CN101835769A - 将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法 - Google Patents

将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了经由关键中间体(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)和(8’)或经由中间体(12)从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的方法以及制备所述中间体的方法。所述方法特别涉及氧化C-10羟基，与侧链前体反应以及C-10氧代的分子内异构化以生成9-氧代异构体。太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇可用于治疗癌症。结构式为(I)、(II)、(III)。

Description

将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法
发明领域
本发明涉及制备抗癌药物多烯紫杉醇(docetaxel)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)的方法。更具体地，本发明涉及从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III合成多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法，其中9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III为分离自加拿大红豆杉(Taxus Canadensis)的紫杉烷化合物，加拿大红豆杉为生长于加拿大东部和美国东北部的长绿灌木。
背景技术
紫杉烷类为天然存在于诸如在加拿大东部和美国东北部常见的加拿大红豆杉的紫杉树中的物质。9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III是从加拿大红豆杉的针叶提取的化学物质之一，尤其被用来生产10-脱乙酰基浆果赤霉素III，其为制备太平洋紫杉醇及其类似物的有用中间体。
萜烯的紫杉烷族被认为是一组极其有希望的癌症化疗剂。包括太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、taxcultine canadensol在内的很多紫杉烷衍生物是具有高细胞毒性的，并且在多种白血病和其它肿瘤系统中具有强的体内活性。太平洋紫杉醇及其许多衍生物在临床试验中已被证实对晚期乳腺癌和卵巢癌有效。它们还在许多其它肿瘤类型的初步研究中显示出具有希望的活性。太平洋紫杉醇最近在美国和加拿大被批准用于治疗卵巢癌。
由于多烯紫杉醇的结构复杂，所以部分合成是提供充足多烯紫杉醇供应的更为可行的途径。多烯紫杉醇最先由Aventis发明，1995年进入市场，为快速增长的抗癌药物。这种药物也半合成产物，也从10-脱乙酰基浆果赤霉素III开始。迄今为止，多烯紫杉醇的商品供应基本上完全来自10-脱乙酰基浆果赤霉素III。但是，至今10-脱乙酰基浆果赤霉素III的供应还是有限的，这是由于有限的生物质资源和低分离产率(每千克欧洲红豆杉(taxus baccata)针叶为50-165mg)所致。因此，希望提供制备多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法。
还希望提供一种在多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的制备中有用的中间体的制备方法。
还希望提供在多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的制备中有用的中间体的多种制备方法。
发明内容
本发明的第一个主要方面提供了可用于制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的新中间体。更具体地，本发明涉及式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(10)、(11)、(12)、(13)和(14)的化合物：
Figure GPA00001109397400021
Figure GPA00001109397400031
Figure GPA00001109397400041
Figure GPA00001109397400051
其中式(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(11)、(12)和(13)中，R1为适合的羟基保护基团中的氢原子；
其中在式(2)、(3)和(4)中，R2为氢原子或适合的羟基保护基团；
其中在式(6’)和(8’)中，R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团；
其中在式(6)和(8)中，R3为氢原子或适合的羟基保护基团；
其中在式(6)和(8)中，R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；以及其中在式(12)和(13)中，R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选R7为叔丁氧基基团或苯基基团。
本发明的第二个主要方面优选提供式(2)和(3)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400061
其中式(3)中R1为适合的羟基保护基团中的氢原子；以及
其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团。
本发明的第三个主要方面优选提供式(4)或(5)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400071
其中R1为适合的羟基保护基团中的氢原子；以及
其中式(4)中R2为氢原子或适合的羟基保护基团。
本发明的第四个主要方面优选提供式(6)或(6’)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400072
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
其中在式(6)中，R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，
所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
其中在式(6)中，R3为氢原子或羟基保护基团；以及
其中在式(6’)中，R2’为适合的氨基保护集团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团。
本发明的第五个主要方面优选提供式(8)或(8′)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400091
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
其中在式(8’)中，R2’为适合的氨基保护集团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团；
其中在式(8)中，R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中在式(8)中，R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，
所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基。
本发明的第六个主要方面优选提供式(10)的化合物，其定义如下：
Figure GPA00001109397400101
本发明的第七个主要方面优选提供式(11)的化合物，它们定义如下：
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团。
本发明的第八个主要方面优选提供式(12)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400111
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中X为Boc基团或苄基基团。
本发明的第九个主要方面优选提供式(13)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400112
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选R7为叔丁氧基基团或苯基基团。
本发明的第十个主要方面优选提供式(14)的化合物，它们定义如下：
Figure GPA00001109397400121
其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团。
