JP3394284B2

JP3394284B2 - 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成

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Publication number: JP3394284B2
Application number: JP10006093A
Authority: JP
Inventors: ロバート・エイ・ホルトン
Original assignee: フロリダ・ステイト・ユニバーシティ
Priority date: 1992-04-06
Filing date: 1993-04-05
Publication date: 2003-04-07
Anticipated expiration: 2018-04-07
Also published as: DE69317320T2; DE69317320D1; SG43898A1; GR3026433T3; CA2092962C; ES2115017T3; EP0568203B1; US5254703A; CA2092962A1; EP0568203A1; ATE163929T1; DK0568203T3; JPH06145157A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、金属アルコキシド及び
オキサジノンを用いることを伴うパクリタクセル、タキ
ソティール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）及びその他の生物学的
に活性な誘導体のようなタキサン誘導体の半合成製法を
指向する。

【０００２】

【従来技術】パクリタクセルを構成要素とするテルペン
類のタキサン系統は、生物学的及び化学的の両方の分野
において、相当の関心を引き付けてきた。パクリタクセ
ルは広い範囲の抗白血病及び腫瘍抑制活性を有する有望
な癌化学療法剤である。パクリタクセルは下記の構造式
（化４）を有する：

【化４】式中、Ａｃはアセチルである。パクリタクセルは、この
有望な活性の故に、現在、フランス及びアメリカ合衆国
の両方において臨床試験を受けている。

【０００３】これらの臨床試験のためのパクリタクセル
の供給は、現在Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｌｉａ
（西洋イチイ）からの樹皮により提供されている。しか
し、パクリタクセルはこれらの成長の遅い常緑樹の樹皮
中に微量でしか認められず、限られたパクリタクセルの
供給は需要を満足しないという相当の懸念を引き起こし
ている。それゆえ、近年の化学者は、パクリタクセルを
製造するための実施可能な合成ルートを見出そうとする
ことに彼らのエネルギーを費やしてきた。これまでは、
その結果は完全には満足すべきものでは無かった。

【０００４】提案された一合成ルートは日用化学物質か
らテトラサイクリックタキサン核を合成することを指向
する。パクリタクセルと同種のタクサシン（ｔａｘｕｓ
ｉｎ）の合成が、Ｈｏｌｔｏｎ等によりＪＡＣＳ１１
０巻、６５５８頁（１９８８）に報告された。このアプ
ローチにおいて進歩がなされたにもかかわらず、パクリ
タクセルの最終の全合成は、それでも多工程の、冗長な
かつ費用の掛かるプロセスになりそうである。

【０００５】パクリタクセルの製造に係る半合成アプロ
ーチが、Ｇｒｅｅｎｅ等によりＪＡＣＳ１１０巻、５
９１７頁（１９８８）に記載された。このアプローチ
は、パクリタクセルと同種のものである下記に示すＩＩ
式（化５）の構造を有する１０−デアセチルバッカチン
ＩＩＩを使用することを伴う：

【化５】１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、Ｔａｘｕｓｂ
ａｃｃａｔａの針状葉から得ることができるので、パク
リタクセルに比べて入手が容易である。Ｇｒｅｅｎｅ等
の方法に従えば、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
は、Ｃ−１０アセチル基を結合させかつＣ−１３アルコ
ールとβ−アミドカルボン酸単位とをエステル化させる
ことによりＣ−１３ β−アミドエステル側鎖を結合さ
せることによって、パクリタクセルに転化させる。この
アプローチは要する工程が比較的少ないが、β−アミド
カルボン酸単位の合成は、低い収率で進行する多工程プ
ロセスであり、並びにカップリング反応は冗長でありか
つまた低い収率で進行する。しかし、Ｗａｎｉ等がＪＡ
ＣＳ９３巻、２３２５頁（１９７１）においてＣ１３
にβ−アミドエステル側鎖が存在することが抗腫瘍活性
のために必要であることを示したので、このカップリン
グ反応は、パクリタクセル或はパクリタクセルの生物学
的に活性な誘導体の意図するあらゆる合成において必要
なキーとなる工程である。

【０００６】一層最近になり、Ｃｏｌｉｎ等の米国特許
４，８１４，４７０号において、下記のＩＩＩ式（化
６）のパクリタクセル誘導体がパクリタクセル（Ｉ）に
比べて相当に大きい活性を有することが報告された。

【化６】化６の式中、Ｒ'は水素或はアセチルを表わし、Ｒ''及
びＲ'''の内の一方はヒドロキシを表わしかつ他方はｔ
−ブトキシカルボニルアミノ及びそれらの立体異性形
態、及びそれらの混合物を表わす。

