čáry k uhlíkovému atomu.
Když je proměnný substituent dvojvazný, valence smí být brány společně nebo zvlášť nebo obě v definici proměnné. Například, proměnná Rj navázaná k uhlíkovému atomu jako -C(=Rj)- by směla být dvojvazná a být definována jako oxo nebo keto (tedy tvořící karbonylovou skupinu (-CO-) nebo jako dva zvlášť navázané jednovazné proměnné substituenty a-Rj_j a β-Rj-k- Když je dvojvazná proměnná, Rj, definována jako skládající se z dvou jednovazných proměnných substituentů, konvence používaná pro definování dvojvazných proměnných je ve tvaru a-Rj.j:β-Rj.k nebo nějaké jeho varianty. V takovém případě,α-Rj.j.i β-Rj^ jsou připojeny k uhlíkovému, atomu, což,dá -Ο(«^ί_|)(β^ΐ_^-. Například, když je dvojvazná proměnná Rg, -C(=Rg)- definována jako skládající se z dvou jednovazných proměnných substituentů, tyto dva jednovazné proměnné substituenty jsou α-Rgj ^-Rg_2, a-R6-9:P’R6-10> atd·- což dáv^ -C(a*.
R6-9)(3-R6-10)'· Podobně, pro dvojvaznou proměnnou R^, -C(=R^)-, dva jednovazné proměnné substituenty jsou <x-Ri u ζβ-R-i i_2· Pro cyklický substiuent, pro který neexistují samostatné a a β orientace (např. v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlík uhlík v cyklu), a pro substituent navázaný k uhlíkovému atomu, který není součástí cyklu, je výše uvedená konvence ještě používána, ale označení a a β jsou vynechávána.
Právě tak dvojvazná proměnná může být definována jako dva samostatné jednovazné proměnné substituenty, dva samostatné jednovazné proměnné substituenty mohou být definovány tak, že společně tvoří dvojvaznou proměnnou. Například, ve vzorci -C-j(Rj)H-C2(Rj)H- (Ci a C2 definují libovolně první a druhý uhlíkový atom) Rj a Rj mohou být definovány tak, že společně tvoří (1) druhou vazbu mezi C-| a C2 nebo (2) dvojvaznou skupinu jako například oxa (-O-) a vzorec tudíž popisuje epoxid. Když Rj a Rj společně tvoří složitější entitu, jako například skupinu -XY-, pak orientace entity je taková, že^Ci ve výše uvedeném vzorci je navázán k X a C2 je navázán k Y. Tudíž, podle konvence označení ...Rj a Rj společně tvoří -CH2-CH2O-CO-... značí lakton, ve kterém je karbonyl navázán k C2. Nicméně, když je označeno ...Rj a Rj společně tvoří -CO-O-CH2-CH2-..., značí konvence lakton, ve kterém je karbonyl navázán k C-j.
Obsah uhlíkových atomů v proměnných substituentech je uváděn jedním ze dvou způsobů. První způsob užívá prefix k celému názvu proměnné například C1-C4, kde 'T i 4 jsou celá čísla zastupující minimální a maximální počet uhlíkových atomů v proměnné. Prefix je oddělen od proměnné mezerou. Například “C1-C4 alkyl“ zastupuje alkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, (zahrnujíce jejich isomerní formy, pokud vyjádřené označení neuvádí opak). Kdykoli je udán tento jednoduchý prefix, označuje tento prefix celkový obsah uhlíkových atomů u definované proměnné. Tak, C2-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedna nebo dvě. Druhým způsobem je označen obsah uhlíkových atomů pouze u každé části podle definice zvlášť uzavřením označení “Cj-Cj“ do závorek a jeho umístěním bezprostředně (bez přerušující mezery) před část definovanou podle definice. Podle této volitelné konvence (C-j-C3)alkoxykarbonyl má stejný význam jako C2-C4 alkoxykarbonyl, protože “C1-C3“ se vztahuje pouze k obsahu uhlíkových atomů alkoxy skupiny. Podobně zatímco C2-Cg alkoxyalkyl i (C-j-C3)alkoxy(C<|-C3)alkyl definují aIkoxyalkýlové skupiny obsahující od 2 do 6 uhlíkových atomů, tyto dvě definice se liší, jelikož prve uvedená definice umožňuje, aby buď alkoxy nebo alkyíová část samotná obsahovala 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatímco definice uvedená jako druhá omezuje každou z těchto skupin na 3 uhlíkové atomy.
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
- - TLC označuje tenkovrstevnou chromatografií. Φ, • Φ , φι
Φ •
φ •řf * • L Φ
Φζ Φ *« φφ • ♦ · * φφφ · * ·*· ··· • · • φ · φ
DCC označuje dicyklohexylkarbodiimid.
SDMS označuje siamyIdímethylsilyl neboli (3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl.
THF označuje tetrahydrofuran.
DMF označuje dimethylformamid.
Hunigova zásada označuje diisopropylethylamin, [(CH3)2CH]2N-CH2CH3.
Solný roztok se vztahuje k vodnému nasycenému roztoku chloridu sodného. Chromatografie (kolonová a rychloprůtoková chromatografie) se týká purifikaóe/šěparače sioučěnirTvyjádřených jako (základ; eluent). Rozumí se, že vhodné ’ frakce jsou spojovány a zahušťovány pro získání požadovaných(é) sloučenin(y).
IR označuje infračervenou spektroskopii.
CMR označuje C-13 magnetickou resonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) sestupně od TMS.
NMR označuje jadernou (protonovou) magnetickou resonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) sestupně od tetramethylsilanu.
TMS označuje trímethylsilyl,
-ψ označuje fenyl (CgHs).
[α]β25 označuje úhel otáčení roviny polarizovaného světla (specifickou optickou rotaci) při 25°s D čarou sodíku (589A).
MS označuje hmotnostní spektrometrii vyjádřenou v jednotkách m/e, m/z nebo hmota/náboj. [M + H]+ označuje kladný ion výchozí molekuly plus vodíkového atomu. El
«.— •i, označuje elektronové srážek . Cl označuje chemickou ionizaci. FAB označuje rychlé ostřelování atomy.
HRMS označuje vysoce rozlišenou hmotnostní spektrometrii.
Ether označuje diethylether.
Farmaceuticky přijatelný se týká těch vlastností a/nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko/toxikologického hlediska a pro výrobně farmaceutického chemika z fyzikálně/chemickéhó bodu pohledu s ohledem na složení, formulaci, stabilitu, příjem pacientem a biologickou dostupnost.
Pokud jsou užity dvojice rozpouštědel, použité poměry rozpouštědel jsou objem/objemu (v/v).
Pokud je užita rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky k rozpouštědlu je hmotnost/objemu (wt/v).
- ~ označuje? že jsou dvě možné orientace pro navázanou skupinu, (1) a nebo β, je
-li připojena ke steroidnímu cyklu a (2) cis nebo trans, pokud je připojena k uhlíkovému atomu dvojné vazby.
7-SDMS baccatin III označuje 7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III. 13-(N(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6,7-ů12’13 -iso-baccatin III je také známý jako 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserÍnyl)-7-deoxy-A5’12-iso-baccatin
* 0« * · 0 00 i • * 00 « 0 0
• 000 · ·ί- * 0 0 000
• 0 • 0
00 ·· »» 00 0 00
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího rozpracování se domníváme, že odborník v dané oblasti může, za užití předchozího popisu, upotřebit vynález v jeho nejširším rozsahu. Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo provést různé způsoby podle vynálezu a jsou sestaveny pouze pro ilustraci a nikoli jako omezení předchozího uvedení žádným možným způsobem. Odborníci v dané oblasti snadno rozpoznají vhodné obměny postupů jak co se týče reaktantů, tak co se týče reakčních podmínek a technik.
Příprava 1 N-(t-butylaminokarbonyl)-3-fenylisoserin methylester (2R,3S)-3-fenylisoserin methylester (4,35 g, 22 mM) byl rozpuštěn v suchém THF (100 ml) a baňka ochlazena na 0 °C. Ke směsi byl přidán t-butyl isokyanatan (2,8*ml, 25 mM). TLC po 15.minutách, ukázala, ještě zbylou výchozí látku. takže byl přidán další isokyanatan (0,5 ml). TLC po 1 hodině již neukázala výchozí látku, takže bylo rozpouštědlo zakoncentrováno za sníženého tlaku za získání titulní sloučeniny, NMR (CDCI3, TMS) 1,27; 3,43; 3,81; 4,34; 4,48; 5,27; 5,32; 7,29 a 7,34 δ; MS (FAB-vysoké rozlišení) teoretická hodnota pro C-15H22N2O4 + H = 295,1658, nalezeno = 295,1663.
Příprava 2 Methylester (4S,5R)-N-(t-butyíaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
N-(t-butylamÍnokarbonyl)-p-fenyiisoserin methylester (příprava 1, 68 mg, 0,23 mM) byl rozpuštěn v suchém THF (5 ml) a tento roztok byl podroben působení 2,4-——dimethoxybenzaldehyd-dimethylacetalu -(70 - mg,™**0,33' mM)‘ ^a ^pyridinium p23 * ·· 0 » · ♦ *Iř * ♦t · · »1 · • J 00 0' 0 »fr · . 0 0 P 0
00 • « 0 0
0 * 0
0 0-1 00 0 • · • 0 00 toluensulfonatu (6 mg, 0,02 mM) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Přibližně 2 ml rozpouštědla vyvřely 3 krát za 45 minutovou periodu a byly vždy nahrazeny 2 ml čerstvého THF a za tento čas nezbyl žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno za sníženého tlaku a chromatografováno (7 g silikagelu umístěného v ethylacetat/hexanu, 1/3; eluce 80 ml ethylacetat/hexanu, 1/3; 45 ml ethylacetat/hexanu,1/2; 30 ml ethylacetat/hexanu, 2/3 a 30 ml ethylacetat/hexanu, 1/1) za získání titulní sloučeniny; méně polární isomer nalezen ve frakcích 21-31 - NMR (CDCI3.-TMS) 1,19; 3,82; 3,85; 3,89; 4,68; 4,88; 5,52; 6,46; 6,70 a 7,25-7,50’δ, MS (FAB-vysoké rozlišení) teoreticky pro C24H31N2O6 + H = 443,2182, nalezené =
443,2172; polárnější isomer ve frakcích 33-42 - NMR (CDCI3, TMS) 0,99; 3,53; 3,81; 3,88; 4,05; 4,55; 5,45; 6,48; 6,79 a 7,25-7,50 δ; MS {FAB-vys. rozlišení) teoret. pro C24H31N2O6 + H = 443,2182, nalezené = 443,2180.
Příprava 3 Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-feny!-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
Methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxýfenyl)-4-fěnyÍ-5oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 2 - méně polárníisomer, 6,27 g, 14,2 mM) byl míchán při 20-25 °C pod dusíkem v methanolu (50 ml). K této směsi byl přidán roztok uhličitanu draselného (2,50 g, 18,1 mM) ve vodě (6 ml). Po 6 hod. byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku, aby byl odstraněn methanol a zbytek lyofilizován za získání titulní sloučeniny (smíchané se solemi uhličitanu draselného jako prášek), NMR (DMSO-Ů6, TMS) 1,10; 3,77; 4,17; 4,70; 5,16; 6,50; 6,60 a 7,14-7,42 δ.
Příprava 4 (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyselina
Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 3) byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu obsahující kyselinu chlorovodíkovou (1 M, 0,9 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla reextrahována dichlormethanem. Organické fáze byly spojeny, sušeny síranem sodným a zakoncentrovány za získání titulní sloučeniny. , τ _
• fl ♦ flflfl • τ · fl fl flflfl ·' fl. « fl • flfl ·· • flfl fl • flfl · flflfl‘ flflfl
Příprava 5 7-triethylsilyl-A12,13-iso-baccatin lll-13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylat (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylová kyselina (příprava 4, 3 mM) byla rozpuštěna ve 20 ml směsi dichlormethan (11 ml) - toluen (5 ml). K tomuto byly přidány 7-triethylsilyl-A12,13-iso-baccatin III (1,0 g, 20 ml, 1,4 mM), 4-dimethylaminopyridin (93 1 mg, 0,76 mM) a ' 1,3- dicyklohexylkarbodiimid (0,63 g, 3,1 mM) a reakční směs byla míchána po 3 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla zředěna toluenem a zfiltrována. Filtrát byl promyt chlorovodíkovou kyselinou (1 M), vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%) a solným roztokem. Organické fáze byly odděleny a sušeny s bezvodým síranem sodným a zakoncentrovány. Produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (směsi silikagelu 60; aceton/hexanu) za získání titulní sloučeniny, NMR (CDCI3, TMS) 0,54; 0,90; 1,16;
170,12 a 204,76 δ.
