CZ291177B6 - Deriváty 7-deoxytaxolu, jejich antineoplastické pouľití a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents
Deriváty 7-deoxytaxolu, jejich antineoplastické pouľití a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291177B6 CZ291177B6 CZ19951437A CZ143795A CZ291177B6 CZ 291177 B6 CZ291177 B6 CZ 291177B6 CZ 19951437 A CZ19951437 A CZ 19951437A CZ 143795 A CZ143795 A CZ 143795A CZ 291177 B6 CZ291177 B6 CZ 291177B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- fluorotaxol
- debenzoyl
- 7beta
- desphenyl
- Prior art date
Links
- KNDOYLWKJXBKBV-ABSZOUAASA-N 7-deoxypaclitaxel Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)CC[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 KNDOYLWKJXBKBV-ABSZOUAASA-N 0.000 title abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 85
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 49
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 abstract 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 215
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- -1 compound 2-substituted-1-methoxypropane Chemical class 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 95
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 45
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 38
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 18
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 14
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 9
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 9
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 8
- YQDUNCDBZTXFCV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 YQDUNCDBZTXFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 8
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 8
- GYKKMBWZXQCCPB-GOHIFREVSA-M potassium;(4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 GYKKMBWZXQCCPB-GOHIFREVSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1OC BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 6
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 6
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 QDQPKMKYUPYWLM-ABZYKWASSA-N 0.000 description 5
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQRQZTNTGXURKD-XAGPSQNTSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MQRQZTNTGXURKD-XAGPSQNTSA-N 0.000 description 4
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZILUDOSASBYNTR-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylcarbamoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZILUDOSASBYNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DCXXZTSJZIABFH-MCOCGALXSA-N methyl (4s,5r)-3-(tert-butylcarbamoyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)NC(C)(C)C)=CC=CC=C1 DCXXZTSJZIABFH-MCOCGALXSA-N 0.000 description 4
- FEVBYIKXHGNRJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC(C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)NC1C1=CC=CC=C1 FEVBYIKXHGNRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZPZWAQKLOPJEL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 WZPZWAQKLOPJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FAAHPGQLWSFUQV-ABZYKWASSA-N (4s,5r)-3-(tert-butylcarbamoyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)NC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 FAAHPGQLWSFUQV-ABZYKWASSA-N 0.000 description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 3
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VTENJMUMPZUNSB-ZXABPTRBSA-N 3-o-benzyl 5-o-methyl (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 VTENJMUMPZUNSB-ZXABPTRBSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- OGNZGYOKBHSJJM-GOHIFREVSA-M potassium;(4s,5r)-3-(tert-butylcarbamoyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)NC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 OGNZGYOKBHSJJM-GOHIFREVSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- PYBFOHHUUMLRKD-UHFFFAOYSA-M sodium ethyl acetate chloride hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].Cl.C(C)(=O)OCC PYBFOHHUUMLRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KVDPDYWQSXYMJG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(C)CCl KVDPDYWQSXYMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOQBXXZTAYMSC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-methylbutan-2-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(C)CC WFOQBXXZTAYMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFVJQUHVSHBGJA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-methylpentan-3-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(CC)CC JFVJQUHVSHBGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQXZCZPHGZPHNR-VHSXEESVSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 OQXZCZPHGZPHNR-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- OVKJCXDXNYSAAF-MUSUQGPOSA-M potassium;(4s,5r)-3-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 OVKJCXDXNYSAAF-MUSUQGPOSA-M 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GFTJAIXIBNUPLK-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-3-chloro-4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C=CC(=C1Cl)[N+](=O)[O-])OC(=O)O GFTJAIXIBNUPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKUCCLBXEVEUOW-MYFVLZFPSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 KKUCCLBXEVEUOW-MYFVLZFPSA-N 0.000 description 1
- QTVLOARBZSPHIU-JCVDRHSJSA-N (4s,5r)-3-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 QTVLOARBZSPHIU-JCVDRHSJSA-N 0.000 description 1
- XXISDGNIOFBTFN-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-4-nitro-5-pentylcyclohexa-1,3-dien-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound CCCCCC1(CC(=CC=C1[N+](=O)[O-])OC(=O)O)C XXISDGNIOFBTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(p-tolyl)carbodiimide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C=NC1=CC=C(C)C=C1 BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYKUYNVZHTPCI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCCC1 NOYKUYNVZHTPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLLRANFLNUTCEF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLLRANFLNUTCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKNQWKSYQPPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WHKNQWKSYQPPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVBHJNZZGIQOM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl OAVBHJNZZGIQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- KCNBKGGRFRSVMA-MCOCGALXSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KCNBKGGRFRSVMA-MCOCGALXSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEFHQIOSJWWSB-UHFFFAOYSA-N 4-azidobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 UZEFHQIOSJWWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHMZGCNWLTEMV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OCNC1C1=CC=CC=C1 OJHMZGCNWLTEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILVNGJCOIZQIL-PAMZHZACSA-N 5-o-methyl 3-o-(2,2,2-trichloroethyl) (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=CC=CC=C1 BILVNGJCOIZQIL-PAMZHZACSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- RONUPTDTBHFDKE-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylbutan-2-yl)-4-nitrophenyl] hydrogen carbonate Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(O)=O RONUPTDTBHFDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHDNGQNGPLGYNY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,2-dimethylpropyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC(C)(C)C KHDNGQNGPLGYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTDSWVFMNLAHU-UHFFFAOYSA-N methoxymethanedithioic acid Chemical compound COC(S)=S YSTDSWVFMNLAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKYMHSOQDMQNF-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-azido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 VLKYMHSOQDMQNF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- KUHYOPYTKRSGIQ-YGHPRADISA-N methyl (4s,5r)-3-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 KUHYOPYTKRSGIQ-YGHPRADISA-N 0.000 description 1
- WRPGMOFUVRYGHE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(tert-butylcarbamoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC(C(O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 WRPGMOFUVRYGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUZBZJUDLPOPX-UHFFFAOYSA-N n-[diethylamino(difluoro)-$l^{4}-sulfanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)N(CC)CC LIUZBZJUDLPOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXBTRGANPQOKN-UHFFFAOYSA-N n-[dimethylamino(difluoro)-$l^{4}-sulfanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)N(C)C JLXBTRGANPQOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKQAVDBVXQOLBB-UHFFFAOYSA-N n-[dimethylamino(difluoro)-$l^{4}-sulfanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)N(C)C WKQAVDBVXQOLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- DHRUXIZYVDHUCM-NMVUSRFUSA-M potassium;(4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 DHRUXIZYVDHUCM-NMVUSRFUSA-M 0.000 description 1
- PQLVEGPUTCOVTA-XUKNZQTLSA-M potassium;(4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C([O-])=O)O1 PQLVEGPUTCOVTA-XUKNZQTLSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Deriv ty 7-deoxy-taxolu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.7.n. je bu alfaR.sub.71.n.:betaR.sub.72.n. a pak jeden z R.sub.71.n. a R.sub.72.n. je -H a druh² je halogen a R.sub.8.n. je -CH.sub.3.n., nebo R.sub.7.n. je alfaH:betaR.sub.74.n., kde R.sub.74.n. a R.sub.8.n. spolu dohromady tvo° cyklopropanov² kruh, nebo R.sub.7.n. je atom halogenu a R.sub.8.n. je -CH.sub.3.n.. Uveden slou eniny jsou u ite n k l b typ rakovin, pro kter je · inn² taxol, v etn rakoviny vaje n k u lov ka, rakoviny prsu a malign ho melanomu, stejn jako rakoviny plic, tr vic ho traktu, p te°e, hlavy, krku a leukemie.\
Description
Vynález se týká derivátů 7-deoxytaxolu, jejich antineoplastického použití a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Taxol je člen taxanové skupiny diterpenů, které mají strukturu uvedenou níže.
Systém číslování ukázaný pro taxol je podle doporučení IUPAC (IUPAC, Komise pro nomenklaturu organické chemie, 1978). Chemie silného protirakovinného diterpenoidu taxolu a jeho analogů je referována s důrazem na izolaci a analýzu, strukturní modifikace, částečnou syntézu a vztahy mezi strukturou a aktivitou Davidem G. I. Kingstonem, The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., 52, str. 1-34, (1991).
Klinickou farmakologii taxolu shrnuli Eric K. Rowinski a Ross C. Donehower, The Clinical Pharmakology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., 52, str. 35-84, (1991). Klinické a předklinické studie taxolu referují William J. Slichenmyer a Daniel D. Von Hoff, Taxol: A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, 2, 519-530, (1991).
Taxol a jeho analogy jsou předmětem různých patentů včetně například patentů US čísel
814 470, 4 857 653; 4 942 184; 4 924 011; 4 924 012, 4 960 790, 5 015 744, 5 157 049;
059 699; 5 136 060; 4 876 399; 5 227 400, jakož i PCT publikace číslo WO 92/09589, evropských patentových přihlášek 90305845.1 (publikace číslo A2 0400971), 90312366.9 (publikace číslo AI 0 428 376), 89400935.6 (publikace číslo AI 0 366841) a 90402333.0 (publikace číslo 0 414 610 AI), 87401669.4 (AI 0 253 739), 92308608.6 (AI 0 534708), 92308609.4 (AI 534709) and PCT publikací čísel WO 91/17977, WO 91/17976, WO 91/13066, WO 91/13053.
-1 CZ 291177 B6
Různé procesy pro preparaci taxolu (a jeho meziproduktů a analogů) jsou popsány v Tetrahedron Letters, 1992,33, 5185; J. Org. Chem., 1991,56,1681 aJ.Org. Chem.. 1991,56,5114.
Chen a al., Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of an Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, Díl. 1, č. 2.,
15. červenec 1993, uvedli že reakce derivátu 7-epi taxolu s DAST v dichlormethanu vedla k neočekávané participaci C-19 methylové skupiny a jasné formaci cyklopropanového kruhu. Viz také J. Org. Chem., 1993, 58,4520 (13. srpen 1993).
Patent US 5 248 796 (udělený 28. září 1993) se týká derivátů 10-desacetoxy-l 1,12-dihydrotaxol-10,12(18)-dienu a přípravy 10-desacetoxytaxolu.
Konvence pro vzorce a definice proměnných
Chemické vzorce představující různé sloučeniny nebo části molekul v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty mimo výslovně definované strukturní rysy. Tyto proměnné substituenty jsou identifikovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným dolním indexem, například „Z“ nebo „R“, kde „i“ je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou buď monovalentní, nebo bivalentní, to znamená, že představují skupinu připojenou ke vzorci jednou či dvěma chemickými vazbami. Například skupina Z, by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla připojena ke vzorci CH3-C(=Zj)H. Skupiny Ř a Rj by představovaly monovalentní proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H. Když se chemické vzorce píší lineárním způsobem, jako ty shora, proměnné substituenty uzavřené v závorkách jsou vázány na atom bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva či více proměnné substituenty uzavřené v závorkách, každý z následovaných proměnných substituentů je vázán na atom bezprostředně vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci shora jsou oba R a Rj vázány na předcházející uhlíkový atom. Tedy pro jakoukoliv molekulu s určeným systémem číslování uhlíkových atomů, jako je taxol, tyto uhlíkové atomy jsou označeny jako Cj, kde „i“ je celé číslo. Například Cé představuje polohu 6 či číslo uhlíkového atomu v jádře, jak je tradičně označován odborníky.
Chemické vzorce nebo jejich části psané lineárním způsobem představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy řetězce. Tedy CH3-O-CH2-CH(Rí)-CH3 představuje sloučeninu 2-substituovaný-l-methoxypropan. Podobně symbol „=“ znamená dvojnou vazbu, například CH=C(Rí)-O-CH3 a symbol „s“ znamená trojnou vazbu, například HCsC-CH(Ri)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou představovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo -C(=O)-, přičemž se dává přednost prvému pro jeho jednoduchost.
Chemické vzorce cyklických (kruh) sloučenin nebo jejich molekulárních částí lze představit lineárním způsobem. Tak sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být představena lineárním způsobem pomocí N*=C(CH3}-CH=CC1-CH=C*H, kde uhlíkové atomy označené hvězdičkou (*) jsou spolu spojeny, což vede ke kruhu. Podobně lze cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-l-piperazinyl představit jako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2. Stejně lze 2-furyl představit jako -C*-O-CH=CH-C*H= a 2-thienyl lze představit jako -C*-S-CH=CH-C*H=.
Pevná cyklická (kruhová) struktura pro kteroukoliv sloučeninu zde definuje orientaci vzhledem křovině kruhu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu pevné cyklické struktury. U nasycených sloučenin, které mají dva substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu, který je částí cyklického systému, -C(Xi)(X2)- dva substituenty mohou být buď v axiální, nebo ekvatoriální poloze ke kruhu a mohou se měnit mezi axiální nebo ekvatoriální polohou. Avšak poloha obou substituentů vzhledem ke kruhu a vzájemně zůstává pevná. Zatím co oba substituenty časem mohou ležet v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích představujících takové sloučeniny (Xi) substituent, který je „pod“ jiným (X2) substituentem bude označen jako v alfa (a) konfiguraci a je identifikován zlomenou, čárkovanou
-2CZ 291177 B6 nebo tečkovanou čárou k uhlíkovému atomu, například symbolem „—“ nebo „...“. Odpovídající substituent (X2), který je „nad“ jiným (Xi) je identifikován jako v beta (β) konfiguraci a označen nepřetržitou čárou k uhlíkovému atomu.
Když proměnný substituent je bivalentní, valence mohou být vzaty společně či odděleně či současně při definici proměnné. Například proměnná Rj připojena k uhlíkovému atomu jako -C(=Ri)- by mohla být bivalentní jako oxo nebo keto (tedy tvořit karbonylovou skupinu (-CO-) nebo jako dva separátně připojené monovalentní proměnné substituenty a-Rj_j a β-R^. Když je definována bivalentní proměnná Rj jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, konvence používaná k definování bivalentní proměnné má tvar „a-Rj_j^Rj_k“ nebo nějakou jeho varianci. V takovém případě oba α-Rj-j i β-Rj-k jsou připojeny k uhlíkovému atomu, aby daly -C(a-Rj_j)^Rj_k). Když například bivalentní proměnná R«, -C(=Ré)- je definována jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, dva monovalentní proměnné substituenty jsou a-R^^R6_2,...a-R6_9^R6_jo atd., což dává -C(a-R6_i)^R6-2), ...-Οία-Κί-φΧβ-Κ^ιο)-, atd. Podobně pro bivalentní proměnnou Rn, -C(=Rn)-jsou dva monovalentní proměnné substituenty a-Rn_i^RH_2. Pro cyklický substituent, u něhož zvláštní a a β orientace neexistuje (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlíkového atomu v kruhu) a pro substituenty vázané k uhlíkovému atomu, který není částí kruhu, se také používá shora uvedené konvence, avšak a a β označení se vynechává.
Stejně jako bivalentní proměnné mohou být definovány jako dva monovalentní proměnné substituenty, dva separátní monovalentní proměnné substituenty mohou být definovány jako dohromady tvořící bivalentní proměnnou. Například ve vzorci -Ct(Ri)H-C2(Rj)H- (Ci a C2 definují libovolně prvý a druhý uhlíkový atom) Rj a Rj mohou být definovány jako dohromady tvořící (1) druhou vazbu mezi Ci a C2 nebo (2) bivalentní skupinu, jako je oxa (-O-) a vzorec tedy popisuje epoxid. Když R, a Rj jsou vzaty dohromady, aby vznikla složitější skupina, jako je skupina -X-Y-, její orientace je taková, že C] ve shora uvedeném vzorci je vzácné k X a C2 je vázané kY. Tedy podle konvence výraz „...Rj a Rj vzaty dohromady, aby vznikl -CH2-CH2-O-CO-...“ znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán kC2. Když je však psáno „...Rj a Rj vzaty dohromady, aby vznikl -O-CO-CH2-CH2-...“ konvence znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k Cp
Počet uhlíkových atomů v proměnných substituentech je naznačen jedním nebo dvěma způsoby. Prvá metoda používá předponu k celému jménu proměnné, jako „C1-C4“, kde jak „1“ tak „4“ jsou celá čísla představující minimální a maximální číslo uhlíkových atomů v proměnné. Předpona je oddělena od proměnné volným místem. Například „C1-C4 alkyl“ představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (včetně jejich izomemích forem pokud není výslovně uveden opak). Kdekoliv se uvádí tato jediná předpona, předpona ukazuje celkový obsah uhlíkových atomů v definované proměnné. Tak C7-C4 alkoxykarbonyl znamená skupinu CH3-(CH2)n-O-CO- kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody se uvádí obsah uhlíkových atomů v definici pouze pro každou část a je označen odděleně zahrnutím termínu „Cj-Cj“ do závorek a jejím uvedením bezprostředně (bez volného místa) před část definice, která se definuje. Podle této volitelné konvence (Ci-C3)alkoxykarbonyl znamená totéž co C2-C4 alkoxykarbonyl, protože „Ci-C3“ se týká pouze obsahu uhlíkových atomů v alkoxylové skupině. Podobně definice Cr-C6 alkoxyalkyl a (C]-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl obě definují alkoxyalkyly obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obě definice se liší v tom, že prvá dovoluje, aby samotné alkoxy nebo alkylové části měly 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatím co druhá definice omezuje obě skupiny pouze na 3 uhlíkové atomy.
Když nároky obsahují složitější komplexní (cyklický) substituent na konci fráze jmenující/označující daný substituent bude označení v (závorkách), které bude odpovídat stejnému jménu/označení v jednom ze schémat, což také ujasní chemický strukturní vzorec daného substituentu.
-3CZ 291177 B6 (I),
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje deriváty 7-deoxytaxolu obecného vzorce I:
kde R] je vybrán ze skupiny, kterou tvoří
- C6H5 nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými zCj-Cjalkyl, C1-C3 alkoxy, atom halogenu, C]-C3 alkylthio, trifluormethyl, C2-C6 dialkylamin, hydroxy nebo nitro;
- 2-furyl, 2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl;
R2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(O)Ci-Ci0alkyl, s výhodou -NHC(O)C4-C6alkyl, -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z C1-C4 alkyl, Ci-C3 alkoxy, atom halogenu, C1-C3 alkylthio, trifluormethyl, Cr-Cf, dialkylamin, hydroxy nebo nitro, dále R2 znamená -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2fenyl, -NH2, -NHSCM-methylfenyl, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)fenyl, -OH, -NHC(O)-l-adamantyl, -NHC(O)O-3-tetrahydrofiiranyl, -NHC(O)O-4-tetrahydropyranyl, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OCl-C10alkyl, -NHC(O)NHCi-Ci0alkyl, -NHC(O)NHfenyl, -NHC(O)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z C1-C4 alkyl, Ci-C3alkoxy, atom halogenu, C]-C3 alkylthio, trifluormethyl, C2—C6 dialkylamin nebo nitro, dále R2 znamená -NHC(O)C3-C8cycloalkyl, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2C1, -NHC(O)C(CH3)2-CH2CH3, ftalimido, -NHC(O)-(1fenyl)-l-cyklopentyl, -NHC(O)-(1-methyl)-1-cyklohexyl, -NHC(S)NHC(CH3)3 nebo -NHC(O)NHC(CH3)3;
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(O)C(CH3)3, s výhradou, že jeden z R2 a R3 je vždy -H, ale R2 a R3 nejsou oba -H,
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, -OC(O)(CH3), -OC(O)CH2C(C1)3, -OCOCH2CH2NH3 + HCOO-, -NHC(O) fenyl, -NHC(O)OC(CHj)3, -OC(O)CH2CH2COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -OCO(CH2)3COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli a -OC(O)-Z-C(O)-R, kde Z je ethylen -CH2CH2-, propylen -CH2CH2CHr-, -CH=CH1,2-cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OHbáze, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5, kde R'2 je -H nebo -CH3, kde R'3 je -(CH2)n NR'6R'7 nebo -(CH2)n-N+R'6R'7R'8X-, kde n je 1 až 3, R'4 je -H nebo C1-C4 alkyl, R'5 je -H, C1-C4 alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH2CO2H nebo dimethylaminoethyl, R'6 a R'7 jsou -CH3, -CH2CH3, benzyl nebo R'6 a R'7 spolu s dusíkovým atomem z NR'6R'7 tvoří skupinu pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-methylpiperazino, R'8 je -CH3, -CH2CH3 nebo benzyl, X’ je atom halogenu a báze je NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(CH2CH4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-methylglutamin, NaOH nebo
-4CZ 291177 B6
KOH, nebo R4 je R-OC(O)(CH2)nNR2''R3, kde n je 1 až 3, R2 je -H nebo C^-Cj alkyl a R3 je -H nebo Cj-C3 alkyl, dále -OC(O)CH(R)NH2, kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2. -CHďenyl, -ÍCH2)4NH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3- Ý+, -OC(O)CH2CH2C(O)NH CH2CH2SO3- Y+, kde Y+ je Na+ nebo N+(butyl)4 a dále -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2COH,
R5 je -H nebo -OH, s výhradou, že když R5 je -OH, Rj je -H, a s další výhradou, že když R5 je -H, R4 je jiné než -H,
Ré je -H:-H, R7 je buď alfaR71 :betaR72 a pak jeden z R-i a R72 je -H a druhý z Rn a R72 je -X, X je halogen a Rg je -CH3, nebo
R7 je alfaH:betaR74, kde R74 a Rg vzaty spolu tvoří cyklopropanový kruh, nebo R7 je atom halogenu a Rg je -CH3, a Rjo je -H nebo -C(O)CH3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, pokud sloučenina obecného vzorce 1 obsahuje buď kyselou, nebo bazickou funkční skupinu, a dále s výhradou, že pokud R2 je -NH-CO-fenyl nebo NH-CO-0-(Ci-Cio alkyl), R3 je -H, R4 je -OH nebo -OC(O)OCH2CC13, R5 je H a R7 je a-H:p-R74, kde R74 a Rg tvoří společně cyklopropylovou skupinu, pak Ri je CH3.
Deriváty 7-deoxy-taxolu podle vynálezu obecného vzorce I s výhodou obsahují substituenty, kde R2 je -NHC(O)fenyl, R4 je hydroxy, R3 a R5 jsou -H a Ri je fenyl nebo substituovaný fenyl, jak je definováno výše. Dále jsou výhodné deriváty 7-deoxy-taxolu podle vynálezu obecného vzorce I, kde R2 je -NHC(O)OC-(CH3)3, Ri je fenyl nebo substituovaný fenyl, jak je definováno výše, R, je hydroxy a R3 a R5 jsou -H.
K výhodným derivátům 7-deoxy-taxolu podle vynálezu obecného vzorce I dále patří ty, kde vždy R7 je alfaR7]:betaR72, kde jeden z R7I a R72 je -H a druhý z R7i a R72 je -X, X je halogen a Rg je -CH3. K takovýmto derivátům patří například 7-deoxy-7alfa-fluortaxol, 7-deoxy-7betafluortaxol, 2'-((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol a 2'-((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol.
Další výhodné deriváty 7-deoxy-taxolu podle vynálezu obecného vzorce I mají vždy R74 a Rg, které spolu tvoří cyklopropanový kruh.
Deriváty 7-deoxy-taxolu podle vynálezu jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří
7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-sukc inyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
mravenčan 2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7-fluortaxolu,
2'-glutaryl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-deoxy-7-fluortaxol;
-5CZ 291177 B6
2'-(t>eta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2’-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-fenyla]anyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
N-debenzoyl-N-tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(piva!oyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
7-deoxy-7alfa-fluortaxol,
7-deoxy-7beta-fluortaxol,
2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol,
2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol,
2'-sukcinyl-7-deoxy-7alfa-fluortaxol, mravenčan 2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxolu,
2'-glutaryl-7-deoxy-77alfa-fluortaxol;
-6CZ 291177 B6
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2-]-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl}-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-gIutamyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-sukc iny l-7-deoxy-7beta-fl uortaxol;
mravenčan 2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxolu,
2'-glutaryl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
-7CZ 291177 B6
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol·,
2'-{L-valyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-<ieoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
7-deoxy-7beta,8beta-methano-taxol,
2'-sukcinyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
mravenčan 2'-(alanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-inethanotaxolu,
2'-glutaryl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(3-sulfopropy!amido)sukcinyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(N,N-diethylatninopropionyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta,8beta-niethanotaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-niethanotaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta)8beta-methanotaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
-8CZ 291177 B6
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(l-adamantoyl)-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-inethanotaxol, N-debenzoyl-N-( 1-adamantoyl) -7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-((l-methyl)-1-cyklohexanoyl) -7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-((l-fenyl)-l-cyklopentanoyl)-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-t-butyIaminothiokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoy l-(2-ch lor-1,1 -d i methylethy l)oxykarbonyl-4-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-pivaloyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoy l-N-(( 1 -methyl)- 1-cyklohexyl) -7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(( 1 -feny 1)-1 -cyklopentanoy 1) -7-deoxy-7-fIuortaxol,
N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol, N-debenzoyl-N-(2-chlor-l,l-dimethylethyl)oxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol5 N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
-9CZ 291177 B6
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-<lesfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyI)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
-10CZ 291177 B6
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3-desfenyl-3-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-deoxy-7-fluortaxol, '-desfenyl-3'-(1 -nafty l)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyI-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-7-fluortaxol, '-desfenyl-3 '-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol, '-desfenyl-3 '-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol, '-desfenyl-3 '-(4-bromfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol, '-desfenyl-3 '-(3,4-d imethoxyfeny l)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4—brombenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl}-7-deoxy-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
-11 CZ 291177 B6
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-€hlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol nebo N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-taxol.
Mezi výhodné deriváty 7-deoxy-taxolu podle vynálezu obecného vzorce I také patří sloučeniny, kde R2 je -NHC(O)NH-C(CH3)3, R4 je hydroxy, R3 a R5 jsou -H, a R] je fenyl nebo substituovaný fenyl, jak je definováno výše.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje množství účinné proti rakovině alespoň jednoho derivátu 7-deoxy-taxolu obecného vzorce I, jak je definován výše.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví způsoby ukázanými ve schématech A, A', B a C.
Počátečním bodem způsobu ukázaného ve schématu A je taxol nebo derivát analogu taxolu A-l. Reakce sloučeniny A-l s reagentem, jako je diethylaminosulfurtrifluorid (DAST), dimethylaminosulfurtrifluorid (methylDAST), bis(dimethylamino)sulfurdifluorid, nebo bis—(diethylamino)sulfurdifluorid nebo (diethylamino)(dimethylamino)sulfurdifluorid dá 7-deoxy-7p,8|3methano analog A'-2 (schéma A-Π) jakož i 7-deoxy-7-fluor analog A-2 (schéma A—III).