【０００７】Ｃｏｌｉｎ等の米国特許４，８１４，４７
０号に従えば、一般式（ＩＩＩ）の生成物は、ｔ−ブチ
ルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を下記の一般
式（化７）の生成物に作用させた後に、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基を水素で置換することに
よって得られる。

【化７】化７の式中、Ｒ'はアセチル或は２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルラジカルを表わす。しかし、Ｄｅ
ｎｉｓ等は、米国特許第４，９２４，０１１号におい
て、このプロセスは異性体の混合物に至り、これを分離
しなければならず、その結果、一般式（ＩＶ）の生成物
を製造するために用いるバッカチンＩＩＩ或は１０−デ
アセチルバッカチンＩＩＩすべてを一般式（ＩＩＩ）の
生成物に転化させることができないと報告している。

【０００８】Ｄｅｎｉｓ等は、Ｃｏｌｉｎ等のプロセス
を改良しようとして、下記の一般式（化８）のバッカチ
ンＩＩＩ或は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導
体を製造する異なるプロセスを開示している：

【化８】化８の式中、Ｒ'は水素或はアセチルを表わす。そのプ
ロセスでは、下記の一般式（化９）の酸：

【化９】（化９の式中、Ｒ₁はヒドロキシ保護基である）と、下
記の一般式（化１０）のタキサン誘導体：

【化１０】（化１０の式中、Ｒ₂はアセチルヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ₃はヒドロキシ保護基である）とを縮合させ、次
いで保護基Ｒ₁、Ｒ₃及び適する場合はＲ₂を水素で置換
する。しかし、この方法は比較的過酷な条件を使用し、
転化率不良で進行し、かつ最適より低い収率をもたら
す。

【０００９】パクリタクセル及びその他の可能な抗腫瘍
剤を合成する際に残る主要な困難は、β−アミドエステ
ル側鎖となる化学単位をＣ−１３酸素に容易に結合させ
る利用容易な方法が存在しないことである。それを高い
収率で結合させるかかるプロセスを開発すれば、パクリ
タクセル並びに改質された一連の核置換基或は改質され
たＣ−１３側鎖を有する関連した抗腫瘍剤の合成を容易
にする。この要求は、β−アミドエステル側鎖となる化
学単位をＣ−１３酸素に結合させる新規な、効率的な方
法を見出すことによって、満足された。

【００１０】従って、本発明の目的の中に、タキサン誘
導体を合成するための側鎖プリカーサーを提供するこ
と、及び容易に転化されて所望のタキサン誘導体になる
中間体をもたらすための側鎖プリカーサーを比較的高い
収率で結合させる方法を提供することがある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、下記の
構造式（化１１）を有するパクリタクセル、タキソティ
ール及びその他の生物学的に活性なタキサン誘導体を製
造する方法を提供する：

【化１１】式中、Ｒ₁は−ＯＲ₆であり；Ｒ₂は水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、或はヘテロアリール
であり；Ｒ₃及びＲ₄は独立に水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、或はアシ
ルであり、但し、Ｒ₃及びＲ₄は共にアシルにはならな
い；Ｒ₅はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルコキシ、アリールオキシ或はヘテロアリールオ
キシであり；Ｒ₆は水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアリール、或はヒドロキシ保
護基であり；Ｒ₁₅及びＲ₁₆は独立に水素、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキ
ノイルオキシ、或はアリールオイルオキシであり、もし
くはＲ₁₅及びＲ₁₆は一緒になってオキソを形成し；Ｒ₁₇
及びＲ₁₈は独立に水素或は低級アルカノイルオキシ、ア
ルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、或はアリール
オイルオキシであり、もしくはＲ₁₇及びＲ₁₈は一緒にな
ってオキソを形成し；Ｒ₁₉及びＲ₂₀は独立に水素或はヒ
ドロキシ或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオ
キシ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシ
であり；Ｒ₂₁及びＲ₂₂は独立に水素或は低級アルカノイ
ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
或はアリールオイルオキシであり、もしくはＲ₂₁及びＲ
₂₂は一緒になってオキソを形成し；Ｒ₂₄は水素或はヒド
ロキシ或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシで
あり；もしくはＲ₂₃及びＲ₂₄は一緒になってオキソ或は
メチレンを形成し、もしくはＲ₂₃及びＲ₂₄は一緒になっ
てオキシラン環を形成し、もしくはＲ₂₃及びＲ₂₂は一緒
になってオキセタン環を形成し；Ｒ₂₅は水素、ヒドロキ
シ、或は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシ、或はアリールオイルオキシで
あり；もしくはＲ₂₆は水素、ヒドロキシ、或は低級アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシ、或はアリールオイルオキシであり；もしくはＲ₂₆
及びＲ₂₅は一緒になってオキソを形成し；及びＲ₂₇は水
素、ヒドロキシ或は低級アルコキシ、アルカノイルオキ
シ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、或はア
リールオイルオキシである。