Příprava 6 A1213-iso-baccatin 111-13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylat
7-TES-A12,13-iso-baccatin III 13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylat (příprava 5, 460 mg, 0,413 mM) byl rozpuštěn v acetonitrilu (0,5 ml) a roztok byl podroben působení triethylamin hydrofluoridu (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při 20-25 °C po dobu 6 hod. Reakční směs pak byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%), vodným hydrogensíranem sodným (5%) a solným roztokem. Organická fáze byla oddělena a sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatograficky purifikován (50 g silikagelu pro HPLC, eluováno 30% a 40% acetonem v hexanu) za získání titulní sloučeniny, NMR (CDCI3, TMS) 1,07; 1,17;
1,32; 1,62; 1,67; 1,91; 2,16; 2,24; 2,31; 2,49; 2,81; 3,54; 3,71; 3,83; 3,92; 4,35; 4,65;
4,89; 5,06; 5,49; 5,58; 5,67; 6,47; 6,53; 6,73; 7,20; 7,34-7,65 a 8,07 (m, 2Η) δ; CMR (CDCI3, TMS) 9,14; 13,83; 14,39; 19,85; 21,09; 22,50; 29,12; 29,93; 31,8; 33,2; 35,35;
• ·· »· ♦ «· ·· *·· « · ·· · *« · ··' ·' · ·Ρ · · ·..·.· · • ·«·««»· · · *·*··· • · ·μ · · · ν ··· 99 ·· ··♦ ♦· *«
38,69; 39,6; 50,92; 55,45; 55,82; 57,99; 63,16; 71,60; 73,68; 77,37; 77,72; 80,96; 84,62; 86,27; 98,43; 105,27; 117,5; 121,81; 127,02; 128,02; 128,76; 128,83; 130,09; 133,79; 140,2; 143,21; 155,4; 162,1; 166,6; 168,7; 170,56; 172,0 a 206,74 δ.
Příprava 7 7-trifluormethansulfonyl-Á12,13-iso-baccatin 111-13-(4s,3R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylat
Roztok á12’13-iso-baccatiň lll-13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-{2,4dimethoxyfenyÍ)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylatu (příprava 6, 63 mg, 0,063 mM) v dichlormethanu (0,4 ml) a pyridinu (0,15 ml) byl chlazen v lázni -78 °C. Byl přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, což vedlo k ztuhnutí reakční směsi. Reakční směs byla vařena do té doby, než roztátá a pak byla znovu ochlazena. Po 1 hodině byla reakční směs zahřáta na 20-25 °C a míchána po dobu 10 min. Reakce byla nalita do nasyceného vodného chloridu amonného a směs byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodným hydrogensiřičitanem sodným (1 M, 50 ml), sušen a zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografováh (silikagel, 3 g; aceton/hexan, 30/70, 1 ml frakce, frakce 17 a 18), což dalo titulní sloučeninu, NMR (CDCI3, TMS) 1,11; 1,17; 1,77; 2,20; 2,21; 2,34; 2,68; 2,80; 2,95;
3,83; 3,88; 3,93; 4,34; 4,43; 4,67; 4,86; 5,05; 5,53; 5,60; 5,88; 6,47; 6,53; 6,72; 7,20; 7,30-7,70; a 8,07 δ; CMR (CDCI3, TMS) 10,17; 14,12; 14,42; 19,71; 20,71; 22,36;
22,65; 29,10; 29,93; 31,59; 33,24; 38,75; 39,67; 50,93; 55,16; 55,44; 55,69; 57,57; 63,04; 72,95; 74,73; 77,20; 79,68; 80,87; 83,38; 85,86; 86,06; 98,38; 105,33; 117,61; 122,78; 127,00; 127,98; 128,81; 130,09; 133,98; 140,17; 142,78; 155,29; 158,46; 162,06; 166,41; 168,91; 168,99; 170,90 a 203,44 δ.
Příprava 8 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7p,8pmethano-A12,13-iso-baccatin lll a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-pfenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-Á12,13-iso-baccatin lll • ·ι φ
• · · I · ♦ · ·,·· * ·> « ·Ι · · ·..··· • ·ι ·| · · · ··· ···
Φΐ ♦ * » « «» ♦ ··
Roztok 7-trifluormethansulfonyl-A12,13-iso-baccatin lll-13-(4s,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazoiidinkarboxylatu (příprava 7, 0,20 g, 0,18 mM) ve 2 ml směsi kyselina octová/methanol (80/20) byl míchán při 20-25°C po dobu 1,3 hod. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%). Organická fáze byla sušena s bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Surový produkt byl chřomatografován (směsi silikagel 60; aceton/hexan), což vedlo k částečné přeměně na 7,19-methano-13-(N-tbutylaminokarbonyl-p-fenylisoserinyl)-A12,13-iso-baccatin III. Produkty vytékající z této kolony byly rechromatografovány ve směsích ethylacetat/dichíormethan za vydání 13(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisosennyl)-7-trifluormethansulfonyl-A12,13-iso-baccatinu III, NMR (CDCI3, TMS) 1,09; 1,11; 1,17; 1,24; 1,76; 2,1; 2,18; 2,47; 2,65; 2,90; 3,83; 4,31; 4,43; 4,73; 4,88; 5,32; 5,47; 5,58; 5,85; 7,30-7,63 a 8,09 δ; CMR (CDCI3, TMS) v
10,09; 14,36; 19,69; 20,68; 22,62; 23,00; 29,13; 29,22; 29,73; 31,54, 33,01; 33,53; 38,67; 39,57; 50,68; 55,13; 55,41; 57,50; 72,79; 74,24; 74,66; 79,59; 83,30; 85,89; 122,70; 126,72; 127,99; 128,61; 128,81; 128,86; 130,22; 133,88; 138,65; 142,85; 156,47; 166,41; 168,98; 170,68; 171,16 a 203,40 6 a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-pfenylisóserinyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-A12,13-iso-baccatin III, NMR (CDČI3, TMS) 1,04;
1,12; 1,31; 1,55; 1,73; 2,17; 2,41; 2,55; 2,73; 2,91; 3,86; 4,09; 4,29; 4,41; 4,70; 4,78; 5,08; 5,21; 5,50; 5,62; 7,27-7,65, a 8,18 δ; CMR (CDCI3, TMS) 12,80; 14,22; 20,86;
21,08; 22,44; 25,79; 28,77; 29,20; 30,09; 32,44; 32,81; 36,69; 39,70; 50,38; 55,03; 55,22; 74,39; 75,70; 78,29; 78,41; 78,87; 80,47; 85,15; 122,40; 126,65; 127,83; 128,77; 129,02; 130,38; 133,64; 139,15; 141,77; 156,19; 167,28; 169,76; 170,36; 171,02 a 203,64 δ.
Příprava 9 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’7-A12,13-isobaccatin III
Směs 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonylA12,13-iso-baccatinu III (příprava 8) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v THF byla míchána při 20-25°C po dobu 1 hod., při 50°C po 5 hod., a při teplotě refluxu po 3 hodinách, načež byla reakce úplná. Byl přidán ethylacetat a směs byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická fáze bytesušena síranem sodným, zfiltrována zakoncentrována za sňíženého tlaku. Zbytek
• ·· •« 4 ·· «« 4 · 4
·» * · ;· ·
• ·*» • < ET · • 4··ΐκ·»·
• · ♦ • ξί... 4
··· ·· «· *4 * • 4 »·
byl rychloprůtokově chromatografován (silikagel za užití roztoku v dichlormethanu pro aplikaci na kolonu. Kolona byla eluována směsmi acetonitril/dichlomnethan) za vydání titulní sloučeniny.
Příprava 10 7-deoxy-A6,7-A12,13-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5oxazolidín karboxy lové kyseliny
Postupujeme -li podle obecného postupu přípravy 9 a neprovedeme -li zásadní obměny, ale vyjdeme -li z 7-trifluormethansulfonyl-A12’13-iso-baccatin II1-13-(4s,3Ř)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylatu (příprava 7), získáme titulní sloučeninu.
Příprava 11 13-[N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenyl isoserinyl]-7-deoxy-A6,7-A12’13-isobaccatin lil
7-deoxy-A6,7-A12,13-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 10) byl míchán ve směsi kyselina octová/voda (4/1) při 20-25°C pod inertní atmosférou po 4 dny. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta mnohonásobně vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla sušena s bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Produkt byl chromatografován (silikagel 60, 91-158 ok . cm'1 (230-400 mesh); směsi aceton/hexan) za vydání titulní sloučeniny.
Příklad 1
Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionat) (Cil)
Roztok ethyl-(2-chlor-3-oxo-3-fenylpropionatu) (Cl, 100 g, 0,44 mol) a ledové kyseliny octové (25 ml, 0,44 mol) v ethanolu (1 I) byl chlazen na -5°C a míchán po dobu 10 min. Byly přidány pelety tetrahydridoboritanu sodného (12,54 g, 0,33 mol, průměr 11 mm) po částech (4,2 g x 3) za intenzivního míchání. Reakční teplota byla udržována na -5 až 0°C. Po přidání byla reakční směs míchána nepřetržitě při 0°C po dobu 5 hodin a pak pomalu nalita do směsi ledu a vody za míchání. Směs byla extrahována ethylacetátem (1 I). Organická fáze byla třikrát promyta vodou (100 ml), a solným roztokem (100 ml), sušena síranem amonným a rozpouštědlo bylo odstraněno za -
44.
4
'k sníženého tlaku za vydání titulní sloučeniny jako směsi anti a syn isomerů 1:4, jak bylo stanoveno NMR, MS (m/z, Cl + NH3) 246 (M+ + 17), 228 (M+), 210, 194; “Anti“ NMR (500 MHz, CDCI3) 7,60-7,50; 5,33; 4,64; 4,33; 1,33 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 167,9;
138,2; 128,7; 128,5; 126,7; 74,6; 62,9; 62,2 a 13,7 δ; “Syn“ NMR (500 MHz, CDCI3)
168,9; 138,8; 126,7; 126,5; 126,9; 75,2; 62,3; 59,2 a 13,8 δ.
»4 • 4 • 4
4' 4 • 44 · β
·4 44
4 4 4 · 4
4. · 4 4
4 ••rf·· . 3
44 44
Příklad 2 ..........._ ..... _ . ,
Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionat) (Cil). __ .
Směs ethýl-(2-chlor-3-oxo-3-fenylpropionat) (Cl, příklad 1, 6,8 g, 30 mmol) v dichlormethanu (68 ml) byla chlazena na -5°C a roztok- tetrahydridoboritanu zinečnatého (04 M, 38 ml, 15 mmol) v etheru byl přidán po kapkách během 30 min. Po přidání byla reakční směs míchána při 0°C po dobu 30 min a pak nalita do chladného roztoku (0°Č) kyseliny octové (5 ml) ve vodě (15 ml). Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (30 ml x 2). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (30 ml), sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel; ethylacetat/hexan, 5/95 až 25/75), což dalo titulní sloučeninu, která byla směsí 1:9 anti a syn isomerů, jak bylo stanoveno pomocí NMR.