本发明的第十一个主要方面提供制备多烯紫杉醇和/或太平洋紫杉醇的方法。本发明的第十二个儿主要方面优选提供制备多烯紫杉醇及其衍生物的方法，包括式(4)的化合物的分子内异构化的步骤：即通过添加至少一种分子内异构化试剂将所述式(4)的化合物转化为式(7)的化合物：
Figure GPA00001109397400122
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；
其中R3为为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中R4为氢原子、线性或分枝C1-C20烷基、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，
所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C1-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基：
Figure GPA00001109397400131
其中R1、R3和R4如上文所定义，必要时接着通过脱保护步骤除去R1、R3和R4定义的最终保护基团。更优选R1为叔丁基二苯基甲硅烷基，R3为乙氧基乙基，R4为叔丁氧基，并且脱保护步骤在HF中进行。
本发明的第十三个主要方面优选提供对制备前述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(10)、(11)、(12)、(13)和(14)的中间体的方法的改进。
本发明的第十四个主要方面优选提供制备式(4)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400141
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团；
所述方法包括使式(3)的化合物氧化的步骤：
Figure GPA00001109397400142
其中R1和R2如上文所定义。更优选R1为叔丁基二苯基甲硅烷基，R2为乙酰基。本发明的第十五个主要方面优选提供制备式(5)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400151
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团，
所述方法包括除去式(4)的化合物的13位保护基团的步骤：
Figure GPA00001109397400152
其中R1如上文所定义，R2为适合的羟基保护基团。更优选R2为乙酰基且13位保护基团的去除用正丁基锂于-60℃进行。
本发明的第十六个主要方面优选提供制备式(6)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400161
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
其中R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中R4为氢原子、线性或分枝C1-C20烷基、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C1-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
所述方法包括使下式的侧链前体反应以形成所述式(6)的化合物的步骤：
Figure GPA00001109397400171
其中R3和R4如上文所定义，R5为适合于在式(5)的化合物的13位添加所述侧链的基团，
Figure GPA00001109397400172
其中R1如上文所定义。优选R1为叔丁基二苯基甲硅烷基，R3为乙氧基乙基，R4为叔丁氧基，且R5为羟基。
本发明的第十七个主要方面优选提供制备式(6’)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400173
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
其中在式(6’)中，R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团，所述方法包括使下式的侧链前体反应以形成所述(6’)的化合物的步骤：
Figure GPA00001109397400181
其中R2’、R3’和R3”如上文所定义，R5为适合于在式(5)的化合物的13位添加所述侧链的基团
Figure GPA00001109397400182
其中R1如上文所定义。
本发明的第十八个主要方面优选提供制备式(3)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400191
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团，
所述方法包括使式(2)的化合物在适合于保护7位羟基的试剂存在下反应的步骤：
Figure GPA00001109397400192
其中R2如上文所定义。优选适合于保护7位羟基基团的试剂为叔丁基二苯基氯硅烷。本发明的第十九个主要方面优选提供制备式(2)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400201
其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团；
所述方法包括使式(1)9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的10位乙酰基基团脱乙酰化的步骤：
Figure GPA00001109397400202
其中R2如上文所定义。
本发明的第二十个主要方面优选提供制备式(8)的化合物的方法：
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
其中R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基。该方法的有利之处是包括使式(6)的化合物分子内异构化的步骤：
Figure GPA00001109397400221
其中R1、R3和R4如上文所定义。优选R1为叔丁基二苯基甲硅烷基，R3为乙氧基乙基，R4为叔丁氧基。优选该分子内异构化通过使式(6)的化合物在二氯甲烷中接触胍碱而完成。
本发明的第二十一个主要方面优选提供制备式(8’)的化合物的方法：
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
其中在式(8’)中R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团。该方法的有利之处是包括使式(6’)的化合物分子内异构化的步骤：
Figure GPA00001109397400231
其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
其中在式(6’)中R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团。
本发明的第二十二个主要方面优选提供制备式(10)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400232
所述方法包括使下式的化合物于-60℃在THF中与CH3Li/n.BuLi接触。
Figure GPA00001109397400241
本发明的第二十三个主要方面优选提供制备式(11)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400242
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团，所述方法包括保护式(10)化合物的7位羟基基团的步骤。
Figure GPA00001109397400251
本发明的第二十二个主要方面优选提供制备式(12)的化合物的方法：
Figure GPA00001109397400252
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选R7为叔丁氧基基团或苯基基团，所述方法包括在DCG、DMAP和甲苯存在下于70℃使式(11)的化合物：
Figure GPA00001109397400261
其中R1为氢原子或适合的羟基基团的保护基团，与下式的化合物反应的步骤：
Figure GPA00001109397400262
其中X表示式R7-CO-的基团，其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团。
本发明的第二十五个主要方面优选提供制备式(13)的化合物的方法
Figure GPA00001109397400271
其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团，所述方法包括使式(12)的化合物与TPAP和NMO接触的步骤：
其中R1和R7如上文所定义。
所述适合的羟基保护基团可为本领域技术人员用来保护羟基基团的任何保护基团。
这类羟基保护基团可以是“Theodora W.Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Third Edition，John Wiley&Sons，Inc.，1999，pp.17-21”中描述的那些羟基保护基团，该文献在此引入作为参考。