【００１２】従って、本発明は、簡潔に言うと、オキサ
ジノン（２）と、ビサイクリック、トリサイクリック或
はテトラサイクリックタキサン核を有する金属アルコキ
シドとを反応させるタキサン誘導体の製造方法を指向す
る。次いで、中間体をタキサン誘導体に転化させる。オ
キサジノン（２）は下記の一般式（化１２）を有する：

【化１２】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅は前に規定した通りである）。金属ア
ルコキシドは下記の一般式（化１３）に一致するトリサ
イクリックタキサン核を有するのが好ましい：

【化１３】（式中、Ｍは金属であり、Ｒ₁₅〜Ｒ₂₇は前に規定した通
りである）。金属アルコキシドは金属アルコキシド
（３）（式中、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は一緒になってオキセタン
環を形成する）に一致するテトラサイクリックタキサン
核を有するのが最も好ましい。本発明のその他の目的及
び特徴は、一部明らかでありかつ一部本明細書中以降に
指摘されるものと思う。

【００１３】詳細な説明本発明は、オキサジノン（２）を用いる生物学的に活性
なパクリタクセル、タキソティール及びその他のタキサ
ン誘導体の製造方法を指向する。オキサジノン（２）の
構造は、下記（化１４）に表わされる：

【化１４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前に規定した通
りである）。

【００１４】本発明に従えば、オキサジノン（２）のＲ
₅はアリール、ｐ−置換されたフェニル、或は低級アル
コキシであるのが好ましく、フェニル、メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシ（「ｔＢｕＯ」；（ＣＨ₃）₃ＣＯ
−）、或は下記式（化１５）であるのが最も好ましい：

【化１５】（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ₃Ｏ−、或はＮＯ₂−
である）。Ｒ₂及びＲ₄は水素或は低級アルキルであるの
が好ましい。Ｒ₃はアリールであるのが好ましく、ナフ
チル、フェニル、化１６、化１７、化１８、化１９、化
２０、或は化２１であるのが最も好ましい。

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】（上記式中、Ｘは前に規定した通りであり、Ｍｅはメチ
ルであり、Ｐｈはフェニルである）。Ｒ₁は−ＯＲ₆（Ｒ
₆は１−エトキシエチル（「ＥＥ」）メトキシメチル或
は２，２，２−トリクロロエトキシメチルである）であ
るのが好ましい。

【００１５】オキサジノンアルキル基は、単独でか或は
本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいずれか
で、主鎖中に炭素原子１〜６及び炭素原子１５までを含
有する低級アルキルであるのが好ましい。それらは直鎖
であっても或は枝分れ鎖であってもよく、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、アミル、ヘキシル、等を含むことができる。

【００１６】オキサジノンアルケニル基は、単独でか或
は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいずれ
かで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１５までを
含有する低級アルケニルであるのが好ましい。それらは
直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、等を含むことができ
る。

【００１７】オキサジノンアルキニル基は、単独でか或
は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいずれ
かで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１５までを
含有する低級アルキニルであるのが好ましい。それらは
直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、等を含むことができる。上記したオキ
サジノンアリール部分は、単独でか或は種々の置換基と
共にのいずれかで、炭素原子６〜１５を含有し、フェニ
ル、α−ナフチル、β−ナフチル、等を含む。置換基は
アルカンオキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、ア
ルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキ
シ、ニトロ、アミノ、アミド、等を含む。フェニルは一
層好ましいアリールである。

【００１８】上述した通りに、オキサジノン（２）のＲ
₁は−ＯＲ₆であり、Ｒ₆は下記である：アルキル、アシ
ル、１−エトキシエチル（「ＥＥ」）、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル、或はその他のヒドロキシル保
護基、例えばアセタール、エーテル、すなわちメトキシ
メチル（「ＭＯＭ」）、ベンジルオキシメチル；及びエ
ステル、例えばアセテート；カーボネート、例えばメチ
ルカーボネート。ヒドロキシル基についての種々の保護
基及びそれらの合成は、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ、１９８１、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」に見出すことができる。選定するヒド
ロキシル保護基は、エステル結合或はパクリタクセル中
間体のその他の置換基を妨げないように十分に温和な条
件下、例えば４８％ＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、
或は０．５％ＨＣｌ／水／エタノール、及び／又は亜鉛
／酢酸中で容易に取り除かれるべきである。しかし、Ｒ
₆は１−エトキシエチル或は２，２，２−トリクロロエ
トキシメチルであるのが好ましく、１−エトキシエチル
であるのが最も好ましい。