Příklad 3 (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina (CIV) (±) Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropiohat) (Cil, příklad 2, 5,5 g, 24 mmol, syn/anti = 14:3) byl inkubován s lipázou MAP-10 (1 g) v 0,2 M pH 7,0 fosfátovém pufru (100 ml). Reakční směs byla intenzivně míchána při 25°C po dobu 6 hod. Konverze byla kontrolována pomocí HPLC (kolona nucleosil c-18, acetonitril/voda 30/70, průtok 2 ml)min a UV 207 nm) a ta ukázala výchozí látku (60-65%, retenční čas 10,9 min) a (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionovou kyselinu (40-35%, retenční čas 1,0 min). Výsledná reakční směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (5%, 15 ml) na pH < 2 a extrahována ethylacetátem (50 mi X 3). Spojená organická fáze byla extrahována vodným uhličitanem draselným (10%, 25 ml) a pak promyta vodou (25 ml X 2 ml). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí směsi halogenhydrinů. Spojená vodná fáze bylá promyta etherem (30 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10%, 50 ml) na pH < 2. Kyselá směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml X 2). Organická fáze byla sušena síranem «•toto • to
• to to to to ·£ «Jř · « » « ·· to • to.’4fcí·. * * :}>
► toto.· M . toto - · • to to β, to to ’* to t>
•to r‘ toto horečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Analytický vzorek byl připraven rekrystalizaci surové kyseliny. Surová kyselina (6,7 g) byla rozpuštěna v horkém chloroformu (35 ml). K tomuto roztoku byl přidán heptan (10 ml) a výsledná směs byla chlazena na 0°C po dobu 1 h, čímž vznikla pevná látka, která byla titulní sloučeninou, teplota tání = 98-100°C; [a]25o = +1,95° (c = 1,48, methanol) a -3,9° (c = 1,5, CHCI3); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,42-7,39; 5,28 a 4,58 δ; MS (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129, J19, W7, 91, J9, 65 a 51;.HRMS vypočteno pro C9H9O3CI Ξ 200,0240, pozorováno = 200,0240. i . L '
Příklad 4
Methyl-((2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionat) (CV)
Směs (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny (CIV, příklad. 3, 2 g,10 mmol) v methanolu (20 ml, nasycen kyselinou chlorovodíkovou) byla míchána při 25°C po dobu 1 hod. Reakční směs byla nalita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahována ethylacetátem (20 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (20 ml) a sušeny síranem hořečnatým. Filtrace a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly titulní sloučeninu, [a]25Q = -5,0° (c = 1,5, CHCI3); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,41-7,35; 5,19; 4,51 a 3,70 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 168,4; 138,1; 128,7; 128,5; 126,5; 74,4; 62,8 a 53,0 δ.
Příklad 5
Methyl-((2R,3R)-2,3-epoxy-3-fenylpropionat) (CVI)
Ke směsi (2S,3R)-methyl-2-chlor-3-hydroxy fenylpropionatu (CV, příklad 4, 31,6 g,
0,15 mol) v DMF (730 ml) byla přidána voda (13,5 ml) a následně uhličitan draselný (62 g, 0,45 mol) při 25°Č za současného míchání. Směs se nechala míchat při 25°C po dobu 72 hodin, a pak byla nalita do směsi ethylacetátu (3 I) a vody (500 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla zpětně promyta ethylacetátem (400 ml x 2). Spojené organické fáze byly promyty vodou (400 ml X 3). Vodné fáze byly extrahovány ethylacetátem (100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny s bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku na asi 800 ml, organická směs byla opět promyta vodou (250 ml x 4). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována.a rozpouštědlo,bylo odstraněnc/zasníženého tlaku za~vzniku—
•srSI . f * tv « I « ·· <·, fc· ·· · I lir 9 ·· Φ Φ ft · • · ·. · · · · · ‘ · « · · ♦··?-· · · · ·»·;·»* • « « , 9 0 ·-.. OO *·· >· ·· »·· »* ·· titulní sloučeniny, [a]250 = +15,0° (c = 1,52, chloroform); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,457,33; 4,30; 3,88 a 3,58 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 167,0; 132,7; 128,5; 128,0; 126,5; 57,5; 55,8 a 52,0 δ; MS (m/z) 178 (M+), 161,131,107,105, 91,79, 77 a 51.
Příklad 6
Methyl-((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionamid) (CVII)
Methyl-((2R,3R)-2,3-epoxy-3-fenylpropionat) (CVI, příklad 5, 21,2 g, 0,12 mol) byL přidán k chladnému (0°C) roztoku hydroxidu amonného (220 ml, 30%) za současného míchání (přidání trvalo asi 30 min). Reakční směs pak byla míchána při 25°C 4 dny. Výsledná směs byla zakoncentrována do sucha za vakua v 30-35°C vodní lázni za vzniku surového produktu. Analytický vzorek byl připraven rekrystalizaci. Surový produkt (2 g) byl rozpuštěn v refluxovaném methanoju (30 ml). Po 15 min refluxování byla suspenze zfiltrována při teplotě varu a byla zachycována pevná látka, která se nerozpouštěla v methanolu. Filtrát byl ponechán v mražáku při -20°C přes noc za vytvoření první sklizně krystalů (730 mg). Matečný louh byl odpařen za vakua za snížení objemu na asi 10 mk Po stánípři -20°C byla získána druhá sklizeň krystalů (500 mg), teplota tíní = 175-178°C; [α]25β = +60° (c = 0,66, methanol); IR (ropný olej) 3425, 3416, 3139, 1640, 1451, 1316, 996, 971 a 647 cítí1; NMR (300 MHz, DMSOd6/D2O 3/1) 7,13-7,36; 4,10 a 3,88 δ; CMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O 3/1) 174,8;
144,1; -127,7/127,0; 126,3; 75,5 a 57,2 δ; MS (m/z) 181 (M+ + 1), 164, 106 a 105; HRMS (m/z) vypočteno pro C9H12N2O2 + Ηή = 181,0977, pozorováno = 181,0975.
J ·' Ί .· /i ' v,
Příklad 7 lsobutyl-((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionat) (I)
Směs surového (2R,3S)-2-hydroxy-3-amino-3-fenylpropionamidu (CVII, příklad 6,
180 mg, 1 mmol) v isobutylalkoholu (2,5 ml) byla probublávána bezvodým plynným chlorovodíkem do nasycení umožňujícího nárůst teploty. Reakční směs pak byla zahřívána na 100°C přes noc. Výsledný roztok byl odpařen do sucha za vakua při 50°C. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a tento vodný roztok byl neutralizován nasyceným roztokem uhličitanu draselného na pH > 9. Zásaditý vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (15 ml X 3). Spojená organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlakukZbytek byl purifikován— '
9 4 · 4 4 »4 rychloprůtokovou chromatografií (methanol/dichlormethan 1/5) za získání titulní sloučeniny, NMR (300 MHz, CDCI3) 7,44-7,28; 4,34; 4,30; 4,00; 1,95 a 0,95 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 173,5; 142,3; 128,5; 127,5; 126,7; 75,0; 71,8; 58,0; 27,6 a 18,9 δ; MS (m/z) 238 (M+ + 1), 165, 136, 118, 107, 106, 104, 91, 79, 77 a 57; HRMS (m/z) vypočteno pro C13H-19N-1O3 + H-| = 238,1443, pozorované = 238,1441.
Příklad 8A ϊ — I d » .... *<... .«..,
Methylester-((S)-N-(4-nitrobenzensulfonyl)fenylglycinu) (CCII) (S)-fenylglycin methylester hydrochlorid (CCI, 2,01 g, 10 mmol) byl přidán k pyridinu (20 ml) a diisopropylethylaminu (7,0 ml, 40 mmol). Směs byla chlazena na 10°C a bylo na ni po kapkách působeno v průběhu 45 minut roztokem 4nitrobenzensulfonylchloridu (3,33 g, 15 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (20 ml). Po 1 hod. bylo na reakční směs působeno vodou (0,5 ml) a byla míchána dalších 30 minut. Reakční směs pak byla nalita do dichlormethanu, ledu a vodné kyseliny chlorovodíkové (3N). Dichlormethanová vrstva byla oddělena a extrahována vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%). Dichlormethanová vrstva byla pak sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku, méně než 4,013.kPa (30 mm Hg). Koncentrát byl krystalován z methanolu, byly získány dvě úrody za vydání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,43 (ethylacetat/toluen, 1/9).
Příklad 8D
Methylester (S)-N-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)fenylglycinu (CCII)
Postupujeme -li podle obecného postupu příkladu 8A a pokud neprovedeme zásadní odchylky, ale vyjdeme -li z 2,4-dinitrobenzensulfonylchloridu (3,20 g, 12 mmol), získáme titulní sloučeninu, TLC (silikagel GF) Rf = 0,60 v (ethylacetat/toluen, 1/9).
Příklad 8E
Methylester (S)-N-(benzoylJfenylglycinu (CCII)
Pokud postupujeme podle obecného postupu příkladu 8A a pokud neprovedeme zásadní odchylky, ale vyjdeme -li z benzensulfonylchloridu, získáme titulní sloučeninu.
.«* i99 99
9 9 9
9 9 9
999 99· • 9 a o oo
9· ♦
9 ·· ? ·
9 * .
9 9 «99
Příklad 9E
2-hydroxy-(3S)-(benzamido)-3-fenylpropionitríl (CCHl)
Ethylester (S)-N-(benzoyl)fenylglycinu (CCII, příklad 8E, 16,52 g, 58,31 mmol) byl přidán do tetrahydrofuranu (76 ml) a směs byla .chlazena na -78°C pod dusíkovou atmosférou. Do této směsi byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (čistý, 26 ml, 145,9 mmol) v průběhu 40 min. Po dalších 30 min byla reakční směs zahřáta na 65°C a bylo na ni působeno roztokem kyanidu draselného (37,77 g, 580 mmol) rozpuštěného ve — vodě (65 ml); dále pak methanolem (30 ml) a kyselinou octovou (95 ml). Reakční směs pak byla ponechána ohřát se,na 20-25°C á míchána další 1 hod. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze byla oddělena, promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10%), vodou, solným roztokem a sušena síranem sodným? Zakoncentrování organické směsi dalo po odpaření s toluenem titulní sloučeninu, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 v (ethylacetat/cyklohexan, 1/1).
Příklad 10EtC?) (3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserin ethylester (II) (3S)-(benzamido)-3-fenylpropionitril (CCIII, příklad 9E, 0,29 g, 1,09.mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (2 ml) a na roztok bylo působeno kyselinou chlorovodíkovou (6,25 N, T ml). Po 20 hodin při 20-25°C bylo na reakční směs působeno vodou (5 ml) a
i.
byla míchána další 2 hod. Reakční směs pak byla rozdělená mezi ethylacetat a vodu. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku za vydání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf =
].
0,31 (ethylacetat/cyklohexan, 1/1; výchozí látka ve stejném systému Rf = 0,31); NMR (CDCI3, TMŠ) 8,140; 7,877; 7,412; 5,484; 4,862 δ.
Příklad 10E(CO (3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserin methylester (II)
Pokud postupujeme i podle obecného postupu příkladu 10E(C2> a neprovedeme li zásadní odchylky, ale vyjdeme -li z methanolu, získáme titulní sloučeninu, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 (ethylacetat/cyklohexan, 1/1; výchozí látka ve stejném systému
Y”j?f = 0,31); anti isomer NMR (CDCI3) 8,010; 7,791; J,309;;5,534; 4,615; 3,581 δ; syn .
• «4
9 9 · 4 · • 9 » «9 • 444 4» *
4 « fl
4«4 U 90 • 4« ·4
4944 « · · 4 « 4 944 ·44 • · ·
0q β 3 4 *4 isomer NMR (CDCI3) 7,752; 7,698; 7,303; 5,639; 4,508; 3,685 δ.
Příklad 10C (3S)-N-(9-anthracensulfonyl)-3-fenylisoserin methylester (II)
Postupujeme -li podle obecného postupu příkladu 10E(C2) a neprovedeme -li zásadní odchylky, ale vyjdeme -li z (9-anthracensulfonamido)-3-fenylpropionitrilu (CCIII), získáme titulní sloučeninu.