Preferovaným způsobem pro tuto konverzi je s DASTem nebo s methylDASTem. Reakce s DASTem nebo s methylDASTem se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan (CH2C12), chloroform (CHC13), fluortrichlormethan (Freon 11®), ethylenglykol, dimethylethér (glyme), 2-methoxyethylethér (diglyme), pyridin, uhlovodíky, jako je pentan, hexan nebo izooktan, tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen, výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. Reakci lze provádět v rozmezí teplot od -110°C do 100 °C či výše. Obecně reakce začíná za podmínek nízkých teplot, například -78 °C a pak se nechá ohřát na vyšší teplotu například 25 °C. Reakce se ukončí vodou, surový produkt se izoluje standardními extrakčními metodami a čistí se standardními chromatografickými metodami a/nebo krystalizací. (Když R4 je -C(O)OCH2C(C1)3, reakce A'-2 (schéma A-II) aktivovaným zinkem v roztoku methanol45 kyselina octová poslouží k odstranění ochranné skupiny a dá žádaný 7-deoxy-7p8|3-methanotaxol nebo 7-deoxy-7P,8[3-methano analog taxolu A'-3 (schéma A-II). Když R4 je -C(O)OCH2C(C1)3, reakce A-2 (schéma A—III) s aktivovaným zinkem v roztoku methanol-kyselina octová poslouží k odstranění ochranné skupiny a dá žádaný 7-deoxy-7-fluortaxol nebo 7-deoxy-7-fluor analog taxolu A-3 (schéma A—III). Metodologie připojování různých ochranných skupin a jejich odstranění se najdou v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., Wiley, New York, 1991,10-104.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vzorce I, lze připravit novým vylepšeným způsobem, jak je ukázaný ve schématech A', B a C. Přípravu esterů kyseliny 3-azido-2-hydroxykarboxylové lze
-12CZ 291177 B6 provést, jak je popsáno v literatuře (viz J-N. Denis, A. Correa, A. E. Greene, J. Org. Chem., 55, 1957 (1990)). Tyto materiály se snadno hydrogenují na volné aminy 2, i když literatura se úmyslně vyhýbá tomuto meziproduktu před redukcí azid. Amin 2 je dostatečně stabilní, takže nevzniká žádný problém s jeho izolací a přímým použitím pro přípravu N-acylovaných volných hydroxy sloučenin 3. Sloučeniny 3 lze použít ochranu hydroxy skupiny, hydrolýzu esteru na kyselinu a kondenzaci přímo s derivátem baccatinu III nebo po konverzi na oxazinon (evropský patent 0 428 376 Al, US 436235). Tyto postupy jsou zřetelně horší, protože vyžadují velký přebytek acylačního činidla a obecně neprobíhají nad výtěžek 60 %. Byly rovněž popsány způsoby používající β-laktam jako meziprodukt, ale i ty vyžadují velký přebytek reagentu nebo zavedení velmi silných bází, jako LDA, což jejich provedení dělá mnohem nesnadnější a nevhodné pro jisté analogy (I. Ojima, I. Habus, M. Zhao, G. I. George, L. R. Jayasinghe, J. Org. Chem., 56, 1681 (1991), EP 0 400 971 A2). Velmi účinný způsob kondenzace vyžadujícím konverzi derivátu hydroxyaminu 3 na oxazolidin s 2 nevodíkovými substituenty v poloze 2 byl popsán A. Commercon, D. Bézard, F. Bernard, J. D. Bourzat, Tetrahedron Lett., 33, 5185 (1992) a patent WO 92/09589. Kondenzace probíhá za velmi vysokého výtěžku, avšak odstranění ochranné skupiny vyžaduje dostatečně silnou kyselinu, takže citlivé analogy taxolu se zničí za podmínek odstranění ochrany. Modifikovali jsme a zlepšili tento způsob tvorbou oxazolidinů 5 nikoliv s ketonem, jak je použili shora uvedení pracovníci, ale s benzaldehydem 4 bohatým na elektrony. Oxazolidiny odvozené od benzaldehydu 4 vznikají jako směs diastereomerů, avšak ty se v některých případech oddělily a diastereomery se ukázaly stejně užitečné při provedení syntézy. Oxazolidiny 5 se snadno hydrolyzují na soli 6 a kyseliny 7. Kyseliny jsou labilní a musí se použít krátce po přípravě. Oba oxazolidinové izomery jsou stejně účinné při kondenzačních reakcích s chráněným baccatinem 8 a dávají ve výtečném výtěžku oxazolidinem chráněné analogy taxolu 9. Ještě důležitější je, že oba oxazolidinové izomery z těchto benzaldehydů bohatých na elektrony se snadno hydrolyzují za velmi mírných podmínek, což dovoluje odstranění ochrany bez způsobení nežádoucích transformací vysoce citlivých analogů taxolu, jako je 10, který je předmětem tohoto vynálezu. Existují odkazy na použití aldehydů bohatých na elektrony pro ochranu 1,2—diolů, jako jsou dioxolany, ale žádný dřívější odkaz na použití takových aldehydů pro ochranu 2-hydroxy chráněných aminů. Odstranění ochrany lze provádět tak, že jak oxazolidin, tak 7 chráněný hydroxyl z 9 se odstraní současně, nebo se oba mohou odstranit nezávisle. Navíc je popsáno odstranění ochrany vybraných uretanových analogů 10 na volné aminy 11 (schéma B). Ty se pak převedou na různé acylované analogy aminu 10.
Konverze azidu 1 na amin 2 se provádí redukcí, jak je v oboru známo. Tedy reakci lze provádět hydrogenací v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů, jako je paládium, platina, rhodium nebo ruthenium. Alternativně lze azid redukovat pomocí fosfínu, jako je trifenyl nebo tributylfosfín, nebo kyselinou, jako je chlorovodíková, sírová, trifluoroctová či bromovodíková, v přítomnosti kovu, jako je zinek, železo nebo cín. Tyto reakce lze provádět v rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, ethylacetát, methyl t-butylethér, tetrahydrofuran a podobně. Konverze aminu 2 na acylovaný derivát 3 se provede reakcí aminu v pyridinu nebo nebazickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, obsahujícím terciární amin, jako je triethylamin nebo ethyldiizopropylamin, s acylačním činidlem. Pokud 3 je uretan, 2 reaguje s činidlem, jako je benzylchlormravenčan, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonylchlorid, di-terc-butylkarbonát nebo jiné činidlo tvořící uretany, jak je v oboru známo. Pokud 3 je amid, 2 reaguje s acylačním činidlem, jako je acylhalid, acylanhydrid nebo jiné acylační činidlo, jak je v oboru známo. Pokud 3 je močovina nebo thiomočovina, 2 reaguje s činidlem, jako je alkyl či aryl izothiokyanát, nebo jiné činidlo tvořící močovinu nebo thiomočovinu, jak je v oboru známo.
Hydroxyamid či uretan 3 se převede na oxazolidin 5 reakcí s benzaldehydem bohatým na elektrony nebo jeho acetalem, jako je dimethyl či diethylacetal 4 a kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová, pyridinium p-toluensulfonát nebo jiné kyselé katalyzátory známé v oboru, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen, dichlormethan, nebo jiné aprotické rozpouštědlo. Příklady benzaldehydů bohatých na elektrony zahrnují, ale nejsou na ně omezeny 2-, 3-, 4-methoxybenzaldehyd, 2,4-, 3,5-, 2,5-dimethoxybenzaldehyd, 2,4,6-trimethoxybenzal
-13CZ 291177 B6 dehyd, 4-ethoxybenza!dehyd. Výhodným benzaldehydem je 2,4-dimethoxybenzaldehyd. Tvorba oxazolidinu se obecně provádí zahříváním na reflux, aby se oddestilovalo jak rozpouštědlo, tak odstranila uvolněná voda nebo alkohol. Ester 5 se hydrolyzuje na sůl 6 reakcí s alkalií nebo kvartemím hydroxidem aminu nebo alkalickým uhličitanem či jinou bází známou v oboru, v rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol či jiné protické rozpouštědlo. Reakci lze provádět od -78 °C do 100 °C. Produkt 6 je stálý a lze jej izolovat odpařením rozpouštědla a skladovat jako pevnou látku, nebo lze použít reakci na okamžitou konverzi 6 na kyselinu 7 reakcí s kyselinou. Obecně 7 se získá reakcí vodného roztoku 6 v dělicí nálevce s dosti silnou kyselinou, jako je chlorovodíková, sírová, kyselý síran draselný a podobně a oddělením požadované kyseliny od organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, dichlormethan, ether nebo jiné a odpařením rozpouštědla. Vzniklá kyselina 7 je dostatečně čistá a stálá pro další reakci, ale zpravidla není dostatečně stálá pro dlouhodobé skladování. Kyselina se kondenzuje dehydratačním činidlem s derivátem baccatinu 8, což dá ester 9. Nejpreferovanější pro tuto proceduru je karbodiimid, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diizopropylkarbodiimid, di—p—toly 1karbodiimid, sůl ethyldimethylaminopropylkarbodiimidhydrochloridu a podobně a bazický katalyzátor, preferovaně 4-dimethylaminopyridin. Reakce se obecně provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně při 25 °C až 100 °C. Lze použít jiné dehydratační procedury pro formaci 9, jako je konverze 7 na jeho smíšený ester kyselinou sulfonovou, jako s toluensulfonylchloridem nebo benzensulfonylchloridem, nebo tvorba halidu kyseliny ze sušeného 6 v přítomnosti oxalylchloridu, jak je známo pro karboxylové kyseliny citlivé na kyseliny. Oxazolidiny 9 lze zbavit ochrany tak, že chránící oxazolidin a skupiny blokující hydroxyl v poloze 7 baccatinu se jednotlivě odstraní nebo se obě odstraní současně v závislosti na ochranné skupině v poloze 7 a reakčních podmínkách. Pokud je Rm skupina labilní na kyselinu, jako je silylethér, hydrolýza oxazolidinu může probíhat za mírných kyselých podmínek a vede stejně dobře k odstranění ochrany polohy 7, což dá přímo 10MZ. Podmínky pro takové konverze zahrnují hydrolýzu octovou kyselinou, vodnou alkoholickou kyselinou 0,01 až 0,1 M při 0°C až 50 °C. Alternativně lze ochranu v poloze 7 odstranit v druhém kroku, pokud kyselina není labilní. Například trichlorethoxykarbonylová skupina v poloze 7 by se mohla odstranit z 10MY (schéma B) redukcí, jak je v oboru známo, což dá 10MZ. V závislosti na charakteru ochranné skupiny na dusíku (například R2 nebo R3) 10MZ (schéma B) lze ochrannou skupinu odstranit, což dá 11Z. Například když R2 je fenylCH2OC(O)NH, může se odstranit mírnou hydrogenolýzou. Podmínky pro takovou konverzi zahrnují redukci vodíkem nad kovovým katalyzátorem, jako je paládium, v rozpouštědle, jako je ethanol nebo ethylacetát, za pokojové teploty a tlaku od 0,10 do 0,30 MPa. Jiné způsoby jsou v oboru známé. Vzniklý amin 11Z se převede zpět na amid nebo uretan 10MZ (schéma B) acylačními postupy, jak bylo popsáno v 2 a 3. Produkt 1%MZ lze chránit na 2'hydroxylu, což dá 12MZ (schéma B). Například 2'hydroxyl se může acylovat trichlorethoxykarbonylchloridem v pyridinu nebo jiných aromatických aminových rozpouštědlech, nebo nebazickém rozpouštědle, jako je toluen, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, obsahujícím terciární aminovou bázi. Reakce může probíhat při -50 °C do 100 °C. Jiné způsoby pro takové acylace jsou v oboru dobře známé.
Reakce taxolu, analogů taxolu 10MZ (R15 je acetát nebo jiná vhodná acylová skupina) baccatin III nebo analogů 8 baccatinu III (R^ je acetát nebo jiná vhodná acylová skupina) shydrazine zahrnuje zvláště výhodný způsob přípravy 10-deacetyltaxolu, analogů 10-deacyltaxolu (10MZ Říš = H), 10-deacetyl baccatinu III a analogů 10-deacyl baccatinu III (8, R6 = H). Zatím co publikovaný způsob (G. Samaranayake aj., J. Org. Chem., 1991, 56, 5114) pro odstranění acylové skupiny z této polohy struktur taxolu a baccatinu, například bromid zinečnatý v methanolu dává řadu jiných produktů vedle žádané deacylace NO2 produktu, reakce s hydrazinem dává téměř výhradně žádaný deacylační produkt. Reakci lze provádět za pokojové teploty v organickém rozpouštědle a obvykle vyžaduje krátkou dobu jen 15 minut nebo až 24 hodin, v závislosti na substrátu. Preferovaným rozpouštědlem pro reakci je 95% ethanol a výhodnou formou reagentu je 98% hydrazin.
-14CZ 291177 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1: Příprava (2R,3S)-p-fenylizoserinmethylesteru (2)
Methylester (2R,3S)-3-azido-2-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny (1, 0,5 g) se hydrogenuje nad 10% paladiem na uhlíku (0,1 g) v ethanolu za atmosférického tlaku 1 hodinu. Reakční směs se zfíltruje a odpaří, což dá žádaný amin.
Teplota tání: 106 až 108 °C.
NMR (CDC13, TMS) δ 2,1 (bs); 3,80 (s, 3H); 4,31 (m, 2H);, 7,28-7,45 (m, 5H),
Příprava 2: Příprava methylesteru (4S,5R)-N-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Aa i 5Ab)
N-Benzoyl-p-fenylizoserinmethylester (3A, 0,5 g, 1,67 mmol) se rozpustí v suchém THF (10 ml) a benzenu (10 ml) a roztok reaguje s 2,4-dimethoxybenzaldehyddimethylacetalem (4, 0,420 g, 1,98 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátem (12 mg). Roztok se zahřívá na reflux. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a nechá stát přes noc. Pak se znovu zahřívá na pomalé oddestilování poloviny rozpouštědla během 1 hodiny. TLC ukazuje, že reakce v tomto bodě skončila. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu plněného v (5-95) methanol-toluenem. Kolona se eluuje (5-95) methanol-toluenem. Odebírají se frakce 12 ml. Produkt eluuje jako směs. Tedy frakce 5Aa i 5Ab se rekombinují a odpaří. Zbytek (0,90 g) se znovu chromatografuje na 100 g silikagelu. Kolona se eluuje ethylacetát-toluenem (500 ml 15-85 a 500 ml 20-80). Odebírají se frakce 20 ml a analyzují TLC. Frakce 5Aa i 5Ab se rekombinují a odpaří ve vakuu.
méně polární izomer 5Aa směs méně polárního a více polárního izomeru 5Aa i 5Ab více polární izomer 5Ab
Izomer 5Ab se rekrystaluje z ethylacetátu, což dá bílé krystaly (142 mg, teplota tání: 138 až 141 °C.
Data pro 5Aa
TLC: silikagel, 20% ethylacetát-80% toluen, Rf = 0,50.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 3,69 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,93 (d, 1H); 5,6 (brs, 1H); 6,28-6,37 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,15-7,55 (m, 9).
Data pro 5Ab
TLC: silikagel, 20% ethylacetát-80% toluen, Rf = 0,41.
'H-NMR (CDCIj, TMS) δ 3,62 (bs, 3H); 3,75 (brs, 6H); 4,65 (d, 1H); 5,68 (bs, 1H); 6,2-6,5 (m, 2H); 6,8-7,55 (m, 11H).
UV (ethanol): 229 (16,000), 277 (3,240), 281 sh (3,170).
-15CZ 291177 B6
Elementární analýza:
Vypočteno: C 69,79; H 5,63; N 3,13.
Nalezeno: C 69,91; H 5,61; N 2,93.
Příprava 3: Příprava draselné soli (4S,5R)-N-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyseliny 6Ab
Methylester (4S,5R)-N-benzyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 2, 5Ab, 0,335 g, 0,79 mmol) se rozpustí v 9 ml methanolu. K roztoku se přidá voda (0,350 ml) a uhličitan draselný (0,155 g, 1,12. mmol). Po 5 hodinách míchání nezbude žádná pevná látka a TLC ukazuje, že zbylo velmi málo esteru. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu a koleji se přidá 10 ml vody. Roztok se lyofilizuje, což nechá 500 mg kyprého bílého prášku, který obsahuje 375 mg draselné soli.
TLC: silikagel 60, 1:2 ethylacetát-hexan, Rf= počátek.
Příprava 4: Příprava 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9AbA)
Roztok draselné soli (4S,5R)-N-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Ab, příprava 3,91,4 mg, asi 0,15 mmol) v ethylacetátu se promyje 5% vodným NaHSO4. Ethylacetátový roztok se suší a odpaří, což zanechá odpovídající kyselinu 7Ab. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (0,8 ml) a toluenu (1,75 ml) a kombinuje s 7—triethylsilyl— baccatinem III (68 mg). Směs reaguje s 4-dimethylaminopyridinem (6,3 mg) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (34 mg). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 90 minut, pak se ochladí, zfiltruje a chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát-hexan. Získal se 86% výtěžek spojeného produktu 9AbA.
NMR (CDC13, TMS) δ 0,58 (m, 6H); 0,90 (m); 1,73 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,03 (m, 3H); 2,17 (bs, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 3,78 (bs, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,90 (m, 2H); 5,63 (bs, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,25-6,48 (m, 3H); 6,50 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,15-7,65 (m, 13H); 8,05 (d, 2H).
Příprava 5: Příprava Taxolu (sloučenina 10AA)
7-TES-baccatin III ester (4S,5R)-N-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9AbA) se zbaví ochrany mícháním v 0,1 M HC1 v methanolu po 10 minut. Po zředění ethylacetátem, roztok se promyje 5% kyselým uhličitanem sodným, suší a odpaří. Produkt se čistí kolonovou chromatografii na silikagelu v aceton-hexanových směsích. Protonová a uhlíková NMR data jsou identická s přírodním taxolem.
Příprava 6: Příprava methyl esteru (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Ba i 5Bb)
N-Boc-p-fenylizoserinmethylester (3B, 0,5 g, 1,69 mmol) se rozpustí v suchém THF (10 ml) a toluenu (10 ml) a koncentruje do sucha, aby se odstranila jakákoliv krystalizační voda. Zbytek se rozpustí v suchém THF (10 ml) a roztok reaguje s 2,4-dimethoxybenzaldehyd-dimethylacetalem (4) (0,425 g, 2,0 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátem (12 mg). Roztok se zahřívá na reflux. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a nechá stát přes noc. Pak se znovu zahřívá na reflux 3 hodiny. TLC ukazuje, že reakce v tomto bodě ještě neskončila.
-16CZ 291177 B6
Reakční směs se pak zahřívá na 85 °C, aby se oddestilovaly asi 2/3 THF. Přidá se čerstvý THF (10 ml) a acetal (200 mg) a reakční směs se refluxuje další 2 hodiny. TLC ukazuje, že reakce v tomto bodě skončila. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu plněného v (15-85) aceton-hexanu. Kolona se eluuje aceton-hexanem (500 ml 15-85 a 500 ml 20—80). Odebírají se frakce 20 ml. Žádané izomery produktu eluují jako směs. Frakce obsahující směs 5Ba i 5Bb se rekombinují a koncentrují ve vakuu, což nechá bílou pěnu. Pěna se znovu chromatografuje na 100 g silikagelu plněného v (10-90) ethylacetátu-toluenu. Odebírají se frakce 20 ml a analyzují TLC. Tak se izoluje 34 mg méně polárního izomeru 5Ba, 187 mg směsi méně polárního a více polárního izomeru 5Ba i 5Bb a 500 mg více polárního izomeru 5Bb.
Izomer 5Bb se rekrystaluje z ethylacetátu-hexanu, což dá bílé krystaly (378 mg).
Směs izomerů také krystaluje z ethylacetátu-hexanu, což dá krystalický 5Bb (113 mg), podle TLC podobné čistoty jako matečné louhy z krystalizace izomeru 5Bb. Tyto krystaly a matečné louhy se tedy kombinují a rekrystalují z ethylacetátu-hexanu, což dá více čistého 5Bb (160 mg).
Data pro 5Ba:
TLC: silikagel 60,10% ethylacetát- 90% toluen, Rf = 0,44.
’Η-NMR (CDC13, TMS) δ 1,26 (s, 9H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,86 (d, 1H);
5,24 (s, 1H); 6,40 (dd, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,30-7,43 (m, 3H); 7,53 (d, 2H).
Data pro 5Bb:
TLC: silikagel 60, 10% ethylacetát- 90% toluen, Rf = 0,38.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,10 (s, 9H); 3,52 (bd, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,54 (d, 1H); 5,43 (bs, 1H); 6,48 (s, 2H); 6,81 (bs, 1H); 7,13 (bs, 1H); 7,30-7,48 (m, 5H).
UV (ethanol): 233 (10,600), 260 sh (1010), 277 (2840), 281 sh (2680).
Elementární analýza:
Vypočteno: C 65,00; H 6,59; N 3,16. Nalezeno: C 64,86; H 6,42; N 3,24.
Příprava 7: Příprava draselné soli (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Ba) a její volné kyseliny 7Ba
Methylester (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyM-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 6, 5Ba, 0,100 g, 0,23 mmol) se míchá za pokojové teploty pod dusíkem v 3 ml methanolu. K roztoku se přidá voda (0,1 ml) a uhličitan draselný (0,043 g, 0,31 mmol). Po 1 hodině TLC ukazuje, že nezbyl žádný výchozí materiál. Nechá se stát přes noc v mrazničce. Příští ráno se rozpouštědlo odpaří, což dá draselnou sůl (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny 6Ba. Zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu obsahující 0,9 ml IN HC1. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se. To zanechá (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylovou kyselinu (7Ba) jako bílou pevnou látku.
TLC: silikagel 60,20% ethylacetát- 80% hexan, Rf = 0,07.
- 17CZ 291177 B6 'H-NMR (CDC13, TMS) 8 1,26 (s, 9H); 3,76 (s, 6H); 4,77 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 6,33-6,45 (d, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,07-7,16 (d, 1H); 7,24-7,40 (m, 3H); 7,42-7,54 (d, 2H).
Příprava 8: Příprava 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BbA)
0,23 mM (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 7, 7Ba) se rozpustí v 1,5 ml dichlormethanu a 3 ml toluenu. Ktomu se přidá 7-TES-baccatin III (0,106 g, 0,15 mmol, 8A), DMAP (11 mg, 0,09 mmol) a DCC (49 mg, 0,24 mmol). Reakční směs se míchá pod dusíkem a zahřívá na 75 °C 90 minut, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Vzniklý močovinový pobočný produkt se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu. Eluuje se 30-70 aceton-hexanem. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují TLC. Frakce 17-34, které obsahují žádaný produkt, se kombinují a odpaří.
7-TES-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BbA) se získá jako bílá pevná látka.
TLC: silikagel 60, 30% ethylacetát- 70% hexan, Rf = 0,56.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) 1112, 1012, 874, 328, 284, 115, 105, 87.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 0,52-0,66 (m, 6H); 0,85-1,00 (m, 9H); 1,80-1,93 (m, 1H); 2,15 (s,3H); 2,20 (s, 3H); 2,21-2,30 (m, 1H); 2,40-2,54 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,81 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,49 (m, 1H); 4,83^1,93 (m, 2H); 5,31 (d, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,29 (t, 1H); 6,38-6,53 (m, 3H); 6,69 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,29-7,65 (m, 8H); 8,05 (d, 2H).
Příprava 9: Příprava 13-(N-Boc-[3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BA)
Připraví se 0,1 M roztok HC1 a 0,071 ml acetylchloridu a 9,929 ml methanolu a nechá se ustát před použitím 30 minut.
K 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5Rj-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 8, 57 mg, 0,051 mmol) (9BbA) se přidá 0,5 ml shora uvedeného methanolického roztoku HC1 za míchání pod dusíkem.
Podle TLC reakce skončí za 75 minut. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a 5% kyselý uhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 10 g silikagelu, eluuje se 50-50 ethylacetát-toluenem. Odebírají se frakce 2 ml a analyzují TLC. Čistý produkt se nalézá ve frakcích 19-42, které se rekombinují a odpaří. 13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)baccatin III (10BA) se získá jako bílá pevná látka.
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-toluen, Rf = 0,38.
Hmotnostní spektrum (FAB): (M+H) měřeno při 850,3680, teorie pro C45H56N1O15 je 850,3650, m/z 794,569, 509, 105, 57.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,14 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,67 (s, 3H); 1,84 (s, 3H);
2,24 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,81 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,63 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,43 (bd, 1H); 5,67(d, 1H); 6,23 (t, 1H); 6,28 (s, 1H); 7,27-7,45 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,11 (d, 2H).
-18CZ 291177 B6
Příprava 10: Příprava draselné soli (4S,5R)-N-Boc-2-(2.4-dimethoxyfenyl)-4-fen_vl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Bb)
Roztok methylesteru (4S,5R-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 6, 5Bb, 0,375 g, 0,84 mmol) v 11 ml methanolu se míchá pod dusíkem za pokojové teploty. K roztoku se přidá voda (0,37 ml) a uhličitan draselný (0,161 g. 1.17 mmol). Po 2 hodinách TLC ukazuje, že reakce proběhla z 70 %. Po míchání přes noc je reakce skončená. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml vody. Roztok se lyofilizuje. což nechá 507 mg kyprého bílého prášku, který obsahuje 393 mg draselné soli (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Bb).
TLC: silikagel, 20% ethylacetát- 80% hexan, Rf = počátek.
Příprava 11: Příprava 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BbA)
Draselná sůl (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Bb, příprava 10, 0,12 mmol) se dělí mezi ethylacetát a 5% kyselý hydrogensiran sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylá kyselina 7Bb se rozpustí v dichlormethanu (0,8 ml) a toluenu (1,5 ml) a kombinuje s 7-triethylsilyl-baccatinem III (53 mg, 0,076 mmol), viz J-N. Denis, A. E. Greene, D. Guénard, F. Guéritte-Vogelein, L. Mangatal. P. Potier, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988), 4-dimethylaminopyridinem (DMAP, 6 mg 0,049 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidem (DCC, 25 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se míchá pod dusíkem a zahřívá na 75 °C 90 minut, pak se ochladí a močovinový pobočný produkt se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu. Eluuje se 30-70 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 7 ml a analyzují TLC. Frakce 16-38, které obsahují žádaný produkt, se kombinují a odpaří. 7-TES-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BbA) se získá jako bílá pevná látka.
TLC: silikagel 60, 30% ethylacetát- 70% hexan, Rf = 0,33.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) 1112, 1012, 384, 328, 284, 115, 105, 87, 57.
’Η-NMR (CDClj, TMS) δ 0,50-0,61 (m, 6H); 0,84-0,97 (m, 9H); 1,08 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (d, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,53 (bd, 1H); 4,87 (d, 1H); 5,44 (bd, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,44 (bs, 1H); 6,48 (s, 1H); 7,20 (bs, 1H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,60 (t, 1H); 8,01 (d, 2H).
Příprava 12: Příprava 13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BA)
Připraví se 0,1 M roztok HC1 a 0,071 ml acetylchloridu a 9,929 ml methanolu a nechá se ustát před použitím 30 minut.
K 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 11, 45 mg, 0,040 mmol) (9BbA) se přidá 0,395 ml shora uvedeného methanolického roztoku HC1 za míchání pod dusíkem.
Podle TLC reakce skončí za 20 minut. Po 30 minutách se reakční směs dělí mezi ethylacetát a 5% hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem.