羟基保护基团，例如，醚(如甲基)，或取代的甲基醚(例如甲氧基甲基；甲基硫甲基；(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基；苄氧基甲基；对甲氧基苄氧基甲基；对硝基苄氧基甲基；邻硝基苄氧基甲基；(4-甲氧基苯氧基)甲基；愈创木酚甲基；叔丁氧基甲基；4-戊烯基氧基甲基；甲硅烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2，2-三氯乙氧基甲基；双(2-氯乙氧基)甲基；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；薄荷氧基甲基；四氢吡喃基；3-溴四氢吡喃基；四氢噻喃基；1-甲氧基环己基；4-甲氧基四氢吡喃基；4-甲氧基四氢噻喃基；4-甲氧基四氢噻喃基s，s-二氧化物；1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基；1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基；1，4-二氧杂环己烷-2-基；四氢呋喃基；四氢噻吩基；2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲烷苯并呋喃-2-基)。
羟基保护基团，例如，取代的乙基醚(例如1-乙氧基乙基；1-(2-氯乙氧基)乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基；1-甲基-1-甲氧基乙基；1-甲基-1-苄氧基乙基；1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基；1-甲基-1-苯氧基乙基；2，2，2-三氯乙基；1，1-二茴香基-2，2，2-三氯乙基；1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基；2-三甲基甲硅烷基乙基；2-(苄硫基)乙基；2-(苯基氧硒基)乙基；叔丁基；烯丙基；丙炔基；对氯苯基；对甲氧基苯基；对硝基苯基；2，4-二硝基苯基；2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基；苄基)，取代的苄基醚(例如对甲氧基苄基；3，4-二甲氧基苄基；邻硝基苄基；对硝基苄基；对卤代苄基；2，6-二氯苄基；对氰基苄基；对苯基苄基；2，6-二氟苄基；对酰氨基苄基；对叠氮基苄基；4-叠氮基-3-氯苄基；2-三氟甲基苄基；对(甲基亚硫酰基)苄基；2-和4-皮考基；3-甲基-2-皮考基n-氧代；2-喹啉基甲基；1-芘基甲基；二苯基甲基；p，p′-二硝基二苯甲基；5-二苯并环庚基；三苯基甲基；α-萘基二苯基甲基；对甲氧基苯基二苯基甲基；二(对甲氧基苯基)苯基甲基；三(对甲氧基苯基)甲基；4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基；4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基；4，4′，4″-三(菊芋糖酰氧基苯基)甲基；4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基；4，4′-二甲氧基-3″-[n-(咪唑基甲基)]三苯基甲基；4，4′-di甲氧基-3″-[n-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基；1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基；4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4″-二甲氧基三苯甲基；9-蒽基；9-(9-苯基)呫吨基；9-(9-苯基-10-氧代)蒽基；1，3-苯并二四氢噻吩-2-基；苯并异噻唑基s，s-二氧代)甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三异丙基甲硅烷基；二甲基异丙基甲硅烷基；二乙基异丙基甲硅烷基；二甲基己基甲硅烷基；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；三苄基甲硅烷基；三对二甲苯基甲硅烷基；三苯基甲硅烷基；二苯基甲基甲硅烷基；苯基二甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基；三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基；(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基；(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基；叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基；叔丁氧基二苯基甲硅烷基)，酯类(例如甲酸酯；苯甲酰甲酸酯；乙酸酯；氯代乙酸酯；二氯乙酸酯；三氯乙酸酯；三氟乙酸酯；甲氧基乙酸酯；三苯基甲氧基乙酸酯；苯氧基乙酸酯；对氯苯氧基乙酸酯；苯乙酸酯；对-P-苯基乙酸酯；二苯基乙酸酯；烟酸酯；3-苯基丙酸酯；4-戊烯酸酯；4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸)；4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯；5-[3-双(4-甲氧基苯基)氧基甲基苯氧基]乙酰丙酸；新戊酸酯；1-金刚酸酯；巴豆酸酯；4-甲氧基巴豆酸酯；苯甲酸酯；对苯基苯甲酸酯；2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)，碳酸酯类(例如甲基羰基；甲氧基甲基羰基；9-芴基甲基羰基；乙基羰基；2，2，2-三氯乙基羰基；1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基羰基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基；2-(苯基磺酰基)乙基羰基；2-(三苯基磷鎓基)乙基羰基；异丁基羰基；乙烯基羰基；烯丙基羰基；对硝基苯基羰基；苄基羰基；对甲氧基苄基羰基；3，4-二甲氧基苄基羰基；邻硝基苄基羰基；对硝基苄基羰基)，通过消除反应断开的碳酸酯类(例如2-丹酰乙基；2-(4-硝基苯基)乙基；2-(2，4-d二硝基苯基)乙基；2-氰基-1-苯基乙基；s-苄基硫代碳酸酯；4-乙氧基-1-萘基；二硫代碳酸甲酯)，其它酯类(例如2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯；2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯；2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯；氯联苯基乙酸酯；异丁酸酯；琥珀酸单酯；(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯(tigloate)；邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯；对-P-苯甲酸酯；α-萘甲酸酯；硝酸酯；烷基n，n，n′，n′-四甲基二氨基磷酸酯；2-氯苯甲酸酯；4-溴苯甲酸酯；4-硝基苯甲酸酯；3′5′-二甲氧基安息香；n-苯基氨基甲酸酯；硼酸酯；二甲基硫膦基；2，4-二硝基苯基次磺酸)，以及磺酸酯(例如硫酸酯；烯丙基磺酸酯；甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)；苄基磺酸酯；甲苯磺酸酯；2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯)。
根据本发明特别优选的方面，R1、R2、R2’、R3、R3’、R3”和R4可以具有以下定义：
·R1可以为下式的羟基保护基团：
Figure GPA00001109397400291
其中R4’与羰基形成C1-C20酰基基团或C1-C20卤代酰基基团；
·R1可以为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基；
·R1可以为苯基二甲基甲硅烷基，R2’和R3’可以共同形成π-键且R3”可以为叔丁氧基；
·R1可以为苯基二甲基甲硅烷基，R2’可以为Boc，R3’和R3”可以各为甲基；
·R1可以为苯基二甲基甲硅烷基，R2’可以为苄基，R3’和R3”可以各为甲基；
·R1可以为苯基二甲基甲硅烷基，R2’和R3’可以合起来形成π-键且R3”可以为苯基；
·R1可以为苯基二甲基甲硅烷基，R2可以不存在，R3可以为氢原子且R3’可以不存在；
·R1可以为苯基二甲基甲硅烷基，R2可以不存在，R3可以为乙氧基乙基且R3’可以不存在；
·R1可以为氢原子且R2可以为乙酰基；
·R2可以为乙酰基；
·R3可以为乙氧基乙基；