Příklad 11A Methyl-((2R,3S)-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypr0pionat) (II)
Triethylamin (4,8 ml, 34,4 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-((2R,3S)fenylisoserinatu ) (I, příprava 7, 7,26 g, 31,3 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při 0°C. K této suspenzi byl přidán trimethylsilylchlorid (4,4 ml, 34,7 rnmol). Byl přidán další dichlormethan (45 ml). Směs byla chlazena na -65°C a byl přidán triethylamin (9,8 ml, 70,3 mmol). Byl přidán p-nitrofenylsulfonylchlorid (6,93 g, 31,3 mmol). Reakčni rychlost je při -65°C příliš pomalá, takže byla teplota postupně zvyšována na 0°C. Byl přidán fluorovodík (10% vodný, 5 ekvivalentů). Vodná fáze byla oddělena od organické (dichlormethanové) fáze a do organické fáze byl přidán methanol. Dichlormethan byl odstraněn za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina, teplota tání = 187189°C ; NMR (CDCI3 8,05; 7,43; 7,11; 4,92; 4,34; 3,79 a 3,44 δ; CMR (CDCI3) 172,4; 149,6; 137,0; 128,4; 128,2; 128,1; 127,3; 123,8; 74,5; 60,2 a 52,9 δ; HRMS zjištěné 381,0749 (vypočtené pro C16H-I6N2O7S (MH+) 381,0756); [α]β25 = -4,8°.
Přiklad 11B
Methyl-((2R,3S)-2-benzthiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat) (II)
Hydrogenuhličitan sodný (2,8 g, 33 mmol) a 2-sulfonylchlorid-benzthiazol (5 g mokrý, asi 11 mmol) byly přidány do suspenze methyl (2R,3S)-fenylisoserinatu (I, příprava 7, 2,53 g, 11 mmol) v THF/voda (1/1, 40 ml). Reakčni směs byla míchána při 20-25°C 30 min. Byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty opět vodou (30 ml), sušeny síranem hořečnatým a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Koncentrát byl chromatografován (siiikagelová kolona; methanol/dichlormethan (5/95) za vydání titulní sloučeniny,9 «9 ·> · ·.
teplota tání = 170-171 °C; [α]25β = -1,9° (c = 0,69, methanol); IR {ropný olej) 3244,
1735, 1476, 1450, 1422, 1349, 1240, 1160 a 1069 cm'1; NMR (300 MHz, DMSO-dg)
9,33; 8,12; 7,99; 7,55; 7,20; 7,01; 5,73; 4,82; 4,25 a 3,41 5; CMR (300 MHz, DMSO-d6)
9· ·· 99 • 9 · 9 • 9 9 4 «99 999 • α ·’ «» 9 9
171,5; 166,8; 151,6; 137,7; 135,8; 127,5; 127,2; 124,2; 122,8; 74,1; 60,8 a 51,5 δ; MS (m/z) 393 (M+ + 1), 333, 303, 215, 196, 134, 106; HRMS (m/z) vypočteno pro C17H-I6N2O5S2 + H-| = 393,0579, pozorované = 393,0572.
. Příklad. 11C-1
- .*p ->
- >Methyl-((2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionat) (II)
K suspenzi methyl (2R,3S)-fenylisoserÍnatu (I, příprava 7, 40 mg, 0,2 mmol) v
THF/voda (1/1, 2 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (34 mg, 0,4 mmol) a anthracen-9-sulfonylchlorid (88 mg, 0,3 mmol). Tato reakční směs byla míchána při 25°Č po dobu 12 hod. Byla přidána voda (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (10 ml x 2). Spojená organická fáze byla promyta nasyceným uhličitanem draselným (3 ml) a vodou (5 ml), sušena (síran hořečnatý) a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel; ethylacetat/hexan (171·)) za získání titulní sloučeniny, teplota tání = 98-102°C; [α]25θ = +7,2° (c = 0,76, CHCI3); IR (ropný olej)
3469, 3297, 1742, 1330, 1285, 1260, 1245, 1230, 1160, 1150, 1115, 1090, 1063, 781, 742 a 703 cm-1; NMR (300 MHz, CDCI3) 9,23; 8,48; 7,95; 7,68-7,63; 7,53-7,48; 6,84; 6,68; 6,62; .6,08; 4,82;,4,19; 3,59 a.3,19:8; CMR (300 MHz, DMSO-dg) 172,3; 136,1;
135,3;. 131,0; 130,0; 129,3; 129,6; 128,7; 127,5; 127,4; 126,2; 125,1; 124,7; 73,9; 59,1 a 53,0 δ; MS (m/z) 436 (M+ + 1), 435 (M+), 388, 354, 346, 258, 241, 209, 196, 193, 177,
119 a 106; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H21N1O5S1 = 435,1140, zjištěné =
435,1150.
Příklad 11 C-2
Methyl-((2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionat) (II) (3S)-3-fenylisoserin methylester (I, 0,38 g, 1,95 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a pyridinu (1 ml) a na roztok bylo působeno suspenzí 9anthracensulfonylchíoridu (0,536 g, 1,95 mmol). Reakční směs byla míchána při 23°C pů dobu 90 min. Reakční směs pak byla nalita do dichlormethanu a extrahována kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a vodným, hydrogenuhličitanem’.sodným.(5%) a.
sušena síranem hořečnatým. Zakoncentrování organické vrstvy za sníženého tlaku přineslo surový produkt. Tento koncentrát byl chromatografován {silikagel 60;
ethylacetat/toluen, 20/80) za získání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,38 v (ethylacetat/toluen, 2/8); NMR (CDCI3, TMS) 3,11; 3,57; 4,18; 4,78; 6,22; 6,59; 6,67;
7,50; 7,55-7,75; 7,92; 8,09; 8,47 a 9,15 δ.
Příklad 12A {2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazblidin í ......... , J * (lil) · , Bénzaldehyddimethylacetal (200 μί, 1,33 mmol) a katalytické množství ptoluensulfonové kyseliny (37 mg) byly přidány k methyl (2R,3S)-3-(4nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionatu (II, příklad 11 A, 315 mg, 0,83 '· mmol) v toluenu (5 ml). Tato směs byla zahřívána pří 100°C za sníženého tlaku 2,006 kPa (15 mm rtuti) bez chladiče. Reakce byla úplná po 1 hod. Surová reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou (2 x). Po sušení organické vrstvy síranem hořečnatým byla surová látka puntíkována kolonovou chromatografíí (silikagel; eluce ethylacetatem/cyklohexanem, 35/65) za získání titulní sloučeniny , teplota tání = 118120°C.
Příklad 12B (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-methoxykarbonyl1,3-oxažolidin (lll-R/S, diastereomerní směs R a S diastereomerů na C2)
Na směs methyl-({2R,3S)-3-benzothiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionatu (II, příklad 11B, 3,45 g, 8,8 mmol) v suchém toluenu (100 ml) bylo působeno benzaldehyd dimethylacetalem (4 ml, 26,4 mmol) za přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny (170 mg, 0,9 mmol) a byla míchána při 105°C za sníženého tlaku 5,96 kPa (38,1 mm rtuti) po dobu 2 hod. TLC analýza (silikagel; ethylacetat/hexan, 30/70) ukázala dva produkty: hlavní produkt s Rf = 0,43, a vedlejší produkt s Rf = 0,37. Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodou (50 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo byio odstraněno za sníženého tlaku. - 4,'
4
Purifikace kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetat/hexan (10/90)) poskytla žádané sloučeniny, (2R)-’’, teplota tání =145-147°θ; [α]25β = +81,50° (c = 0,60,
CHCI3); IR (minerální olej) 1739, 1450, 1433, 1320, 1255, 1228, 1204, 1172, 1132 a
1107 cnr1; NMR (500 MHz, DMSO-de) 8,20, 8,10, 7,70, 7,62, 7,43, 7,30, 7,18, * * · · •· 4 · · · • 4 · · 4 » ««4*4 4 · 4 ·
444 44 44 • 4 4«
4 4 · · « *
444 ··· «4 ·
6,70, 5,72, 4,99 a 3,63 δ; CMR (500 MHz, DMSO-dg) 168,8, 166,5, 151,4, 137,6,
135,9, 134,9, 130,0, 128,9, 128,3, 127,9, 127,7, 127,6, 124,5, 122,7, 92,8, 81,7, 65,8 a 52,4 δ; MS (m/z) 481 (M++1), 375, 340, 310, 303^ 284, 261, 194, 167, 133, 121 a 91; HRMS(m/z) vypočteno pro C24H2ON2O5S2 +H<|= 481,0892, pozorované’= 481,0903: (2S)- teplota tání=127-130°C; [a]25D = +43,22° (c = 0,31, CHCI3); IR (ropný olej) 1758,1738,1315, 1212,1172,1125,1093,1043 a 1029 cm’1; NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8,39, 8,38, 7,76, 7,52, 7,46, 6,50, 5,54, 5,12 a 3,23 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 168,9, 162,7, 152,8, 138,1, 136,6, 129,4, 128,7, 128,5, 128,3, 128,1,
127,9, 127,6, 127,3, 127,1, 125,5, 122,2, 93,5, 82,4, 65,6 a 52,4 δ; MS (m/z) 481(M*+1) 463, 417, 385, 375,310, 303, 282, 265,224,194,162 a 121; HRMS (m/z) vypočteno pro ϋ24Η2θΝ2θ552 +H-|= 481,0892, pozorované = 481,0898.
Příklad 12C(S) (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazolidin
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 9A a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z methyl-((2R,35)-3-(9-anthracenesulfonamido)-3-fenyl-2hydrogypropionatu) (II, Příklad 11C, 220 mg, 0,5 mmol), získáme uvedenou sloučeninu, teplota tání =169-171°C; IR (ropný olej) 1755, 1749, 1312, 1304, 1243, 1229, 1218, 1146, 1113, 1105, 997, 987, 736, 696 a 680 cm ‘1; NMR (300 MHz, CDCI3) 9,12,
8,44, 7,87, 7,46, 7,19-7,05, 6,96, 6,57, 5,59, 4,85 a 3,89 δ; CMR (300 MHz, CDCI3)
169,6, 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,2, 127,9, 127,5,127,4,127,2,125,4, 125,2,125,0, 93,3, 82,3, 64,5 a 52,7 δ; MS (m/z) 524 (M+ +1), 523 (M+), 346, 282, 254, 241, 209, 193, 178, 165, 105 a 91; HRMS (m/z) vypočteno C31H25N1O5S1 +H-|= 524,1531, pozorováno = 524,1525.
• ·0 0 0 0 0 0 ·' 0« 0 0 0
0 0 00
0 000 0 0 0 0 0 *0 0
0 · ·· ·« 0 » 0 * • «00 0 «0
Příklad 12C(R) (2R,4$,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazolidin (III)
Suspenze methyl-((2R,35)-3-(9-anthracenesulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionatu) (||, příklad 11C, 45 mg, 0,1 mmol) v bezvodém toluenu (1 ml) reagovala s benzaldehyd dimethylacetalem (45 μΙ, 0,3 mmol) v přítomnosti katalytického množství pyridinium toluenesulfonatu (2,5 mg, 0,01 mmol) a míchána při 75°θ za sníženého tlaku * λ· -f r ™ - -W. “ν'- · +* - 50,96 kPa (381 mm rtuťového sloupce) 2 hodiny. HPLC analysa (silikagel s připojenou skupinou C-18; acetonitril/voda, 65/35, průtok 1 ml/min a UV 254 nm) ukázala konečný produkt (70,2%, retenční čas 15,0 min) a (3S) diastereomer (3,5%, retenční čas 17,0 min). Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem (15 ml) a promyta vodou (10 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (10 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku; Purifikace kolonovou chromatografií (silika gel;
ethylacetat/hexan (10/90)) poskytla žádané sloučeniny, teplota tání = 71-73°θ; IR (minerální olej) 1762, 1737, 1332, 1216, 1158, 1146, 1116, 1106, 1089, 1076, 1027,
755, 739, 697 a 681 cm Ί ; NMR (300 MHz, CDCI3) 9,02, 8,39, 7,86, 7,57-7,50, 7,43,
7,30-7,25, 7,07, 6,88, 6,67-6,51, 6,51-6,44, 6,27, 5,94, 4,84 a 3,77 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 170,0, 137,1, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5, 128,9, 128,8,-128,6, 128,1, 128,0,
A
126,9, 125,2, 124,9, 93,1, 81,6, 68,7 a 52,6 δ; MS (m/z) 524 (M++1), 523 (M+), 369,
354, 346, 282, 265, 241, 209, 193, 178, 165, 121 a 91; HRMS (m/z) vypočteno C31H25N1O5S1 +H-|= 524,153zpozorováno =524,1530.