-19CZ 291177 B6
Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 5 g silikagelu, eluuje se 50-50 ethylacetát-toluenem. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují TLC. Čistý produkt se nalézá ve frakcích 5-12, které se kombinují a odpaří. 13-(N-Boc-P-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BA) se získá jako bílá pevná látka.
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-toluen, Rf = 0,42.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,15 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,68 (s, 3H); 1,85 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,80 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,62 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,43 (bd, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,23 (t, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,13-7,45 (m, 5H); 7,49 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,11 (d, 2H).
Příprava 13: Příprava 7-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-NBoc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BaB, 9BbB)
Draselná sůl (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Ba,6Bb, 0,39 mmol) se dělí mezi ethylacetát a 5% hydrogensíran sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
Zbylá kyselina 7Ba,7Bb se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a toluenu (6 ml). K tomu se přidá 7-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-baccatin III (187 mg, 0,245 mmol) (8B), viz například L. Mangatal, M.-T. Adeline, D. Guénard, F. Guéritte-Vogelein, P. Potier, Tetrahedron, 45,4177 (1989), a pak DMAP (2 mg, 0,18 mmol) a DCC (80 mg, 0,39 mmol). Brzy po tom co vše přejde do roztoku, začne se srážet močovinový pobočný produkt. Reakční směs se zahřívá na 80 °C 70 minut a reakce se sleduje TLC. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevná látka odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu. Eluuje se 400 ml 30-70, 200 ml 40-60, 100 ml 70-30 ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 15 ml a analyzují TLC. Následující frakce se kombinují a odpaří ve vakuu:
Frakce 14-20 méně polární izomer 9BaB
Frakce 21-26 směs izomerů 9BaB, 9BbB
Frakce 27-32 více polární izomer 9BbB
Frakce 37-44 regenerace výchozího alkoholu 8B
Data pro izomer 9BaB
TLC: silikagel 60, 40-60 ethylacetát-hexan, Rf- 0,67.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,26 (s); 1,82 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,97 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,92 (m, 2H); 5,03 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,32 (m, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,37-7,62 (m, 8H); 8,02 (d, 2H).
Data pro izomer 9BbB
TLC: silikagel 60, 10% ethylacetát-hexan, Rf = 0,55.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 2,17 (bs); 3,47 (m); 3,79-3,94 (m); 4,08 (d); 4,27 (d); 4,54 (m); 4,65 (m); 4,89 (d); 5,01 (m); 5,40 (m); 5,50 (m); 5,62 (d); 6,24 (bs); 6,49 (bs); 7,37-7,65 (m); 8,03 (d).
-20CZ 291177 B6
Příprava 14: Příprava 7-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-13-{N-Boc-[3-fenylizoserinyl)baccatinu III (10BB)
Připraví se 0,1 M roztok HC1 a 0,071 ml acetylchloridu a 9,929 ml methanolu a nechá se ustát před použitím 30 minut.
7-(2,2,2-Trichlorethoxykarbonyl)-baccatin-III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BaB, 9BbB, příprava 13, 252 mg, 0,216 mmol) se míchá pod dusíkem s 2,2 ml shora uvedeného 0,1 M methanolického roztoku HC1. Reakce se sleduje TLC a protože po 20 minutách neskončí, přidá se dalších 0,5 ml HC1 roztoku a reakce pokračuje 15 minut.
Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a promyje 5% kyselým hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 30 g silikagelu, eluuje se 200 ml 35—65 a 300 ml 40-60 ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují TLC. Čistý produkt se nalézá ve frakcích 25-54, které se kombinují a odpaří ve vakuu, což dá 7-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-|3-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BB) jako bílou pevnou látku.
TLC: silikagel 60, 40-60 ethylacetát-hexan, Rf = 0,36.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) (M+H) při 1024, 1026, 1028 (M+H) měřeno při 1024,2656, teorie pro C48H57N1O17 je 1024,2692, 1024, 968, 924, 743, 683, 105, 57.
'H-NMR (CDC13, TMS) 8 1,17 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,83 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,63 a 5,04 (2d, 2H); 4,62 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,45-5,60 (m, 2H); 5,66 (d, 1H);
6,20 (t, 1H); 6,36 (s, 1H); 7,24-7,44 (m, 5H); 7,49 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 8,08 (d, 2H).
Příprava 15: Příprava 13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BA) a 7-(2,2-dichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BG)
7-(2,2,2-Trichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-fk-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BB, příprava 14, 150 mg, 0,146 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v 13,5 ml methanolu a 1,5 ml octové kyseliny. K tomu se přidá 150 mg aktivovaného zinku a reakční směs se zahřívá na 50 °C 60 minut a reakce se sleduje TLC. Přidá se 4 další porce 150 mg zinku, přičemž se po každém přidání zahřívá na 45 minut. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří.
Surový produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu. Eluuje se 200 ml 60-40, 200 ml 70-30 ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují TCL. Následující frakce se kombinují a odpaří ve vakuu, což dá bílou pevnou látku:
Frakce 9-13 7-(2,2-dichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-|3-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BG)
Frakce 14-44 13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BA)
Data pro 7-(2,2-dichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BG)
-21 CZ 291177 B6
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf = 0,81 (tento produkt a výchozí materiál běží společně v této TLC soustavě).
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,17 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1.35 (s. 9H); 1,61 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,52-2,68 (m, 1H); 3,37 (d, 1H); 3,92 (d. 1H); 4,16 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,53 (m, 2H); 4,63 (bs, 1H); 4,95 (d. 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,40 (bd, 1H); 4,48 (m, 1H); 5,67 (d, 1H); 5,96 (m, 1H); 6,20 (t, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,28-7,44 (m. 5H): 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,10 (d, 2H).
Data pro 13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BA)
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf = 0,32.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,14 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1.32 (s. 9H); 1,67 (s, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,44-2,59 (m, 1H); 2,64 (bd. 1H); 3,70 (bs, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,61 (bs, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,25 (bd, 1H); 5,27 (bd, 1H);
5,65 (d, 1H); 6,22 (t, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,24-7,44 (m. 5H); 7,48 (t, 2H); 7,60 (t, 1H); 8,08 (d, 2H).
Příprava 16: Příprava 7,10-bis-Troc-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (9BbC)
Surová draselná sůl (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Bb, příprava 10, 0,089 mmol) se dělí mezi ethylacetát a 5% hydrogensíran sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbývá (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylová kyselina (7Bb). Tento zbytek se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v dichlormethanu (0,8 ml) a toluenu (1,5 ml). K tomu se přidá 7,10-bis-Troc-10deacetylbaccatin III (8C) (50 mg, 0,056 mmol), viz například V. Senilh, F. Guéritte- Vogelein, D. Guénard, M. Colin, P. Potier, C. R. Acad. Sci. Paris, 299,4177 (1984). Vzniklý roztok reaguje s 4-dimethylaminopyridinem (5 mg, 0,04 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (18 mg, 0,087 mmol) a pak se zahřívá na 75 °C 25 minut. TLC po 15 minutách ukazuje, že reakce skončila. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se nanese na silikagel (1 g) a chromatografuje se na 10 g silikagelu. Eluuje se 30-70 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 4 ml a analyzují TLC. Frakce 16-42, které obsahují produkt, se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá 7,10-bis-Troc-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BbC) jako bílou pevnou látku.
TLC: silikagel 60, 40% ethylacetát-60% hexan, Rf = 0,56.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) 1304, 1306, 1308 (M+H), 1204, 875, 683, 384, 328, 284, 105 (báze), 57.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,07 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,79 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,59 a 4,88 (2d,2H); 4,78 (s, 2H); 4,89 (bt, 1H); 5,43 (m, 1H); 5,50 (m, 1H); 5,62 (d, 1H); 6,05 (bs, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (bs, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,35-7,53 (m, 7H); 7,62 (t,lH); 8,01 (d, 2H).
Příprava 17: Příprava 7,10-bis-Troc-13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BC)
Acetylchlorid (0,071 ml, 80 mg, 1,0 mmol) se přidá k lOml methanolu a roztok se nechá stát 30 minut, což dá 0,1 M roztok HC1. 7,10-bis-Troc-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2
-22CZ 291177 B6 (2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9BbC, příprava 16, 73 mg, 0,056 mmol) se rozpustí v 0,553 ml shora uvedeného methanolického roztoku HC1 a nechá stát 25 minut. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a promyje 5% kyselým hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se nanese na silikagel (1 g) a chromatografuje se na 10 g silikagelu. Kolona se eluuje 20% ethylacetát-80% toluenem. Odebírají se frakce 4 ml a analyzují TLC. Frakce 10-20, které obsahují čistý produkt, se kombinují a odpaří. Nečistý produkt ve frakcích 7-9 se znovu chromatografuje jako dříve. Frakce 11-26, které obsahují čistý produkt, se kombinují s čistým produktem z prvé kolony. To dá
7.10- bis-Troc-13-(N-Boc-P-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BC) jako bílou pevnou látku.
TLC: silikagel 60, 30% ethylacetát-70% toluen, Rf = 0,59, pobočný produkt 2,4-dimethoxybenzaldehyd běží těsně před produktem a kde běží výchozí materiál.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 1156, 1158, 1160 (M+H), 1100, 1056, 701, 685, 105 (baze), 57, ‘H-NMR (CDClj, TMS) δ 1,20 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,85 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,41 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,60 a 4,92 (2d, 2H); 4,62 (bs, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,95 (d. 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,42 (bd, 1H); 5,54 (dd, 1H); 5,69 (d, 1H);
6,21 (t, 1H); 6,24 (s, 1H); 7,12-7,42 (m, 6H); 7,49 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,09 (d, 2H).
Příprava 18: Příprava 7-(2,2-dichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-P-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BD), 10-(2,2-dichlorethoxykarbonyl)-13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BE) a 13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10BF, Taxoter)
7.10- Bis-Troc-13~(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatin III (10BC, příprava 17, 48 mg,
0,041 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v 3 ml 90% methanolu = 10% octové kyseliny. K tomu se přidá 85 mg aktivovaného zinku. Po 30 minutách se objeví zákal. Přidá se 1 ml směsi methanol-kyselina octová až se reakční směs projasní. TLC po 30 a 60 minutách vypadá velmi podobně, jmenovitě žádný počáteční materiál a dva vedlejší a jeden hlavní polární produkt. Po 70minutách reakce se odfiltruje pevný zinek. Filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se dělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se znovu promyjí vodou suší nad síranem sodným, kombinují a odpaří ve vakuu. Surová směs produktů se nanese na silikagel (1 g) a chromatografuje se na 5 g silikagelu. Kolona se eluuje ethylacetát-hexanem (100 ml každého z 40-60, 50-50, 60-40 a 70-30). Odebírají se frakce 4 ml a analyzují TCL. Následující frakce se kombinují a odpaří.
Frakce 12-24 10BD
Frakce 29-42 10BE
Frakce 48-84 10BF
Data pro 10BD
TLC: silikagel 60, 60% ethylacetát-40% hexan, Rf = 0,92.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) 948, 950, 952 (M+H), 892, 848, 830, 667, 649,105 (baze), 57.
’Η-NMR (CDClj, TMS) δ 1,09 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 2,04 (m, 1H); 2,29 (d, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,4 (bs, 1H); 3,99 (d, 1H); 4,05 (s, 1H); 4,20 (d, 1H);
-23CZ 291177 B6
4,33 (d, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,62 a 4,93 (2d, 2H); 5,30 (m, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,46 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,83 (t, 1H); 6,21 (t, 1H); 7,3-7,45 (m, 6H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,10 (d, 2H).
Data pro 10BE
TLC: silikagel 60, 60% ethylacetát-40% hexan, Rf = 0,65.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) 948, 950, 952 (M+H), 892, 848, 667, 527, 509, 105 (baze), 57.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,16 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,70 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,57 (m, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,56 (dd, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,28 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,25 (t, 1H); 7,20-7,45 (m, 6H); 7,50 (t, 2H); 7,64 (t, 1H); 8,10 (d, 2H).
Data pro 10BF
TLC: silikagel 60, 60% ethylacetát-40% hexan, Rf = 0,23.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) 808 (M+H), 790, 752, 708, 527, 509, 345, 327,105 (baze), 57.
'H-NMR (CDClj, TMS) δ 1,12 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,74 (s, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 3,60 (bs, 1H); 3,89 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 2,41 (m, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,62 (bs, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,28 (bs, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,20 (t, 1H); 7,25-7,45 (m, 6H); 7,50 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 8,09 (d, 2H).
Příprava 19: Příprava (2R,3S)-N-karbobenzyloxy-[3-fenylizoserinmethy!esteru (3C)
Roztok (2R,3S)-p-fenylizoserinmethyIesteru (2) (příprava 1, 1,2 mmol) obsahující malé množství DMAP se ochladí na ledové lázni a reaguje s benzylchlormravenčanem (0,8 ml). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se 5% vodným NaHSC>4, suší a odpaří. Čistý produkt se získá chromatografií na silikagelu směsmi ethylacetáthexan.
Teplota tání: 120 °C až 121 °C
NMR (CDC13, TMS) δ 3,26 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,47 (m, 1H); 5,06 (m, 2H); 5,27 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,20-7,50 (m, 10H).
Příprava 20: Příprava methylesteru (4S,5R)-N-karbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Cb)
N-Karbobenzyloxy-p-fenylizoserinmethyl ester (3C, příprava 19, 375 mg, 1,14 mmol) se rozpustí v suchém THF (10 ml) a roztok reaguje s 2,4-dimethoxy-benzaldehyddimethylacetalem (4, 0,300 g, 1,42 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátem (10 mg). Roztok se zahřívá na oddestilování THF a methanolu. Když se oddestiluje polovina THF, přidá se THF (10 ml) a reakční směs se opět destiluje na polovinu objemu. To se třikrát opakuje. Reakční směs se pak koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 75 g silikagelu plněného a eluovaného aceton-hexanem (300 ml 20-80 a 300 ml 25-75).
Odebírají se frakce 20 ml a analyzují TCL. Následující frakce se kombinují a odpaří ve vakuu.
Frakce 26-44, 543 mg, izomer 5Cb (jiné pokusy ukázaly, že je to polárnější izomer).
-24CZ 291177 B6
Data pro 5Cb
TLC: silikagel, 20% aceton-80% hexan, Rf = 0,19.
’Η-NMR (CDCIj, TMS) δ 3,51 (bs, 3H); 3,81 (bs, 6H): 4.56 (d, 1H); 4,8 (bd, 1H); 4,94 (d, 1H);
5,54 (d, 1H); 6,4 (bs, 2H); 6,78 (d, 3H); 7,05-7,50 (m, 9H).
Příprava 21: Příprava draselné soli (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny 6Cb
Methylester (4S,5R)-N-karbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-feny!-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Cb, příprava 20, 444 mg, 0,93 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku 15 se přidá voda (0,400 ml) a uhličitan draselný (0,200 g, 1,45 mmol). Po míchání přes noc nezbude žádná pevná látka a TCL ukazuje, že zbylo velmi málo esteru. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu a koleji se přidá 20 ml vody. Roztok se lyofilizuje, což nechá 638 mg kyprého bílého prášku, který obsahuje 466 mg draselné soli 6Cb.
TLC: silikagel 60, 1:4 ethylacetát-toluen, Rf= počátek.
Příprava 22: Příprava 7-triethylsilyl-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (9CbA)
Surová draselná sůl (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny 6Cb, příprava 21, 75 mg, 0,11 mmol) se dělí mezi dichlormethan a 5% kyselý hydrogensíran sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, zfiltrují přes bezvodý síran sodný a koncentrují se ve vakuu. Zbývá 51 mg 30 (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (7Cb).
7-Triethylsilyl-baccatin III (8A, 50 mg, 0,07 mmol) se rozpustí v 0,700 ml toluenu. Všechna (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin-karboxylová kyselina se přidá v roztoku dichlormethanu. K roztoku se přidá DCC (25 mg, 0,11 mmol) a DMAP (4 mg, 35 0,04 mmol) a roztok se zahřívá na 80 °C s odháněním dichlormethanu. Reakce se sleduje TLC a po 1,5 hodině se pozoruje velmi málo 7-triethylsilyl-baccatinu III. Reakční směs se nechá ochladit a suspenze se zfiltruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje se na 7 g silikagelu plněného 1:3 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 40 ml 1:3 ethylacetát-hexanem a 75 ml 1:2 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 3 ml. Žádaný produkt se nalézá ve frakcích 40 17-32.
Hmotnostní spektrum (FAB, vysoké rozlišení), Teorie: 1146,4882. Nalezeno: 1146, 4915 'H-NMR (CDCIj, TMS) δ 0,51-0,59 (m, 6H); 0,88-0,94 (m); 1,13 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 45 1,79-1,89 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,40-2,50 (m, 1H); 3,67 (d, 1H); 3,80 (br s, 6H); 4,07 (d, 1H);
4,22 (d, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,54 (d, 1H);
5,61 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,43 (m, 2H); 6,78 (m, 3H); 7,12-7,21 (m, 4H); 7,38-7,50 (m, 7H); 7,59 (m, 1H); 8,01 (d, 2H).
Příprava 23: Příprava 13-(N-CBZ-[3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10CA) a 10-deacetyl-l 3(N-CBZ-f3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10CB)
7-Triethylsilyl-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxa55 zolidin karboxylové kyseliny (9CbA, příprava 22, 630 mg, 0,55 mmol) se rozpustí v 10 ml 0,1 M
-25 CZ 291177 B6 methanolického roztoku HC1. 0.1 M roztok HC1 se připraví zředěním 0,071 ml acetylchloridu 10 ml methanolu a ponecháním reagovat alespoň 30 minut. Reakce se sleduje TLC a po 0,5 hodině se nepozoruje žádny výchozí materiál. Reakční směs se pak dělí mezi solanku, 5% kyselý hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje roztokem 5% kyselého hydrogenuhličitanu sodného. Kombinované vodné vrstvy se extrahují ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se zfiltrují přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu plněného 1:1 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 500 ml 1:1 ethylacetát-hexanem, 250 ml 3:2 ethylacetát-hexanem, 240 ml 2:1 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 25 ml.
Frakce 16-36,13-(N-CBZ-P-fenylizoserinyl)-baccatin III(IOCA)
Frakce 44-52, 10-deacetyl-13-(N-CBZ-[3-fenylizoserinyl)-baccatin III (10CB)
Data pro (10CA)
Hmotnostní spektrum (FAB, vy soké rozlišení), Teorie: 884,3493. Nalezeno: 884,3490 'H-NMR (CDClj, TMS) δ 1,13 (s, 3H); 1,80 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,37 (s, 3H);
2,54 (m,2H); 3,43 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,66 (br s, 1H); 4,90-4,97 (m, 1H); 4.94 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 5,75 (d, 1H);
6,23 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,17 (br s, 2H); 7,25 (br s, 3H); 7,29-7,41 (m, 5H); 7,50 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 8,12 (d, 2H).
Data pro (10CB)
Hmotnostní spektrum (FAB, vysoké rozlišení), Teorie: 842,3388. Nalezeno: 842,3364.
'H-NMR (CDCIj, TMS) δ 2,37 (s, 3H); 2,57 (m, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,87 (d, 1H); 4,18-4,32 (m);
4,65 (brs, 1H); 4,92 (d, 1H); 4.95 (d, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,35 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,20 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7,22-7,46 (m); 7,50 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 8,11 (d, 2H).
Příprava 24: Příprava 13-([3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (11A) z 13-(N-CBZ-P-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10CA)
13-(N-CBZ-3-fenylizoserinyl)-baccatin III (10CA, příprava 23, 0,405 g, 0,46 mmol) se míchá při pokojové teplotě a hydrogenuje nad 100 mg 10%paládia na uhlíku v 40 ml absolutního ethanolu za atmosférického tlaku. Reakce se sleduje TLC a skončí za 5 hodin.
Reakční směs se zfiltruje celitem, promývá se ethylacetátem. Kombinovaný filtrát a promývání se odpaří ve vakuu. Zbytek se spojí s malým množstvím ethylacetátu a větším množstvím hexanu a ještě se dvakrát odpaří. 13-(P-fenyl-izoserinyl)-baccatin III (11 A) se dostane jako bílá pevná látka.
TLC: silikagel 60, 70-30 ethylacetát- hexan, Rf = skvrna mezi počátkem a 1/3 desky.
'H-NMR (CDClj, TMS) δ 1,13 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,66 (s, 3H); 1,88 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,24 (s, 3H); 2,45-2,61 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,23-4,33 (m, 3H); 4,40 (m, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 6,13 (t, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,39 (d,4H); 7,52 (t,2H);
7,65 (t, 1H); 8,06 (d, 2H).
-26CZ 291177 B6
Příprava 25: Příprava methyl esteru (2R,3S)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-P-fenylizoserinu (3D)
Podle obecného postupu příprava 19 pro [(2R,3S)-N-karbobenzyloxy-[3-fenylizoserinmethyl ester (3C)], avšak vycházeje z 2,2,2-trichlorethoxy-karbonylchloridu pro acylaci aminu methylesteru β-fenylizoserinu (2) se připraví produkt, methylester N-(2,2-trichlorethoxykarbonyl)-3fenylizoserinu (3D).
io Příprava 26: Příprava methylesteru (4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Da i 5Db)
Podle obecného postupu příprava 2é pro methylester (4S,5R)-N-karbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyM-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Cb), avšak vycházeje zmethyl15 esteru (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-p-fenylizoserinu (3D) se připraví produkt, methylester (4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Da i 5Db).
Příprava 27: Příprava draselné soli (4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxvfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Da i 6Db)
Podle obecného postupu příprava 21 pro draselnou sůl [(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)—l-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny 6Cb], avšak vycházeje z methyl esteru 25 (4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (SDa, 5Db) se připraví produkt, draselná sůl (4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Da i 6Db).
Příprava 28: Příprava 7-triethylsilyl-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-(2,2,2-trichlor-ethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9DaA, 9DbA)
Podle obecného postupu příprava 22 [pro 7-triethylsilyl-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ35 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9CbA)], avšak vycházeje z (4S,5R)-N-(2,2,2-chlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Da, 6Db) se připraví žádaný 7-triethylsilyl-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9DaA, 9DbA).
Příprava 29: Příprava 13-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-[3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10DA)
Podle obecného postupu příprava 23 [pro 13-(N-CBZ-[3-fenylizoserinyl}-baccatin III (10CA)], avšak vycházeje z 7-triethylsilyl-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9DaA, 9DbA) se připraví produkt, I3-N-(2,2,2-trichiorethoxykarbonyI)-[3-fenylizoserinyl)-baccatin III (10DA).
-27CZ 291177 B6
Příprava 30: Příprava 13-(β-fenylizoserinyl)-baccatinu III (11A) z 13-N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-β-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10DA)
13-N-(2,2,2-Trichlorethoxykarbonyl)-β-fenylizoserinyl)-baccatin III (10DA, příprava 29, 1 g) se rozpustí v 50 ml methanolu a k roztoku se přidá 2 g zinkového prášku a 2 g chloridu amonného za míchání při pokojové teplotě. Po 3 hodinovém míchání reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu (méně než 2,66 kPa). Zbytek se dělí mezi ethylacetát a 5% hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbývá produkt, 13-^fenylizoserinyl)-baccatin III (11 A).
Příprava 31: Příprava 13-(N-Boc-β-fenylizoserinyl)-baccatinu III (11A)
13-(β-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 68 mg, 0,09 mmol) se míchá při 15 pokojové teplotě pod dusíkem v suchém THF (0,5 ml). K tomu se přidá di-t-butyldikarbonát (20 mg, 0,092 mmol) v suchém THF (0,5 ml) a triethylamin (0,013 ml, 0,093 mmol). Reakce se nechá probíhat 24 hodiny, TLC po 5 hodinách ukazuje, že reakce téměř skončila.
Reakční směs se dělí mezi ethylacetát-solanku. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje 20 ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří.
Surový produkt se chromatografuje na 10 g silikagelu. Eluuje se 60-40 ethylacetáthexanem. Odebírají se frakce 2 ml a analyzují TLC. Frakce 12-30 obsahující čistý produkt se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá titulní sloučeninu 10BA jako bílou pevnou látku.
TLC: silikagel 60, 60—40 ethylacetát- hexan, Rf = 0,46.
’Η-NMR (CDClj, TMS) δ 1,15 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,85 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,30 (m); 2,38 (s,3H); 2,54 (m); 3,46 (d, IH); 3,80 (d, IH); 4,17 (d, IH); 4,31 (d, IH); 4,41 (m, IH); 4,63 30 (bs, IH); 4,95 (d, IH); 5,28 (bd, IH); 5,42 (bd, IH); 5,67 (d, IH); 6,24 (t, IH); 6,29 (s, IH); 7,18 (d, IH); 7,38 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, IH); 8,10 (d, 2H).
Příprava 32: Příprava 13-(N-(l-adamantoyl)-β-fenylizoserinyl)-baccatinu III (lOEa)
13-(β-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11 A, příprava 24,44 mg, 0,06 mmol) se míchá při 0 °C pod dusíkem v suchém pyridinu (1 ml). K tomu se přidá 0,2 ml dichlormethanu obsahujícího 13 mg (0,06 mmol) 1-adamantan-karbonylchloridu. Po 30 minutách reakce TLC ukazuje, že reakce skončila.
Reakční směs se dělí mezi 1 M HCl-ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na 5 g silikagelu. Eluuje se 65-35 ethylacetát-hexanem. Odebírají se 45 frakce 2 ml a analyzují TCL. Produkt se nachází ve frakcích 8-23. Ty se kombinují a odpaří, což zanechá 33 mg (60% výtěžek) bílé pevné látky. Spektrální údaje ukazují přítomnost 1-adamantan-karboxylové kyseliny.
Nečistý produkt se rozpustí v 1 ml čerstvě destilovaného THF. Přidá se přebytek diazomethanu 50 a reakce se nechá 30 minut reagovat. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu a chromatografuje jako dříve. Čistý produkt se nachází ve frakcích 6-25. Ty po odpaření zanechají 13-(N-(l-adamantoyl)-β-fenylizoserinyl)-baccatin III (lOEa) jako pevnou látku.
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf = 0,48.
-28CZ 291177 B6
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): (M+H) měřeno při 912,4168, teorie pro C5iH62NiOi4 je 912,4170; 912, 852, 834, 569, 551, 509, 344. 326, 298, 268. 180, 135, 105.
'H-NMR (CDCfi, TMS) δ 1,16 (s); 1,27 (s): 1,60-2.10 (m); 2,24 (s, 3H); 2,30 (m); 2,36 (s, 3H); 2,52 (m); 3,54 (d, 1H); 3,77 (d. 1H); 4,18 (d. 1H); 4.29 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,56 (dd, 1H); 5,68 (d. 1H); 6,15 (t. 1H); 6.28 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 8,10 (d, 2H).
Příprava 33: Příprava 13-(N-(3-tetrahydrofuranyloxykarbonyl)-[3-fenylizosennyl)-baccatinu III (10FA)
3-([3-FenyIizoserinyI)-baccatin III (11A, příprava 24, 16,8 mg, 0,022 mmol) reaguje sracemickým 3-tetrahydrofuranolsukciniminkarbonátem (5,0 mg, 0,023 mmol), pyridinem (0,05 ml) a dichlormethanem (0,180 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě dva dny. Pak se zředí ethylacetátem a promyje 5% vodným kyselým hydrogensíranem sodným a 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se suší a odpaří. To dá směs diastereomerů13-(N-(3-tetrahydrofuranyloxykarbonyl-P-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10FA).