·R4可以为C1-C6烷基、苯基、叔丁氧基、C2-C6链烯基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
·R4可以为叔丁氧基；或
·R1可以为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基，R3可以为乙氧基乙基，且R4可以为叔丁氧基。
本发明的其它特征：
前文总结了本发明的主要特征及其一些可选方面。还可通过下文对优选实施方案的描述来进一步理解本发明。
具体实施方式
以下为本发明方法方面的非限定性实施例。
实施例1
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为多烯紫杉醇的方法
步骤1：除去10-乙酰基基团
将50克的9-二氢-13乙酰基浆果赤霉素III溶解在1升乙腈中，搅拌5分钟后，接着添加1摩尔当量的甲醇钠，将混合物于室温下搅拌5小时，或直至反应完全(通过TLC监测)。在常规后处理后，收集有机相并在真空下浓缩，通过H-NMR鉴定白色粉末样产物为10-脱乙酰基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(产率：96％)。
步骤1的反应流程：
Figure GPA00001109397400311
步骤2：保护7-羟基基团
将步骤1所得的原料溶解在二氯甲烷中，添加咪唑和碘化正四丁基铵，将混合物在0℃搅拌10分钟，然后滴加3摩尔当量的叔丁基二苯基氯硅烷。将混合物搅拌1小时，然后升温至约30℃并保持此温度过夜。该过程通过TLC监测，后处理后得到白色粉末产物，通过H-NMR鉴定为7-TBDPS-9-二氢-10-脱乙酰基-13-乙酰基浆果赤霉素III。产率：90％
步骤2的反应流程：
Figure GPA00001109397400321
步骤3：氧化
将步骤2所得的产物溶解在乙腈中并在室温下搅拌(30℃)，直至固体完全溶解。添加1.5摩尔当量的NMO和0.05％(摩尔当量)的TPAP，以及一些4A分子碎块(molecular shiver)。将混合物在40℃搅拌4小时并通过TLC监测。反应完全后，通过添加水终止反应。用二氯甲烷萃取产物。然后在真空下将二氯甲烷相浓缩至干燥，得到白色固体产物，通过H-NMR和C-NMR以及2D HMQC鉴定该产物为9-二氢-10-酮-13-乙酰基浆果赤霉素III。
步骤3的反应流程：
步骤4：13位脱乙酰化
将步骤3所得的产物溶于四氢呋喃(THF)中，所得的溶液在氮气下于-60℃搅拌并滴加n-BuLi(1M，溶于己烷中)。20分钟后，TLC分析显示反应已完全。通过添加盐水和二氯甲烷终止反应。收集有机相并在真空下蒸发至干燥。将所得固体溶解在少量的二氯甲烷中，并通过快速柱色谱采用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)纯化。得到白色固体产物7-TBDPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III，并用H-NMR进行鉴定。
步骤4的反应流程：
Figure GPA00001109397400331
步骤5：连接多烯紫杉醇侧链将步骤4得到的产物溶解在THF中并在氮气下于-60℃搅拌，滴加六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS，1M，溶于THF中)。将混合物搅拌10分钟，然后添加1.5当量的多烯紫杉醇侧链前体，接着保持-60℃搅拌1小时。然后将混合物升温至0℃，直至反应完全。按常规进行后处理，得到白色固体产物。
步骤5的反应流程：
Figure GPA00001109397400332
步骤6：分子内异构化
将步骤5所得原料的二氯甲烷溶液在室温下搅拌，并在该溶液中添加2摩尔当量的胍碱。反应混合物在室温下搅拌20分钟，再添加一批胍碱。在TLC显示该反应已完全后，浓缩反应混合物并直接通过快速色谱纯化。合并含有所需产物的级分并浓缩至干燥。将经干燥的物质溶解在甲苯中，添加3当量的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。将得到的混合物在80℃下搅拌约2小时后用饱和的NaHCO3溶液和盐水终止反应。以EtOAc萃取混合物，并以稀释的HCl洗涤。然后以无水Na2SO4使有机相干燥，将其浓缩至干后通过快速色谱纯化。
步骤6的反应流程：
Figure GPA00001109397400341
步骤7：脱保护
将步骤6的产物溶解在含1％HF的乙醇中，室温搅拌4小时，并通过TLC监测。TLC显示该反应完全后，通过添加pH 7的磷酸盐缓冲液终止混合物的反应，并将该混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。分离出有机层、使其干燥并蒸发。残留物通过快速色谱纯化，得到白色粉末产物，该产物通过H-NMR和HPLC以可信的样品进行鉴定。
步骤7的反应流程：
Figure GPA00001109397400342
实施例2
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为多烯紫杉醇的方法步骤1，除去10-乙酰基基团：
将100克的起始原料9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III溶解在1升THF中，搅拌5分钟后添加10g的甲醇钠，将混合物在室温下搅拌5小时，或直至反应完全(通过TLC监测)。在常规后处理后，收集有机相并在真空下浓缩，残余物从甲醇中结晶，产生86克白色固体。通过1H-NMR鉴定白色粉末样产物为10-脱乙酰基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(产率：95％)。
步骤1的反应流程：
Figure GPA00001109397400351
步骤2，保护7-羟基基团：
将步骤1所得的原料溶解在700ml的DMF中，添加2摩尔当量的咪唑，将混合物在0℃搅拌10分钟，接着滴加2.5摩尔当量的二甲基苯基氯硅烷。将混合物搅拌1小时，然后升温至约20℃并保持此温度过夜。该过程通过TLC监测，后处理后将粗产品在丙酮/己烷混合溶剂中结晶。得到91克的白色粉末晶体样产物，通过1H-NMR鉴定为7-DMPS-9-二氢-10-脱乙酰基-13-乙酰基浆果赤霉素III。产率：(约90％)，唯一的副产物鉴定为7，10-二-DMPS-9-二氢-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(约10％)。最终的物质可用于下一步骤的反应，无需预分离和通过快速柱色谱纯化。
步骤2的反应流程：
Figure GPA00001109397400361
步骤3：氧化：
将步骤2所得的产物溶解在乙腈中并在室温(25℃)下搅拌至固体完全溶解。添加4摩尔当量的NMO和0.05％(摩尔当量)的TPAP，以及一些4A分子碎块。将混合物在室温搅拌过夜。反应完全后，通过添加水来终止反应。用二氯甲烷萃取产物。然后在真空下将二氯甲烷相浓缩至干燥，所得产物通过快速柱色谱纯化，得到白色固体物质(85g，产率：93％)。通过1H、和13C-NMR以及2D HMQC鉴定产物为7-DMPS-9-二氢-10-酮-13-乙酰基浆果赤霉素III。
步骤3的反应流程：
步骤4：13位脱乙酰化：
将从步骤3获得的产物溶于700ml含15％N2H4(一水合肼)的MeOH中，混合物在氮气下于室温搅拌5小时。TLC分析显示反应完全后，通过添加盐水和乙酸乙酯终止反应。收集有机相并在真空下蒸发至干燥。得到白色固体产物7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III并通过1H-NMR进行鉴定(73g，产率：约86％)。
步骤4的反应流程：
Figure GPA00001109397400371
步骤5：连接多烯紫杉醇侧链：
将从步骤4得到的产物溶解在500ml THF中并在氮气下于-65℃搅拌，接着添加3当量的多烯紫杉醇侧链前体。将混合物搅拌10分钟，然后滴加六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS，1M，溶于THF中)。接着使混合物保持在-60℃下搅拌1小时，然后升温至0℃，直至反应完全。按常规进行后处理，得到白色固体经保护的多烯紫杉醇衍生物。
步骤5的反应流程：
Figure GPA00001109397400372
步骤6：分子内异构化：
将步骤5所得的原料溶于THF中，得到的溶液于-70℃下搅拌并添加1.5摩尔当量的t-BuOK。混合物在该低温下搅拌反应15分钟。TLC显示反应完全后，通过添加盐水和乙酸乙酯使混合物终止反应。以稀HCl洗涤有机相，收集并浓缩有机相，然后通过快速色谱纯化。得到白色固体状的中间体。
步骤6的反应流程：
步骤7：脱保护：
将步骤6所得的产物溶解在含10％HF的乙醇中，添加一些吡啶并于室温搅拌4小时，通过TLC监测。TLC显示反应完全后，通过添加5％NaHCO3溶液使混合物终止反应并将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机相、干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到白色粉末多烯紫杉醇并使用1H-NMR和HPLC通过与可信的样品比较进行鉴定。
步骤7的反应流程：
