PT100883B - Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a um processo para preparação de um derivado de taxano que consiste no fornecimento um alcóxido metálico com núcleos e reacção do alcóxido metálico intermediário, tendo o β-lactama a de taxanos bi-, tri- ou tetracíclicos com um' β-lactama-para formar um a fórmula:

(?)

DSP-4 _MCCRE=

D1RECÇÃO

DE SERVIÇOS DE

PATENTES

CAMPO DAS CEBOLAS, I I 00 LíSBOA

TEL.: 388 51 51/2/3 TELEX : 1 3356 INP1

TELEFAX: 87 53 08

Classificação Internacional

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

Modalidade e n.³ (Jj)

Resumo (continuação) (5?) em que R é, por exemplo, -OH, -SH ou -NH₂ ; ^R2' ^R3 ^{e R}4 ^sa°z por exemplo,¹hidrogénio ou alquilo; e R5 é, por exemplo, -COR^ -COOR ou -COSR θ, em que R_1Q é, por exemplo, alquilo; e conversão ao intermediário num derivado de taxano.

O derivado de estrutural:

taxano apresenta, nomeadamente, a fórmula

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADA!

em que R , R _g, ^R17'.^R13' ^R _ig' por exemplo, nidrogenio; R₂₃ e junto, um oxo ou metilenó.

~20' ^R21' ^R22'^R26' ^R26 θ ^R27 ^Sa°'

R₂₄, por exemplo, formam, em conOGM-S

MOOWE ·

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TAXANO UTILIZANDO

ALCÓXIDOS METÁLICOS E B-LACTAMAS

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um derivado taxano através do fornecimento de alcóxido metálico que apresenta núcleos taxano bi-, tri- ou tetracíclicos, por reacção do alcóxido metálico com uma B-lactama para formar um intermediário, e conversão do intermediário num taxol.

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido é uma continuação-em-parte do pedido U.S. No de série 07/736,805, de 23 de Setembro 1991.

ANTECEDENTES DO INVENTO

O presente invento diz respeito a uma semi-síntese para a preparação de derivados taxanos tal como taxol, taxotero e outros derivados biologicamente activos envolvendo a utilização de alcóxidos metálicos e β-laçtamas.

A família taxano de terpenes, dos quais o taxol é membro, tem atraído considerável interesse em ambas as técnicas biológica e química. O Taxol é um promissor agente quimioterapêutico do câncro com um largo espectro de actividade antileucémica e inibidora de tumor. O taxol tem a seguinte estrutura:

em que Ac é acetilo. Por causa desta actividade promissora, o taxol é utilizado habitualmente nos ensaios clínicos quer em França quer nos Estados Unidos.

O suprimento de Taxol para estes ensaios clínicos é presentemente fornecido pela casca de Taxus brevifoilia (Western Yew). No entanto, o taxol encontra-se em quantidades minúsculas na casca destas árvores de crescimento lento e folha persistentes, causando consideráveis preocupações pelo que o fornecimento limitado de taxol não corresponde à procura. Consequentemente, os químicos nos anos mais recentes estenderam as suas energias tentando encontrar uma via sintética viável para a preparação do taxol. Até agora, os resultados não têm sido inteiramente satisf atórios.

Uma via sintética que foi proposta é dirigida à síntese do núcleo taxano tetracíclico. Uma síntese' do congénere do taxol taxusina foi referida por Holton, et al em JACS 110, 6558 (1988). Apesar do progresso feito neste caminho, a síntese total final do taxol é, no entanto, provavelmente um processo de vários passos, monótono, e custoso.

Um caminho semi-sintético para a preparação de taxol foi descrita por Greene, et al. em JACS 110, 5917 (1988), e envolve a utilização de um congénere do taxol, 10-desacetil baccatina III o qual tem a estrutura da fórmula que a seguir se apresenta:

A 10-desacetil baccatina III está mais prontamente disponível do que o taxol uma vez que pode ser obtida das agulhas do Taxus baccata. De acordo com o método de Greene et al., a 10-desacetilo baccatina III é convertido em taxol por ligação do grupo acetilo C-10 e por ligação da cadeia lateral do β-amido éster C-13 de cadeia lateral através da esterificação do álcool C-13 com uma quantidade de ácido B-amido carboxílico. Apesar deste caminho requerer relativamente poucos passos, a síntese desta quantidade de ácido B-amido carboxílico é um processo de vários passos os quais se processam com baixo rendimento, e a reacção de acoplamento é monótona e também se processa com baixo rendimento. No entanto, esta reacção de acoplamento é o passo chave que é requerido em todas as sínteses consideradas de taxol ou derivado biologicamente activo de taxol, desde que foi mostrado por Wani, et al. em JACS 93 . 2325 (1971) que a presneça da cadeia lateral B-amido éster em C13 é requerida para apresentar actividade anti-tumor.