TLC: silikagel 60, 40-60 aceton-hexan, Rf = 0,16.
‘H-NMR (CDClj, TMS) δ 1,16 (s); 1,27 (s); 1,68 (s+m); 1,83 (s); 1,90 (m); 2,25 (s+m); 2,37 (s);
2,55 (m); 3,7-4,0 (m); 4,18 (d, 1H); 4,30 (d. 1H); 4,43 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,95 (dd, 1H); 5,09 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,67 (m, 2H); 6,28 (s+m, 2H); 7,39 (m, 5H); 7,50 (m, 2H); 7,62 (m, 1H); 8,12 (d, 2H).
Příprava 34: Příprava 13-(N-4-tetrahvdropyranyloxykarbonyl)-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10GA)
13-(p-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 10 mg, 0,013 mmol) reaguje s 4-tetrahydropyranolsukciniminkarbonátem (3,3 mg, 0,014 mmol), pyridinem (0,05 ml) a dichlormethanem (0,100 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Pak se zředí ethylacetátem a promyje 5% vodným kyselým hydrogensíranem sodným a 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným. Ethylacetátový roztok se suší a odpaří. To dá 10,3 mg surového produktu. Čištění kolonovou chromatografií na silikagelu v (40-60) aceton-hexanu dá čistý 13-(N-(4-tetrahydropyranyloxykarbonyl-|3-fenylizoserinyl)-baccatin III (10GA).
TLC: silikagel 60,40-60 aceton-hexan, Rf = 0,17.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,15 (s); 1,27 (s); 1,5-1,8 (m); 1,68 (s); 1,84 (s); 1,89 (m); 2,1-2,4 (m); 2,25 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,49 (d, 1H); 2,55 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,33 (d, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,80 (d+m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,66 (m, 2H); 4,94 (d, 1H); 5,33 (m, 1H); 5,57 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,28 (s+m,2H); 7,37 (m, 5H); 7,51 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 8,14 (d, 2H).
Příprava 35: Příprava 13-(N-(t-butylacetyl)-(3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10HA) a 13(N-(t-butylacetyl)-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (12CA)
13-(P-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 51 mg, 0,068 mmol) se míchá při 0°C pod dusíkem v suchém pyridinu (1 ml). 0,01 ml (9,1 mg, 0,068 mmol) terc.butylacetylchloridu se
-29CZ 291177 B6 rozpustí v 0,1 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá po kapkách k výchozímu aminu. Reakce se nechá probíhat při 0 °C 3 hodiny a v mrazničce přes noc.
Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje 1 M HC1 a 5% hydrogenuhličitanem sodným. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Surový produkt se chromatografuje na 7 g silikagelu. Eluuje se 50-50 a 70-30 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 2 ml a analyzují TCL. Následující frakce se kombinují a odpaří ve vakuu.
Frakce 11-21 nečistý' 2'-t-butylacetyl-13-(N-(t-butylacetyl)-P-fenylizoserinyl)-baccatin III (12CA)
Frakce 22-45 13-(N-(t-butylacetyl)-P-fenylizoserinyl)-baccatin III (10HA) bílá pevná látka.
(12CA) je ještě nečistý a znovu se chromatografuje na 3 g silikagelu. Eluuje se 10-90 aceton-dichlormethanem. Odebírají se frakce 1 ml a analyzují TCL. Produkt se nachází ve frakcích 11-28. Ty se spojí a odpaří ve vakuu. To dá čistý 2'-t-butylacetyl-13-(N-(t-butylacetyl)-|3-fenylizoserinyl)-baccatin III (12CA) jako bílou pevnou látku.
Data pro (12CA)
TLC: silikagel, 60-40 ethylacetát-hexan, Rf = 0,70.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): (M+H) měřeno při 946,4618, teorie pro C52H68N1O15 je 946,4589; 946, 509, 378, 360, 280, 262, 234, 105, 99, 57, 43.
‘H-NMR (CDC13, TMS) δ 0,98 (s); 1,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,53 (m); 3,81 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 5,69 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,08 (d, 1H); 6,24 (m, 1H); 6,31 (s, 1H); 7,28-7,45 (m, 5H); 7,51 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 8,11 (d, 2H).
Data pro 10HA
TLC: silikagel, 60-40 ethylacetát-hexan, Rf= 0,27.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): (M+H) měřeno při 848,3863, teorie pro C^HsgNiOu je 848,3857; 848, 830, 788, 770, 569, 551, 509, 280, 262, 234, 182, 136, 115, 105, 99, 57, 43.
’Η-NMR (CDC13, TMS) δ 0,97 (s); 1,26 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,52 (m, 2H); 3,60 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,55 (dd, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,19 (t, 1H); 6,28 (s, 1H); 7,39 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,10 (d,2H).
Příprava 3 6: Příprava 13-(N-(p ivaloyl)-P-fenyl izoserinyl)-baccatinu III (10ΙΑ)
13-(p-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 44 mg, 0,06 mmol) se míchá při 0 °C pod dusíkem v suchém pyridinu (1 ml). Ktomu se přidá během 5 minut roztok trimethylacetylchloridu (8 mg, 0,06 mmol) v 0,2 ml dichlormethanu. Po 30 minutách reakce TLC ukazuje, že amin zreagoval.
Reakční směs se dělí mezi 1 N HCl-ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu.
-30CZ 291177 B6
Surový produkt se chromatografuje na 5 g silikagelu. Eluuje se 65-35 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 2 ml a analyzují TCL. Produkt se nachází ve frakcích 10-38, které po spojení a vypaření ve vakuu dají titulní sloučeninu.
Spektrální údaje ukazují přítomnost malého množství pivalové kyseliny. Produkt se tedy rozpustí v ethylacetátu, promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. To dá 10IA jako bílou pevnou látku.
io TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf= 0,29.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): (M+H) měřeno při 834,3712; teorie pro C45H56NiOi4 834,3700; 834, 816, 774, 569, 551, 509, 387, 327, 266, 248, 220, 190, 105, 57.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,16 (s); 1,23 (s); 2,23 (s, 3H); 2,29 (d, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,51 (m, 1H); 3,77 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,68 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,56 (dd, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,17 (m, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,54 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,49 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 8,10 (d, 2H).
Příprava 39: Příprava 7-fluor-13-(N-Cbz-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (18) z 7-fluor-13(N-Cbz-P-fenylizoserinyl)-2'-troc-baccatinu III (13BA)
Roztok 7-fluor-13-(N-Cbz-|3-fenylizoserinyl)-2-troc-baccatinu III (13BA, příklad 3, 0,079 g) 25 v 9:1 methanol/octové kyselině (20 ml) a ethylacetátu (8 ml) se míchá se 153 mg aktivovaného zinku při pokojové teplotě 2 hodiny. Po zpracování se surový produkt chromatografuje na silikagelu, eluuje se 40% ethylacetát-hexanem, což dá 7-fluor-lš-(N-Cbz-p-fenylizoserinyl}baccatin III (18).
Hmotnostní spektrum 886, 571, 511, 371, 347, 329, 316, 298, 105, 91 m/z.
Příprava 40: Příprava 7-fluor-13-([3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (19)
7-Fluor-13-(N-Cbz-3-fenylizoserinyl)-baccatin III (18, příprava 39, 23,5 mg, 0,027 mmol) se rozpustí v 3 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá 7 mg 10%paládia na uhlíku a hydrogenuje se za atmosférického tlaku při pokojové teplotě 4,5 hodiny. Úbytek výchozího materiálu se sleduje TLC. Reakční směs se zfiltruje celitem, celit se promývá ethylacetátem. Kombinovaný filtrát a promývání se odpaří ve vakuu. Zbytek se dvakrát spojí s ethylacetát-hexanem a odpaří ve vakuu. 7-Fluor-13-(p-fenylizoserinyl)-baccatin III (19) se dostane jako bílá pevná látka.
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf= 0,11.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 2,20 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,54 (m, 1H); 3,99 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,27-4,42 (m, 3H); 4,55 (dd, J = 48 Hz, J = 5 Hz, 1H); 4,99 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 6,11 (m, 1H);
6,55 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (m, 4H); 7,51 (m, 2H); 7,64 (m, 1H); 8,08 (d, 2H).
Příprava 41: Příprava 7-fluor-13-(N-Boc-3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (20) a 7-fluor-2Boc-13-(N-Boc-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III (13CA)
7-Fluor-13-(p-fenylizoserinyl)-baccatin III (19, příprava 40, 0,027 mmol) se rozpustí za míchání při pokojové teplotě pod dusíkem v čerstvě destilovaném THF (0,2 ml). K tomu se přidá
-31 CZ 291177 B6 di-t-butyldikarbonát (6 mg, 0,027 mmol) a triethylamin (0,004 ml, 0,029 mmol). Reakce se nechá probíhat 20 hodin.
Reakční směs se dělí mezi ethylacetát-solanku. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Surový produkt se chromatografuje se na 3 g silikagelu. Eluuje se 30-70 ethylacetát-hexanem, dokud nevyjde prvý produkt. Pak se přejde na 50-50 ethylacetát-hexan. Odebírají se frakce 1 ml a analyzují TCL. Následující frakce se kombinují a odpaří ve vakuu.
Frakce 16-30 13CA
Frakce 32-46 20
Data pro 13CA
TLC: silikagel, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf= 0,83.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 952 (M+H), 878, 822, 778, 571, 511, 389, 329. 106, 162, 105, 57.
’Η-NMR (CDClj, TMS) δ 1,17 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,90 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,0-2,7 (m, 4H); 4,02 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,59 (dd, J = 48 Hz, J = 5Hz, 1H); 4,77 (bs, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,22 (bs, 1H); 5,68 (m, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,27 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 7,27-7,70 (m, 9H); 8,09 (d, 2H).
Data pro 20
TLC: silikagel, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf = 0,54.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): (M+H) měřeno při 852,3638, teorie pro C45H55FMOUje 852,3606, 852, 796, 752, 692, 674, 571, 511, 389, 347, 329, 105, 57, 43, ’Η-NMR (CDClj, TMS) δ 1,17 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 2,22 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,0-2,7 (m, 4H); 3,36 (m, 1H); 4,04 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,48-4,68 (m, 2H); 5,01 (d, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,21 (m, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,30-7,70 (m, 9H); 8,13 (d, 2H).
Příprava 42: Příprava 13-(N-benzyloxykarbonyl-[3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8(3methanobaccatinu III (21) z 13-(N-benzyloxykarbonyl-p-fenylizoserinyl)-2'-troc-7-deoxy7p,8p-methanobaccatinu III (14BA)
Roztok 13-(N-benzyloxykarbonyl-[3-fenylizoserinyl)-2'-troc-7-deoxy-7p,8p-methanobaccatinu III (14BA, příklad 3, 0,040 g) v 9:1 methanol/octové kyselině (10 ml) se míchá s 144 mg aktivovaného zinku při pokojové teplotě 3 hodiny. Po zpracování se surový produkt chromatografuje na silikagelu, eluuje se 40% ethylacetát-hexanem, což dá 13-(N-benzyloxykarbonyl-(3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8|3-methanobaccatin III (21).
Hmotnostní spektrum nalezeno 866,3423, C48H51N1O14+H vyžaduje 866,3388, 848, 806, 788, 551,533,491, 105,91 m/z.
Příprava 43: Příprava 13-(|3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8p-methanobaccatinu III (22)
-32CZ 291177 B6
13-(N-Benzyloxykarbonyl-[3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8p-methanobaccatin III (21, příprava 42, 14 mg, 0,016 mmol) se rozpustí v 2 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá 5 mg 10% paládia na uhlíku a hydrogenuje se za atmosférického tlaku při pokojové teplotě 6 hodin. Reakce se sleduje TLC a po skončení se reakční směs zfiltruje celitem, celit se promývá ethylacetátem. Kombinovaný filtrát a promývání se odpaří ve vakuu. Zbytek se dvakrát spojí s ethylacetát-hexanem a odpaří, což dá 22 jako bílou pevnou látku. Skladuje se v mrazničce přes noc, aby se použila v přípravě 44.
TLC: silikagel 60, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf = skvrna od počátku po desce 'H-NMR (CDCi3, TMS) δ 5,62 (d, 1H): 6,11 (t, 1H); 6,31 (s, 1H); 7,39 (m); 7,53 (m, 2H); 7,66 (m, 1H): 8,08 (d, 2H).
Příprava 44: Příprava 13-(N-Boc-(3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-73,83-methano-baccatinu III (23) a 13-(N-Boc-2'-Boc-[3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8[3-methano-baccatinu III (14CA)
0,016 mmol 22 (příprava 44) se rozpustí za míchání pod dusíkem v suchém THF (0,12 ml). K tomu se přidá di-t-butyldikarbonát (3,5 mg, 0,016 mmol) v suchém THF (0,05 ml) a triethylamin (0,0025 ml, 0,018 mmol) v suchém THF (0,015 ml). Reakce se nechá probíhat 27 hodin, TLC ukazuje, že reakce téměř skončila.
Reakční směs se dělí mezi ethylacetát-solanku. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Surový produkt se chromatografuje se na 3 g silikagelu. Eluuje se gradientem od 30-70 do 50-50 ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 1 ml a analyzují TLC. Následující frakce se kombinují a odpaří ve vakuu.
Frakce 16-30 14CA
Frakce 33-53 23 není zcela čistý a znovu se chromatografuje na 1 g silikagelu. Eluuje se gradientem od 30-70 do 50-50 ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 0,5 ml a analyzují TCL. Čistý produkt se nachází ve frakcích 11-25. Ty se spojí a odpaří ve vakuu. To dá žádaný produkt jako 4 mg bílé pevné látky.
Data pro 14CA
TLC: silikagel, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf = 0,87.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 858, 803, 798, 551,491,369, 327, 206, 105, 57.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,25 (s); 2,01 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,43 (m); 4,01 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,70 (m, 2H); 5,18 (bs, 1H); 5,64 (m, 2H); 6,25 (m, 2H); 6,33 (s, 1H); 7,39 (m, 5H); 7,51 (m, 2H); 7,64 (m, 1H); 8,09 (d, 2H).
Data pro 23
TLC: silikagel, 50-50 ethylacetát-hexan, Rf= 0,77.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): (M+H) měřeno 832,3588, teorie pro C45H54N1O14 je 832,3544, 832, 814, 776, 732, 714, 696, 672, 551,491, 105, 57.
-33CZ 291177 B6 ‘H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,28 (s); 1,37 (m); 1,68 (m); 1,85 (s); 2,10 (m); 2,21 (s, 3H); 2,26 (m); 2,39 (s. 3H); 2,47 (m); 3,30 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 4,31 (d, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,74 (d, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,28 (m, 1H); 6,33 (s, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,51 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 8,15 (d, 2H).
Příprava 45: Příprava 13-(N-|3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8|3-methanobaccatinu III, 13(N-P-fenylizoserinyl)-baccatinu III N-fenylmočoviny (10JA)
13-(P-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 48 mg, 0,064 mmol) se rozpustí v THF (0,700 ml). K tomu se přidá fenylizokyanát (0,0065 ml, 0,060 mmol). TLC ukazuje, že nezůstal žádný amin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným CuSO4. Organická vrstva se zfiltruje síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Chromatografuje se na 5 g silikagelu plněného 1:1 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 20 ml 1:1 ethylacetát-hexanem, 20 ml 3:2 ethylacetát-hexanem a 20 ml 2:1 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 3 ml. Žádaný produkt se nachází ve frakcích 17-31.
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení). Teorie 869,3496, nalezeno 869,3512 'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,13 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,27 (m); 2,37 (s, 3H); 2,51 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 3,76 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,49 (dd, 1H); 5,67 (d, lh); 6,21 (m, 1H); 6,27 (s, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,19 (m, 3H); 7,26-7,40 (m); 7,48 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 8,10 (d, 2H).
Příprava 46: Příprava N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-taxolu, 13-P-fenylizoserinyl)baccatinu III N-t-butylmočoviny (10KA)
N-Debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-taxol (11 A, příprava 24, 51 mg, 0,07 mmol) se rozpustí v THF (0,700 ml). Ktomu se přidá t-butylizokyanát (0,007 ml, 0,061 mmol). TLC ukazuje, že zůstal nějaký amin, tak se přidá dalších 0,003 ml. To se opakuje ještě dvakrát, pokud TLC neukazuje jen málo aminu (0,003 ml a 0,004 ml). Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 5 g silikagelu plněného 1:1 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 50 ml 1:1 ethylacetát-hexanem, 250 ml 3:2 ethylacetát-hexanem a 250 ml 2:1 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 3 ml. Žádaný produkt se nachází ve frakcích 21-40.
Hmotnostní spektrum (FAB- vysoké rozlišení) Teorie 849,3809, nalezeno 849,3809 ’Η-NMR (CDC13, TMS) δ 1,14 (s, 3H); 1,22 (s); 1,24 (s) 1,83 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,50 (m, 1H); 3,77 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,29 (m, 2H); 5,67 (d, 1H); 6,18 (m, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,49 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 8,09 (d, 2H).
Příprava 47: Příprava 13-N-(l-methyl-l-cyklohexamid-[3-feny]izoserinyl)-baccatinu III, 13N-(l-methyl-l-cyklohexanoyl)~P-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10MA)
13-(p-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24,30 mg, 0,04 mmol) se rozpustí v pyridinu (0,400 ml) a ochladí na 0 °C. K tomu se přidá vychlazený 1-methyl-l-cyklohexylkarbonylchlorid (0,020 ml, 300 mg na 1 ml dichlormethanu, 0,037 mmol). TLC ukazuje, že zůstal nějaký amin, tak se přidá dalších 0,010 ml. TLC ukazuje jen málo zbylého aminu. Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným CuSO4. Organická vrstva se zfiltruje síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Chromatografuje se na 3 g silikagelu plněného 1:1 ethylacetát-hexanem.
-34CZ 291177 B6
Kolona se eluuje 50 ml 1:1 ethylacetát-hexanem, 20 ml 3:2 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 2 ml. Žádaný produkt se nachází ve frakcích 11-28.
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie 874,4013; nalezeno 874,4011 ‘H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,12 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,26 (s, 3.H); 1,81 (s, 3H); 1,87 (m,3H);
2,24 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,54 (m, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,40 (m,1H);
4,70 (d, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,61 (dd, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,19 (m, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,51 (ds,1H);
7,38 (m, 5H); 7,50 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 8,11 (d, 2H).
Příprava 48: Příprava 13-N-(l-fenyl-l-cyklopentamid-|3-fenylizoserinyl)-baccatinu III, 13N-(l-fenyl-l-cyklopentanoyl)-[3-fenylizoserinyl)-baccatinu III (10NA)
13-(p-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 26 mg, 0,035 mmol) se rozpustí v pyridinu (0,400 ml) a ochladí na 0 °C. K tomu se přidá vychlazený 1 -fenyl- 1-cyklopentylkarbonylchlorid (0,020 ml, 350 mg na 1 ml dichlormethanu, 0,033 mmol). TLC ukazuje, že zůstal nějaký amin, tak se přidá dalších 0,020 ml. TLC neukazuje žádný amin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným CuSO4. Organická vrstva se zfiltruje síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Chromatografuje se na 3 g silikagelu plněného 1:1 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 50 ml 1:1 ethylacetát-hexanem a 25 ml 3:2 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 2 ml. Žádaný produkt se nachází ve frakcích 12-29.
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie 922,4013, nalezeno 922,4022 'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,16 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,77 (s, 3H); 1,60-2,10 (m); 2,25 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,25-2,65 (m); 3,75 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,49 (dd, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,10 (m, 2H); 6,26 (s, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,29 (m); 7,53 (m, 2H); 7,63 (m, IH); 8,12 (d, 2H).
Příprava 49: Příprava 13-(N-ftalimido-p-fenyl-izoserinyl)-baccatinu III, 13-([3-fenyl-izoserinyl)-baccatinu III N-ftalimidu (10PA)
13-(|3-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11 A, příprava 24, 29 mg, 0,04 mmol) se rozpustí v pyridinu (0,400 ml) a karbethoxyfialimidu (15 mg, 0,07 mmol). Reakce se sleduje TLC a po 72 hodinách se nepozoruje žádný amin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným CUSO4. Organická vrstva se zfiltruje síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Chromatografuje se na 4 g silikagelu plněného 1:1 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 20 ml 1:1 ethylacetát-hexanem, 20 ml 3:2 ethylacetát-hexanem, 20 ml 2:1 ethylacetát-hexanem a 20 ml 4:1 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 2 ml. Žádaný produkt se nachází ve frakcích 16-28.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,09 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,52 (m, 2H); 3,76 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,41 (m, 2H); 4,96 (d, 1H); 5,31 (m, 1H); 5,61 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,08 (m, 1H); 6,24 (s, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,52 (m, 4H);
7,66 (m, 1H); 7,80 (m, 4H); 8,10 (d, 2H).
Příprava 50: Příprava N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminothiokarbonyltaxolu (10LA)
13-(|3-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 24 mg, 0,032 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v suchém THF (0,2 ml). K tomu se přidá t-butyl-izothiokyanát (0,004 ml, 0,032 mmol). Po 5 hodinách TLC ukazuje, že reakce neskončila. Přidají se další 0,004 ml t-butyl-izothiokyanátu a reakce se nechá probíhat přes noc. Surový produkt se nanese
-35CZ 291177 B6 na 0,5 g silikagelu a chromatografuje se na 3 g silikagelu, eluuje se 60-40 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 3 ml a analyzují TCL. Frakce 7-20 obsahují produkt. Ty se kombinují a odpaří ve vakuu, aby daly žádaný produkt.
TLC: silikagel 60; 60-40 ethylacetát-hexan, Rf= 0,40.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,14 (s, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,80 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,50 (s, 1H); 3,80 (d, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,40 (bs, 1H): 4.86 (s. 1H); 4,93 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 6,28-6,40 (m, 2H); 6,59 (d, 1H); 7,30-7,54 (m, 7H); 7,58 (t, 1H); 8,09 (d,2H)
Hmotnostní spektrum (FAB-, m/z)(M+H) měřeno při 865,3577, teorie pro C45H57F1N2OUS je 865,3581; 865, 569, 509, 297, 279, 251, 133, 105, 77, 57.
Příprava 51: Příprava taxoteru (10BF) z 10-acetyl taxoteru (10BA)
10-Acetyl taxoter (10BA, příprava 1, 25 mg, 0,029 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v 95% ethanolu. Ktomu se přidají 2 kapky bezvodého hydrazinu. Reakce se nechá probíhat 1,5 hodiny, kdy TLC ukazuje, že reakce téměř skončila. Reakční směs se dělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Surový produkt se chromatografuje se na 3 g silikagelu. Eluuje se gradientem od 70-30 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 1 ml a analyzují TLC. Frakce 14-28 obsahují produkt. Ty se kombinují a odpaří ve vakuu.
TLC: silikagel 60; 70-30 ethylacetát-hexan, Rf = 0,33.
‘H-NMR (CDC13, TMS) δ 1,12 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,74 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 3,53 (bs, 1H); 3,53 (bs, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,62 (bs, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,28 (bs, 1H); 5,52 (d, 1H);
5,66 (d, 1H); 6,20 (t, 1H); 7,25-7,45 (m, 6H); 7,50 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 8,11 (d, 2H).
Příprava 52: Příprava 13-(|3-fenylizoserinyl)-baccatin III N-t-amyluretanu (10RA)
Část A t-Amyl-4-nitrofenylkarbonátu
Roztok t-amylalkoholu (0,54 ml, 5,0 mmol) v pyridinu (1 ml) reagoval při 0 °C s 4-nitro-fenylchlormravenčanem (1,00 g, 4,97 mmol). Po přidání 1,5 ml dichlormethanu se reakční směs míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředila toluenem a zfiltrovala. Nečistoty krystalovaly z dichlormethan-hexanu.
NMR δ 0,981 (t, 3H); 1,54 (s, 6H); 1,88 (q, 2H); 7,36 (d, 2H); 8,28 (d, 2H)
-36CZ 291177 B6
Část B
13-(P-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11 A, příprava 24, 29 mg, 0,039 mmol) a t-amyl-4-nitrofenylkarbonát (13 mg, 0,051 mmol) se míchají při pokojové teplotě pod dusíkem v pyridinu (0,10 ml) 3 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5% vodným NaHSCV Ethylacetátový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, odpaří se a chromatografuje se na koloně silikagelu (3 g, síto 230-400). Kolona se eluuje směsmi ethylacetát-hexan. Žádaný produkt není zcela čistý a proto se znovu chromatografuje soustavou aceton-hexan.
'H-NMR (CDClj, TMS) 5 0,86 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,85 (s+m, 4H); 2,25 (s+m, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 3,37 (d, 1H); 3,80 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,40 (m, 1H);
5,67 (d, 1H); 6,24 (m, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,31-7,68 (m, 8H); 8,11 (d, 2H) l3C-NMR (CDCI3, TMS) δ 8,16; 9,53; 14,85; 20,85; 21,86; 22,61; 25,25; 25,71; 25,91; 26,73; 33.22; 35,42; 35,56; 43,18; 45,59; 56,05; 58,53; 72,14; 72,36; 73,57; 74,94; 75,55; 76,44; 79,03; 79,28; 81,05; 82,68; 84,37; 126,67; 128,05; 128,68; 128,84; 128,91; 130,16; 132,95; 133,69; 138,28; 142,28; 155,25; 167,03; 170,16; 171,27; 172,92; 203,66.
MS (FAB): (m+H)+ = 864. Hlavní ionty m/z 794, 569, 527, 509, 345, 327.
Příprava 53: Příprava 13-(|3-fenylizoserinyl)-baccatin III N-neopentyluretanu (10UA)
Část A:
Příprava neopentyl-4-nitrofenylkarbonátu
Roztok neopentylalkoholu (0,54 ml, 5,01 mmol), pyridinu (1 ml), 4-nitrofenyl-chlormravenčanu (1,00 g, 4,97 mmol) a destilovaného THF (2 ml) v baňce sušené plamenem se míchá při pokojové teplotě 40 hodin. Reakční směs se zředí hexanem, zfiltruje se a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu směsmi ethylacetát-hexan. Produkt z kolony se čistí krystalizací z dichlormethan-hexanu.
H-NMR (CDCIj, TMS) δ 1,02 (s, 9H); 3,99 (s, 2H); 7,39 (d, 2H); 8,29 (d, 2H);
Část B
13-([3-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11A, příprava 24, 20 mg, 0,027 mmol) a neopentyMnitrofenylkarbonát (7,4 mg, 0,031 mmol) se míchají při pokojové teplotě pod dusíkem v pyridinu (0,080 ml) přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5% vodným NaHSO^ Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se. Surový produkt se dvakrát chromatografuje na silikagelu, po prvé aceton-hexanem, po druhé ethylacetát-hexanem. To dá žádaný produkt.