【００１９】オキサジノン（２）は非対称炭素をいくつ
か有するので、当業者ならば、非対称炭素原子を有する
本発明の化合物はジアステレオマー、ラセミ、或は光学
的に活性な形態で存在し得ることを知っている。これら
の形態は、すべて本発明の範囲内に入ることを意図す
る。一層詳細に言うと、本発明は鏡像体、ジアステレオ
マー、ラセミ性混合物、及びその他これらの混合物を含
む。

【００２０】オキサジノン（２）は、容易に入手し得る
物質から下記の反応スキーム（化２２）に従って製造す
ることができる：

【化２２】カルボン酸５は、別途にＧｒｅｅｎｅ等のＪＡＣＳ１
１０：５９１７頁（１９８８）に記載される方法に従っ
て製造してもよい。β−ラクタム４は、容易に入手し得
る物質から下記の反応スキーム（化２３）（Ｒ₃及びＲ₅
はフェニルであり、Ｒ₂及びＲ₄は水素であり、及びＲ₂
は−ＯＲ₆(Ｒ₆はエトキシエチルである)である）に例示
する通りにして製造することができる：

【化２３】試薬：（ａ）トリエチルアミン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２５℃、
１８時間；（ｂ）第二セリウムアンモニウムニトレート
４当量、ＣＨ₃ＣＮ、−１０℃、１０分；（ｃ）ＫＯ
Ｈ、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ、０℃、３０分；（ｄ）エチルビニ
ルエーテル、ＴＨＦ、トルエンスルホン酸（触媒）、０
℃、１．５時間；（ｅ）ＣＨ₃Ｌｉ、エーテル、−７８
℃、１０分；塩化ベンゾイル、−７８℃、１時間。

【００２１】出発原料は容易に入手し得る。α−アシル
オキシアセチルクロリドをグリコール酸から作り、それ
は、第三級アミンの存在において、アルデヒド及びｐ−
メトキシアニリンから作ったイミンとシクロ縮合して１
−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ−４−アリ
ールアゼチジン−２−オンとなる。ｐ−メトキシフェニ
ル基は、第二セリウムアンモニウムニトレートによる酸
化によって容易に取り除くことができ、かつアシルオキ
シ基は、当業者に知られている標準の条件下で加水分解
されて３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−
オンとなることができる。

【００２２】３−ヒドロキシル基は、１−エトキシエチ
ル基のような種々の標準の保護基によって保護してよ
い。ラセミ性３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン
−２−オンを純鏡像体に再溶解した後に、対応する２−
メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル錯酸エ
ステルを再晶出させて保護し、右旋性鏡像体だけをパク
リタクセルの製造に用いるのが好ましい。何にしても、
３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジ
ン−２−オンは、塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム
及び塩化アロイルを用いて−７８℃又はそれ以下で処理
することにより、β−ラクタム４に転化させることがで
きる。

【００２３】上述した通りに、本発明の方法において用
いる金属アルコキシドはビサイクリック、トリサイクリ
ック或はテトラサイクリックタキサン核を有する。本発
明で用いる通りのビサイクリックタキサン核を有する金
属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）（化２４）
の環Ａ及びＢを含有する化合物に一致する：

【化２４】（式中、Ｍ及びＲ₁₅〜Ｒ₂₇は前に規定した通りであ
る）。トリサイクリックタキサン核を有する金属アルコ
キシドは、金属アルコキシド（３）の環Ａ、Ｂ及びＣを
含有する化合物に一致する。テトラサイクリックタキサ
ン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコキシド
（３）の環Ａ、Ｂ及びＣを含有しかつＲ₂₂及びＲ₂₃が一
緒になってオキセタン環を形成する化合物に一致する。