Příklad 13A (2S.4S, 5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzenesulfonamido)-5-karboxy-1,3-oxazolidín (IV) Voda (8 ml), methanol (8 ml) a THF (8 ml) byly přidány do (2S,4S,5R)-2,4difenyl-3-(4-nitrobenzenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazolidin (III, Příklad 12A, 1,50 g 3,19 mmol). Uhličitan draselný { 1,018 g, 7,71 mmol) byl přidán poté.
Ort
Výsledná směs byla míchána při 20-25 υ dokud TLC neprokázala dokončení reakce. Po 5 hodinách, kdy je reakce kompletní byla reakční směs extrahována bazickým methylen chloridem (2 x). Vodná fáze byla poté okyselena kyselinou chlorovodíkovou a
TT . extrahována ethylacetátem. Fáze ethylacetátu byla poté promyta vodou, roztokem soli ·«· · · · · ·»···· • » · · • Μ ·· *·· »· ·· a vysušena síranem horečnatým. Zakoncentrování organické fáze (ethylacetát) poskytlo žádanou sloučeninu, teplota tání = 61-65°θ
Příklad 13B (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazoleaulfonamido-5-karboxy-1,3oxazolidin (IV) směs R a S diastereoizomerů na C2)
Na suspenzi (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3- benzothiazolesulfonamido5-methoxykarbonyl-1,3-oxazolidinu (III, příklad 12B, 100 mg, 0,2 mmol) v « t <- R-. · w
THFZmethanol/voda (1/1/1, 3 ml) bylo působeno uhličitanem draselným (100 mg, 0,73 mmol) a poté byla míchána při 25°C 3 hodiny . Výsledná bazická reakční směs byla zředěna vodou (15 ml) a promyta ethylacetátem ( 15 ml). Vodná fáze byla poté okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10%) na pH<2 a extrahována ethylacetatem(2 x 15 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí žádané sloučeniny, (2R)-n teplota tání = 64-66V [a]25D = +47,40 (c = 0,61, CHCI3); IR (minerální olej)
3064,3034, 1761, 1414, 1368, 1316, 1237, 1211, 1171, 1128, 1100, 1076, 1028 a 761 cm'1 ; NMR (300 MHz MeOD) 8,19, 7,92, 7,67, 7,60, 7,50, 7,26-7,10, 6,66, 5,83 a 4,81
Ί δ; CMR (300 MHz, MeOD) 172,8, 169.1, 153,7, 140,2, 138,3, 137,1, 131,1, 130,7, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 128,9, 126,3, 123,6, 95,5, 84,8 a 68,7 δ; MS (m/z) 467 (M++1) 450, 421, 333, 303, 297, 296, 270, 212, 194, 132, 121 a 107; HRMS (m/z) vypočteno pro C23H18N2O5S2 +H-|= 467,0735, pozorováno = 467,0739 a (2S)-, teplota tání = 60-61¾]2¾ = +33,5° (c = 0,37, CHCI3); IR (ropný olej) 3064, 3034, 1763, 1401, 1377, 1213, 1196, 1173, 1086, 1077 a 700 cm’1; NMR (300 MHz, MeOD) 8,27, 8,14, 7,72-7,09, 6,72, 5,62 a 4,72 δ; CMR (300 MHz, MeOD) 174,5, 164,9, 154,4,
·)
141,0, 139,2, 138,3, 130,8, 129,9, 129,7, 129,5, 129,3, 129,1, 128,9, 126,8, 124,0,
94,8, 85,2 a 67,8 δ; MS (m/z) 467 (M++1) 450, 362, 324, 297, 296, 270, 208, 194, 148, 132, 121 a 107; HRMS (m/z) vypočteno pro C23H-18N2O5S2 +H<|= 467,0735, pozorováno = 467,0730.
φ φ • ί I
Φ φ · · φ • φ « • φ φ »φ φφφ (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-karboxy-1,3-oxazolidin (IV) Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 13A a 13B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z (2R,45,5R)-2,4-difenyl-3-(9- anthracensulfonamid)-5methoxykarbonyM ,3-oxazolidinu (lll-R, příklad 9C(R), 210 mg, 0,4 mmol), získáme žádanou sloučeninu, NMR (300 MHz, CDCI3) 9,19, 8,50, 7,89, 7,52-7,45, 7,16-7,08, 7,00, 6,65, 5,61 and 4,88 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 138,4, 137,1, 135,7,131,3, 130,7,e
129,1, 128,9, 128,8, 128,2, 127,9, 127,3, 127J, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3 a 64,5 δ; MS, (m/z) 509 (M+), 194,178,176,151,105, 89, 76 a 64.
Příklad 14A
7-SDMS baccatin III 13-(2R, 4S, 5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzen- . šulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- karboxylat (VII) (2S, 4S, 5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-karboxy-1,3-oxazolidin (IV, příklad 13A, 323 mg, 0,711 mmol) byl smíchán s toluenem (2,5 ml) při 20-25V Do reakční směsi byl poté přidán DDC ( 160 mg, 0,775 mmol). Poté byl přidán 7SDMS Baccatin III (VI,156 mg, 0,218. mmol) a následně DMAP (35 mg, 0,286 mmol) a reakční směs byla míchána při 20-25°θ dokud TLC neprokázala její dokončení (1 hod). Poté byl do reakční směsi přidán uhličitan sodný (50% vodný, 10 ml) a další toluen (5 ml) a reakční směs byla. dále míchána při 20-25°C po 2 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes středně hustou fritu, aby byly odstraněny vedlejší močovinové produkty. Po filtraci byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem uhličitanu sodného (50%), vodou a solným roztokem. Organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány. Koncentrát byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetat/cyklohexan (20/80)) poskytla žádané sloučeniny, Rf = 0,3 (ethylacetat/cyklohexan , 30/70).
Příklad 14B
7-SDMŠ baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5- karboxylat (VII)
Do suspenze (2R,4S,5) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyí-3-benzothiazolsulfonamido-5c , 4 _ k.& rife·' n ·»:* s Έ - · * . * Φ- ........
* * · · ·· • · * * * *
• « · · * * » * • · · ♦
* * * » • V
»· 4· 49 ·«·
karboxy-1,3-oxazolidin (IV, příklad 13B, (269 mg, 15 0,58 mmol) a 7-SDMS Bac(lll) (107 mg, 0,15 mmol) v toluen (2 ml) bylo přidáno DMAP (8 mg, 0,06 mmoí) a DCC (105 mg, 0,51 mmol) a směs byla míchána při 25°θ po 4 hodin. Poté byla přidána voda (10 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (10 ml x 3). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace kolonovou chromatografií (silika gel; ethylacetat/hexan (20/80)) poskytla žádanou sloučeninu jako směs diastereoizomerů (2R) a (2S), NMR (500 MHz, CDCI3) 8,16? 8’0377jT77,60? 7^60-7^45, 7,25, 7,15,‘6/7076,3376,15, 5,90?'
5,63, 4,80, 4,79, 4,31, 4,21, 4,09, 3,72, 3,46, 2,19 a 2,08 δ; CMR (500 MHz, CDCI3)
201.6, 169,7, 169,1, 168,5, 167,1, 166,7, 152,0, 140,0, 137,5, 136,6, 134,6, 133,7,
130,1, 130,0, 129,2, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6, 128,1, 128,0, 127,4,127,2, 125,2,
121.6, 94,3, 84,2, 83,4, 80,8, 79,1, 76,3, 75,0, 74,9, 72,4, 72,2, 72,0, 66,5, 58,4, 49,2,
46,8, 43,2, 37,4, 35,4, 33,9, 29,7, 28,3, 26,4, 25,6, 24,9, 21,7, 20,9, 14,0 a 10,2 δ; MS (m/z) 1163 (M++1) 966, 679, 637, 467, 303, 268, 224, 194, 119, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno čgiH7QN20j5S2 Si-|+H-|= 1163,4065, pozorováno =1163,4043.
Příklad 14C
7-SDMS baccatin lil 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido) -l,3-oxazolidin-5-karboxylová kyselina (VII)
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 11A a 11B a neprovedemě-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5karboxy-1,3-oxazolidine (IV, příklad 13C, 185 mg, 0,36 mmol) a 7-SDMSBac(lll) (93 mg, 0,13 mmol), dostaneme žádanou sloučeninu NMR (300 MHz, CDCÍ3) 8,99, 8,29,
7,93, 7,72, 7,48, 7,36-7,29, 7,07, 6,99-6,93, 6,85, 6,48, 6,38, 6,19, 5,80, 5,50, 4,80, 4,73, 4,31, 4,13, 4,02, 3,73 a 3,46 δ; CMR (500 MHz, CDCI3) 202,7, 170,8, 170,3,
170,0, 167,9, 139,1, 138,3, 136,4, 134,5, 132,2, 131,6, 130,9, 130,1, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 128,3, 128,2, 126,0, 85,1, 83,4, 81,6, 80,0, 75,8, 73,0,
72,8, 65,7, 59,3, 50,1, 47,6, 44,2, 34,7, 29,2, 29,1, 28,8, 27,4, 26,4, 25,8, 23,9, 22,6, 22,0, 21,8, 21,0, 20,8,11,0, 9,7, 0,0 a -2,2 δ; MS (m/z) 1206 (M++1), 966, 464, 346, 296, 268, 241, 224, 209, 193, 177, 121, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno ^68^75^1015S1 Si-|+H-|=1206,4705, pozorováno = 1206,4681.
.. 4
J * fr » 9 9 '·'
9 · · ·*· * ♦ * . · * ,·• ····.» '· '9· > fr' · '· · «•fr «· ' ** ·· *
Příklad 15Α
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat (Vlil)
THF (13,5 ml) a DMF (1,5 ml) byly zchlazeny na -35°c a zbaveny rozpuštěných plynů trojím působením sníženého tlaku a proudu dusíku. Poté byl přidán thiofenol (0,22 ml, 2,14 mmol) a butoxid draselný/THF ( 1,978 M, 0,7 ml,1,38 mmol). Po pěti minutách byl přidán 7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4a r πjt~ 1 -ifrW uh I>ij iÓi*i v ’ » ι» Ί* iiii *· i· » *<·'τ+ρ Um··* * . v -r. S»·*' nitrobenzensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5-karboxylat (Vil, příklad 14A, 877 mg, 0,762 mmol). Po přídavku těchto pevných látek, byla reakční směs pomalu zahřáta na -10°θ. Směs byla míchána při -10°C dokud se červená barva nezměnila ve žlutou. Po třech hodinách bylo chlazení odstraněno a směs byla ponechána dosáhnout teploty 20-25 °C. Při 20 20-25 °C byla reakční směs míchána jednu hodinu a poté analyzována TLC a HPLC. Následně byl přidám hydrogensiřičitan sodný (241 mg, 2,31 mmol) ve vodě (5 ml). Směs byla míchána při 20- 25 °C a, po přibližně 115 hodinách byla reakce
J dokončena (jak bylo ukázáno pomocí TLC) a byly získány tři žádané sloučeniny, Rf = 0,10 (ethylacetat/cyklohexan, 75/25).
Příklad 15B
V*
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat (Vlil)
Směs 7-SDMS baccatinu lll^ 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3benzothiazolsulfonamido-l,3-oxazolidin-5-karboxylatu (VII, příklad 14B, 80 mg, 0,069 mmol) v DMF (1,5 ml) byla za míchání zbavena plynů působením vakua (30 min). Do této směsi byl přidán thiofenol (32 μί, 0,3 mmol) a Hunigsova báze (87 μί, 0,5 mmol). Směs byla mícháno pod N2 atmosférou při 50- 55 °C po 12 hodiny. Reakční směs byla zalita vodou (10 ml) a extrahována ethylacetátem (25 ml). Organická fáze byla zpětně promyta vodou (5 ml x 3) a poté je přidána chlorovodíková kyselina (5%, 3 ml). Vzniklá organická fáze byla znovu promyta vodou (5 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Po filtraci a zakoncentrování za sníženého tlaku (za tepla ) do sucha, byl zbytek purifikován kolonovou chromatografíí (silikagel; methanol/dichlormethan (1-5%)) za získání žádaných sloučenin, NMR (300 MHz, CDCI3) 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,830,69 a 0,015 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 202,5, 173,7, 171,0, -170,0,' 167,8, 142,3, j». .. ,· - tak φ . . V- -u - .4 .. . .. .» -SL·.·.·^· H·. i, + h »
0 · · 9, • · 0 * · « ··, «’ 0 0 0 0
0' *0« · 0' 0 *
0' 0' 0 · • 00 ♦· ♦· ··'·
141,0, 134,5, 130,9, 130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9,
75.6, 73,1, 72,0, 59,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,1, 29,0, 28,7, 28,3, 27,4, 23,8,
23.6, 23,3, 21,7, 20,9, 20,8, 15,3, 10,9, 9,6, 0,0 a -2,4 δ; MS (m/z) 878 (M++1) 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno ¢47^3^013811-+^ = 878,4147, pozorováno = 878,4140.