’Η-NMR (CDC13, TMS) δ 0,82 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,84 (s+m, 4H);
2,25 (s+m, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,52 (m, 2H); 3,40 (d, 1H); 3,61 (d, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,79 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,33 (m, 1H); 5,59 (m, IH); 5,66 (d, 1H); 6,28 (s+m, 2H); 7,30-7,70 (m, 8H); 8,12 (d, 2H) 13C-NMR (CDC13, TMS) δ 9,45; 14,74; 20,73; 21,79; 22,47; 26,09; 26,72; 32,32; 35,46; 43,05; 45,50; 56,38; 58,45; 72,03; 73,47; 74,57; 75,42; 76,36; 79,01; 81,00; 84,28; 126,61; 128,09; 128,58; 128,79; 128,96; 130,11; 132,97; 133,61; 138,10; 141,97; 156,30; 166,91; 170,23; 171,14; 172,47; 203,50
-37CZ 291177 B6
MS (FAB): (m+H)+ = 864. Hlavní ionty m/z 569, 551, 509, 327, 296, 250.
Příprava 54: Příprava 13-([3-fenylizoserinyl)-baccatin III N-(2-chlor-l,l-dimethyl-ethyl)uretanu (10SA)
Část A
Roztok l-chlor-2-methyl-2-propanolu (0,51 ml, 5,0 mmol), 4-nitrofenyl-chlormravenčanu (0,999 g, 5,0 mmol), pyridinu (0,400 ml, 5,0 mmol) a THF (2 ml) v suché baňce se míchá při pokojové teplotě 40 hodin. Reakční směs se zředí hexanem a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a rekry stalizuje z dichlormethan-hexanu, aby dostal žádaný produkt.
NMR (CDCls, TMS) δ 1,64 (s, 6H); 3,87 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 8,28 (d, 2H)
Část B
13-(3-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11 A, příprava 24, 28 mg, 0,037 mmol) a chlor-t-butyl-4nitrofenylkarbonát (12,0 mg, 0,044 mmol) se míchají při pokojové teplotě v pyridinu (0,10 ml) přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5% vodným NaHSO4. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu ve směsích aceton-hexan.
'H-NMR (CDCI3, TMS) δ 0,82 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,84 (s+m, 4H);
2,25 (s+m, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,52 (m, 2H); 3,40 (d, 1H); 3,61 (d, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,79 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,33 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,28 (s+m, 2H); 7,30-7,70 (m, 8H); 8,12 (d, 2H) 13C-NMR (CDCI3, TMS) 9,45; 14,74; 20,73; 21,79; 22,47; 26,09; 26,72; 31,32; 35,46; 43,05; 45,50; 56,38; 58,45; 72,03; 73,47; 74,57, 75,42; 76,36; 79,02; 81,00; 84,28; 126,61; 128,09; 128,58; 128,79; 128,96; 130,11; 132,97; 133,61; 138,10; 141,97; 156,30; 166,91; 170,23; 171,14; 172,47; 203,50.
MS (FAB): (m+H)+ = 864. Hlavní ionty m/z 569, 551, 509, 327, 296, 250.
Příprava 5 5: Příprava 13-({3-fenylizoserinyl)-baccatin III N-(3-methyl-3-pentyl)-uretanu (10TA)
Část A:
Příprava 3-methy 1-3-penty 1-4-n itrofeny lkarbonátu
Směs 3-methyl-3-pentanolu (0,62 ml, 5,0 mmol), pyridinu (1 ml), 4-nitrofenyl chlormravenčanu (1,01 g, 5,0 mmol) a THF (2 ml) se míchá při pokojové teplotě 40 hodin. Přidají se 2 ml acetonitrilu a míchání se nechá probíhat přes noc. Reakční směs se zředí hexanem, zfiltruje se a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu směsmi ethylacetát-hexan.
NMR (CDClj, TMS) δ 0,95 (t, 6H); 1,50 (s, 3H); 1,90 (m, 4H); 7,35 (d, 2H); 8,27 (d, 2H)
-38CZ 291177 B6
Část B
13-(P-Fenylizoserinyl)-baccatin III (11 A, příprava 24, 32 mg, 0,043 mmol) a 3-methyl-3pentyl-4-nitrofenylkarbonát (12,5 mg, 0,047 mmol) se míchají při pokojové teplotě v pyridinu (0,15 ml) 60 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5% vodným NaHSC>4, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu ve směsích aceton-hexan.
'H-NMR (CDClj, TMS) δ 0,76 (t, 6H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,50-1,98 (3s+m, 12H); 2,25 (s+m, 5H); 2,38 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 3,37 (bs, 1H); 3,80 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,95 (d, ÍH); 5,29 (m, 1H); 5,42 (m, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,24 (m, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,30-7,70 (m, 8H); 8,11 (d, 2H).
,3C-NMR (CDC13, TMS) δ 7,61; 9,27; 14,58; 20,58; 21,63; 22,35; 22,58; 26,46; 30,18; 30,26; 35,15; 35,29; 42,91; 45,31; 55,68; 58,26; 71,88; 72,13; 73,27; 74,71; 75,29; 76,31; 78,78; 80,79; 84,10; 84,95; 126,38; 127,77; 128,41; 128,58; 128,81; 129,90; 132,71; 133,41; 138,06; 142,03; 154,86; 166,70; 169,88; 171,00; 172,68; 203,40.
MS(FAB): (m+H)+ = 878. Hlavní ionty m/z 794, 569, 527, 509, 345, 327.
Příprava 56: Příprava methylesteru N-(t-butylaminokarbonyl-[3-fenylizoserinu (3K) (2R,3S)-[3-Fenylizoserinmethylester (4,35 g, 22 mmol) se rozpustí v suchém THF (100 ml) a baňka se ochladí na 0 °C. K roztoku se přidá t-butylizokyanát (2,8 ml, 25 mmol). Po 15 minutách TLC ukazuje nějaký výchozí materiál, tak přidá dalších 0,5 ml izokyanátu. Po 1 hodině TLC neukazuje žádný výchozí materiál, tak se rozpouštědlo koncentruje ve vakuu. Zbývá methylester N-(t-butylammokarbonyl)-|3-fenylizoserinu (3K).
Protonová NMR (CDC13, TMS) δ 1,27 (s, 9H); 3,43 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,34 (br s, 1H); 4,48 (m, 1H); 5,27 (m, 1H); 5,32 (m, 1); 7,29 (m, 2H); 7,34 (m, 3H).
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie pro C15H22N2O4+H: 295,1658, nalezeno 295,1663
Příprava 57: Příprava methylesteru (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Ka i 5Kb)
Methylester N-(t-butylaminokarbonyl)-|3-fenylizoserinu (3K, příprava 56, 68 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v suchém THF (5 ml) a roztok reaguje s 2,4-dimethoxybenzaldehyddimethylacetalem (0,070 g, 0,33 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátem (6 mg, 0,02 mmol). Roztok se zahřívá na reflux. Asi 2 ml rozpouštědla se během 45 minut třikrát oddestiluje s náhradou 2 ml čerstvého THF. Zde TLC neukazuje žádaný výchozí materiál, tak se rozpouštědlo koncentruje ve vakuu. Chromatografuje se na 7 g silikagelu plněného v 1:3 ethylacetát-hexanu. Kolona se eluuje 80 ml 1:3 ethylacetát-hexanu, 45 ml 1:2 ethylacetát-hexanu, 30 ml 2:3 ethylacetát-hexanu a 30 ml 1:1 ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 3 ml.
Méně polární izomer methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Ka) se nalézá ve frakcích 21-31.
Protonová NMR (CDC13, TMS) δ 1,19 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,68 (br s, 1H); 4,88 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,46 (m); 6,70 (s, 1H); 7,25-7,50 (m)
-39CZ 291177 B6
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie pro C'4H3iNiO6+H: 443,2182, nalezeno 443,2172.
Více polární izomer methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxyIové kyseliny (5Kb) se nalézá ve frakcích 33-42.
Protonová NMR (CDC13, TMS) δ 0,99 (m, 9H); 3,53 (m, 3H): 3,81 (m, 3H); 3,88 (m, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 6,48 (m, 2H); 6,79 (m, 1H); 7,25-7,50 (m)
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie pro C-uH3iN7O6+H: 443,2182, nalezeno 443,2180.
Příprava 58: Příprava draselné soli (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Ka) a volné kyseliny (7Ka)
Méně polární izomer methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-
4- fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5Ka, příprava 57, 100 mg, 0,23 mmol) se míchá při pokojové teplotě v 3 ml methanolu. K roztoku se přidá voda (0,1 ml) a uhličitan draselný (0,043 g, 0,31 mmol). Po 1 hodině TLC neukazuje žádný výchozí materiál. Skladuje se v mrazničce přes noc. Příští ráno se rozpouštědlo odpaří, což dá draselnou sůl (4S,5R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Ka).
Protonová NMR (d6-DMSO) δ 1,20 (s, 9H); 3,51 (s, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,80 (s, 1H); 5,29 (d, 1H); 6,60-6,68 (m, 2H); 6,71 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,35 (5,1H); 7,45 (t, 2H); 7,53 (d, 2H).
Příprava 59: Příprava (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-
5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (7Ka)
Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (6Ka, příprava 58) se dělí mezi dichlormethan a vodu obsahující 0,9 ml 1M HC1. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodnýma odpaří. To zanechá (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (7Ka) jako bílou pevnou látku.
Příprava 60: Příprava 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-(t-butylamino-karbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9KaA) (4S,5R)-N-(t-Butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyI-5-oxazolidinkarboxylová kyselina (7Ka, příprava 59, 1,07 mmol) se rozpustí v 1,5 ml dichlormethanu a 3 ml toluenu. Ktomu se přidá 7-TES-baccatin III (0,500 g, 0,71 mmol, 8A), DMAP (45 mg, 0,36 mmol) a DCC (240 mg, 1,15 mmol). Reakční směs se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě 1 hodinu. Vzniklý močovinový pobočný produkt se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 80 g silikagelu. Eluuje se 25-75 ethylacetát-hexanem (200 ml) a 33-67 ethylacetát-hexanem (1 1). Odebírají se frakce 20 ml a analyzují TCL. Frakce 28-47, které obsahují žádaný produkt, se kombinují a odpaří. 7-TES-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9KaA) se získá jako bílá pevná látka.
Hmotnostní spektrum (FAB, M+H): Vypočteno pro C60H79N2O16 Si 1111,5198, nalezeno 1111,5189.
-40CZ 291177 B6
Příprava 61: Příprava 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserinyl)-baccatinu III, N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-taxolu, 13-[3-(fenylizoserinyl)-baccatinu III N-t-butylmočoviny (10KA)
Připraví se 0,1 M roztok HC1 a 0,071 ml acetylchloridu a 9,929 ml methanolu a nechá se ustát před použitím 30 minut.
K 7-TES-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxy-fenyl10 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9KaA, příprava 60, 100 mg) se přidá 0,5 ml shora uvedeného methanolického roztoku HC1 za míchání pod dusíkem. Podle TLC reakce skončí za 45 minut. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a 5% kyselý hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
Surový produkt se chromatografuje na 8 g silikagelu, eluuje se 33-67 aceton-hexanem (70 ml) a 40-60 aceton-hexanem (35 ml). Odebírají se frakce 2 ml a analyzují TCL. Čistý produkt se nalézá ve frakcích 18-29, které se kombinují a odpaří. 13-(N-(t-Butylaminokarbonyl)-p-fenylizoserinvl)-baccatin III (10KA) se získá jako bílá pevná látka. Fyzikální údaje odpovídají těm, 20 které se dříve získaly v preparaci 46.
Příprava 1A 7-Methylxanthogenát 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-taxolu
K míchanému roztoku 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-taxolu (1 ekvivalent) v sirouhlíku se přidá methyljodid (1,3 ekvivalentu). Pak se přidá hydrid sodný (2,1 ekvivalentu) a vzniklá směs se míchá a kontroluje TCL na tvorbu methylxanthogenátu. Když reakce skončila, přebytek sirouhlíku a methyljodidu se odstraní odpařováním. Zbytek se dělí mezi vodu ether. Vrstvy se oddělí a organická vrstva suší, zfiltruje a koncentruje, což dá titulní sloučeninu.
Příprava 2A 7-Methansulfonát 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-taxolu
Methansulfonylchlorid (1,2 ekvivalentu) se přidá po kapkách k roztoku 2'-[{(2,2,2-trichlor35 ethyl)oxy}karbonyl]-taxolu (1 ekvivalent) a pyridinu (5 ekvivalentů) v dichlormethanu, který se míchá při teplotě ledové lázně. Reakční směs se nechá zahřát a míchání pokračuje, dokud TCL neukazuje, že reakce skončila. Reakce se ukončí ledovou vodou a extrahuje se dichlormethanem. Tyto extrakty se promývají postupně zředěnou vodnou kyselinou, zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Pak se suší, filtrují a koncentrují, což dá surový reakční produkt.
Surový' produkt se chromatografuje na silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu.
Příprava 3A 7-Trifluormethylsulfonát 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-taxolu
Anhydrid kyseliny trifluormethylsulfonové (1,3 ekvivalentu) se přidá po kapkách k roztoku 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-taxolu (1 ekvivalent) a pyridinu (5 ekvivalentů) v dichlormethanu, který se míchá a ochladí na -30 °C. Reakční směs se nechá zahřát a míchání pokračuje, dokud TCL neukazuje, že reakce skončila. Reakce se ukončí ledovou vodou a extrahuje se dichlormethanem. Tyto extrakty se promývají postupně zředěnou vodnou kyselinou, zředěným vodným kyselým hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Pak se suší, filtrují a koncentrují, což dá surový reakční produkt. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu.
-41 CZ 291177 B6
Příprava 4A
2'-[{(2,2,2-Trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7-azidotaxolu
Roztok 7-trifluormethylsulfonátu 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-taxolu (1 ekvivalent) a 18-crown-ó (1 ekvivalent) Ν,Ν'-dimethylpropylen močovina se míchá s azidem draselným (10 ekvivalentů). Směs se míchá a zahřívá, dokud TCL neukazuje, že reakce skončila. Reakce se ukončí studenou vodou a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se promývá pečlivě vodou, suší se, filtruje a koncentruje, což dá surový reakční produkt. Surový produkt se chromatografuje na ío silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu.
Příprava 5A
2'-[{(2,2,2-Trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7-aminotaxol
Roztok 2'-[{2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7-azidotaxolu v ethanolu se míchá nad 10% paladiem na uhlíku v atmosféře vodíku. Po reakci se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se koncentruje, což dá surový reakční produkt. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, 20 což dá čistou titulní sloučeninu.
Příprava 6A
Příprava N-Debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-[ {(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-taxolu, (({2aR-[2a-a, 4p,4ap,6p,9a,(aR*,pS*),l 1α,12α, 12aa,12ba]}-p-(benzoyloxykarbonylamino)a-{[(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl]oxy} benzenpropionové kyseliny; 6,12b-bis(acetyloxy)-12(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,l l,12,12a,12b-dodekahydro-4,l l-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,l l-methano-lH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl ester)) (12BA); a
N-Debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2',7-bis{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-taxolu, (({2aR-[2aa,4p,4ap,6p,9a,(aR*,PR*), 11 α,-12α, 12aa, 12ba] }-|3-(benzyloxykarbonylamino)a-[ {(2,2,2-trichlorethoxy)-karbony 1} oxy)benzen-propanové kysel iny, 6,12b-bis-(acetyloxy)12-(benzoyloxy)-4-{ [(trichlorethoxy)karbonyl)oxy}-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-do35 dekahydro-1 l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,l l-methano-lH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl esteru)).
Sleduje se postup popsaný pro přípravu 2'-troc-taxolu [Magri aj., J. Org. Chem., 51, 797 (1986)], s použitím N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyltaxoIu (0,290g, 0,328 mmol) a 2,2,2-tri40 chlorethylchloroformiátu (0,059 ml, 0,091 g, 0,43 mmol) v dichlormethanu (11 ml) obsahujícím pyridin (1,6 ml). Po zpracování se surový produkt chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, Měrek kolona velikosti B) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a 40% ethylacetát-hexanu (90 frakcí), 60% ethylacetát-hexanu (30 frakcí) a ethylacetátu pro eluci kolony. Odebírají se frakce 8 ml. N-Debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl45 2',7-bis-troc-taxol (0,053 g, 13%) se nachází ve frakcích 14-23. Původní materiál (0,014 g, 5%) se získá z frakcí 139-143. Požadovaný N-Debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-troc-taxol 12 BA (0,248 g, 0,234 mmol, 71%) eluuje ve frakcích 49-80 a charakterizuje se následujícími spektrálními daty:
’Η-NMR (CDClj, TMS) δ 8,15 (d, 2H, aromatické); 7,62 (t, 1H, aromatické); 7,52 (t, 2H aromatické); 7,30-7,50 (m, 5H, aromatické); 7,17 (m, 2H, aromatické); 6,26 (m, 1H, H13); 6,25 (s, 1H, H10); 5,71 (m, 1H, -NH-); 5,67 (d, 1H, H2); 5,58 (m, 1H, H3); 5,41 (d, 1H, H2); 5,08 (d, 1H, PhCHaHO-); 4,96 (d, 1H, PhCHHbO-); 4,94 (m, 1H, H5); 4,79 (d, 1H, -OCHaHCCI3); 4,68 (d, 1H, J = 11,8 Hz, OCHHbCCI3); 4,42 (m, 1H, H7); 4,31 (d, 1H, H20a); 4,18 (d, 1H, H20b);
-42CZ 291177 B6
3,78 (d, 1H, H3); 2,55 (m, 1H, H6a); 2,47 (m, 1H, H14a); 2,45 (s, 3H-CH3); 2,31 (m, 1H, H14b); 2,24 (s, 3H, -CH3); 1,92 (m, 1H, H6b); 1,86 (s, 3H, -CH3); 1,68 (s, 3H, -CH3); 1,23 (s, 3H-CH3); 1,14 (s,3H, -CH3).
Hmotnostní spektrum 1058, 569, 551, 509, 105, 91 m/z.
Příprava 7A 10-Deacetyltaxol
Roztok taxolu (0,026 g, 0,030 mmol) a 98% hydrazinu (0,035 g, 1,1 mmol) v 95% ethanolu (1,0 ml) se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Roztok se vlije do vody a etheru, směs se dobře protřepe a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším etherem. Kombinované etherové extrakty se suší nad síranem sodným, zfiltruje a koncentruje, což dá 0,021 g titulní sloučeniny. ’Η-NMR spektrum v CDC13 je identické se spektrem udávaným pro 10-deacetyltaxol (I. Ringel, S. B. Horwitz, J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 692 (1987)) a je identické se spektrem autentického vzorku.
Příprava 8A 10-Deacetylbaccatin III
Roztok baccatinu III (0,024 g; 0,041 mmol) v 1 ml 95% ethanolu se připraví zahřátím směsi. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 98% hydrazin (0,035 g; 1,1 mmol) a roztok se míchá při pokojové teplotě 24 hodin. Roztok se vlije do vody a etheru, dobře se protřepe a vrstvy se oddělí. Etherová vrstva se promyje vodou, suší nad síranem sodným, zfiltruje a koncentruje, což dá 0,010 g titulní sloučeniny. ’Η-NMR spektrum v CDCI3 (málo rozpustné) je identické se spektrem autentického vzorku.
Příprava 10A N-Debenzoyl-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-2'-triethylsilyltaxol
N-Debenzoyl-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}taxol((13-[N-(2,2,2-trichlorethoxy-karbonyl)-p-fenylizoserin]-baccatin III; (10DA, příprava 28)) se selektivně silyluje reakcí triethylsilylchloridu v pyridin obsahujícím katalytické množství 4-dimethylpyridinu. Reakce se ukončí tak, že se směs vlije do vody a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, zfiltruje a koncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu.
Příprava 13 A N-Debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-{ [(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-taxol A (sloučenina 12DA); (({2aR-[2aa,4p,4a3,6p,9a,(aR*,pS*),l la,12a,12aa,12ba]}~ p-(t-butyl)oxykarbonylamino)-a-{[(2,2,2-trichlorethoxy]karbonyl]oxy}benzenpropionová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-l2-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4,1 l-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl ester)); a
N-Debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2',7-bis{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]-karbonyl}-taxol, (({2aR-[2aa,4p,4ap,6p,9a(aR*,pR*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba] }-p-((t-butyl)oxykarbonylamino)a-( {(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl} oxy)benzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-l 2(benzoyloxy)-4-{ [(trichlorethoxy)karbonyl)oxy }-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-11 -hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyI-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[ 1,2b]-oxet-9-yl ester)).
Sleduje se postup popsaný pro přípravu 2'-troc-taxolu [Magri aj., J. Org. Chem., 51, 797 (1986)], s použitím N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyltaxolu (sloučenina 10BA, 1,98 g, 2,33 mmol) a 2,2,2-trichlorethylchloroformiátu (0,405 ml, 0,622 g, 2,94 mmol) v dichlormethanu
-43CZ 291177 B6 (80 ml) se připraví produkt 12DA. Po zpracování se surový produkt chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 37*350 mm, 190g) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a 40% ethylacetát-hexanu (63 frakcí) a pak 75% ethylacetáthexanu pro eluci kolony. Odebírají se frakce 45 ml. N-Debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2',7-bistroc-taxol (0,140 g) eluuje ve frakci 6. Výchozí materiál (0,192 g) se získá zpět ve frakcích 70-78. Žádaný N-Debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-troc-taxol (sloučenina 12DA) eluuje ve frakcích 18-38 a charakterizuje se následujícími spektrálními daty:
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,12 (d, 2H, J= 8,1 Hz); 7,62 (t, 1H, J= 7,2 Hz) ; 7,51 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 7,30-7,44 (m, 5H); 6,30 (s, 1H, H10); 6,30 (t, 1H, H13); 5,68 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H2); 5,48 (d, 1H, -NH- nebo H3); 5,44 (d, 1H, H3, nebo -NH-); 5,36 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H2); 4,98 (d, 1H, J= 9,3 Hz, H5); 4,79 (d, 2H, J = 11,9 Hz, 2'-troc-Ha); 4,70 (d, 2H, J= 11,8 Hz, 2'-troc-Hb); 4,44 (m, 1H, H7); 4.32 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H,Oa); 4,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H20b); 3,82 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H3).
Příprava 14A 7-Methylxanthofenát 2'-triethylsilyitaxolu
2'-Triethylsilyltaxol (0,500 g, 0,52 mmol) se rozpustí v 5 ml destilovaného THF. K roztoku se přidá methyljodid (0,050 ml, 0,80 mmol) a sirouhlík (0,155 ml, 2,58 mmol). Připraví se suspenze 40 mg (60% hydrid sodný v oleji) v destilovaném THF a asi z poloviny se přidá a vzniklá směs se míchá a kontroluje TLC na tvorbu methylxanthátu. Po 0,5 hodině se zbytek dělí mezi nasycený roztok NH4C1 a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se zfiltruje síranem sodným a koncentruje, což dá titulní sloučeninu. Produkt se čistí kolonovou chromatografii na 60 g silikagelu v 1:4 ethylacetát-hexan. Produkt se nanáší v dichlormethanu a kolona se eluuje 400 ml 1:4, 400 ml 1:3 ethylacetát-hexanem a 300 ml 1:2 ethylacetát-hexanem. Frakce obsahující produkt se najedou TLC a kombinují se a odpaří. To dá 7-methylxanthogenát 2'—triethylsilyltaxolu jako bílou pevnou látku.
TLC: silikagel 60, 33% ethylacetát- 67% hexan, Rf = 0,40.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 0,44 (m, 6H); 0,81 (m); 1,19 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 2,94 (m, 1H); 4,03 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,70 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,73 (m, 2H); 6,28 (m, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,40 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,30-7,65 (m); 7,75 (d, 2H); 8,15 (d, 2H).
Příprava 15A 7-Triflát 2'-TES-taxolu
Roztok 2'-triethylsilyltaxolu [0,10 g, Chaudhary aj., J. Org. Chem. 58, 3798 (1993)] a suchého pyridinu (0,29 ml) v dichlormethanu (4 ml) se ochladí na -20 °C a přidá se anhydridtriflátu (0,17 ml). Roztok se míchá a nechá se ohřát asi na -10 °C. Po 3 hodinách se přidá k reakční směsi nasycený roztok NH4C1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok z extrakce se promyje zředěným vodným NaHSO4, nasyceným kyselým hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentruje za pokojové teploty. Surový reakční produkt se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 30% ethylacetát-hexanu pro eluci kolony. Frakce (4-10) obsahující žádaný produkt se kombinují a dají titulní sloučeninu (0,094 g).
Příprava 16A 7-o-Triflát baccatinu III (24)
Roztok baccatinu III (5,25, 8,93 mmol) a pyridinu (18,1 ml) v dichlormethanu (21 ml) se ochladí v lázni na -30 °C. Přidá se anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (3,76 ml, 6,31 g, 22,3 mmol) a vzniklá směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během 1 hodiny. Po 4 hodinách
-44CZ 291177 B6 reakce skončí, k reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok NH4CI (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje postupně 1 M vodným NaHSO4 (50 ml), nasyceným vodným kyselým hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), nasyceným vodným NaCl, suší se nad síranem sodným, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Dbá se, aby se roztok neohřál víc než na 40 °C během odstraňování rozpouštědla. Dostane se bledě žlutá pevná látka, která se mžikově chromatografuje na silikagelu (6 palců = 15,24 cm silikagelu v 75 mm koloně, 125 ml frakce. Materiál se nanáší na kolonu v roztoku dichlormethanu a kolona se eluuje 5% CH3CN-CH2C12. Frakce (19-35) obsahují žádaný 7—O—triflát baccatinu III (4,837 g, 6,71 mmol, 75 %), což je bílá pevná látka.
’Η-NMR (CDClj, TMS) 5 8,10 (d, 2H, J= 7,2 Hz); 7,63 (t, 1H, J= 7,4 Hz); 7,49 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 6,63 (s, 1H, H10); 5,68 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H2); 5,52 (dd, 1H, J = 7,5; 10,1 Hz, H7); 4,94 (d, 1H, J= 8,4 Hz, H5); 4,86 (m, 1H, H]3); 4,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz, H20a); 4,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H2ob); 4,01 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H3); 2,87 (5 linek, H14a); 2,30 (s, 3H, -CH3); 2,20 (s, 3H, -CH3); 2,10-2,30 (m, H6a, H6b, H14b); 1,87 (s, 3H, -CH3); 1,59 (s, 3H, -CH3); 1,19 (s, 3H, -CH3) a 1,05 (s, 3H, -CH3).
Příprava 18A 7-Deoxy-7p,8(3-methanobaccatin III (26)
Roztok 7-trifluormethansulfonylbaccatinu III (24, 87 mg, 0,12 mmol) v 1,5 ml destilovaného dioxanu reaguje svodným roztokem azidu sodného (0,10 g, 1,5 mmol azidu sodného v 0,30 ml vody). Reakční směs se refluxuje 1 hodinu pod dusíkem. Směs se zředí ethylacetátem, roztok se promyje vodou a solankou, suší nad síranem sodným a odpaří se. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu 60 v 25% ethylacetát-dichlormethanu. To dá 56% výtěžek bílého krystalického 7-deoxy-7p,8p-methanobaccatinu III.