【００２４】本発明の方法において用いる金属アルコキ
シドは、金属アルコキシド（３）が好ましい。最も好ま
しくは、Ｒ₁₅は−ＯＴ₂或は−ＯＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁₆
は水素であり；Ｒ₁₇及びＲ₁₈は一緒になってオキソを形
成し；Ｒ₁₉は−ＯＴ₁であり；Ｒ₂₀及びＲ₂₁は水素であ
り；Ｒ₂₂及びＲ₂₃は一緒になってオキセタン環を形成
し；Ｒ₂₄はＣＨ₃ＣＯＯ−であり；Ｒ₂₅はＰｈＣＯＯ−
であり；Ｒ₂₆は水素であり；Ｒ₂₇はヒドロキシであり；
Ｔ₁及びＴ₂は独立に水素或はヒドロキシ保護基である。
金属アルコキシドヒドロキシ保護基は、前にオキサジノ
ンのＲ₆について身元を明らかにしたのと同じものにし
てよく、トリアルキル或はトリアリールシリルが好まし
く、トリエチルシリル（「ＴＥＳ」）が最も好ましい。

【００２５】金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは
ＩＡ族、ＩＩＡ族、ＩＩＩＡ族、ランタニド若しくはア
クチニド元素或は遷移金属元素、ＩＩＩＡ族、ＩＶＡ
族、ＶＡ族或はＶＩＡ族金属である。それはＩＡ族、Ｉ
ＩＡ族或は遷移金属が好ましく、リチウム、マグネシウ
ム、ナトリウム、カリウム或はチタンが最も好ましい。

【００２６】金属アルコキシドアルキル基は、単独でか
或は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのいず
れかで、主鎖中に炭素原子１〜６及び炭素原子１０まで
を含有する低級アルキルであるのが好ましい。それらは
直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル、等を含むことがで
きる。

【００２７】金属アルコキシドアルケニル基は、単独で
か或は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのい
ずれかで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１０ま
でを含有する低級アルケニルであるのが好ましい。それ
らは直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エテ
ニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、等を含むことができ
る。

【００２８】金属アルコキシドアルキニル基は、単独で
か或は本明細書中前に規定した種々の置換基と共にのい
ずれかで、主鎖中に炭素原子２〜６及び炭素原子１０ま
でを含有する低級アルキニルであるのが好ましい。それ
らは直鎖であっても或は枝分れ鎖であってもよく、エチ
ニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、等を含むことができる。アルカノイル
オキシの例はアセテート、プロピオネート、ブチレー
ト、バレレート、イソブチレート、等を含む。一層好ま
しいアルカノイルオキシはアセテートである。

【００２９】金属アルコキシドアリール部分は、単独で
か或は種々の置換基と共にのいずれかで、炭素原子６〜
１０を含有し、フェニル、α−ナフチル或はβ−ナフチ
ル、等を含む。置換基はアルカンオキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、
アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、等を含む。フ
ェニルが一層好ましいアリールである。

【００３０】金属アルコキシド（３）は、タキサン核の
２〜４環及びＣ−１３ヒドロキシル基を有するアルコー
ルと、オルガノ金属化合物とを適した溶剤中で反応させ
て製造する。アルコールは下記の構造（化２５）を有す
るバッカチンＩＩＩ或は１０−デアセチルバッカチンＩ
ＩＩの誘導体が好ましい：

【化２５】（式中、Ｔ₁はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ
₂（Ｔ₂はアシル、好ましくはアセチル、或はヒドロキシ
保護基である）である）。アルコールは保護されたバッ
カチンＩＩＩ、特に７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチ
ンＩＩＩ（Ｇｒｅｅｎｅ、等がＪＡＣＳ１１０：５９
１７頁（１９８８）に記載する通りにして或はその他の
ルートにより得ることができる）或は７、１０−ビス−
Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩであるのが最も
好ましい。

【００３１】Ｇｒｅｅｎｅ、等に報告されている通り
に、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、下記の反応
スキーム（化２６）に従って、７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに転化させる：

【化２６】注意深く最適化された条件と報告されるものの下で、１
０−デアセチルバッカチンＩＩＩに２０当量の（Ｃ
₂Ｈ₅）₃ＳｉＣｌを、ピリジン５０ｍｌ／１ｍモルの１
０−デアセチルバッカチンＩＩＩの存在においてアルゴ
ン雰囲気下２３℃で２０時間反応させて７−トリエチル
シリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（８ａ）を
反応生成物として精製後の収率８４〜８６％で生じる。
反応生成物を、次いで必要に応じて、５当量のＣＨ₃Ｃ
ＯＣｌ及びピリジン２５ｍｌ／１ｍモルの（８ａ）でア
ルゴン雰囲気下０℃において４８時間アセチル化して７
−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（８ｂ）を収
率８６％で生じる。Ｇｒｅｅｎｅ、等、ＪＡＣＳ１１
０、５９１７〜５９１８頁（１９８８）。