Příklad 15C
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat (Vlil)
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 15A a 15B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z 7-SDMS baccatin III 13-(2R,45,5R)- a (2S,4S,5)-2,4difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)- 1,3-oxazolidin -5-karboxylová kyselina (VII, příklad 14C, 30 mg, 0,03 mmol), získáme žádanou sloučeninu, NMR (300 MHz, CDCI3) 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,83-0,69 a 0,015 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 202,5,
173.7, 171,0, 170,0, 167,8, 142,3, 141,0, 134,5, 130,9, 130,1, 129,5, 129,4, 128,9,
127.7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 59,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0,
29,1, 29,0, 28,7, 28,3, 27,4, 23,8, 23,6, 23,3, 21,7, 20,9, 20,8, 15,3, 10,9, 9,6, 0,0 a 2,4 δ; MS (m/z) 878 (M++1), 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165,149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno 047^3^013811+^ = 878,4147, pozorováno.= 878,4140.
Příklad 15A(H)
7-SDMS baccatin II113-(2R,3S)-3-amino -3-fenyl-2-hydroxypropionat (Vlil)
THF (12,6 ml) a DMF (1,4 ml) byly smíchány a zchlazeny na -35 °C a zbaveny rozpuštěných plynů trojím působením sníženého tlaku a proudu dusíku. Poté byl přidán thiofenol (0,22 ml, 2,14 mmol) a butoxid draselný/THF ( 1,978 M, 0,7 ml,1,38 mmol). Po pěti minutách byl přidán 7-SDMS baccatin III 13-(2 R,4S,)-4-fenyl-3-(4nitrobenzensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5-karboxylat (VII, 877 mg, 0,762 mmol). Po přídavku těchto pevných látek, byla reakční směs pomalu zahřáta na -10 °C. Směs byla míchána při -IO°C, dokud se červená barva nezměnila ve žlutou. Po 1,5 hodině bylo chlazení odstraněno a směs byla ponechána dosáhnout teploty 20-25 °C. Při 2025 °C byla reakční směs míchána 10 minut a poté analyzována TLC a HPLC. V této chvíli bylo rozštěpení téměř kompletní ( 1,7% výchozího materiálu jak ukázala HPLC)
• 0« 0 0« 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0
0 ··· 0. 0 0 0 · 0 0 0
0 0 0 0 »
• 0 00 0 0 0 0* 0 0
ale je přítomen meziprodukt, který je třeba hydrolyzovat. Do směsi byl přidán thiosíran sodný (744 mg, 7,15 mmol) ve vodě (20 ml) ve třech stejných přídavcích. Směs byla míchána při 20-25 °C 15 hodin a poté analyzována TLC. Směs obsahovala volný amin (Rf = 0,10 v ethylacetat/cyklohexan, 5/25).
Příklad 16A
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat (IX)
Hydrogenuhličitan sodný (485 mg, 5,77 mmol) ve vodě ( 10 ml) byl přidán k 7SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino -3-fenyl-2-hydroxypropionatu (Vlil, příklad 15A), Směs byla zchlazena na 0°C a poté byl přidán benzoyl chlorid (150 ml,1,3 mmol). Po jedné hodině byla reakční směs zředěna vodou extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým. Chromatografie surového produktu (silikagel; od 20% do 100% ethylacetátu) poskytla žádanou sloučeninu, Rf = 0,46 (ethylacetat/cyklohexan, 1/1).
Příklad 16B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,35)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat (IX)
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat (Vlil, příklad
15B, 12 mg, 0,014 mmol) v THF/voda (1/1, 0,5 ml) byl míchán při 20-25 °C po pět minut. Do této směsi byly přidány hydrogenuhličitan sodný (12 mg, 0,15 mmol) a benzoyl chlorid (4 μΙ, 0,03 mmol) a směs byla míchána při 25 °C 30 minut. Výsledná reakční směs byla promyta ethylacetátem (10 ml) a promyta vodou (5 ml). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiitrována, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetat/hexan ( 10-30%)) za získání žádaných sloučenin, NMR (300 MHz, CDCI3)
8,04, 7,67, 7,52, 7,43-7,48, 7,34-7,25, 6,96, 6,30, 6,08, 5,72, 4,83, 4,70, 4,29, 4,22,
4,10, 4,04, 3,72, 3,50, 2,34, 2,28, 2,23, 2,08, 1,95, 1,82, 1,70, 1,61, 1,19- 1,08, 0,830,69 a 0,02-0,00 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 202,4, 173,3, 171,3, 170,0, 167,8, 167,7,
140,5, 138,8, 134,8, 134,5, 132,7, 131,0, 130,0, 129,8, 129,5, 129,1, 127,9, 85,0,
82,1, 79,5, 75,9, 75,5, 74,0, 73,2, 61,5, 59,4, 55,7, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,9, 29,1,
29,0, 28,8, 27,5, 23,8, 23,5, 21,7, 20,9, 15,1, 15,0, 10,9, 9,6, 0,0 a -2,4 δ; MS (miz)
982 (MM) 698, 697, 637, 372, 286, 268, 240, 210,149,133,122,106,105, 73, 59 a 43;
* ·· «* * *· *· **·· · * ·· * · · · • * · » » * φ «···« · 4 * ·····* A. · · φ · · · * · *.<·
ΦΦ· «· ·· ··· ·· ··
HRMS (m/z) vypočteno 054Η67Νΐθ14θ*1+,Ή = 982,4409, pozorováno = 982,4428.
Příklad 16A(H)
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat (IX)
”......Uhličitan sodný (1,15 g, 8,32 mmol)’byl přidán k 7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionatu (Vlil, příklad 15A(H)), Výsledná směs byla zchlazena na 0°C a poté přidán benzoyl chlorid (150 ml, 1,3 mmol). Po jedné hodině dostaneme N-benzoyl produkt. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým. Chromatografie (silikagel ; ethylacetát, od 20% do 100% ethylacetatu) poskytla žádanou sloučeninu, Rf = 0,46 (ethylacetat/cyklohexan, 1/1).
Příklad 17
Taxol (X)
7-SDMS Baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamid-3-fenyl-2-hydroxypropionat (IX, příklad 16,126 mg, 0,128 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (2,5,ml). V dusíkové atmosféře byl přidán triethylamin trihydrofluorid ( 123 mg, 0,763 mmol) a výsledná směs byla míchána při 50° dokud HPLC neprokázala ukončení reakce. Poté byla směs extrahována methyl-t-butyletherem a promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promývací vodné roztoky byly zpětně extrahovány a extrakty spojeny s organickou.fází. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ža získání žádaných sloučenin , TLC Řf = 0,39 (ethylacetat/cyklohexan, 75/25).
Příklad 18 (4S,5R)-4-fenyÍ-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazolidin (III)
Methyl (2R,3S)-fenylisoserinat (I, 7,97 g, 40,8 mmol) byl rozpuštěn v THF (100 ml) a poté byl do směsi přidán vodný roztok formaldehydu (11,55 M, 3,5 ml). THF byl odstraněn na rotační vakuové odparce až k azeotropické směsi s vodou. Postup byl opakován s dalšími 75 ml THF. Poté byl přidán toluen (asi 100 ml) a následně také odstraněn za sníženého tlaku. Poté byl přidán pyridin (50 ml) a jeho většina byla odstraněna. Poté byl znovu přidán pyridin (40 ml) a směs byla zchlazena na -13 °C. ’Poté’ byl přidán^-nitrofenylsulfonylchlorid (9,5 g, 43,0 mmol), což způsobilo nárůst *<L *· '·'
♦..···· *[ ·, · ··· ·· ** ·· teploty na -2 °C. Reakční směs byla znovu ochlazena a míchána 1,5 hodiny a poté zahřáta na 20-25 °C a míchána 4 hodiny. Pomalu byla přidávána voda (50 m) a produkt byl isolován filtrací a vysušen za získání žádané sloučeniny, teplota tání = 160-162 °C.
• · «i « »l »»· • «
Příklad 19 - · · - - - - - - — - - - · — (4S,5R)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-1,3-oxazoíidin (XI)
Do směsi methyl (2R,3S)-fenylisoserinatu (1,1,0 g) v THF (50 ml) byl přidán vodný roztok formaldehydu (37%, 0,47 ml).'Směs se po několika minutách stala homogenní.* THF byl odstraněn za sníženého tlaku až k azeotropické směsi s vodou. Poté byl přidán další THF (50 mí) a směs byla znovu zakoncentrována. Koncentrát byl vysušen za sníženého tlaku. Protonová i uhlíková NMR ukázala vznik dvou produktů v poměru asi 2:1. Žádaná sloučenina CMR (CDGI3) 171,8,139,3, 128,6, 127,8, 126,8, 86,7, 82,0, 68,6 a 52,3 δ.
Příklad 20 (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina (CIV) (±) ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionat) (Cil a Clil, příklad 1, 5,5 g, 24 mmol, erythro/threo =14:3). Byl inkubován s lipasou MAP-10 (1 g) v 0,2 M 5 pH = 7,0 fosfátový pufr (100 ml). Směs byla intenzivně míchána při 25° po 6 dnů. Konverze byla kontrolována pomocí HPLC (kolona nukleosil c-18, acetonitril/voda,. 30/70, průtok 2 ml/min a UV 207 nm) a prokázala (Cil) a (Clil) (60-65%, retenční čas 10,9 min) a (CIV) (40-35%, retenční čas 1,0 min). Výsledná reakční směs byla okyselena chlorovodíkovou kyselinou (5%,15 ml) na pH < 2 a extrahována ethylacetátem (50 ml x 3). Spojené organické frakce byly promyty uhličitanem draselným (10%, 25 ml) a pak promyty vodou (25 ml x 2). Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za získání tří izomerů. Spojené vodné roztoky byly promyty etherem (30 ml) a okyseleny chlorovodíkovou kyselinou (10%, 50 ml) na pH < 2. Kyselá směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml g 2). Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým zakoncentrována za sníženého tlaku a takto byl získán surový produkt. Vzorek pro analýzu byl připraven rekrystalizací. Surová kyselina (6,7 g, teplota tání = 76-80 °C) byla rozpuštěna v horkém chloroformu (35 ml). Do této směsi byi přidán heptan (10 ml). Výsledná směs byla na jednu hodinu zchlazena na 0° a
Vl'·* As · · · · *4 · ·* « < «»<
· ···,· 11. « *| * ««·; ·«* w · · »· « ·' ··-«·· .?*£:·* <·♦ ♦· «· >·♦ ·» ·· zfíltrována za získání žádané sloučeniny, teplota tání = 98-100 °C; [α]25β = +1,95° (c =1,48, methanol) a -3,9° (c = 1,5, chloroform); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,42-7,39, 5,28 a 4,58 δ; MS (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 a 51; HRMS vypočteno C9H9O3CI = 200,0240, pozorováno = 200,0240.
οχ,
OH (IV)
..
.Λ.
* 9. .
»1 ·
999 9
su
9 9 i - · >
Λ,* • ··
9-9
Schéma E
(XI)
Schéma F (pokračování)
« ·· • to • toto toto
• toto * toto • ·· to
• »·· * · • • to ttto ·««
• to to • • ·> · ·
• to to« to1** toto· toto to·
(CV)
Nh2
CH
CO ox, (D
OH «I •
/ ϊ
Schéma G
Η
Χ»-ΝΗ
(Π) • ·· « » « • ·« · • . * β β β * 9
4 ·»· (CCI) (CCII) (CCni) (CCÍV)
- TV

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat obecného vzorce (II)
    Φ-0Η(ΝΗΧ3)-0Η(ΟΗ)-0Ο-Ο-Χ1 (II) kde X1 je:
    v * (1) C (2) C5- C7 cykloalkyl, (3) -ΟΗ2-Φ, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a)-O-X^, kde X^jeC^C, alkyl, . , (b)-F,-Cl,-Br,-I; ' - kde X3 je-SO2-X^, kde X^ je:
    (1) 4-nitrofenyl (2) 2,4-dinitrofenyl.