’Η-NMR (CDC13, TMS) 5 1,10 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,78 (s, 1H); 2,03 (s+m, 4H); 2,21 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,20-2,5 (m, 5H); 4,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 4,18 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 4,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 4,74 (d, 1H); 4,83 (m, 1H); 5,63 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,35 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,62 (m, 1H); 8,13 (m, 2H).
’3C-NMR (CDC13, TMS) 15,15; 15,28; 20,43; 20,82; 21,99; 25,90; 26,35; 31,63; 35,19; 38,57; 38,76; 42,20; 67,51; 75,30; 76,20; 76,49; 79,23; 79,91; 84,73; 128,50; 129,33; 129,99; 132,59; 133,54; 144,19; 167,20; 169,63; 170,00; 202,08.
Příprava 19A 7-Deoxy-7a-azido-baccatin III (27)
Směs 7-triflurmethansulfonylbaccatinu III (24, 102 mg, 0,14 mmol), azidu sodného (13 mg, 0,20 mmol) a 18-crown-6 (32 mg, 0,12 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu (1,0 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc v inertní atmosféře. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu 60 v 15% ethylacetát-dichlormethanu. Produkt se dále čistí krystalizací z dichlormethan-hexanu. To dá 37 mg 7-deoxy-7a-azidobaccatinu III.
NMR (d6-DMSO6, TMS) δ 0,96 (s, 6H); 1,59 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,10-2,35 (m, 4H); 2,47 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 4,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,60 (s+m, 2H); 4,99 (dd, 1H); 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 6,79 (s, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 8,05 (m, 2H).
-45CZ 291177 B6 nC-NMR (d6-DMSO, TMS): 15,40; 17,31; 20,67; 22,20; 25,93; 29,81; 39,22; 40,63; 41,73; 55,57; 64,28; 65,91; 75,33; 76,91; 77,33; 78,22; 80,44; 80,94; 128,77; 129,58; 129,98; 130,23; 133,33; 145,43; 165,30; 168,75; 169,09; 207,11.
Vynález dále osvětlují následující příklady.
Příklad 1
Příprava: 2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7-fluortaxolu (sloučenina 13AA, lila), (({2aR[2aa,4aP,6p,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba] }-[3-(benzylamino)-a-{ [(2,2,2-trichlorethoxyjkarbonyljoxyjbenzenpropionové kyseliny,
6,12b-bis(Acetyloxy)-12-(ben2yloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,l 0,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4-fluor1 l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[ 1,2—b]— oxet-9-yl ester)); a
2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}7-deoxy-7p,8(3-methanotaxol (sloučenina 14AA), (({2aR-[2aa,4p,4ap,6p,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12a-12aa, 12ba] }-[3-(benzoylamino)-a-( {(2,2,2trichlorethoxy)-karbonyl} oxy)benzenpropanová kyseliny, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-l 1 -hydroxy-8,13,13-trimethyl-5-oxo-4,4a;7,11-bismethano-lH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl ester)).
Dimethylaminosulfurtrifluorid (methylDAST, 0,250 ml, 0,340 g, 2,56 mmol) se přidá najednou injekční stříkačkou k míchanému a chlazenému (lázeň aceton, suchý led) roztoku 2'-{[2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}taxolu 12AA [Magri aj., J. Org. Chem., 51, 797 (1986)] (1,60 g, 1,55 mmol) v dichlormethanu (180 ml). Chladicí lázeň se odstaví a reakční nádoba se nechá zahřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchá a podle TCL se výchozí materiál spotřebuje během 70 minut. Reakce se ukončí přidáním vody a přenese se do dělicí nálevky pomocí dalšího dichlormethanu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se jednou promyje vodou, suší nad síranem sodným, zfiltruje a koncentruje. To dá bílou pevnou látku (1,65 g). Zbytek se chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 195 g v 3,7x35 cm koloně, frakce 40 ml) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a 25% aceton-hexanu pro eluci kolony.
Frakce 32-39 obsahují směs alespoň dvou sloučenin.
Frakce 40-42 obsahují směs, která může obsahovat primární sloučeninu 14AA.
Frakce 43-49 (0,391 g) obsahují primární sloučeninu 14AA (Rf= 0,22 v 30% aceton-hexanu) spolu se dvěma menšími složkami.
Frakce 50-54 obsahují 0,162 g směsi 14AA a 13AA. Tato směs se znovu chromatografuje na silikagelu (Měrek kolona Lobar® velikosti B, frakce 8 ml) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a 25% aceton-hexanu pro eluci kolony. Frakce 58-70 obsahují 0,056 g 14AA, který se kombinuje (dávka A) s dříve zmíněnými 0,391 g z frakcí 43-49 (celkem 0,477 g) a frakce 76-92 obsahují 13AA.
Jedna ze dvou menších složek dávky A se oddělí a získá se jako čistá sloučenina novým chromatografováním směsi na silikagelu (dvě Měrek kolony Lobar® velikosti B), frakce 9 ml). Směs se nanese na kolonu v dichlormethanu a kolona se eluuje 25% ethylacetát-hexanem do frakce 72, 30% ethylacetát-hexanem do frakce 180 a potom 40% ethylacetát-hexanem.
Frakce 195-215 (0,373 g) obsahují 14AA a druhou menší složku, která se oddělí až po zbavení ochranných troc skupin. Přes přítomnost menší složky tvoří 14AA nádherné krystaly po pomalém odpaření rozpouštědla. Získaly se následující spektrální údaje:
-46CZ 291177 B6
FAB hmotnostní spektrum dává píky při 1012, 1010, 551, 533, 511,491,460 a 442 hmotnostních jednotkách.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,19 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 7,71 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,59 (t, 1H); 7,48 (m); 7,36 (m); 6,98 (d, 1H, -NH-); 6,57 (s, 1H, H10); 6,28 (t, 1H, J = 8,7 Hz, H13); 6,08 (dd, 1H, J = 9,5; 2,7 Hz, H3); 5,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H2); 5,54 (d, 1H, J = 2,8 Hz, H2); 4,77 (dd, 2H, 2'-troc-CH2-); 4,74 (1H, H5); 4,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H20a); 4,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H20b); 4,07 (1H, H3); 2,47 (s, 3H, -CH3); 2,23 (dd, 1H, JH-7 = 9,9 Hz, JH-i9a = 5,3 Hz, H19b); 2,19 (s, 3H, -CH3); 1,90 (d, 3H, J = 1,3 Hz, -CH3); 1,67 (dd, 1H, JH_7 = 7,2; Jj_19a = 5,3 Hz, H,9b); 1,38 (m, 1H, H7); 1,26 (s, 3H, -CH3) a 1,21 (s, 3H, -CH3);
13C-NMR (CDCI3, TMS) 201,88; 169,64; 169,59; 167,45; 167,03; 166,96; 153,24; 140,41; 136,43; 133,89; 133,61; 133,36; 132,05; 130,31; 129,25; 129,15; 129,07; 128,95; 128,75; 128,68; 128,59; 127,17; 126,49; 93,821; 84,83; 80,11; 79,56; 79,47; 77,78; 77,23; 75,66; 75,41; 72,17; 52,58; 42,85; 38,57; 35,93; 35,04; 32,26; 26,05; 22,30; 21,60; 20,83; 15,82; 14,56 ppm.
Frakce 55-65 obsahují (0,480 g) čisté sloučeniny 13AA. Spojené s 13AA ze shora zmíněného rechromatografování smíšených frakcí, dají 13AA jako bezbarvou krystalickou látku.
Rf = 0,19 v 30% aceton-hexanu.
FAB hmotnostní spektrum dává píky při 1034, 1032, 1030, 571, 511, 460, 442, 210 a 105 hmotnostních jednotkách.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,18 (dd, 2H, J = 7,0; 1,5 Hz), 7,76 (dd, 2H, J = 7,0; 1,5 Hz), 7,62 (t, 1H); 7,50 (m); 7,43 (m); 6,95 (d, 1H, -NH-); 6,57 (s, 1H, H10), 6,27 (t, 1H, H13), 6,08 (dd, 11H, J = 9,5; 2,6 Hz, H3); 5,78 (d, 1H, J = 7,3 Hz, H2), 5,55 (d, 1H, J = 2,7 Hz, H2), 5,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H5), 4,78 (d, 1H, J = 11,8 Hz, H20a); 4,74 (d, 1H, J = 11,8 Hz, H20b); 4,48 (dd, 1H, JF= 48 Hz, H7), 4,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H20a); 4,31 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H20b); 4,04 (d, 1H, J= 7,2 Hz, H3); 2,63-2,45 (m); 2,49 (s, 3H); 2,27-2,10 (m); 2,20 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); a 1,17 (s, 3H);
13C-NMR (CDC13, TMS) 206,0; 169,9; 168,8; 167,2; 167,17; 153,2; 140,9; 136,4; 133,7; 133,5; 132,1; 130,3; 129,3; 129,2; 128,8; 128,7; 128,6; 127,2, 126,5; 96,2; 93,9; 81,9; 80,8; 78,8; 77,9; 77,8; 77,4; 77,2; 75,0; 72,1; 56,8 (d, J= 18 Hz); 52,7; 42,7; 40,1; 35,7; 33,9; 33,6; 25,8; 22,6; 21,3; 20,8; 14,6; 14,4 ppm.
Příklad 3
Příprava: N-Debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7deoxy-7-fluortaxolu (13BA), (({2aR-[2aa,4aP,63,9a,(aR*,pS*),l la,12a,12aa,12ba]}-[3(benzyloxy-karbonylamino)-a-{[(2,2,2-trichlor-ethoxy]karbonyl]oxy}benzenpropionové kyseliny, 6,12b-bis(acety loxy)-l 2-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,12,12a, 12b-dodekahydro4-fluor-l l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,l 1-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl esteru)); a N-Debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlor-ethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7p,8[3-methanotaxolu(14BA), (({2aR-[2aa,4p,4aP,6p,9a,(aR*,pS*),11 α, 12a, 12aa, 12ba] }-p-(benzyloxy-karbonylamino)-a-{ [2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl} oxy)benzenpropanové kyseliny, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,l 1,12,12a, 12b-dodekahydro-l l-hydroxy-8,13,13-trimethyl-5-oxo-4,4a,7,11-bismethano-l H-cyklodeka[3,4] benz[ 1,2-b]-oxet-9-ylesteru)).
-47CZ 291177 B6
Sleduje se postup popsaný pro přípravu 2'-troc-taxolu smethylDAST (příklad 1) sN-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-troc-taxolem (12BA, příprava 6A, 0,223 g, 0,21 mmol) a dimethylaminosulfurtrifluoridem (methylDAST, 0,049 ml, 0,006 g, 0,50 mmol celkem, přidán ve dvou porcích) v 20 ml dichlormethanu při -78 °C pod dusíkem. Po zpracování se surová směs reakčních produktů (0,211 g. bílá pevná látka) chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, dvě Měrek kolony velikosti B) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a 25% aceton-hexanu pro eluci kolony. Odebírají se frakce 8 ml. Frakce 107-118 obsahují směs dvou sloučenin (0,065 g), které se oddělí druhým chromatografováním, jak se popisuje níže. Frakce 128-140 obsahují sloučeninu 13BA (0,081 g, 0,076 mmol, 36%), kterou charakterizují následující spektrální data:
'H-NMR (CDC13, TMS) 5 8,16 (d, 2H, J = 7,2 Hz, aromatické), 7,63 (t, 1H, J= 7,5 Hz, aromatické), 7,53 (t, 2H, J = 7,6 Hz, aromatické), 7,30-7,45 (m, 5H, aromatické), 7,24 (m, aromatické), 7,12-7,19 (m, 2H, aromatické), 6,56 (s, 1H, HI0), 6,24 (t, 1H, H]3), 5,74 (d, 1H, J = 7,4 Hz, H2), 5,74 (1H, -NH-), 5,62 (d, 1H, H3). 5,44 (d, 1H, H2), 5,09 (d, 1H, J = 12,5 Hz, PhCHaHO-), 5,03 (d, 1H, H<), 4,97 (d, 1H, PhCHHbO-), 4,77 (d, 1H, J= 11,9 Hz, -OCHaHCCl3), 4,68 (d, 1H, J = 11,9 Hz, -OCHHbCClj), 4,56 (dd, 1H, JF = 50 Hz, H7), 4,37 (d, 1H, H2oa), 4,30 (d, 1H, H20b). 4,00 (d, 1H. J= 7,3 Hz, H3), 2,57 (m, 1H, H6a), 2,46 (s, 3H, -CH3), 2,40 (m, 1H, H14a), 2,21 (s, 3H, -CH0, 2,15 (m, 1H, H14b), 1,89 (s, 3H, -CH3); 1,85 (m, lH,H6b), 1,74 (s, 3H, CH3), 1,19 (s. 3H,-CH3), 1,16 (s, 3H, -CH3);
Hmotnostní spektrum (FAB): 1060,2466, C<|H53Cl3FNOi6+H vyžaduje 1060,2492, 571, 553, 511,472,389, 347,329, 105,91 m/z.
Spojené frakce 107-118 (0,065 g) z předcházející kolony se znovu chromatografují na silikagelu (0,040-0,063 mm, Měrek kolona velikosti B) pomocí dichlormethanu pro nanesení na kolonu a 10% CH3CN-CH2C12 pro eluci kolony. Odebírají se frakce 8 ml.
Frakce 96-120 obsahují 0,043 g (0,041 mmol, 20%) sloučeniny 14BA.
’Η-NMR (CDC13, TMS) 5 8,17 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromatické), 7,59 (t, 1H, aromatické), 7,52 (t, 2H, aromatické), 7,31-7,46 (m, 5H, aromatické), 7,24 (m, aromatické), 7,09 (m, 2H, aromatické), 6,32 (s, 1H, Hl0), 6,28 (t, 1H, J = 8,6 Hz, HB), 5,75 (d, 1H, J = 10,0 Hz, -NH-), 5,64 (d, 1H, J= 7,8 Hz, H2), 5,59 (d. 1H, H3), 5,41 (d, 1H, J= 2,6 Hz, H2), 5,00 (d, 1H, J= 12,5 Hz, ArCHaHO-), 4,91 (d, 1H, J= 12,6 Hz, ArCHHbO-), 4,76 (d, 1H, J = 9,8 Hz, -OCHaHCCl3), 4,73 (d, 1H, H5). 4,68 (d, 1H, J = 9,9 Hz, -OCHHbCCl3), 4,30 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H20a), 4,07 (d, 1H, H3), 4,05 (d, 1H, H20b), 2,50 (m, 1H, H14a), 2,43 (s, 3H, -CH3), 2,36 (m, 1H, Héa), 2,24 (m, 1H, H19a), 2,20 (s, 3H, -CH3), 2,10 (d, 1H, J = 16,1 Hz, H14b), 1,88 (s, 3H, -CH3), 1,66 (m, 1H, HI9b), 1,38 (m, 1H, H7), 1,26 (s, 3H, -CH3), 1,21 (s, 3H, -CH3);
Hmotnostní spektrum (FAB): 1040,2416, C51H57Cl3NOi6+H vyžaduje 1040,2430, 980, 962, 551, 491,369, 105,91 m/z.
Příklad 10
Příprava [2aR-{2aa,4ap,6P,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba}]-f3-(benzoylamino)-a[[(2,2,2-trichlorethoxy]karbonyl]oxy}benzenpropanové kyseliny, 6,12b-bis(acetyloxy)-l2(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4-fluor-l 1 -hydroxy-4a,8,13,13— tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[ 1,2-b]-oxet-9-yl esteru));
2'-[{(2,2,2-Trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7-fluortaxolu (sloučenina 13AA, lila),
-48CZ 291177 B6
Roztok 2'-[[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl]taxolu [Magri aj., J. Org. Chem., 51, 797 (1986)] (0,021 g, 0,020 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá injekční stříkačkou během 5 minut k míchanému a chlazenému (lázeň aceton, suchý led) roztoku dimethylaminosulfurtrifluoridu (DAST. 0,002 ml, 0,014 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) umístěnému v 3 ml Reactivial®. Chladicí lázeň se odstaví po 15 minutách a reakční nádoba se nechá zahřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchá a roztok se opět ochladí v lázni aceton, suchý led a do reakční směsi se přidá více DAST (0,004 ml, 0,028 mmol) v dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstaví po 15 minutách a po 90 minutách se reakční roztok zředí dalším dichlormethanem. Pak se promývá vodou. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad síranem sodným, zfiltruje a koncentruje. To dá zbytek (0,017 g). Zbytek se chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 60 g) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení na kolonu a 30% aceton-hexanu pro eluci kolony. To dá titulní produkt, který má Rf 0,19 (30% aceton-hexan).
FAB hmotnostní spektrum dává píky při 1034, 1032, 1030, 571, 511, 460, 442, 210 a 105 hmotnostních jednotkách.
!H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,18 (dd, 2H), 7,76 (dd, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (m), 7,43 (m), 6,95 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,27 (t, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,78 a 4,76 (d, 2H), 4,66 (d, 0,5H), 4,50 (d, 0,5H), 4,40 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 2,63-2,45 (m), 2.49 (s, 3H), 2,27-2,10 (m), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) a 1,17 (s, 3H);
,3C-NMR (CDCI3, TMS) 206,0; 169,9; 168,8; 167,2; 167,17; 153,2; 140,9; 136,4; 133,7; 133,5; 13ě,l; 130,3; 129,3; 129,2; 128,8; 128,7; 128,6; 127,2; 126,5; 96,2; 93,9; 81,9; 80,8; 78,8; 77,9; 77,8; 77,4; 77,2; 75,0; 72,1; 56,8; d, J= 18 Hz), 52,7; 42,7; 40,1; 35,7; 33,9; 33,6; 25,8; 22,6; 21,3; 20,8; 14,6; 14,4 ppm.
Příklad 11
Příprava [2aR-{ 2aa,4ap,6p,9a,(aR* ,pS *), 11 α, 12aa, 12ba) ]-p-(benzoylamino)-a-hydroxybenzenpropanové kyseliny, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,l 1,12,12a, 12b-dodekahydro-4-fluor-l l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-lHcyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl esteru; 7-deoxy-7-fluortaxolu (sloučenina Illb)
Roztok 2'-[[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl]-7-fluortaxolu (sloučenina 13AA, lila, 0,010 g, 0,0097 mmol) v 1,0 ml 9:1 methanol/octová kyselina se míchá s 12 mg aktivovaného kovového zinku při pokojové teplotě. Po 90 minutách se reakční roztok zpracuje odstraněním zinku filtrací a koncentrací filtrátu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a tento roztok se promývá 0,1 M vodnou HC1, 5% vodným kyselým hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se kombinují, suší nad síranem sodným, zfiltrují a koncentrují. To dá zbytek (0,009 g). Zbytek se chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 8mm x 250 mm kolona) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení na kolonu. Kolona se eluuje 60 ml 20% ethylacetát-hexanu a pak se eluuje 60 ml 40% ethylacetát-hexanu. Žádaný produkt se dostane jako pevná látka.
FAB hmotnostní spektrum 856, 571, 511, 286, 268, 240, 210 a 105 hmotnostních jednotek.
’Η-NMR (CDCI3, TMS) δ 8,15 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,50 (m), 7,38 (m), 7,06 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,18 (t, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,65 (d, 0,5H), 4,50 (d, 0,5H), 4,38 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,70-2,40 (m), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,25 (m), 2,21 (s, 3H), 1,75 (3H), 1,62 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) a 1,18 (s, 3H);
-49CZ 291177 B6 13C-NMR (CDC13, TMS) 205,7; 172,4; 169,5; 169,4; 167,1; 166,9; 140,4; 138,0; 133,8; 133,7; 132,4; 131,9; 130,2; 129,1; 129,0; 128,75; 128,71; 128,3; 127,02; 126,98; 81,9; 81,0; 78,6; 77,2; 74,8; 73,2; 72,1; 57,0 (J = 17 Hz), 54,7; 42,6; 39,9; 35,8; 16,0; 22,5; 21,0; 20,8; 14,7; 14,2 ppm.
Podle postupu Magriho a Kingstona pro preparaci 2-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy}-karbonyl]taxolu se připraví 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl} derivát 7-epitaxolu (viz I. Ringel, S. B. Horwitz, J. Pharmacol. Exp. Ther., 24ě, 692 (1987); přednostně Chaudhary a kol., J. Org. Chem., 58, 3798, (1993)).
Příklad 12
2-(((2,2,2-Trichlorethyl)oxy)karbonyl]-7-deoxy-7-epifluortaxol
Podle postupu příkladu 10, ale náhradou 2'-[[(2,2,2-trichlorethyloxy}karbonyl]-7-epitaxolu za 2-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-taxol se připraví titulní sloučenina. Výraz 7-deoxy-7-epifluortaxol, použitý ve jménu titulní sloučeniny znamená pouze, že konfigurace fluorového substituentuje epimemí k2-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7-fluortaxolu (sloučenina 13AA, lila příklad 1) a nemá implikovat konfiguraci analogickou 7-epitaxolu.
Příklad 13
7-Deoxy-7-epifluortaxol
Podle postupu příkladu 11, ale náhradou 2'-[((2,2,2-trichlorethyl)-oxy}karbonyl]-7-deoxy-7epifluortaxolu za 2-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7-fluortaxol se připraví titulní sloučenina. Výraz 7-deoxy-7-epifluortaxol, použitý ve názvu titulní sloučeniny znamená pouze, že konfigurace fluorového substituentu je epimemí k 7-deoxy-7-fluortaxolu (sloučenina IHb, příklad 11) a nemá implikovat konfiguraci analogickou 7-epitaxolu.
Příklad 14
7-Methansulfonát 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)taxolu
Methansulfonylchlorid (1,2 ekvivalentu) se přidá po kapkách k roztoku 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)taxolu (1 ekvivalent) a pyridinu (5 ekvivalentů) v dichlormethanu, který se míchá při teplotě ledové lázně. Reakční směs se nechá zahřát a míchání pokračuje, dokud TLC neukazuje, že reakce skončila. Reakce se ukončí ledovou vodou a extrahuje se dichlormethanem. Tyto extrakty se promývají postupně zředěnou vodnou kyselinou, zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Pak se suší, filtrují a koncentrují, což dá surový reakční produkt. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu.
Příklad 15
2'-(((2,2,2-Trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-a-chlortaxol
Roztok 7-methansulfonátu 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-taxolu (1 ekvivalent) v dimethylformamidu (DMF) se míchá s chloridem draselným (10 ekvivalentů). Přidá se katalyzátor transferu fáze a reakční směs se zahřeje, aby se zvětšila rychlost reakce. Průběh reakce se sleduje TLC. Reakční směs se zpracuje přidáním vody a extrakcí dichlormethanem.
-50CZ 291177 B6
Organické extrakty se suší, zfiltrují a koncentrují. Surový zbytek reakčního produktu se chromatografuje se na silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu.
Příklad 16
7-Deoxy-7-a-chlortaxol
Podle postupu příkladu 11, ale náhradou 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7-achlortaxolu za 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7-fluortaxol se připraví titulní sloučenina.
Příklad 17
7-Deoxy-7-[3-chlortaxol
Podle postupu příkladů 14 a 15, ale vycházeje z 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy]-karbonyl}-7epitaxolu se připraví titulní sloučenina.
Podle obecných postupů příkladů 15 a 11, ale s použitím vhodných kovových solí, jako jsou bromid sodný či draselný nebo jodid sodný či draselný, v postupu příkladu 15 se připraví následující sloučeniny:
7-deoxy-7-a-bromtaxol,
7-deoxy-7-|3-bromtaxol,
7-deoxy-7-a-jodtaxol,
7-deoxy-7-p-j odtaxol.
Deriváty 7-deoxy-7-halogentaxolů, ve kterých je 2'-hydroxylová skupina je esterifikovaná, se připraví přímo ze žádaných 7-deoxy-7-halogentaxolů způsoby, které jsou uvedeny v: A. E.Mathew aj., J. Med. Chem., 35, 145 (1992), patentu US 4 960 790, patentu US 4 942 184; patentu US 5 059 699.
Podle obecných postupů Mathew aj. (viz patenty US 4 960 790; 4 942 184 a 5 059 699; ale náhradou vhodných analogů 7-deoxy-7-halogentaxolů se připraví následující sloučeniny:
2'-sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(P-alanyl)-7-deoxy-7-fluortaxolmravenčan,
2'-glutaryl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(P-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
-51 CZ 291177 B6
2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-fliiortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
7-deoxy-7-fluortaxoter,
2'-sukcinyl-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(p-alanyl)-7-deoxy-7-chlortaxolmravenčan,
2'-glutaryl-7-deoxy-7-chlorotaxol;
2'-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2)-7-deoxy-7-Chlortaxol;
2'-(P-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
-52CZ 291177 B6
2'-(L-alanyl}-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-izoleucyl)~7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-feny]alanyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-pro ly 1 )-7-deoxy-7-ch lortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-chlortaxol;
7-deoxy-7-chlortaxoter;
2'-suke inyl-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(P-alanyl)-7-deoxy-7-bromtaxolmravenčan;
2'-glutaryl-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(P-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(3-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7-brointaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-brointaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-bromtaxoI;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
-53CZ 291177 B6
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-bromtaxol;
7-deoxy-7-bromtaxoter,
2'-sukcinyl-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(P-alanyl)-7-deoxy-7-jodtaxolmravenčan;
2'-glutary l-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(β-sul fopropiony l)-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7~deoxy-7-jodtaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(glycy l)-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
'-(L-leucy l)-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-j odtaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-jodtaxol;
-54CZ 291177 B6
7-deoxy-7-jodtaxoter a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou, nebo bazickou funkční skupinu.
Příklad 18
Příprava {2aR-[2aa,4p,4ap,63,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba]}-P-(benzoylamino)-a{[(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl]oxy}benzenpropionové kyseliny, 6,12b-bis(acetyloxy)-12(benzoy loxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-l 1 -hydroxy-8,13,13-trimethyl-5oxo-4,4a;7,1 l-bismethano-lH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl esteru)); 2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7p,8p~methanotaxolu (sloučenina 14AA, Ila),
Roztok 2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}taxolu [N. F. Magri, D.G. I. Kingston, J. Org. Chem., 51, 797 (1986)] (0,021 g, 0,020 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá injekční stříkačkou během 5 minut k míchanému a chlazenému (lázeň aceton, suchý led) roztoku dimethylaminosulfurtrifluoridu (DAST, 0,002 ml, 0,014 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) umístěnému v 3 ml Reacti-vial®. Chladicí lázeň se odstaví po 15 minutách a reakční nádoba se nechá zahřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchá a roztok se opět ochladí v lázni aceton, suchý led a do reakční směsi se přidá více DAST (0,004 ml, 0,028 mmol) v dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstaví po 15 minutách a po 90 minutách se reakční roztok zředí dalším dichlormethanem. Pak se promývá vodou. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad síranem sodným, zfiltruje a koncentruje. To dá zbytek (0,017 g). Zbytek se chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 60 g) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení na kolonu a 30% aceton-hexanu pro eluci kolony. To dá žádaný titulní produkt, který má Rf 0,22 (30% aceton-hexan).
FAB hmotnostní spektrum dává píky při 1012, 1010, 551, 533, 511, 491, 460 a 442 hmotnostních jednotkách.