Figure GPA00001109397400391
实施例3
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为太平洋紫杉醇的方法
将实施例2步骤4得到的起始原料7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III(化合物5)用于本实验。
1.连接太平洋紫杉醇侧链
将产物7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III溶解在THF中并在氮气下于-65℃搅拌，然后添加6当量的太平洋紫杉醇侧链前体。将混合物搅拌10分钟，然后滴加六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS，1M，溶于THF中)。接着将混合物保持在-60℃下搅拌1小时，然后升温至0℃，直至反应完全。按常规进行后处理，得到白色固体产物。
2.分子内异构化：
将1得到的原料溶于THF中，所得的溶液于-70℃下搅拌并添加1.5摩尔当量的t-BuOK。使反应混合物在该低温下搅拌15分钟。TLC显示反应完全后，通过添加盐水和乙酸乙酯终止混合物的反应。以稀HCl洗涤有机相，收集并浓缩，然后通过快速色谱纯化。得到白色固体中间体。
3.为制备太平洋紫杉醇连接10-乙酰基基团
将步骤2得到的物质溶解在THF中，添加Ac2O和CeCl3，将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全，按常规进行后处理，得到白色粉末产物。
4.脱保护
将步骤3的产物溶解在含10％HF的乙醇中，添加一些吡啶，室温搅拌4小时，通过TLC监测。TLC显示反应完全后，通过添加5％碳酸氢钠溶液使混合物终止反应，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机相、将其干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到白色粉末太平洋紫杉醇，并用1H-NMR和HPLC通过与可信的样品比较进行鉴定。
实施例4
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为多烯紫杉醇的方法
根据上文实施例2步骤4中所述的化学反应可获得起始原料7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III(化合物5)。
1.连接多烯紫杉醇侧链前体
将产物7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III(20g)和12g式(11)的噁唑烷酸溶解在甲苯中，接着添加2.5摩尔当量的二环己基碳二亚胺(DCC)和1摩尔当量的DMAP，将混合物在氮气下于70℃搅拌，直至反应完全。最后，过滤反应混合物，以乙酸乙酯和水稀释滤出液。以水、5％碳酸氢钠溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机相得到25g的灰白色固体。通过快速色谱纯化所得的粗产品，得到白色固体。
2.分子内异构化(酸性条件下)
将步骤1的产物溶解在200ml的含40％HF的乙腈中，然后添加10％吡啶。在室温下搅拌混合物，通过TLC监测反应。TLC显示反应完全后，通过添加5％NaHCO3缓冲液终止混合物的反应并将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层、干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到白色粉末13-(3′-N-Boc-4′-苯基-2′，2′-二甲基-噁唑烷-5′-羰酰氧基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
3.脱保护
将步骤2的产物溶解在200ml的含80％HCOOH的乙腈中，室温搅拌5小时，通过TLC监测反应进展。TLC显示反应完全后，通过添加饱和NaHCO3终止混合物的反应，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，以无水Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到氨基醇中间体。
向溶解在200ml THF中的氨基醇中间体相继添加1.5当量的二碳酸二叔丁酯和1当量的DMAP。所得混合物在室温下搅拌，直至TLC监测到起始原料消失。通过添加5％NaHCO3终止反应并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。以盐水洗涤合并的有机相并通过无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩得到多烯紫杉醇粗品，通过快速柱色谱对其纯化以得到白色粉末多烯紫杉醇，并用1H-NMR和HPLC通过与可信的样品比较进行鉴定。
实施例5
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为太平洋紫杉醇的方法
1.连接太平洋紫杉醇侧链
根据上文实施例4中公开的方法，通过使用7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III和式(11)的噁唑烷酸可将太平洋紫杉醇侧链前体连接到7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III。
利用与上文实施例4步骤2中公开的相同的分子内异构化方法，可获得13-(3′-N-Bz-4′-苯基-2′，2′-二甲基-噁唑烷-5′-羰酰氧基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
2.为制备太平洋紫杉醇连接10乙酰基基团
将13-(3′-N-Bz-4′-苯基-2′，2′-二甲基-噁唑烷-5′-羰酰氧基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III溶解在THF中，添加Ac2O和CeCl3，将混合物在室温下搅拌过夜或直至反应完全，然后按常规进行后处理，得到白色粉末产物。
3.脱保护
将步骤2的产物溶解在200ml含80％HCOOH的乙腈中，室温搅拌5小时，通过TLC监测反应进展。TLC显示反应完全后，通过添加饱和NaHCO3终止混合物的反应，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，以无水Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到白色粉末太平洋紫杉醇，并用1H-NMR和HPLC通过与可信的样品比较进行鉴定。
实施例6
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为多烯紫杉醇的方法
根据上文实施例2步骤4中所述的化学反应可获得起始原料7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III(化合物5)。
1.连接多烯紫杉醇侧链前体
将产物7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III(10g)和6g式(11′)的3-N-Boc-4-苯基-(4S，5R)-2，2-二氧代-1，2，3-氧代噻唑啉羧酸悬浮在无水甲苯中，然后添加4摩尔当量的二环己基碳二亚胺(DCC)和1摩尔当量的DMAP，氩气下70℃搅拌混合物，直至TLC显示出新产物的形成。最后，过滤反应混合物，以乙酸乙酯稀释滤液。以水、5％碳酸氢钠溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机相得到10g的灰白色固体。通过快速色谱纯化该粗产品，得到白色固体。
2.分子内异构化(酸性条件下)
将步骤1所得的产物溶解在100ml的含40％HF的乙腈中，然后添加10％吡啶。在室温下搅拌混合物，通过TLC监测反应。TLC显示反应完全后，通过添加5％NaHCO3缓冲液终止混合物的反应并将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，将其干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到白色粉末13-(4′-苯基-2′-叔丁氧基-恶唑烷-5′-羰酰氧基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
3.脱保护
将步骤2所得的产物溶解在200ml含5％HCl的EtOH中，室温搅拌5小时，通过TLC监测反应进展。TLC显示反应完全后，通过添加饱和NaHCO3终止混合物的反应，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，以无水Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到氨基醇中间体。向溶解在200ml THF中的氨基醇中间体相继添加1.5当量的二碳酸二叔丁酯和1当量的DMAP。在室温下搅拌混合物，直至TLC监测到起始原料消失。通过添加5％NaHCO3终止反应并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。以盐水洗涤合并的有机相并通过无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩得到多烯紫杉醇粗品，通过快速柱色谱对其纯化以得到白色粉末多烯紫杉醇，并利用1H-NMR和HPLC通过与可信的样品比较进行鉴定。