    2. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) podle nároku 1, kde Xýje C2 nebo C4 jako-CH2-CH(CH3)2.
    3. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) podle nároku 1, kde X^ je 4nitrofenyl.
    4. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) podle nároku 1, kde X^ je 2,4-dinitrofenyl.
    5. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) podle nároku 1, kterým je methyl (2R,3S)-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionat.
    Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat obecného vzorce (II)
    Φ-ΟΗίΝΗΧ^-ΟΗίΟΗΟ-ΟΟ-Ο-Χ,
    0 0 * ·· ·· 1 • 0 · 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0 «
    0 0 0 0
    000 0« 00 000 kde X. je:
    (DC, - C8alkyl, (2) C5 - C7 cykloalkyl, (3) -CH2-<X>, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-X4 f kde XM je CrC3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I;
    . kde X3je-SO2-X^, kde je: ·- (1) 2-benzothiazol, (2) 9-anthracenyl, (3) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyi.
    7. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) podle nároku 6, kde X1 je Cr C2 nebo C4 jako -CH2-CH(CH3)2.
    8. Substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat (II) podle nároku 6, kterým jé:
    methyl-((2R,3S)-2-benzthiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat) a methyl-((2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionat).
    9. Oxazolidinový ester obecného vzorce (III) (III) kde Χή je:
    (1) C1-C8 alkyl, (2) C5-,C? cykloalkyl, • to · to ·· · · to ·· ··· · 9 toto* · to to « toto··· · to á to · to • * to to · · · toto» toto ·· toto· ·· ··
    ------(3) -ΟΗ2-Φ,: kde -Φ je volitelně substituovanýTnebo 2 ' ~ (a) -O-X, ť kde XM je C, - C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I;
    kde X2 je:
    (1) -H, (2) -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-X21, kde X21 je CfC3 alkyl, , -----(b) -F, -Cl, -Br, -I; “ kde X3 je -SO2-X^, kde X^ je:
    (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl,.
    (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazólyl.
    10. - Oxazolidinový ester obecného vzorce (III) podle nároku 9, kde X, je C,, C2 nebo C4 jako -CH2-ČH(CH3)2.
    11. Oxazolidinový ester (III) podle nároku 9, kde X2 je -H nebo -Φ volitelně i . r- T ' A substituovaný 1 nebo 2 -O-X ’ kde X21 je C1 alkyl.
    12. Oxazolidinový ester (III) podle nároku 9, kde X^ je vybráno ze skupiny sestávající z 4-nitrofenylu a 2,4-dinitrofenylu.
    13. Oxazolidinový ester (III) podle nároku 9, kde X^ je vybraný ze skupiny sestávající z 2-benzothiazolu, 9-anthracenylu a 5-methyI-1,3,4-thiadiazolylu.
    14. Oxazolidinový ester (III) podle nároku 9, kterým je:
    (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-methoxykarb0nyl-1,3oxazolidin, (2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-methoxykarbonyl-1,3bxažólidin,
    *· ·· · · • * 4 4 • 4 • · 4 ·· • · • 4 • · · · ♦ 4 4 4 1 • · • 4 4 • • · « 4 • 4 • a * 44 4 4 • 44 4· Φ ·
    - (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothíazolsulfonamido-5-methoxykářbonyl-1,3oxazolidin, (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5'methoxykarbonyl-1,3oxazolidin a (2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-1,3oxazolidin.
    15. Oxazolidinová kyselina obecného vzorce (IV)
    OH kde X2 je:
    (1) -H, (2) -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-X2 r kde X21 je C1 - C3 alkyl, (b) -F,-Cl,-Br,-I; kde X3 je -SO2-X^, kde X31 je:
    (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl a jejich soli.
    16. Oxazolidinová kyselina (IV) podle nároku 15, kde X2 je -H nebo -Φ volitelně substituovaný 1 nebo 2 -O-X2 r kde X21 je C1 alkyl.
    17. Oxazolidinová kyselina (IV) podle nároku 15, kde X31 je vybráno ze skupiny sestávající z 4-nitrofenylu a 2,4-dinitrofenylu.
    18. Oxazolidinová kyselina (IV) podle nároku 15, kde X,. je vybráno ze skupiny, sestávající z 2-benzothiazolu, 9-anthřacenylu a 5-methyl-1,3,4-thiadiazolylu.
    4 9» 9 9 9 9'« 9 4 • 9 9 ♦ ♦ 4 9 4 9 4 9 9 »4 9 4 9 9 9 9 • 4 9 4 4 9 9 · « 9 · 99 9 4 9
    *19. Oxazolidinová kyselina (IV) podle nároku 15, kde katíón soli je' lithný, sodný, draselný a česný.
    , , . i - J · I I* ' - |T - > wi |H a- T —» '“*1
    20. Oxazolidinová kyselina (IV) podle nároku 15, která je vybraná ze skupiny sestávající z: _* *
    (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamidoj-5-karboxy-1,3oxazolidinu, , (2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-karboxy-1,3-oxazolidinu, (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzóthiažolsulfonamido-5-karboxy-1,3-oxažólidinu, (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5-karboxy-1,3-oxazolidinu.
    . Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III obecného vzorce (VII) .76 ‘ (IV)
    OH kde X2 je:
    (1)-H, (2) -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-X2 v kde X21 je C1 - C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I; kdeX3je-SO2-X3.1,kdeX3.1je:
    (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyi, ·*' - * T * • ** *
    • · * · • · t · v ··* · · • · · ··· ·«
    ......(3)-2-benzothiazol, - ~ (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyI; kde R6 a R7 jsou;
    ~ (1) Re je -Η;Ή a R? je a-H;p-OR7 r kde R?1 je -Si(R72)3, kde R72 je C7 -C5 alkyl ňebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a _ (2) R6 je R61:R62 a R7 je_R71:R72,,kde jeden z R61 a R62 a jeden z R7í.a.R72 se — spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z ,
    Reí a R62 je -H, a druhý z R?1 a R72 je -H;
    kdeR10je:
    . (1)a-H:p-O-CO-CH3a (2) a-H;p-O-CO-O-CH2-CCI3; ' ' kde R1V R12a R13jsou:
    (1) Rn a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13 je-H, .
    (2) R12 a R13 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R17 je -H.
    22. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (VII) podle nároku 21, kde X2 jé -H ' nebo -Φ volitelně substituovaný 1 nebo 2 -O-X2 r kde X2 je C7 alkyl.
    23. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (VII) podle nároku 21, kde X^ je vybráno ze skupiny sestávající z 4-nitrofenylu a 2,4-dinitrofenytu.
    24. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (VII) podle nároku 21, kde X^1 je vybráno ze skupiny sestávající z 2-benzothiazolu, 9-anthracenylu a 5-methyl-1,3,4thiadiazolylu.
    25. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (VII) podle nároku 21, kde (A) pro taxoi:
    * (1) R6 jé -H:-H a R? jeŤa-H:p-O-Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], «ϊ 4 4 · 4
    444 « · 4 *
    4 4 «444 • 4 « 4 · O 4 «44 • 4 4 4 ·
    4* 4 4 4 44 44 (2) Rl0je a-H:p-O-CO-CH3 a ....... .........
    (3) R.q a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R,Je -H;
    (B) pro taxoter:
    (1) Re je -H:-H a R? je a-H:p-O-Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) R10 je a-H:p-O-CO-CH2-CCI3; a (3) a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13 je -H; a (C) pro 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisosennyl)-7-deoxy-A6,1z-isobaccatin III:
    (1) Re je R61:R62 3 R7 je R71'R72' ktJe jetJen Z R61 3 R62 3 jedeR Z R71 3 R72 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý z Rg1 a R62 je -H, a druhý z R?1 a R72 je -H;
    (2) R10je a-H:p-O-CO-CH3 (3) R12 a R13 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R^ je -H.
    26. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (VII) podle nároku 21, kde R?1 je vybráno ze skupiny sestávající z
    d) -Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) -Si[C1 alkyl]2[cyklohexy I], (3) -Si[C1 alkyljjcykloheptyl] a (4) -Si[C1 alkyl]2[C4alkyl].
    27. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (Vil) podle nároku 26, kde R71 je (1) -Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2],
    28. Oxazolidinový ester silylovaného baccatinu III (VII) podle nároku 21, kterým je:
    7-SDMS baccatin lil ester 13-{2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-{4- nitrobenzensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny, *9 9· 9 99 99
    9 9 · 99 9 9 i 9
    - “-----7-SDMS’· - baccatin------III ester _ 13-(2S,4St5R)-2;4-difenýl-3-(4nitrobenzensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny,
    7-SDMS baccatin III ester 13-(2R,4S,5R)-2,’4-difenyl-3benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny, ‘ — 7-SDMS baccatin III τ ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazol!din-5-karboxylové kyseliny,
    7-SDMS baccatin II! ester 13-(2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9ánthracensulfónamido)-1,3-qxážolidin-5-karbbxylové‘kyselinya ~_
    7-SDMS baccatin III ester 13-(2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9anthracensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5-karboxylové kyseliny.
    29. Oxazolidin obecného vzorce (XI) (XI) kde X1 je:
    (1) C1-C8alkyl, (2) C5 - C7 cykloalkyl, (3) -ΟΗ2-Φ, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-X1v kde XV1 je C, - C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I.
    30. Oxazolidin (XI) podle nároku 29, kde X1 je Cr C2 nebo C4 jako -CH2-CH(CH3)2.
    31. Oxazolidin (XI) podle nároku 29, kterým je {4S,5R)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl1,3-oxazolidin.
    -4.32. Amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII)
    • · · • · · 9« • • • 9 9 · 9 · * • 9 · · • · • • · 9 · * v • «- • ♦ 9 9 9 • 9 9 9 9 •
    kde X1 je:
    (1) C,-c8alkyl, (2) C5 - C7 cykloalkyl, (3) -ΟΗ2-Φ, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) -O-X^, kde XV1 je C1 - C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I;
    kde X3 je:
    (A) -SO2-X^, kde X^ je:
    (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, (B) -CO-XW, kde X^ je:
    (1) CfC8 alkyl, (2) C^Cg alkenyl obsahující 1 dvojnou vazbu, (3) -Φ volitelně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:
    (a) CfC4 alkyl, (b) C^Cg alkoxy, (c) -F,-Cl,-Br,-I, (d) C^Cg alkylthio,
    t flfl • flfl · fl· • • fl flfl • fl flfl • flfl • « « flflfl· fl fl • flflfl flfl • • fl fl • • • • flflfl flfl fl · flflfl • · flfl
    - - - - (é)”-CF3, — (f) C2-C0 dialkylamino, +
    (g) -OH, (h) -NO2, (4) 2- nebo 3-furyl, (5) 2- nebo 3-thienyl, (6) -C(CH3)=CHCH3„,^, _ . _ (C) -CO-O-X^, kde X^3jé:
    (1) CfC8 alkyl, (2) -CH2-0>
    (3) -4-tetrahydropyranyl, (D) -CO-NH-X^, kde XMje:
    alkyl, (2) -Φ volitelně substituované 1 až 3:
    (a) CfC4 alkyl, (b) C1-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) CfC3 alkylthio, <e)-CF3, (f) C2-C0 dialkylamino, (g) -no2.
    33. Amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII) podle nároku 32, kde X1 je Cť C2 nebo C4 jako-CH2-CH(CH3)2. · , *· ·.
    34. Amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII) podle nároku 32, kde X3 je-SO2-X^ nebo-CO-X^. .
    35. Amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII) podle nároku 34, kde X3 je -SO -X .
    J 2 -3-1 * -r66 • · to 1 to · • · to ·· 4
    36. Amino substituovaný fenylglycin obecného vzorce (CCII) podle nároku 32, kterým je (S)-N-(4-nitrobenzensulfonyl)fenylglycin methylester, (S)-N-(2.4-dinitrobenzensulfonyl)fenytglycinmethylester a · — — ? (S)-N-(benzoyl)fenylg!ycin methylester.