’Η-NMR (CDCIj, TMS) δ 8,19 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (m), 7,36 (m), 6,98 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,28 (t, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,77 (dd, 2H), 4,74 a 4,32 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,07; 2,47 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,67 (dd, 1H), 1,38 (m, 1H), l,26(s,3H)a 1,21 (s, 3H);
,3C-NMR (CDCIj, TMS) 201,88; 169,64; 169,59; 167,45; 167,03; 166,96; 153,24; 140,41; 136,43; 133,89; 133,61; 133,36; 132,05; 130,31; 129,25; 129,15; 129,07; 128,95; 128,75; 128,68; 128,59; 127,17; 126,49; 93,82; 84,83; 80,11; 79,56; 79,47; 77,78; 77,23; 75,66; 75,41; 72,17; 52,58; 42,85; 38,57; 35,93; 35,04; 32,26; 26,05; 22,30; 21,60; 20,83; 15,82; 14,56 ppm.
Příklad 19
Příprava {2aR-[2aa,4p,4a3,6p,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12a, 12aa, 12ba]}-p-(benzoylamino)-ahydroxybenzenpropanové kyseliny, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,1 l,12,12a,12b-dodekahydro-l 1-hydroxy-8,13,13-trimethyl-5-oxo-4,4a;7,l 1-bismethanolH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl esteru; 7-deoxy-7p,8|3-methanotaxolu (sloučenina lib)
Roztok 2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7P,8P-methanotaxolu (sloučenina 14AA, lila, 0,008 g, 0,0079 mmol) v 1,0 ml 9:1 methanol/octová kyselina se míchá s 10 mg aktivovaného kovového zinku při pokojové teplotě. Po 60 minutách se přidá dalších 10 mg zinku a míchání pokračuje 30 minut. Pevné látky se odstranění filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek takto získaný se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promývá postupně 0,1 M vodnou HC1, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická
-55CZ 291177 B6 vrstva se suší nad síranem sodným, zfiltruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 8mm x 250 mm kolona) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení na kolonu. Kolona se eluuje 40% ethylacetát-hexanu. Žádaný produkt se dostane jako bezbarvá pevná látka.
FAB hmotnostní spektrum dává píky při 836, 776, 758, 551, 533, 491, 286, 240 a 105 hmotnostních jednotkách.
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,19 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7,60-7,35 (m), 6,95 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,25 (t, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4.78 (dd. 1H), 4,72 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s. 3H), 1,38 (m, 1H), 1,26 (s, 3H) a 1,22 (s, 3H);
13C-NMR (CDCIj, TMS) 204,45; 201,81; 172,74; 169,87; 169,56; 167,41; 166,96; 140,12; 138,04; 134,07; 133,53; 131,93; 130,33; 129,28; 129,04: 128,74: 128,55; 128,32; 127,04; 126,86; 84,86; 80,03; 79,57; 79,40; 77,21; 75,66; 75,46; 73,22; 72,28; 54,79; 42,86; 38,54; 36,07; 35,09; 32,15; 26,11; 22,27; 21,49; 20,88; 15,77; 14,59 ppm.
Příklad 20
Příprava 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7deoxy-7p,8[3-methanotaxolu (14AA, Ila) z 2'-[{(2,2,2-trichlorethyI)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-aminotaxolu
Ledově chladný roztok dusitanu sodného (1,5 ekvivalentu) se přidá po dávkách k intenzivně míchané ledově chladné dvojfázové směsi roztoku 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl]-7-deoxy-7-aminotaxolu (1 ekvivalent) v etheru a roztoku kyseliny sírové ve vodě. Směs se míchá v ledové lázni několik hodin po přidání. Pak se přebytek kyseliny dusité neutralizuje vodným roztokem močoviny. Vodná fáze se přivede na téměř neutrální pH opatrným přidáním uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dalším etherem. Kombinované etherové extrakty se suší, filtrují a koncentrují, což dá surový reakční produkt. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, což dá čistou sloučeninu 14AA.
Příklad 21
Příprava 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]-7-deoxy-7p,8|3-methanotaxolu (14AA, Ila) z 7-trifluormethylsulfonátu 2'-[ {(2,2,2-trichlor-ethyl)oxy) karbonylj-taxolu
Roztok 7-trifluormethylsulfonátu 2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy}karbonyl]taxolu v 80% vodném ethanolu se zahřívá a reakce se sleduje TLC technikami. Když skončí, reakční roztok se neutralizuje kyselým hydrogenuhličitanem sodným a přebytek ethanolu se odstraní za sníženého tlaku. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se suší, filtrují a koncentrují, což dá surový reakční produkt. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, což dá čistou sloučeninu 14AA.
Příklad 22
N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol (sloučenina 18); (({2aR-[2aa,4ap,6P,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba] }-P(benzyloxykarbonylamino)-a-hydroxybenzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,l 1,12,12a, 12b— dodekahydro-4-fluor-l l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[ 1,2-b]-oxet-9-yl ester));
-56CZ 291177 B6
Podle obecných postupů příkladu 11, (reakce 2'-troc-7-deoxy-7-fluortaxolu s aktivovaným zinkem, ale s použitím N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7-fluortaxolu (příklad 3, sloučenina 13BA, 0,079 g, 0,074 mmol) a 153 mg aktivovaného kovového zinku v 16 ml 9:1 methanol/octová kyselina a 8 ml ethylacetátu se připraví žádaný produkt. Po zpracování (2 hodiny reakční doby) a chromatografií surového produktu (silikagel, 40% ethylacetát-hexan, frakce 8 ml), žádaný produkt se eluuje ve frakcích 59-76 jako pevná látka. Charakterizuje se na základě následujících analytických údajů:
’Η-NMR (CDCIj, TMS) δ 8,14 (d, 2H. J = 7,4 Hz), 2,62 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,52 (t, 2H, J = 7,75; 7,30 Hz), 7,30-7,42 (m. 5H), 7.17 (m, 2H), 6,53 (s, 1H, H10), 6,18 (m, 1H, H13), 5,75 (d, 1H, -NH-), 5,73 (d, 1H, J= 7,2 Hz, H,). 5,38 (d, 1H, H3), 5,09 (d, 1H, J= 12,5 Hz, -OCHaHPh), 4,99 (d, 1H, H5). 4,96 (d. 1H, j= 12,3 Hz, -OCHHbPh), 4,66 (d, 1H, H2), 4,57 (dd, 1H, JF= 54 Hz, H7), 4.36 (d, 1H. J= 8,4 Hz, H,Oa), 4,29 (d, 1H, H20b), 3,41 (d, 1H, J= 7,3 Hz, H3), 2,63-2,46 (7 linek, 1H), 2,38 (s, 3H, ’-CH3), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 1H), 2,22 (s, 3H, -CH3), 2.01 (m, 1H), 1,77 (s, 3H, -CH3), 1,73 (s, 3H, -CH3), 1,19 (s, 3H, -CH3), 1,16 (s, 3H,-CH3).
I3C-NMR (CDCIj, TMS) 206, 172, 169,5; 169,3; 166,9; 156; 140,5; 138; 137; 133,7; 132; 130,2; 129,3; 128,8; 128,7; 128,4; 128.0; 127,6: 96; 93; 81,9; 80,9; 78,6; 78; 74,8; 73,6; 71,8; 66,8; 57; 56; 42,5; 39,9; 35,9; 34; 34; 25,9; 22,4; 21,0; 20,8; 14,5; 14 ppm.
Hmotnostní spektrum 886, 571,511, 371. 347, 329, 316, 298, 105, 91 m/z.
Příklad 23
N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-7-deoxy-7P,8[3-methanotaxol (sloučenina 21) (({2aR-[2aa,4p,4aP,6p,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12 ba] }-fl-(benzyloxykarbonylamino}-ahydroxybenzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-l 2-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,1 l,12,12a,12b-dodekahydro-l l-hydroxy-8,13,13-trimethyl-5-oxo-4,4a;7,l 1-bismethanolH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl ester));
Podle obecných postupů příkladu 11 (reakce 2'-troc-7-deoxy-7-fluortaxolu s aktivovaným zinkem), ale s použitím N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7p,8(3-methanotaxolu (14BA, 0,040 g, 0,038 mmol) a aktivovaného kovového zinku (72 mg následovaného dalšími 72 mg) v 10 ml 9:1 methanol/octová kyselina se připraví žádaný produktu. Po zpracování po 3 hodinách reakční doby a chromatografií surového produktu (silikagel, 40% ethylacetát-hexan, frakce 8 ml), se počáteční materiál (7 mg) získá zpět ve frakcích 30-37 a žádaný produkt (21, 20 mg, 0,023 mmol, 61%) se eluuje ve frakcích 75-100 jako pevná látka. Charakterizuje se na základě následujících analytických údajů:
’Η-NMR (CDC13, TMS) δ 8,17 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,42-7,430 (m, 5H), 7,24 (m), 7,08 (m, 2H), 6,31 (s, 1H, H10), 6,26 (t, 1H, Hl3), 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz, -NH-), 5,ž4 (d, 1H, J= 7,7 Hz, H2), 5,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz, H3), 4,98 (d, 1H, J= 12,5 Hz, PhCHaHO~), 4,88 (d, 1H, J = 12,5 Hz, PhCHHbO-)> 4,71 (d, 1H, J = 3,7 Hz, Hs), 4,65 (s, 1H, H2), 4,28 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H2Ga), 4,07 (d, 1H, H3), 4,05 (d, 1H, H20b), 2,49-2,34 (m, 1H), 2,38 (s, 3H, -CH3), 2,23 (m), 2,21 (s, 3H, -CH3), 2,08 (m), 1,94 (m), 1,82 (s, 3H, -CH3), 1,37 (d, 1H, H7), 1,25 (s, 3H, -CH3), 1,21 (s, 3H, -CH3).
13C-NMR (CDCIj, TMS) 202, 172,5; 169,2; 169,1; 167; 155,5; 149,5; 138; 136; 133,5; 133; 130,0; 128,6; 128,4; 128,1; 127,7; 127,2; 126,3; 84,5; 79,9; 79,2; 79,0; 75,3; 75,2; 73; 71,7; 66,5; 56; 42,5; 38,2; 36; 34,7; 32; 25,7; 21,5; 21; 20,5; 15,5; 14,2 ppm.
-57CZ 291177 B6
Hmotnostní spektrum 866,3423. C48H5iNOi4+H vyžaduje 866,3388; 848, 806, 788, 551, 533, 491, 105,91 m/z.
Příklad 24
N-DebenzoyI-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]-karbonyl}-7-deoxy-7fluortaxol (sloučenina 13DA); (({2aR-[2aa,4ap,63,9a,(aR*,pS*),lla,12a,12aa,12ba]}-|3-[(tbutyl)oxykarbonylamino]-a-([(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl]oxy}benzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-4-fluor1 l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethy l-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[ 1,2-b]oxet-9-yl ester)); a N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-[{(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7p,8(3-methanotaxol (sloučenina 14DA), (({2aR-[2aa,4aP,4ap,6p.9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba]}-3-[(t-butyl)oxykarbonylamino)-a-{ [(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl]oxy} benzenpropanová kyselina,
6,12b-bis(acetyloxy)-l 2-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-l 1hydroxy-8,13,13-trimethvl-5-oxo-4,4a;7,11-bismethano-l H-cyklodeka[3,4]-benz[l ,2—b]— oxet-9-yl ester));
Sleduje se obecný postup příkladu 10 (reakce 2'-troc-taxolu s methylDASTem), s použitím N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-troc-taxolu (sloučenina 12DA, 1,800 g, 1,75 mmol) a dimethylaminosulfurtrifluoridu (methylDAST, 0,286 ml, 0,390 g, 2,93 mmol) v dichlormethanu (120 ml) při -78 °C, pod dusíkem. Po zpracování se surová směs reakčních produktů (1,77 g) chromatografuje se na silikagelu (0,040-0,063 mm, 191 g v 37mm x 350 mm koloně, frakce 45 ml), pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a 20% aceton-hexanu (1,5 1) následovaného 25% aceton-hexanu pro eluci kolony. Směs obsahující 14DA (511 mg) eluuje ve frakcích 41-46. Frakce 47-48 (85 mg) obsahující směs produktů. Frakce 49-61 (814 mg) obsahují čistý 13DA.
Rechromatografování smíšených frakcí 47-48 dá další množství směsi obsahující 14DA a čistý 13DA.
Čistý 13DA, která se charakterizuje následujícími analytickými daty:
'H-NMR (CDC13, TMS) 5 8,15 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,62 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,51 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 7,25-7,44 (m, 5H). 6,58 (s, 1H, H,o), 6,28 (t, 1H, J= 8,7 Hz, H13). 5,77 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H2), 5,51 (d, 1H, -ΝΉ-), 5,48 (d, 1H, J = 10,0 Hz, H3), 5,40 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H2), 5,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H5), 4,77 (d, 1H, J = 11,8, troc-Ha), 4,68 (d, 1H, J = 11,8, troc-Hb), 4,58 (dd, 1H, J = 4,6; 46,9 Hz, H7), 4,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H20a), 4,27 (d, 1H, J = 8,4; H20b), 4,04 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H3), 2,57 (m, 1H, H6a), 2,48 (s, 3H, -CH3), 2,21 (s, 3H, -CH3), 1,91 (s, 3H, -CH3), 1,73 (s, 3H, CH3), 1,34 (s, 9H, Me3C-), 1,23 (s, 3H, -CH3), 1,17 (s, 3H, -CH3);
Hmotnostní spektrum (FAB): 1026,2660; C48H55C13FNO|6+H vyžaduje 1026,2648; 970; 571; 511; 407; 389; 347; 329; 105; 57 m/z.
Všechny frakce obsahující směs 14DA se kombinují a znovu chromatografují na silikagelu dvě (Měrek kolony Lobar velikosti B, 9 ml frakce) pomocí dichlormethanového roztoku pro nanesení materiálu na kolonu a kolona se eluuje 10% CH3CN-CH2C12 (68 frakcí) a pak 15% CH3CN-CH2C12.
Čistá sloučenina 14DA eluuje ve frakcích 100-131 jako pevná látka, která se charakterizuje následujícími analytickými daty:
-58CZ 291177 B6 'H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,15 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,51 (t, 2H, J = 7.5 Hz). 7,30-7,44 (m, 5H), 6,34 (s, 1H, H10), 6,30 (t, 1H, J= 8,6, H13), 5,67 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H2), 5,54 (d, 1H, -NH-), 5,45 (d, 1H, J = 10,1 Hz, H3), 5,38 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H2), 4,76 (d, 1H, J = 11,8, troc-Ha), 4,76 (1H, H5), 4,69 (d, 1H, J= 11,8, troc-Hb), 4,33 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H,Oa), 4,09 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H3), 4,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H20b), 2,48 (m, 1H, H14a), 2,44 (s, 3H, -CH3), 2,37 (m, 1H, H6a), 2,24 (m, 1H, H19a), 2,20 (s, 3H, -CH3), 2,11 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H14b), 1,90 (s, 3H, -CH3), 1,66 (m, 1H, Hi9b), 1,37 (m, 1H, H7), 1,28 (s, 9H, Me3C-), 1,27 (s, 3H, -CH3), 1,25 (s, 3H, -CH3);
Hmotnostní spektrum nalezeno: 1006,2560; C48H54Cl3NOi6+H vyžaduje 1006,2486; 950, 551, 533,491,369, 327, 105, 57 m/z.
Příklad 25
N-Debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol (sloučenina 20) (({2aR-[2aa,4ap,6p,9oc,(aR*,pS*),lla,12a,12aa,12ba]}-[3-[(t-butyl)oxykarbonylamino)-a-hydroxybenzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,l 1,12,12a, 12b-dodekahydro-4-fluor-l 1 -hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-lHcyklodeka[3,4]benz[l ,2-b]-oxet-9-yl ester));
Sleduje se obecný postup příkladu 11 (reakce 2'-troc-7-deoxy-7-fluortaxolu s aktivovaným zinkem), ale s použitím N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-deoxy-7-fluortaxolu (13DA, 0,100 g, 0,097 mmol) a aktivovaného kovového zinku (183 mg následovaného dalšími 50 mg) v 10 ml 9:1 methanol/octová kyselina. Po 1 hodině reakční doby se reakční směs skladuje přes noc při -33 °C a pak se zpracuje. Surový produkt se chromatografuje (silikagel, 40% ethylacetát-hexan, frakce 8 ml), aby se získal žádaný produkt 20 ve frakcích 53-76 jako pevná látka. Charakterizuje se na základě následujících analytických údajů:
'H-NMR (CDC13, TMS) δ 8,13 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,51 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7,30-7,42 (m, 5H), 6,56 (s, 1H, H10), 6,21 (t, IH, HB), 5,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H2), 5,42 (d, 1H, J = 9,7 Hz, -NH-), 5,29 (d, 1H, H3), 5,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H5), 4,63 (m, 1H, H2), 4,57 (dd, 1H, J = 4,3; 46,8 Hz, H7), 4,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H20a), 4,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H20b), 4,04 (d, 1H, J= 7,1 Hz, H3), 2,56 (7 linek, 1H, H6a), 2,39 (s, 3H, -CH3), 2,31 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H, -CH3), 2,14 (dd, 1H), 1,81 (s, 3H, -CH3), 1,73 (s, 3H, -CH3), 1,34 (s, 9H, -Me3C-), 1,23 (s, 3H, -CH3), 1,18 (s, 3H, -CH3);
Příklad 26
N-Debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-7-deoxy-7-p,8[3-methanotaxol (sloučenina 23), (((2aR-[2aa,4p,4ap,6p,9a,(aR*,pS*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba] }~p-[(t-butyl)oxykarbonylamino)a-hydroxybenzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodekahydro-l l-hydroxy-8,13,13-trimethyl-5-oxo-4,4a;7,l 1-bismethanolH-cyklodeka[3,4]benz[l,2-b]oxet-9-yl ester));
Sleduje se obecný postup příkladu 11 (reakce 2'-troc-7-deoxy-7-fluortaxolu s aktivovaným zinkem), ale s použitím N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-2'-{[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl)-7-deoxy-7P,8[3-methanotaxolu (14DA, 0,100 g, 0,099 mmol) a aktivovaného kovového zinku (200 mg následovaného dalšími 50 mg) v 10 ml 9:1 methanol/octová kyselina. Po zpracování po 3 hodinách reakční doby a chromatografii surového produktu (silikagel,
-59CZ 291177 B6
40% ethylacetát- hexan, frakce 8 ml), se získá žádaný produkt 23, který se eluuje ve frakcích 58-86 jako pevná látka. Charakterizuje se na základě následujících analytických údajů:
1 H-NMR (CDC/, TMS) δ 8,15 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,51 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,28-7,45 (m, 5H), 6,33 (s, 1H, H,o), 6,27 (t, 1H, H13), 5,67 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H2), 5,36 (d, 1H, J = 9,5 Hz, H3), 5,30 (d, 1H, -NH-), 4,73 (d, 1H, J = 3,7 Hz, H2), 4,62 (m. 1H, Hs), 4,31 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H20a), 4,09 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H3), 4,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H20b), 2,46 (d často t, 1H, J = 4,3; 16,1 Hz, H6a), 2,38 (s, 3H, -CH3), 2,24 (m, 1H), 2,21 (s, 3H, -CH3), 2,10 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 1,85 (s, 3H, -CH3), 1,67 (dd, 1H, J = 7,1; 5,2 Hz), 1,36 (m, 1H, H7), 1,28 (s, 12H, Me3C-, -CH3), 1,25 (s, 3H, -CH3);
Příklad 29
2'-TES-7-deoxy-7-a-chlortaxol
Roztok 2'-TES-taxol 7—triflátu (příprava 15 A, 1 ekvivalent) v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se míchá s chloridem draselným (10 ekvivalentů). Přidá se katalyzátor transferu fáze a reakční směs se zahřeje, aby se zvětšila rychlost reakce. Průběh reakce se sleduje TLC. Reakční směs se zpracuje přidáním vody a extrakcí dichlormethanem. Organické extrakty se suší, zfiltrují a koncentrují. Surový zbytek reakčního produktu se chromatografuje se na silikagelu, což dá čistou titulní sloučeninu
Příklad 30
7-Deoxy-7-a-chlortaxol
Podle postupu přípravy 12A, ale vycházeje z 2'-TES-7-deoxy-7-a-chlortaxolu se připraví titulní sloučenina.
Podle obecných postupů příkladů 29 a 30, ale s použitím vhodných kovových solí, jako jsou bromid sodný či draselný nebo jodid sodný či draselný, v postupu příkladu 29 se připraví následující sloučeniny:
7-deoxy-7-a-bromtaxol,
7-deoxy-7-P~bromtaxol,
7-deoxy-7-a-jodtaxol,
7-deoxy-7-[3-jodtaxol.
Příklad 31
Příprava N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxolu, sloučenina 28
N-Debenzoyl-N-Cbz-7-deoxy-7-fluortaxol (18, příprava 39, 60 mg, 0,07 mmol) se rozpustí v 3 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá 20 mg 10% paládia na uhlíku a hydrogenuje se za atmosférického tlaku 6 hodiny. TCL ukazuje, že nezbyl žádný výchozí materiál. Reakční směs se zfíltruje celitem a koncentruje ve vakuu. Zbytek, 13-([3-fenylizoserinyl)-7-fluor-baccatin III (19, příprava 40, 52 mg, 0,07 mmol) se rozpustí v THF (0,700 ml) a ochladí se na 0 °C. K tomu se přidá t-butylizokyanát (0,007 ml, 0,061 mmol). TLC ukazuje nějaký zbylý amin, tak se přidá dalších 0,007 ml. Po 20 hodinách se roztok koncentruje ve vakuu. Chromatografuje se na 6 g silikagelu plněného 1:2 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 30 ml 1:2 ethylacetát-hexanem,
-60CZ 291177 B6 ml 2:3 ethylacetát-hexanem, 50 ml 1:1 ethylacetát-hexanem a 20 ml 2:1 ethylacetáthexanem. Odebírají se frakce 3 ml. Žádaný N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy7-fluortaxol se nachází ve frakcích 35-52.
Hmotnostní spektrum (FAB- vysoké rozlišení) Teorie 851,3766 nalezeno 851,3792.
’Η-NMR (CDCh, TMS)Ó 1,16 (s, 3H), 1,20 (s), 1,80 (s, 3H), 2,15-2,60 (m), 2,19 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 4,02 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,88 (brs, 12H), 4,99 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,76 (d, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,55 (m, 1H). 7,32 (m), 7,49 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,11 (d,2H).
Příklad 32
Příprava N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7p,8p-methanotaxolu sloučenina 29
N-Debenzoyl-N-Cbz-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol (21, příprava 42, 60 mg, 0,07 mmol) se rozpustí v 3 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá 20 mg 10%paládia na uhlíku a hydrogenuje se za atmosférického tlaku 5,5 hodiny. TCL ukazuje, že nezbyl žádný výchozí materiál. Reakční směs se zfiltruje celitem a koncentruje ve vakuu.
Zbytek, což je 13-([3-fenylizoserinyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-baccatin III (22, příprava 4, 52 mg, 0,07 mmol) se rozpustí v THF (1 ml) a přidá se t-butylizokyanát (8 ml, 0,07 mmol). TLC ukazuje nějaký zbylý amin, tak se směs ochladí se na 0 °C a přidá se dalších 7 ml t-butylizokyanát. Amin stále zbývá, tak přidává dalších 7 ml a 3 x 5 ml, s kontrolou TLC mezi každým přidáváním. K reakční směs se přidá voda na ukončení reakce a roztok se dělí mezi kyselou solanku a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se filtruje přes síran sodný a koncentruje. Chromatografuje se na 6 g silikagelu plněného 1:2 ethylacetát-hexanem. Kolona se eluuje 30 ml 1:2 ethylacetát-hexanem, 50 ml 2:3 ethylacetát-hexanem a 80 ml 1:1 ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 3 ml. Žádaný N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7deoxy-7~P,8P-methanotaxol se nachází ve frakcích 29-48.
Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie 831,3704 nalezeno 831,3717.
'H-NMR (CDCIj, TMS) δ 1,18 (s); 1,23 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,66 (m); 1,82 (s, 3H); 1,98-2,48 (m); 2,20 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,73 (m, 1H); 5,33 (m, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,19 (m, 1H); 6,31 (s, 1H): 7,32 (m); 7,51 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 8,13 (d, 2H).
Deriváty 7-deoxy-7P,8P~methano-taxolu, jejichž 2'-hydroxylová skupina je esterifikovaná, se připraví přímo ze žádaných 7-deoxy-7~P,8[3-methano-taxolů způsoby, které jsou dány v: A. E. Mathew aj., J. Med. Chem., 35, 145 (1992), patentu US 4 960 79, patentu US 4 942 184; patentu US 5 059 699.
Podle obecných postupů Mathew aj. (viz patenty US 4 960 790, 4 942 184 a 5 059 699, ale náhradou vhodných analogů 7-deoxy-7P,8p-methano-taxolů se připraví následující sloučeniny:
2'-sukcinyl-7-deoxy-7 β,8 β-methano-taxol;
2'-(P-alanyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol mravenčan;
2'-glutaryl-7-deoxy-7P,8p-methano-taxol;
-61 CZ 291177 B6
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2)-7-deoxy-7p,8P-methano-taxol;
2'-(P“Sulfopropionyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol;
2'-(2-sulfopropionyl)sukcinyl-7-deoxy-7p,83-methano-taxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7P,8P-methano-taxol;
2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-73,83-methano-taxol;
2’-(t-butyldimethylsilyl}-7-deoxy-7p,8(3-methano-taxol;
2'-fN,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7p,8 β-methano-taxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7p,8[3-methano-taxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7p,8P-methano-taxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7P,8p-methano-taxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol;
2'-(L-prolyl>-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7P,8P-methano-taxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7pj8p-methano-taxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7p,8p-methano-taxol;
7-deoxy-7p,8p-methano-taxoter; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou, nebo bazickou funkční skupinu.
Taxol a jiné výchozí analogy taxolu jsou známé neboje lze snadno připravit známými způsoby. Viz The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., 52, str. 1 - 34, (1991), jakož i patenty US čísel
814 470, 4 857 653, 4 942 184, 4 924 011, 4 924 012, 4 960 790, 5 015 744, 5 059 699,
136 060, 5 157 049, 4 876 399, 5 227 400, jakož i PCT publikaci číslo WO 92/09589, evropské patentové přihlášky 90305845,1 (publikace číslo A2 0 400 971), 89400935,6 (publikace číslo AI 0 366 841) a 90402333,0 (publikace Číslo 0 414 610 AI), 87401660,4 (AI 0 253 739), 92308608,6 (AI 0 534 708), 92308609,4 (AI 534 709), a PCT publikace čísel WO 91/17977, WO 91/17976, WO91/13066, WO 91/13053, které všechny jsou sem zahrnuty tímto odkazem.
Sloučeniny podle vynálezu lze jako takové formulovat do farmaceutických přípravků nebo formulovat do jejich farmaceuticky přijatelných solí, zejména jako netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo přijatelné bazické soli. Tyto soli lze připravit z těchto sloučenin podle tohoto vynálezu, které obsahují buď kyselé, nebo bazické skupiny podle konvenčních metod.