实施例7
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为太平洋紫杉醇的方法
根据实施例5中公开的方法，可采用7-DMPS-9-二氢-10-酮浆果赤霉素III(化合物5)和3-N-Bz-4-苯基-(4S，5R)-2，2-二氧代-1，2，3-氧代噻唑啉羧酸(式11′侧链)制备太平洋紫杉醇。
实施例8
将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化为多烯紫杉醇的方法
将100克的9-二氢-13乙酰基浆果赤霉素III溶解在1升乙腈中，搅拌5分钟后，接着添加1摩尔当量的甲醇钠，将混合物在室温下搅拌5小时，或直至反应完全(通过TLC监测)。在常规后处理后，收集有机相并在真空下浓缩，通过H-NMR鉴定白色粉末样产物为10-脱乙酰基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(产率：96％)。
步骤2：保护7，10-羟基基团：
将100g的10-脱乙酰基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III溶解在700ml的DMF中，添加4摩尔当量的咪唑，将混合物在0℃搅拌10分钟，接着滴加10摩尔当量的二甲基苯基氯硅烷。将混合物搅拌1小时，然后升温至约20℃并保持此温度过夜。通过TLC监测该过程，后处理后将粗产品在丙酮/己烷混合溶剂中结晶。得到102克的白色粉末晶体样产物，鉴定为7，10-二-DMPS-9-二氢-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。最终的物质可用于下一步骤反应，无需预分离和通过快速柱色谱纯化。
步骤3：13位脱乙酰化：
将步骤2得到的产物溶于3000ml含15％N2H4(一水合肼)的EtOH中，氮气下室温搅拌混合物5小时。TLC分析显示反应完全后，通过添加盐水和乙酸乙酯终止反应。收集有机相并在真空下蒸发至干燥。得到白色固体产物7，10-二DMPS-9-二氢-10-脱乙酰基浆果赤霉素III，并通过1H-NMR进行鉴定(85g)。
步骤4：连接多烯紫杉醇侧链：
将步骤3得到的产物溶解在500ml的甲苯中并在氮气下室温搅拌，然后添加3当量的多烯紫杉醇侧链前体。搅拌混合物10分钟，然后添加4摩尔当量的DCC和0.5摩尔当量的DMAP。接着将温度升至70℃，将混合物保持此温度搅拌约2小时，直至反应完全。按常规进行处理后，得到白色固体状经保护的多烯紫杉醇衍生物。(88g)
步骤5：氧化
将步骤4所得的产物溶解在1升乙腈中并在室温下搅拌(25℃)，直至固体完全溶解。添加4摩尔当量的NMO和0.05％(摩尔当量)的TPAP，以及30克4A分子碎块。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，添加水终止反应。用二氯甲烷萃取产物。然后在真空下将二氯甲烷相浓缩至干燥，通过快速柱色谱纯化所得的产物，得到白色固体物质(80g)。
步骤6：脱保护：
将步骤5所得的产物溶解在含10％HF的乙醇中，添加一些吡啶并在室温下搅拌4小时，通过TLC监测。TLC显示反应完全后，通过添加5％NaHCO3溶液终止混合物的反应并将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机相，将其干燥并蒸发。通过快速色谱将残余物纯化后得到白色粉末多烯紫杉醇，并用1H-NMR和HPLC通过与可信的样品比较进行鉴定。
实施例9
制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的反应流程
步骤2：叔丁基二苯基氯硅烷
步骤4：1.含10％N2H4的EtOH室温
步骤5：多烯紫杉醇侧链前体1
步骤6：2.胍碱，接着是DBU，甲苯
步骤7：脱保护
步骤8：太平洋紫杉醇侧链前体1
多烯紫杉醇或泰索帝
太平洋紫杉醇或紫杉醇
实施例10
制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的反应流程
Figure GPA00001109397400461
步骤4：1.含10％N2H4的EtOH室温
步骤5：多烯紫杉醇侧链前体
步骤7：脱保护
步骤8：太平洋紫杉醇侧链前体1
步骤9：4％HF，吡啶
实施例11
制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的反应流程
Figure GPA00001109397400462
步骤4：1.含10％N2H4的EtOH室温
步骤5：多烯紫杉醇侧链前体1
步骤6：脱保护
步骤7：太平洋紫杉醇侧链前体3
步骤8：脱保护
步骤11：脱保护
实施例12
制备多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的反应流程
Figure GPA00001109397400471

Claims (51)

  1. 本权利要求书以及其中使用的语言应根据已经描述的本发明各种变体来理解。它们不应限于这类变体，而应认为覆盖隐含在本发明内的本发明全部范围以及其中已经提供的公开内容。
    1.式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(10)、(11)、(12)、(13)和(14)的化合物：
    Figure FPA00001109397300011
    Figure FPA00001109397300021
    Figure FPA00001109397300031
    Figure FPA00001109397300041
    Figure FPA00001109397300051
    其中式(3)、(4)、(5)、(6)、(6’)、(8)、(8’)、(11)、(12)和(13)中，R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
    其中在式(2)、(3)和(4)中，R2为氢原子或适合的羟基保护基团；
    其中在式(6’)和(8’)中，R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团；
    其中在式(6)和(8)中，R3为氢原子或适合的羟基保护基团；
    其中在式(6)和(8)中，R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝的C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，
    所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
    其中在式(12)和(13)中，R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团。
  2. 2.式(2)和(3)的化合物：
    Figure FPA00001109397300061
    其中在式(3)中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
    R2为氢原子或适合的羟基保护基团。
  3. 3.式(4)或(5)的化合物：
    Figure FPA00001109397300071
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
    在式(4中)R2为氢原子或适合的羟基保护基团。
  4. 4.式(6)或(6’)的化合物：
    Figure FPA00001109397300072
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；其中在式(6)中，R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，
    所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的基团，或被至少一个取代基取代，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
    其中在式(6)中，R3为氢原子或羟基保护基团；以及
    其中在式(6’)中，R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团。
  5. 5.式(8)或(8’)的化合物：
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
    其中在式(8’)中R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团；