    * . 37. Nitril obecného vzorce (CCIII) .4 --- ' (CCIII) kde X3 je:
    (Aj-SO^.kdeX^je:
    (í) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, (B)-CO-X^, kde X^je :
    (1) CfC8 alkyl, (2) C^Cg alkenyl obsahující 1 dvojnou vazbu, (3) -Φ volitelně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:
    (a) CfC4 alkyl, (b) C^Cg alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C^Cg alkylthio,
    Z. W-CF, .... ________
    - ’ --------- (f) C~-Ce dialkylamino,--·· * (9) -OH, (h)-NO2, (4) 2- nebo 3-furyl, (5) 2- nebo 3-thienyÍ, (6) -C(CH3)=CHCH3, (C)-CO-O-X^, kde X„je:
    {1)0^ alkyl, .
    • »· 44 < • 44.44- • 44 • 4 44 • i 4 4 .4 i.·*1· . ·* > ϊ • ··· 4 · 4 4 -*··-. « ( 4 4 4 4 4 1 · ·- ···.,«···- . · 4 4 4« 44 444 4·'·' «· w. r -
    (2) -0Η2-Φ (3) -4-tetrahydropyranyl, (D)-CO-NH-XM,kdeXwje:
    v ’ (1)C1-C8 alkyl, (2) -Φ volitelně substituované 1 až 3:
    (a) CfC4 alkyl, (b) CfC3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) CfC3 alkylthio, (e) -CF3.
    ’ (f) C2-C6 dialkýlamino, (9)-NO2.
    38. Nitril (CCIII) podle nároku 37, kde X3 je -SO2-X>1 nebo -CO-X32.
    39. Nitril (CCIII) podle nároku 37, kde X3 je -SO2-X^.
    ' 40. Nitril (CCIII) podle nároku 37, < kterým je 2-hydroxy-(2S)-(benzamido)-3fenylpropionitril.
    • 00 00 0 • 0 00 0 0 * 0 ·* · 0 0 0 00 • «·· 0 · · •. 0 000 000 0 0 0 0 0* 0 0 • 00 00 00 0 0 « 0· 0·
    - 41. Imín obecného vzorce (CCIV)
    H OH kde X1 je:
    (IJ^-Cg alkyl, (2) C5 - C? cykloalkyl, (3) -ΟΗ2-Φ, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (a) .-O-X1 v kde X11 je C1 - C3 alkyl,.
    (b) -F, -Cl, -Br, -I;
    kdeX3je:
    (A)-SO2-X^, kde X^ je:
    (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-1,3,4-thiadiazólyl, (BJ-CO-X^, kde X^ je:
    (D^-C, alkyl, (2) C^Cg alkenyl obsahující 1 dvojnou vazbu, (3) -Φ volitelně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:
    (a) CfC4 alkyl, (b) Cd-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, <d) C^Cg alkylthio, (e) -CF3, _ (f) C2-Cs dialkylamino, . * .
    * · 0 0 0 ' Μ · ' ·
    000 00 '00 »0· ·
    -- ---.....-.....(α)-οΗ,-.....——- .........— —-----..........— - ; (h) -Ν02, (4) 2- nebo 3-furyl, (5) 2- nebo 3-thienyI,
    .. (6) ^G(GH-)=GHGH-' -——.-,-. (CJ-CO-O-X^kdeX^je:
    (1) CfC8 alkyl, (2) -0Η,-Φ
    4· (3)-4-tetrahydropyranyl, (D)-CO-NH-XM, kdeX^je:
    (1) 0,^ alkyl, ;
    ř '
    I, (2) -Φ volitelně substituované 1 až 3:
    (a) CfC4 alkyl, (b) CfC3 alkoxy, ' ΐ (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C1-C3 alkylthio, (e) -CF3, (f) C2-C0 dialkylamino, (g) -NO2. .. . ;
    I
    42. Imin (CCIV) podle nároku 41, kde Χή je Cr C2 nebo C4 jako -CH2-CH(CH3)2.
    43. Imin (CCIV) podle nároku 41, kde X3 je -SÓ2-X^ nebo -CO-X^.
    44. Imin (CCIV) podle nároku 41, kde X3 je-SO2-X^.
    45. Způsob získávání enantiomerně čistého (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxypropionové kyseliny, který zahrnuje:
    (1) spojení směsi čtyř isomerů obecného vzorce Φ-ΰΗίΟΗΚΗα-ΰο-ο-χ^ — - - kde X.-je: .... - — -—
    -- - (a) 0,-¾ alkyl,-. ---------------------------------- ---· ------------------(b) C5 - C7 cykloalkyl, (c) -CH2-O, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (i)-O-\ ť kde X1 je C1 - C3 alkyl, s účinným množstvím lipázy při teplotě asi od 20 °C do 40°C za přítomnosti pufru o pH asi 6 až asi 9 za vzniku (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxypropionové kyseliny a . ; , .(2) separaci požadované (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxypropionové kyseliny.
    46. Způsob získávání enantiomerně čisté (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxypropionové kyseliny podle nároku 45, kde lipázou je MAP-10.
    , Λ ........
    47. Způsob přípravy amidu vzorce (CVII)
    NH,
    -ČH — CHCO-NH, (CVII)
    OH který zahrnuje spojení epoxidu obecného vzorce (CVI) (CVI) kde Χή je:
    (a) C1 - C8 alkyl, (b) C5-C7 cykloalkyl, (c) -ΰΗ2-Φ, kde -Φ je volitelně substituovaný 1 nebo 2 (ÍJ-O-X^kde XJe CrC3 alkyl, ' (ii)-F,-Cl,-Br,-I, - ‘ 71 • ·· ·« •« t · φ <
    • · · · fl • »·* »ι · a • · · ι ·· · ·· ·· · ·» • · 9 9
    9 * · *· «·· • · • * · · .s vodným amoniakem při méně-než 70°C.- »- - .....- .......
    48. Způsob přípravy amidu vzorce (CVII) podle nároku 47, kde X1 je Cf
    49: Způsobpřípravy-amidu vzorce (CVII) podle-nároku 47rkde-reakce je prováděna — při 20-25°C.
    50. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) (Vlil) kde R6 a R?jsou:
    (1) R6 je -H:-H a R? je a-H:p-OR7.r kde R?1 je -Si(R? 2)3, kde R?2 je C1 -C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a kdeR10je:
    (1) a-H:p-O-CO-CH3a (2) a-H:p-O-CO-O-CH2-CCI3; kde R1V R12 a R13 jsou:
    (1) R^ a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13 je -H.
    51. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) podle nároku 50, kde (A) pro taxol:
    (1) Re je -H:-H a R?je a-H:p-O-Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], ' (2) R10jea-H:p-O-CO-CH3 a _ O o· • ·· ·· ·' • · * o ·· • « · · 1« »9» · · · » • * · · »
    040 00 ·· 0·· o · o • · . · • O · Ρ» OOO • . . o ·« ··
    ........(3) R1t a.R12 se spojí.za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R,_ je -H;
    »3 (B) pro taxoter:
    (1) R6 je -H:-H a R? je a-H:p-0-Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], ™ - (2) R;ojea-H:>O'-CÓ-ČH;-CCI3?a (3) Rn a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a R13je -H.
    52. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) podle nároku 50, kde R?1 je vybráno ze skupiny sestávající z (1) -Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) -Si[C1 alkyl]2[cyklohexyl], (3) -Si[C1 alkyl]2[cykloheptyl] a (4) -Si[C1 alkyl]2[C4 alkyl].
    53. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) podle nároku 50, kde R?1 je (1) -Si[C1 alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2].
    54. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III (Vlil) podle nároku 50, kterým je 7SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropÍonat t
CZ19983427A 1996-05-08 1997-04-10 Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III CZ293480B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1684096P 1996-05-08 1996-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ342798A3 true CZ342798A3 (cs) 1999-04-14
CZ293480B6 CZ293480B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=21779263

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032265A CZ293508B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
CZ19983427A CZ293480B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032265A CZ293508B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Fenylisoserinestery silylového baccatinu III

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6057452A (cs)
EP (1) EP0912504B1 (cs)
JP (1) JP2000510832A (cs)
KR (2) KR20000010861A (cs)
CN (1) CN1216039A (cs)
AT (2) ATE223889T1 (cs)
AU (1) AU708545B2 (cs)
CA (1) CA2251703A1 (cs)
CZ (2) CZ293508B6 (cs)
DE (2) DE69731005T2 (cs)
DK (1) DK0912504T3 (cs)
ES (2) ES2183162T3 (cs)
HU (1) HUP9903318A3 (cs)
NO (1) NO985203L (cs)
NZ (1) NZ332475A (cs)
PL (1) PL329637A1 (cs)
PT (2) PT912504E (cs)
SI (1) SI1114815T1 (cs)
WO (1) WO1997042167A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
IT1319168B1 (it) * 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.
AUPR229600A0 (en) * 2000-12-22 2001-01-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation New oxygen scavenging compositions
ITMI20020782A1 (it) 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
CN102584632A (zh) * 2011-09-28 2012-07-18 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
KR101378537B1 (ko) * 2011-09-30 2014-03-28 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸파클리탁셀로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법
BR102012022547B1 (pt) * 2012-09-06 2020-12-08 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg oxazolidinas aromáticas quirais n-substituídas, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
CA2116335C (en) * 1991-08-26 1999-08-24 Eric N. Jacobsen Chiral catalysts, catalytic oxidation and disproportionation reactions, and methods of producing epoxychromans and taxol
KR100252493B1 (ko) * 1991-09-23 2000-05-01 플로리다 금속알콕시드 및 베타-락탐을 사용한 치환된 이소세린 에스테르의 제조방법
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
JPH06319588A (ja) * 1993-05-10 1994-11-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 光学活性なノルスタチン誘導体の製造方法
ES2219968T3 (es) * 1993-06-11 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs

Also Published As

Publication number Publication date
DE69715417D1 (de) 2002-10-17
DE69731005T2 (de) 2005-10-06
NO985203L (no) 1999-01-08
JP2000510832A (ja) 2000-08-22
EP0912504B1 (en) 2002-09-11
US6057452A (en) 2000-05-02
NZ332475A (en) 2000-05-26
NO985203D0 (no) 1998-11-06
CN1216039A (zh) 1999-05-05
US6177573B1 (en) 2001-01-23
EP0912504A1 (en) 1999-05-06
KR20000010861A (ko) 2000-02-25
ES2228681T3 (es) 2005-04-16
KR20040097245A (ko) 2004-11-17
AU708545B2 (en) 1999-08-05
ATE223889T1 (de) 2002-09-15
PT1114815E (pt) 2005-01-31
PT912504E (pt) 2002-12-31
SI1114815T1 (en) 2005-04-30
PL329637A1 (en) 1999-04-12
CZ293480B6 (cs) 2004-05-12
DE69715417T2 (de) 2003-06-05
US6307064B1 (en) 2001-10-23
CA2251703A1 (en) 1997-11-13
DK0912504T3 (da) 2003-01-20
CZ293508B6 (cs) 2004-05-12
AU2603797A (en) 1997-11-26
WO1997042167A1 (en) 1997-11-13
ES2183162T3 (es) 2003-03-16
ATE277898T1 (de) 2004-10-15
HUP9903318A3 (en) 2000-12-28
DE69731005D1 (de) 2004-11-04
HUP9903318A2 (hu) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2219968T3 (es) Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CZ291177B6 (cs) Deriváty 7-deoxytaxolu, jejich antineoplastické pouľití a farmaceutické kompozice, které je obsahují
CA2118867A1 (en) 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
KR102384531B1 (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
JP2008515840A (ja) １０−デアセチル−ｎ−デベンゾイル−パクリタキセルの製造のための半合成方法
CZ342798A3 (cs) Způsob přípravy taxolu
US8722900B2 (en) Process for cabazitaxel, and intermediates thereof
CZ9902998A3 (cs) Způsob přípravy farmaceutických sloučenin
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
KR100225535B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
US6506905B1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
US6583292B2 (en) Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
IL164486A (en) Semi-synthetic process for the preparation of N-debenzoylfaclitaxel
EP1114815B1 (en) Process to prepare taxol
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
EP1352900A1 (en) Process to prepare taxol
EP1370541A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
AU2001246805A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (Taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060410