【００３２】別法として、７−トリエチルシリル−１０
−デアセチルバッカチンＩＩＩ（８ａ）のＣ−１０酸素
位を酸不安定なヒドロキシ保護基で保護することができ
る。例えば、（８ａ）を０℃においてＴＨＦに溶解した
ｎ−ブチルリチウムで処理した後に、トリエチルシリル
クロリド（１．１モル当量）で処理すると７，１０−ビ
ス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（８ｃ）を
収率９５％で生じる。また、（８ａ）は、過剰のエチル
ビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン酸で処理す
ることにより７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−
エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ（８ｄ）に収率９０
％で転化させることができる。これらの製法は下記の反
応スキーム（化２７）で示される：

【化２７】

【００３３】７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ
Ｉ（８ｂ）、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩ（８ｃ）、或は７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ
（８ｄ）をｎ−ブチルリチウムのようなオルガノ金属化
合物と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中
で、下記の反応スキーム（化２８）に示す通りに反応さ
せて金属アルコキシド１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩ（９ｂ）、１３−Ｏ−
リチウム−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッ
カチンＩＩＩ（９ｂ）、或は１３−Ｏ−リチウム−７−
Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）
バッカチンＩＩＩ（９ｄ）を形成する：

【化２８】

【００３４】下記の反応スキーム（化２９）に例示する
通りに、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリ
ルバッカチンＩＩＩ誘導体（９ｂ、９ｃ、或は９ｄ）の
ような本発明の適した金属アルコキシドは本発明のオキ
サジノンと反応してＣ−７ヒドロキシル基がトリエチル
シリル或は１−エトキシエチル基で保護された中間体
（１０ｂ、１０ｃ、或は１０ｄ）を生じる。

【化２９】

【００３５】中間化合物（１０ｂ）は、Ｒ₁が−ＯＲ₆で
あり、Ｒ₂及びＲ₃は水素であり、Ｒ₄がフェニルであ
り、Ｒ₅がベンゾイルであり、Ｒ₆が１−エトキシエチル
のようなヒドロキシ保護基である場合に、容易にパクリ
タクセルに転化する。中間化合物（１０ｃ）は、Ｒ₁が
−ＯＲ₆であり、Ｒ₂及びＲ₃は水素であり、Ｒ₄がフェニ
ルであり、Ｒ₅がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ₆が
１−エトキシエチルのようなヒドロキシ保護基である場
合に、容易にタキソティールに転化する。中間化合物
（１０ｄ）は、Ｒ₁が−ＯＲ₆であり、Ｒ₂及びＲ₃は水素
であり、Ｒ₄がフェニルであり、Ｒ₅がベンゾイルであ
り、Ｒ₆が１−エトキシエチルのようなヒドロキシ保護
基である場合に、容易に１０−デアセチルパクリタクセ
ルに転化する。中間化合物（１０ｂ、１０ｃ及び１０
ｄ）は、トリエチルシリル及び１−エトキシエチル基
を、エステル結合或はタキサン誘導体置換基を妨げない
ような温和な条件下で加水分解させることによって示し
た化合物（化３０）に転化してもよい。

【化３０】

【００３６】その他のタキサン誘導体は、オキサジノン
（２）の適当な置換基Ｒ₁〜Ｒ₅或は金属アルコキシド
（３）のＲ₁₅〜Ｒ₂₇を選択することによって容易に製造
することができる。このような他の化合物の調製は、下
記の例において例示する。アルコールの金属アルコキシ
ドへの転化及びパクリタクセルの終局的な合成は、共に
同じ反応容器で行うことができる。オキサジノンは反応
容器に、金属アルコキシドを中で生成した後に、加える
のが好ましい。

【００３７】オルガノ金属化合物ｎ−ブチルリチウムを
用いてアルコールを対応する金属アルコキシドに転化さ
せるのが好ましいが、その他の金属置換基源、例えばリ
チウムジイソプロピルアミド、その他のリチウム或はマ
グネシウムアミド、エチルマグネシウムブロミド、メチ
ルマグネシウムブロミド、その他のオルガノリチウム化
合物、その他のオルガノマグネシウム化合物、オルガノ
ナトリウム、オルガノチタン或はオルガノカリウムもま
た用いてよい。オルガノ金属化合物は容易に入手するこ
とができ、或は有機ハライドを金属で還元することを含
む利用可能な方法によって製造してもよい。例えば、下
記の方法（化３１）で、臭化ブチルとリチウム金属とを
ジエチルエーテル中で反応させてｎ−ブチルリチウムの
溶液をもたらすことができる：