    其中在式(8)中R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中在式(8)中R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，
    所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的基团，或被至少一个取代基取代，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基。
  6. 6.式(10)的化合物：
    Figure FPA00001109397300101
  7. 7.式(11)的化合物：
    Figure FPA00001109397300102
    其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团。
  8. 8.式(12)的化合物：
    其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团：以及
    其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团。
  9. 9.式(13)的化合物：
    Figure FPA00001109397300112
    其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团。
  10. 10.式(14)的化合物：
    Figure FPA00001109397300121
    其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基。
  11. 11.如权利要求1-5和7-9中任一项所述的化合物，其中所述适合的羟基保护基团选自C1-C25醚类、C1-C25取代的甲基醚类、C1-C25取代的乙基醚类、C1-C25酰基基团、C1-C25卤代酰基基团、C1-C25取代的苄基醚类、C1-C25甲硅烷基醚类、C1-C25酯类、C1-C25碳酸酯类和C1-C25磺酸酯类。
  12. 12.如权利要求11所述的化合物，其中所述适合的羟基保护基团选自甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、二噁烷基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、丙炔基、苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、苄基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧基甲基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙基磺酰基、甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基。
  13. 13.如权利要求1-5和7-9中任一项所述的化合物，其中R1为下式的羟基保护基团：
    Figure FPA00001109397300122
    其中R4’与羰基形成C1-C20酰基基团或C1-C20卤代酰基基团。
  14. 14.如权利要求1-5和7-9中任一项所述的化合物，其中R1为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基。
  15. 15.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基二甲基甲硅烷基，R2’和R3’共同形成π-键且R3”为叔丁氧基。
  16. 16.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基二甲基甲硅烷基，R2’为Boc，R3’和R3”为甲基。
  17. 17.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基二甲基甲硅烷基，R2’为苄基，R3’和R3”为甲基。
  18. 18.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基二甲基甲硅烷基，R2不存在，R3为氢原子且R3’不存在。
  19. 19.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基二甲基甲硅烷基，R2不存在，R3为乙氧基乙基且R3’不存在。
  20. 20.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为苯基二甲基甲硅烷基，R2’和R3’共同形成π-键且R3”为苯基。
  21. 21.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为氢原子且R2为乙酰基基团。
  22. 22.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2为乙酰基。
  23. 23.如权利要求1、4、5和22中任一项所述的化合物，其中R3为乙氧基乙基。
  24. 24.如权利要求1、4、5、22和23中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基、苯基、叔丁氧基、C2-C6链烯基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
  25. 25.如权利要求1、4、5、22、23和24中任一项所述的化合物，其中R4为叔丁氧基。
  26. 26.如权利要求1、4和5中任一项所述的化合物，其中R1为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基，R3为乙氧基乙基，R4为叔丁氧基。
  27. 27.制备式(4)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300141
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
    其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团；
    所述方法包括氧化式(3)的化合物的步骤：
    Figure FPA00001109397300142
    其中R1和R2如上文所定义。
  28. 28.如权利要求27所述的方法，其中R1为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基且R2为乙酰基。
  29. 29.制备式(5)的化合物的方法：
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子，
    所述方法包括除去式(4)的化合物13位保护基团的步骤：
    其中R1如上文所定义，且R2为适合的羟基保护基团。
  30. 30.如权利要求29所述的方法，其中R2为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基，以及所述除去13位保护基团的步骤使用正丁基锂在-60℃进行。
  31. 31.制备式(6)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300161
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
    其中R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
    所述方法包括使下式的侧链前体反应以形成所述式(6)的化合物的步骤：
    其中R3和R4如上文所定义，R5为适合于在式(5)的化合物13位添加所述侧链的基团：
    其中R1如上文所定义。
  32. 32.如权利要求31所述的方法，其中R1为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基，R3为乙氧基乙基，R4为叔丁氧基，以及R5为羟基基团。
  33. 33.制备式(6’)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300172
    其中R1为适合的羟基保护基团氢原子；以及
    其中R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团，
    所述方法包括使下式的侧链前体反应的步骤：
    Figure FPA00001109397300181
    其中R2’、R3’和R3”如上文所定义，R5为适合于在式(5)的化合物13位添加所述侧链的基团：
    Figure FPA00001109397300182
    其中R1如上文所定义。
  34. 34.制备式(8)的化合物的方法，包括式(6)的化合物分子内异构化的步骤：
    Figure FPA00001109397300183
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
    其中R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为氢原子或甲基基团；