Normálně se soli připraví reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickými množstvími nebo jejich přebytkem anorganických a organických kyselin tvořících žádané soli ve vhodném rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel. Například lze volnou bázi rozpustit ve vodném
-62CZ 291177 B6 roztoku vhodné kyseliny a sůl získat standardními technikami, například odpařením roztoku. Alternativně se volná báze rozpustí v organickém rozpouštědle, jako je nižší alkanoyl, ether, alkylester nebo jejich směsi, například methanol, ethanol, ether, ethylacetát, roztok ethylacetát-ether a podobně, a potom reaguje s vhodnou kyselinou za vzniku odpovídající soli. Sůl se získá standardními technikami, například filtrací žádané soli z roztoku, nebo se může srážet přidáním rozpouštědla, ve kterém je nerozpustná a z něj získat.
Deriváty taxolu podle vynálezu lze použít k léčení rakoviny, pro jejich cytotoxickou, antitumorovou aktivitu. Nové sloučeniny lze podávat ve formě tablet, pilulek, práškových směsí, kapslí, injektovatelných roztoků, čípků, emulzí, disperzí, směsí s potravinami a jiných vhodných formách. Farmaceutické preparáty, které obsahují sloučeninu se vhodně smíchají snetoxickým farmaceutickým organickým nosičem nebo netoxických farmaceutickým anorganickým nosičem, obyčejně asi 0,01 až 2500 mg nebo více na dávkovou jednotku, s výhodou 50 až 500 mg. Typické farmaceuticky přijatelné nosiče jsou například mannitol, močovina, dextrany, laktóza, bramborový a kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, klouzek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, ethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, ethyloleát, izopropylmyristát, benzylbenzoát, uhličitan sodný, želatina, uhličitan draselný, kyselina křemičitá a jiné obyčejně používané přijatelné nosiče. Farmaceutické preparáty mohou také obsahovat netoxické pomocné látky, jako jsou emulgující činidla, konzervační činidla, smáčedla a podobně, jako například sorbitan-monolaurát, triethanolanoleát, polyoxyethylenmonostearát, glycerolmonopalmitát, dioktylsulfosukcinát sodný a podobně.
Příkladem typického způsobu přípravy tablet obsahujících aktivní činidlo je například smíchat činidlo s netoxickým pojivém, jako je želatina, akaciová prysky řice, ethylcelulóza a podobně. Míchání se vhodně provádí v standardním V-mísiči a obvykle za bezvodých podmínek. Pak se čerstvě připravená směs může dělit v konvenčních tabletovacích strojích a kousky formovat do tablet. Čerstvě připravené tablety' se mohou povlékat, nebo se mohou ponechat nepotažené. Představitely vhodných potahů jsou netoxické potahy včetně šelaku, methylcelulózy, kamaubského vosku, kopolymerů styren-kyselina maleová a podobně. Pro orální podávání slisované tablety, obsahující 0,01 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 500 mg, atd. až 2500 mg, se vyrábějí ve světle uvedeného popisu podle technik známých v oboru a vyložených v Remingtonově Pharmaceutical science, kapitola 39, Mack publishing Co., 1965.
K formulaci tablet se aktivní sloučenina míchá s kukuřičným škrobem, laktózou, fosforečnanem vápenatým a uhličitanem vápenatým za suchých podmínek v konvenčním V-mísiči, dokud se všechny ingredienty nesmíchají rovnoměrně. Pak se připraví pasta kukuřičného škrobu jako 10% pasta a smíchá se s právě připravenou směsí, dokud se nedostane rovnoměrná směs. Směs se pak prolisuje standardním řídkým sítem, suší se v bezvodé atmosféře a pak se smíchá se stearátem vápenatým a slisuje do tablet a povleče, jestliže je to žádoucí. Jiné tablety obsahující 10, 50, 100, 150 mg se připraví podobným způsobem.
Následující formulace I je příkladem formulace tablet obsahujících sloučeninu podle vynálezu.
| Formulace I | |
| Složky | na tabletu, mg |
| Aktivní sloučenina | 50,0 |
| Kukuřičný škrob | 15,0 |
| Pasta kukuřičného škrobu | 4,5 |
| Uhličitan vápenatý | 15,0 |
| Laktóza | 67,0 |
| Stearát vápenatý | 2,0 |
| Fosforečnan vápenatý | 50,0 |
-63CZ 291177 B6
Příprava tobolek obsahujících od 10 do 2500 miligramů pro orální podání spočívá podstatně v míchání aktivní sloučeniny s netoxickým nosičem a uzavření směsi do polymerní schránky, obvykle želatiny a podobně. Kapsle mohou mít v oboru známou měkkou formu získanou uzavřením sloučeniny v blízké disperzi do jedlého kompatibilního nosiče, nebo tvrdé kapsle sestávající podstatně z nové sloučeniny smíchané s netoxickou pevnou látkou, jako je mastek, stearát vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Kapsle obsahující 25 mg, 75 mg, 125 mg a podobně nové sloučeniny, jednotlivě nebo směsí dvou či více nových sloučenin se připraví například následovně:
| Formulace II | |
| Složky | na tobolku, mg |
| Aktivní sloučenina | 50,0 |
| Uhličitan vápenatý | 100,0 |
| Laktóza, U.S.P. | 200,0 |
| Škrob | 130,0 |
| Stearát hořečnatý | 4,5 |
Shora uvedené složky se smíchají v standardním mísiči a pak se rozdělí do komerčně dostupných kapslí. Když se použijí vyšší koncentrace aktivní látky, provede se odpovídající redukce množství laktózy.
Sloučeniny podle vynálezu lze také sušit vymrazováním a jestli je to žádoucí, kombinovat sjinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, aby se připravily formulace pro parenterální, injekční podání. Pro takové podávání lze formulaci upravit ve vodě (normální, fyziologický roztok) nebo směsi vody a organického rozpouštědla, jako je propylenglykol, ethanol a podobně.
Podávaná dávka, ať již jediná dávka, mnohonásobná dávka či denní dávka, se bude ovšem měnit s danou sloučeninou podle vynálezu, vzhledem k různé potenci sloučeniny, vybrané cesty podávání, velikosti příjemce a povaze pacientova stavu. Podávaná dávka není předmětem určitých mezí, ale bude jí obvykle účinné množství nebo ekvivalent na molámí bázi farmakologicky aktivní volné formy získané z dávkové formulace podle metabolického uvolňování aktivního léku, aby se dosáhly jeho žádané farmakologické a fysiologické účinky.
Typicky lze sloučeniny podle vynálezu podávat intravenózně v dávkách 1 - 500 mg na pacienta během ošetření, s výhodou v dávkách 2-100 mg, přesná dávka by závisela na věku, hmotnosti a kondici pacienta. Například vhodná formulace pro injekce je použití roztoku sloučeniny podle tohoto vynálezu ve směsi polysorbátového alkoholu a dehydratovaného alkoholu (například 1:1) následovaná zředěním 5% dextrózou před infuzí nebo injekcí.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro stejné typy rakoviny, pro které se ukázal být aktivní taxol, včetně lidské rakoviny vaječníků, rakoviny prsu a zhoubných melanomů, jakož i rakoviny plic, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny hlavy a šíje a leukemie. Viz například klinickou farmakologii taxolu, kterou shrnuli Eric K. Rowinsky a Ross C. Donehower, The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., vyd. 52, str. 35 - 84, (1991). Klinické a předklinické studie taxolu referují William J. Slichenmyer a Daniel D. Von Hoff, Taxol: A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, vyd. 2, str. 519 - 530, (1991).
Biologická aktivita 7-deoxy-7p,8p-methanotaxolových sloučenin (vzorec II) podle vynálezu byla potvrzena pomocí dobře známých postupů. Například srovnání cytotoxicity 7-deoxy-7P,8p-methanotaxolu (sloučenina lib, produkt příkladu 19) se samotným taxolem na buňkách L1210 karcinomu myší leukemie v kultuře naznačilo, že IC90 (koncentrace 90% inhibice růstu) pro 7-deoxy-7p,8[3-methanotaxol byla 0,025 pg/ml a pro taxol 0,06 pg/ml. V in vitro testu
-64CZ 291177 B6 polymerace tubulinu, provedeném podle způsobu F. Gaskin aj., J. Mol. Biol., 89: 737 (1974) 7-deoxy-7p,8(3-methanotaxol byl schopný vyvolat polymeraci tubulinu in vitro při 20 °C způsobem velmi podobným taxolu.
Biologická aktivita 7-deoxy-7-halogentaxolových sloučenin (vzorec III) podle xynálezu byla potvrzena pomocí dobře známých postupů. Například srovnání cytotoxicity 7-deoxy-7-fluortaxolu (sloučenina Illb, produkt příkladu 11) se samotným taxolem na buňkách A2780 (lidská rakovina vaječníků) v kultuře naznačilo, že IC90 (koncentrace 90% inhibice růstu) pro 7-deoxy-7-fluortaxol byla 0,016 pg/ml a pro taxol 0,007 pg/ml. V in vitro testu polymerace tubulinu, provedeném podle způsobu F. Gaskin aj., J. Mol. Biol., 89: 737 (1974) 7-deoxy-7fluortaxol byl schopný vyvolat polymeraci tubulinu in vitro při 20 °C způsobem velmi podobným taxolu. V tomto testu 7-deoxy-7-fluortaxol byl asi z poloviny aktivní jako taxol.
Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla dále potvrzena pomocí dobře známých postupů proti L1210 leukémii a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky se získaly pomocí standardního dobře známého postupu (L. H. Li, S. L. Kuentzel, L. L. Murch, L. M. Pschigoga a W. C. Krueger, Comparative biological and biochemical effects of nogalamycin and its analogs on L1210 leukemia, Cancer Res., 39,4816-4822 (1979)). Výsledky jsou vyjádřeny jako IC50 což je koncentrace léku potřebná k inhibici růstu buněk na 50 % neošetřovaných kontrolních buněk. Nižší čísla ukazují větší aktivitu.
-65CZ 291177 B6
Tabulka 1
| Sloučenina číslo | L1210 (IC50 gg/ml) |
| 13AA | 0,054 |
| 14AA | >0,1 |
| Illb | 0,010 |
| lib | 0,012 |
| 13DA | 0,015 |
| 14DA | 0,012 |
| 20 | 0,0038 |
| 23 | 0,0046 |
| 28 | 0,0055 |
| 29 | 0,006 |
| Taxol | 0,015 |
| Taxoter | 0,004 |
Schéma A-I
-66CZ 291177 B6
Schéma A-ll
A’-l
A*-2
A’-3
-67CZ 291177 B6
Schéma A-II1
-68CZ 291177 B6
Schéma A'
Hj
Pd/C
BWC(O)X
or
R„CHO
4A
-69CZ 291177 B6
Schéma B
10MZ
10MY
Nzbavení ochrany
NacylaCe
Nzbavení ochrany
Nacyface
10MZ
-70CZ 291177 B6
Schéma Β II
-71 CZ 291177 B6
Schéma Β III
-72CZ 291177 B6
Schéma C
-73CZ 291177 B6
Schéma vzorců
Ph O
HjAA, γ Ό-Μ» ÓH
OM·
CHO
OM·
4A
10AA taxol
TESsSI(Et)j Ph » phenyt Ac.QOJCHj BzsC(O)Ph
-74CZ 291177 B6
Schéma vzorců - pokračování
Ph O
MeO
5Ba,5Bb R..M·
6Be,6Bb R..K
7Ba,7Bb R..H
10BB
10BG
Troc « C(O)OCH,caj
BocbC(O)CM-Bu
-75CZ 291177 B6
Schéma vzorců.—pokračování-
Claims (11)
1. Deriváty 7-deoxy-taxolu obecného vzorce I kde Ri je vybrán ze skupiny, kterou tvoří
- CH3;
- C6H5 nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými zCi-C4alkyl, C]—C3 alkoxy, atom halogenu, Ci~C3 alkylthio, trifluormethyl, C2-C6 dialkylamin, hydroxy nebo nitro;
- 2-furyl, 2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl;
R2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C]-Ci0alkyl, s výhodou -NHC(O)C4-C6alkyl, -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými zCi~C4alkyl, C]-C3 alkoxy, atom halogenu, Ci-C3 alkylthio, trifluormethyl, Cr-Ce dialkylamin, hydroxy nebo nitro, dále R2 znamená -NHC(O)C(CH3)= CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2fenyl, -NH2, -NHSOr-4-methylfenyl, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)fenyl, -OH, -NHC(O)-l-adamantyl, -NHC(O)O-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O)O-4-tetrahydropyranyl, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OCi-CI0alkyl, -NHC(0)NHC]-Cioalkyl, -NHC(O)NHfenyl, -NHC(O)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z Ct-C4 alkyl, Ci-C3alkoxy, atom halogenu, Ci-C3 alkylthio, trifluormethyl, Cr-C6 dialkylamin nebo nitro, dále R2 znamená -NHC(O)C3-Cgcycloalkyl, -NHC(O)C(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)C(CH3)2CH2C1, -NHC(O)C(CH3)2-CH2CH3, ftalimido, -NHC(O)-(1fenyl)-l-cyklopentyl, -NHC(O)-(1 -methyl)- 1-cyklohexyl, -NHC(S)NHC(CH3)3 nebo -NHC(O)NHC(CH3)3; R2 je skupina -NHC(O)OC(CH3)2CH2C1 a pak R] je fenyl, R3 je atom vodíku, Rt je -OH, R5 je -H, R$ je -H:-H, R7 je alfaH:betaR74 aR74 a Rg dohromady tvoří cyklopropanový kruh;
R3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(O)C(CH3)3, s výhradou, že jeden z R2 a R3 je vždy -H, ale R2 a R3 nejsou oba -H,
Ri je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, -OC(O)(CH3), -OC(O)CH2C(C1)3, -OCOCH2CH2NH3 + HCOO-, -NHC(O) fenyl, -NHC(O)OC(CH3)3, -OC(O)CH2CH2COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -OCO(CH2)3COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli a -OC(O)-Z-C(O)-R, kde Z je ethylen -CH2CH2-, propylen -CH2CH2CH2-, -CH=CH1,2-cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OHbáze, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5, kde R'2 je -H nebo -CH3, kde R'3 je -(CH2)n NR'6R'7 nebo -(CH^-N+RfiR^RgX-, kde n je 1 až 3, R'4 je -H nebo Ci-C4 alkyl, R'5 je -H, Ci-C4 alkyl, benzyl, hydroxyethyl,
-90CZ 291177 B6
-CH2CO2H nebo dimethylaminoethyl, R'6 a R'7 jsou -CH3, -CH2CH3, benzyl nebo R'6 a R'7 spolu s dusíkovým atomem z NR'6R'7 tvoří skupinu pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-methylpiperazino, R'g je -CH3, -CH2CH3 nebo benzyl, X“ je atom halogenu a báze je NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(CH2CH4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-methylglutamin, NaOH nebo KOH, nebo R4 je R-OC(O)(CH2)nNR2R3, kde n je 1 až 3, R2'' je -H nebo Ci-C3 alkyl a R3 je -H nebo Ci-C3 alkyl, dále -OC(O)CH(R'')NH2, kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2fenyl, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3- Y+, ÚDC(O)CH2CH2C(O)NH CH2CH2SO3- Y+, kde Y+je Na+ nebo N+(butyl)4 a dále -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2COH,
Rí je -H nebo -OH, s výhradou, že když R5 je -OH, Rj je -H, a s další výhradou, že když R5 je -H, Rj je jiné než -H,
R$ je -H:-H, R7 je buď alfaR71 :betaR72 a pak jeden z R71 a R72 je -H a druhý z R7i a R72 je -X, X je halogen a Rg je -CH3, nebo
R7 je alfaH:betaR74, kde R74 a Rg vzaty spolu tvoří cyklopropanový kruh, nebo R7 je atom halogenu a Rg je -CH3, a R10 je -H nebo -C(O)CH3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje buď kyselou, nebo bazickou funkční skupinu, a dále s výhradou, že pokud R2 je -NH-CO-fenyl nebo -NH-CO-0-(Ci-Cio alkyl), R3 je -H, R4 je -OH nebo -OC(O)OCH2CC13, R5 je H a R7 je a-H:p-R74, kde R74 a Rg tvoří společně cyklopropylovou skupinu, pak Ri je CH3.
2. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je -NHC(O)fenyl, R| je hydroxy, R3 a R5 jsou -H a Ri je fenyl nebo substituovaný fenyl, jak je definován v nároku 1.
3. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je -NHC(O)OC(CH3)3, Ri je fenyl nebo substituovaný fenyl, jak je definován v nároku 1, Ri je hydroxy a R3 a R5 jsou -H.
4. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde vždy R7 je alfa-R7i:betaR72, kde jeden zR7] a R72 je -H a druhý zR7j a R72 je -X, X je halogen a Rg je-CH3.
5. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 4, vybrané ze skupiny, kterou tvoří 7-deoxy-7alfafluortaxol, 7-deoxy-7beta-fluortaxol, 2'-((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7alfafluortaxol a 2'-((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol.
6. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde vždy R74 a Rg vzaty spolu tvoří cyklopropanový kruh.
7. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří
7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
-91 CZ 291177 B6
2'-sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
mravenčan 2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7-fluortaxolu,
2'-g!utaryl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl}-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-{L-prolyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
2'-{L-arginyl)-7-deoxy-7-fluortaxol;
N-debenzoyl-N-tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(pivaloyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
7-deoxy-7alfa-fluortaxol,
7-deoxy-7beta-fluortaxol,
2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol,
2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol,
-92CZ 291177 B6
2'-sukcinyl-7-deoxy-7alfa-fluortaxol, mravenčan 2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxolu, 2'-glutaryl-7-deoxy-77alfa-fluortaxol;
2'-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2-]-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-valy l)-7-deoxy-7alfa-fl uortaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7alfa-fluortaxol;
2'-sukcinyl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
mravenčan 2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxolu,
2'-glutaryl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(2-sulfbethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
-93CZ 291177 B6
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-{L-izoleucyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7beta-fluortaxol;
7-deoxy-7beta,8beta-methano-taxol,
2'-sukcinyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
mravenčan 2'-(alanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxolu,
2'-glutaryl-7-<ieoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(2-sulfoethylamido)sukcinyl-7-deoxy-7bet3,8beta-methanotaxol;
2'-(3-sulfopropylamido)sukcinyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(glycyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-izoleucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-valyl)-7-deoxy-7beta,8beta-meth3notaxol;
-94CZ 291177 B6
2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol;
N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol, N-debenzoy l-N-( 1 -adamantoy l)-7-deoxy-7-beta, 8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol, N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol.
8. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol, N-debenzoyl-N-( 1-adamantoyl) -7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-((l-methyl)-1-cyklohexanoyl) -7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-((l-fenyl)-l-cyklopentanoyl) -7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-(2-chlor-l,l-dimethylethyl)oxykarbonyl-4-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-tetrahydropyran—4-yloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-pivaloyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-((l-methyl)-l-cyklohexyl) -7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-((l-fenyl)-l-cyklopentanoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
-95CZ 291177 B6
N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
5 N-debenzoyl-N-(2-chlor-l, l-dimethylethyl)oxykarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyI-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxy-7-fluortaxol.
9. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
15 N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta30 methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
35 N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoy l-N-(4-fluorbenzoyl)-3 '-desfeny 1-3 '-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta45 methanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
50 N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
-96CZ 291177 B6
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl}-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3-desfenyl-3-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethanotaxol,
3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3 '-desfenyl-3 '-(2-thieny l)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3 '-desfenyl-3'-(1 -naftyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3 '-desfenyl-3 '-(2-naftyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3 '-desfenyl-3 '-(4-bromfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-€hlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
-97CZ 291177 B6
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-fluortaxol,
5 N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl}-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
15 N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfeny!-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4—brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol,
25 N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluortaxol.
10. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je -NHC(O)NH-C(CH3)3, R4 je hydroxy, R3 a R5 jsou -H, a Rj je fenyl nebo substituovaný fenyl, jak je definován v nároku 1.
11. Deriváty 7-deoxy-taxolu podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří N-debenzoyl-N(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7beta,8beta-methanotaxol nebo N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-taxol.
35 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství účinné proti rakovině alespoň jednoho analogu 7-deoxy-taxolu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99057992A | 1992-12-15 | 1992-12-15 | |
| US1382693A | 1993-02-02 | 1993-02-02 | |
| US7633793A | 1993-06-11 | 1993-06-11 | |
| US12297493A | 1993-09-17 | 1993-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ143795A3 CZ143795A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ291177B6 true CZ291177B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=27486333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951437A CZ291177B6 (cs) | 1992-12-15 | 1993-12-13 | Deriváty 7-deoxytaxolu, jejich antineoplastické pouľití a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911549B1 (cs) |
| EP (1) | EP0674630B1 (cs) |
| JP (1) | JP3441458B2 (cs) |
| KR (1) | KR100317015B1 (cs) |
| CN (2) | CN1062561C (cs) |
| AT (1) | ATE226576T1 (cs) |
| AU (1) | AU687027B2 (cs) |
| CA (1) | CA2149021A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291177B6 (cs) |
| DE (1) | DE69332438T2 (cs) |
| DK (1) | DK0674630T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187519T3 (cs) |
| FI (1) | FI111633B (cs) |
| HU (1) | HUT74447A (cs) |
| IL (1) | IL107950A (cs) |
| LV (1) | LV13023B (cs) |
| MX (1) | MX9307777A (cs) |
| MY (1) | MY116473A (cs) |
| NO (1) | NO313801B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ259196A (cs) |
| PL (1) | PL185042B1 (cs) |
| PT (1) | PT674630E (cs) |
| RU (1) | RU2125996C1 (cs) |
| SK (1) | SK281897B6 (cs) |
| TW (1) | TW389758B (cs) |
| WO (1) | WO1994013655A1 (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5814658A (en) | 1992-12-09 | 1998-09-29 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| FR2712288B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9409131D0 (en) * | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Erba Carlo Spa | Unsaturated taxane compounds |
| FR2726272B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1996014309A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Pharmacia & Upjohn S.P.A | Taxane derivatives |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732342B1 (fr) * | 1995-04-03 | 1997-04-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| AU4768797A (en) * | 1996-10-24 | 1998-05-15 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| TR200102855T1 (tr) | 2000-02-02 | 2002-06-21 | Florida State University Research Foundation, Inc | Antitümör ajanları olarak C10 karbonat ikameli taksanlar. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| WO2001057013A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxane formulations having improved solubility |
| UA74331C2 (uk) | 2000-02-02 | 2005-12-15 | Флоріда Стейт Юніверсіті Рісерч Фаундейшн, Інк. | С7-карбонатзаміщені таксани, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб інгібування росту пухлин (варіанти) |
| WO2002024179A2 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| CA2354478A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
| SG125888A1 (en) * | 2001-08-01 | 2006-10-30 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes |
| JP2006513152A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-04-20 | ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法 |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| CN105688289A (zh) * | 2005-02-18 | 2016-06-22 | 阿布拉西斯生物科学公司 | 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物 |
| AU2012202903B2 (en) * | 2005-02-18 | 2014-12-11 | Abraxis Bioscience, Inc. | Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices |
| WO2007009229A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Angiochem Inc. | Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates |
| CN103787927B (zh) | 2006-10-12 | 2017-03-01 | Bhi有限合资公司 | 递送3‑氨基‑1‑丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体 |
| EP2164866B1 (en) | 2007-05-29 | 2014-05-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| WO2009023967A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | 6570763 Canada Inc. | Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii into docetaxel or paclitaxel |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
| JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| CN101648973B (zh) * | 2009-09-03 | 2012-05-30 | 漆又毛 | 水溶性紫杉烷及制备方法 |
| AU2011274229A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-01-10 | Angiochem Inc. | Short and D-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| US20140303134A1 (en) | 2011-10-26 | 2014-10-09 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Platinum compounds that inhibit constitutive stat3 signaling and induce cell cycle arrest and apoptosis of malignant cells |
| JP6823055B2 (ja) | 2015-06-15 | 2021-01-27 | アンジオケム インコーポレーテッド | 軟髄膜癌腫症の治療方法 |
| CN111138386A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-12 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
| CN111763179A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-10-13 | 云南汉德生物技术有限公司 | 一种紫杉醇侧链的合成方法 |
| CN115260130A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-11-01 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4876399A (en) | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US5157049A (en) | 1988-03-07 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol |
| US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| ATE112575T1 (de) | 1989-06-09 | 1994-10-15 | Dow Chemical Co | Verfahren zur herstellung eines polymers mit perfluorcyclobutan-ringen und polymere, die perfluorcyclobutan-ringe enthalten. |
| CA2023645C (fr) | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2658510B1 (fr) | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| FR2662441B1 (fr) | 1990-05-22 | 1992-10-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR2662440B1 (fr) | 1990-05-22 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
| US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5250683A (en) | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2687151B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5248796A (en) | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| DE69302137T2 (de) | 1992-07-01 | 1996-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company, New York, N.Y. | Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung |
| FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2697522B1 (fr) | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CA2109861C (en) | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1993
- 1993-12-09 IL IL10795093A patent/IL107950A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 MX MX9307777A patent/MX9307777A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 AT AT94903483T patent/ATE226576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 US US08/454,210 patent/US6911549B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 WO PCT/US1993/011827 patent/WO1994013655A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-13 DE DE69332438T patent/DE69332438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 EP EP94903483A patent/EP0674630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 AU AU57411/94A patent/AU687027B2/en not_active Ceased
- 1993-12-13 PL PL93309392A patent/PL185042B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 NZ NZ259196A patent/NZ259196A/en unknown
- 1993-12-13 CA CA002149021A patent/CA2149021A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-13 PT PT94903483T patent/PT674630E/pt unknown
- 1993-12-13 DK DK94903483T patent/DK0674630T3/da active
- 1993-12-13 ES ES94903483T patent/ES2187519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 HU HU9501733A patent/HUT74447A/hu unknown
- 1993-12-13 RU RU95114377A patent/RU2125996C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 SK SK788-95A patent/SK281897B6/sk unknown
- 1993-12-13 CZ CZ19951437A patent/CZ291177B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 JP JP51431294A patent/JP3441458B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 KR KR1019950702435A patent/KR100317015B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 TW TW082110645A patent/TW389758B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 CN CN93121129A patent/CN1062561C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 MY MYPI93002715A patent/MY116473A/en unknown
-
1995
- 1995-06-14 FI FI952920A patent/FI111633B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NO NO19952351A patent/NO313801B1/no unknown
-
1999
- 1999-11-25 CN CN99124350A patent/CN1261072A/zh active Pending
-
2003
- 2003-03-06 LV LVP-03-27A patent/LV13023B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291177B6 (cs) | Deriváty 7-deoxytaxolu, jejich antineoplastické pouľití a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| EP0703909B1 (en) | Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3360186B2 (ja) | ６，７位を修飾したパクリタキセル類 | |
| EP0767786B1 (en) | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| SK7322000A3 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| US20020016356A1 (en) | Taxane anticancer agents | |
| AU722920B2 (en) | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051213 |