【化３１】

【００３８】ＴＨＦが反応混合物についての好適な溶媒
であるが、その他のエーテル系溶媒、例えばジメトキエ
タン、或は芳香族溶媒もまた適し得る。反応体があまり
に溶解不良な幾種類かのハロゲン化溶媒及び幾種類かの
直鎖炭化水素を含む所定の溶媒は適していない。その他
の溶媒はその他の理由で適当でない。例えば、エステル
は、ｎ−ブチルリチウムのようなある種のオルガノ金属
化合物と共に用いる場合、それらが不相容性であること
により、適当でない。

【００３９】本明細書中に開示する反応スキームはいく
つかのタキサン誘導体の合成を指向するものであるが、
反応スキームは、変更してオキサジノン或はテトラサイ
クリック金属アルコキシドのいずれかにおいて用いるこ
とができる。従って、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩと異なる金属アルコキ
シドを用いて本発明の方法に従う中間体を形成してよ
い。オキサジノン及びテトラサイクリック金属アルコキ
シドを天然或は人為の源から得て、本発明の範囲内と意
図するその他の合成パクリタクセル、パクリタクセル誘
導体、１０−デアセチルパクリタクセル、並びにこれら
の鏡像体及びジアステレオマーを製造することができ
る。

【００４０】（１）式の化合物の水への溶解度は、Ｒ₁
が−ＯＲ₆でありかつＲ₁₉が−ＯＴ₁であり、Ｒ₆及び／
又はＴ₁が溶解度を増大させる官能基、例えば下記であ
るならば、改良され得る： −ＣＯＧＣＯＲ¹ （式中、Ｇはエチレン、プロピレン、−ＣＨＣＨ−、
１、２−シクロヘキシレン、或は１、２−フェニレンで
あり；Ｒ¹＝ＯＨ塩基、ＮＲ²Ｒ³、ＯＲ³、ＳＲ³、ＯＣ
Ｈ₂ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵又はＯＨ；Ｒ²＝水素又はメチル；Ｒ³＝（ＣＨ₂）_nＮＲ⁶Ｒ⁷又は化３２

【化３２】ｎ＝１〜３；Ｒ⁴＝水素又は炭素１〜４を含有する低級アルキル；Ｒ⁵＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ又はジメチルア
ミノエチル；Ｒ⁶及びＲ⁷＝炭素１或は２を含有する低級アルキル又は
ベンジルから独立に選択し、或はＲ⁶及びＲ⁷はＮＲ⁶Ｒ⁷
の窒素原子と一緒になって下記の環（化３３）の一つを
形成する：

【化３３】Ｒ⁸＝炭素１或は２を含有する低級アルキル又はベンジ
ル；化３４

【化３４】塩基＝ＮＨ₃、（ＨＯＣ₂Ｈ₄）₃Ｎ、Ｎ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ
₃Ｎ（Ｃ₂Ｈ₄ＯＨ）₂、ＮＨ₂（ＣＨ₂）₆ＮＨ₂、Ｎ−メチ
ルグルカミン、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）

【００４１】Ｒ₆或はＴ₁が−ＣＯＧＣＯＲ¹である化合
物の製法は、Ｈａｎｇｗｉｔｚの米国特許４，９４２，
１８４号に記載されており、同米国特許を本明細書中に
援用する。下記の例は発明を例示する。

【００４２】

【実施例】例１パクリタクセルの調製７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、
０．１４３ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した−４５℃
の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解した１．６３Ｍ
溶液０．０８７ｍｌを滴下した。−４５℃で１時間した
後に、（−）−シス−２，４−ジフェニル−５−（１−
エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サジン−６−オン９２ｍｇ（０．２８６ｍモル）をＴＨ
Ｆ１ｍｌに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖
めて０℃にし、その温度に２時間保った後に、ＡｃＯＨ
をＴＨＦに溶解した１０％溶液１ｍｌを加えた。その混
合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ₃と酢酸エチル／ヘキサン
６０／４０との間で分配させた。有機層を蒸発させて残
分を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した後に再晶出させて（２'Ｒ、３'Ｓ）−２'−
エトキシエチル−７−トリエチルシリルパクリタクセル
１２０ｍｇ（８０％）を生じた。

【００４３】（２'Ｒ、３'Ｓ）−２'−エトキシエチル
−７−トリエチルシリルパクリタクセルのサンプル５ｍ
ｇをエタノール２ｍＬに溶解し、０．５％ＨＣｌ水溶液
０．５ｍＬを加えた。混合物を０℃で３０時間攪拌し、
錯酸エチル５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー
で精製してパクリタクセル４．５ｍｇ（およそ９０％）
を生じた。これはすべての点で真正なサンプルと同じで
あった。