    其中R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
    其中R1、R3和R4如上文所定义。
  35. 35.如权利要求34所述的方法，其中R1为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基，R3为乙氧基乙基，R4为叔丁氧基。
  36. 36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述分子内异构化通过使所述式(6)的化合物与二氯甲烷中的胍碱接触而实现。
  37. 37.制备式(8’)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300201
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
    其中R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团。该方法的有利之处是包括式(6’)的化合物分子内异构化的步骤：
    Figure FPA00001109397300202
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
    其中在式(6’)中，R2’为适合的氨基保护基团，R3’和R3”相同或不同，为氢原子或甲基基团；
    或R2’与R3’和R3”之一共同形成π键且R3’和R3”中的另一个为叔丁氧基基团或苯基基团。
  38. 38.制备多烯紫杉醇及其衍生物的方法，包括式(6)的化合物分子内异构化的步骤，该步骤通过添加至少一种分子内异构化试剂将所述式(4)的化合物转化为式(7)的化合物来进行：
    Figure FPA00001109397300211
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；
    其中R3为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中R4为氢原子、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基基团、C1-C20酰基基团、C1-C20卤代酰基基团、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基或C2-C20烷基杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、烷基杂环基和烷基杂芳基为未取代的，或被至少一个取代基取代的基团，
    每一所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6(其中R6为C1-C6烷基)、线性C1-C20烷基、分枝C3-C20烷基、C6-C12芳基、C2-C20链烯基、C1-C20烷氧基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C1-C20氨基烷基、C6-C12氨基芳基、C1-C12氨基杂芳基、C1-C20羟烷基、C6-C12羟芳基、C1-C12羟基杂芳基、C1-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C2-C20烷基杂环基和C2-C20烷基杂芳基；
    Figure FPA00001109397300221
    其中R1、R3和R4如上文所定义，必要时随后进行除去R1、R3和R4定义的最终保护基团的脱保护步骤。
  39. 39.如权利要求38所述的方法，其中R1为叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基；R3为乙氧基乙基；R4为叔丁氧基。
  40. 40.如权利要求39所述的方法，其中所述脱保护步骤在HF中进行。
  41. 41.如权利要求38、39或40所述的方法，其中所述分子内异构化通过使所述式(6)的化合物在二氯甲烷中与胍碱接触，接着使获得的产物在甲苯中与1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯接触而实现。
  42. 42.制备式(3)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300222
    其中R1为适合的羟基保护基团的氢原子；以及
    其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团，
    所述方法包括使式(2)的化合物在适合于保护7位羟基的试剂存在下反应的步骤：
    Figure FPA00001109397300231
    其中R2如上文所定义。
  43. 43.如权利要求40所述的方法，其中所述适合于保护所述7位羟基基团的试剂为叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或苯基二甲基甲硅烷基。
  44. 44.制备式(2)的化合物的方法：
    其中R2为氢原子或适合的羟基保护基团；
    所述方法包括使式(1)的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的10位羟基基团脱乙酰化的步骤：
    Figure FPA00001109397300241
    其中R2如上文所定义。
  45. 45.制备式(10)的化合物的方法：
    所述方法包括使式(9)的化合物于-60℃在THF中与CH3Li/n.BuLi接触的步骤。
    Figure FPA00001109397300251
  46. 46.制备式(11)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300252
    其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团，所述方法包括以羟基保护基团保护式(10)的化合物中7位羟基的步骤：
    Figure FPA00001109397300261
  47. 47.如权利要求46所述的方法，其中所述适合的用于羟基基团的保护基团选自C1-C25醚类、C1-C25取代的甲基醚类、C1-C25取代的乙基醚类、C1-C25酰基基团、C1-C25卤代酰基基团、C1-C25取代的苄基醚类、C1-C25甲硅烷基醚类、C1-C25酯类、C1-C25碳酸酯类和C1-C25磺酸酯类。
  48. 48.如权利要求47所述的方法，其中所述适合的用于羟基基团的保护基团选自甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、二噁烷基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、丙炔基、苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、苄基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧基甲基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙基磺酰基、甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基。
  49. 49.如权利要求46所述的方法，其中R1为下式的羟基保护基团：
    Figure FPA00001109397300262
    其中R4’与羰基形成C1-C20酰基基团或C1-C20卤代酰基基团。
  50. 50.制备式(12)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300271
    其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团，所述方法包括使式(11)的化合物：
    Figure FPA00001109397300272
    其中R1为氢原子或适合的用于羟基基团的保护基团，在DCG、DMAP和甲苯存在下于70℃与下式的化合物反应的步骤：
    Figure FPA00001109397300273
    其中X表示式R7-CO-的基团，其中的R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团。
  51. 51.制备式(13)的化合物的方法：
    Figure FPA00001109397300281
    其中R1为氢原子或适合的羟基保护基团；以及
    其中R7为C2-C10炔基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，优选叔丁氧基基团或苯基基团，所述方法包括使式(12)的化合物与TPAP和NMO接触的步骤：
    Figure FPA00001109397300282
    其中R1和R7如上文所定义。
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