【００４４】例２Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１０
−デアセチルパクリタクセル（タキソティール）の調製２−ｔ−ブトキシ−４−フェニル−５−（１−エトキシ
エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−
６−オン。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−（１−エ
トキシエトキシ）−３−フェニルイソセリン（３）４０
９ｍｇ（１．１６ｍモル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解した
溶液に、固体のカリウムｔ−ブトキシド２６１ｍｇ
（２．３３ｍモル）を加え、混合物を２５℃で３０分攪
拌した。メタンスルホニルクロリド１３４ｍｇ（１．１
６ｍモル）をＴＨＦ３．２ｍｌに溶解した溶液を加え、
混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。混合物をヘキサ
ン及び錯酸エチル８０ｍＬで希釈し、この溶液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩水１０ｍｌで抽出
した．有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ濃縮して
２−ｔ−ブトキシ−４−フェニル−５−（１−エトキシ
エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−
６−オン２３５ｍｇ（７０％）を無色油として生じた。

【００４５】Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１０−デアセチルパクリタクセル（タキソティ
ール）。７，１０−ビス−トリエチルシリルバッカチン
ＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１２４ｍモル）をＴＨＦ１ｍ
ｌに溶解した−４５℃の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサン
に溶解した１．６３Ｍ溶液０．０８７ｍｌを滴下した。
−４５℃で１時間した後に、（−）−シス−２−ｔ−ブ
トキシ−４−フェニル−５−（１−エトキシエトキシ）
−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−オン８
８ｍｇ（０．２８６ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した
溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて０℃にし、その
温度に２時間保った後に、ＡｃＯＨをＴＨＦに溶解した
１０％溶液１ｍｌを加えた。その混合物を、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃と酢酸エチル／ヘキサン６０／４０との間で
分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これをフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に再晶
出させて（２'Ｒ、３'Ｓ）−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２'−エトキシエチル−７，１
０−ビス−トリエチルシリルパクリタクセル１２０ｍｇ
（８０％）を生じた。

【００４６】（２'Ｒ、３'Ｓ）−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−２'−エトキシエチル−
７，１０−ビス−トリエチルシリルパクリタクセルのサ
ンプル５ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、０．５％Ｈ
Ｃｌ水溶液０．５ｍＬを加えた。混合物を０℃で３０時
間攪拌し、錯酸エチル５０ｍＬで希釈した。溶液を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。残分をカラムクロマトグラ
フィーによりエチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルで
精製してＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１０−デアセチルパクリタクセル（タキソティー
ル）３．８ｍｇ（およそ９０％）を生じた。すべての分
析及びスペクトルデータは、米国特許第４，８１４，４
７０号においてタキソティールについて報告されている
ものと同じであった。以上を鑑みれば、発明のいくつか
の目的が達成されることが分かるものと思う。上記の組
成物及び方法において、種々の変更を発明の範囲から逸
脱しないで為し得るから、上記の記載に含まれるあらゆ
るものは、例示と解釈すべきであって、制限する意味で
解釈すべきでないことを意図する。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】テトラサイクリックタキサン核を有する
金属アルコキシドとオキサジノンとを反応させるタキサ
ン誘導体の製造方法であって、該金属アルコキシドが下
記式（１）を有するアルコールから誘導され且つオキサ
ジノンが下記式（２）を有することを特徴とするタキサ
ン誘導体の製造方法：【化１】（式中、Ｔ₁はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ₂で
あり、Ｔ₂はアセチル或はヒドロキシ保護基である）【化２】（式中、Ｒ₁は−ＯＲ₆であり；Ｒ₂は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、或はヘテロアリールであり；Ｒ₃及びＲ₄は独立に水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアリール、或はアシルであ
り、但し、Ｒ₃及びＲ₄は共にアシルにはならない；Ｒ₅
はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アル
コキシ、アリールオキシ或はヘテロアリールオキシであ
り；及びＲ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、或はヒドロキシ保護基
である）。
【請求項２】Ｒ₂及びＲ₄が水素或は低級アルキルであ
り、Ｒ₃がアリールである請求項１の方法。
【請求項３】酸化金属置換基をＬｉＯ−、ＭｇＯ−、
ＮａＯ−、ＫＯ−、及びＴｉＯ−からなる群より選ぶ請
求項１の方法。
【請求項４】金属アルコキシドが７−保護されたバッ
カチンＩＩＩの金属アルコキシドである請求項１の方
法。