Mais recentemente,· foi referido em Colin et al. Patente U.S. No. 4.814.470 que os derivados de taxol da fórmula III a seguir representada, tem uma actividade significativamente maior do que o taxol (I).

R' representa hidrogénio ou acetilo e um de R'' e R''' representa hidroxi e o outro representa terc-butoxicarbonilamino e as suas formas esteroisoméricas, e suas misturas.

De acordo com Colin et al-, Patente U.S. 4.481.470, os produtos da fórmula geral (III) são obtidos pela acção do sal de sódio do N-clorocarbauato de terc-butilo num produto da fórmula geral:

na qual R' significa um acetilo ou um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, seguido pela substituição do grupo ou grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por hidrogénio. É referido por Denis et al. na Patente U.S. No. 4.924.011, no entanto, que este processo conduz a uma mistura de isómeros os quais têm de ser separados e, como resultado, nem todos s baccatina III ou 10-desacetil baccatina III empregues na preparação do produto da fórmula geral (IV) podem ser convertidos num produto de fórmula geral (III) .

Num esforço para melhorar o processo de Colin et al., Denis et al. revela um processo deiferente para a preparação de derivados de baccatina III ou de 10-desactil baccatina III de fórmula geral

em que R' significa hidrogénio ou acetilo em que um ácido fórmula geral:

de

em que R é um grupo de protector de hidroxi, é condensado com derivado taxano de fórmula geral:

um

em que é um grupo protector hidroxi de acetilo e R é um grupo protector de hidroxi, e os grupos protectores R^, R^ e, onde apropriado, R₂ são então substituídos por hidrogénio. No entanto, este método emprega condições relativamente severas, continua com uma fraca conversão, e fornece baixos rtendimentos.

Una maior dificuldade permanece na síntese do taxol e outro potencial agente anti tumor é a falta um método mais disponível para fácil ligação ao oxigénio C-13, do unidade química que fornece a cadeia lateral β-amido éster. 0 desenvolvimento de um tal processo para a sua ligação com altos rendimentos facilitaria a síntese de taxol assim como os referidos agentes anti-tumor que têm um conjunto modificado de substituintes nucleares ou uma cadeia lateral C-13 modificada. Esta necessidade foi preenchida......pela descoberta de um-......novo, eficiente .....processo para ligação, ao oxigénio C-13, da unidade química que fornece a cadeia lateral β-amino éster.

Uma outra grande dificuldade encontrada na síntese de taxol é que os processo conhecidos para a ligação da cadeia lateral β-amido éster em C-13 não são geralmente suficientemente diastereoselectivas. Portanto o percursor da cadeia lateral tem de ser preparado de uma forma opticamente activa para se obter o diastereómero desejado durante a ligação. 0 processo deste invento, no entanto, é altamente diastereoselectivo, permitindo deste modo a utilização da mistura racémica do percursor de cadeia lateral, eliminando a necessidade do processo consumidor de tempo de separação do precursor nas suas respectivas formas enanteómeras. A reacção prossegue adicionalmente a uma velocidade mais rápida do que o anterior processo, permitindo deste modo a utilização de menos percursor de cadeia lateral do que é requerido pelos processos anteriores.

SUMÁRIO DO INVENTO

Entre os objectivos do presente invento, no entanto, está o fornecimento de um percursor de cadeia lateral para a síntese de derivados taxanos; o fornecimento de um processo para a ligação do percursor de cadeia lateral com um rendimento relativamente alto para fornecer um intermediário que é prontamente convertido no desejado derivado taxano; e o fornecimento de processo que seja altamente diastereoselectivo.

De acordo com o presente invento, é fornecido um processo para a preparação do taxol, taxotere e outros derivados biologicamente activos os quais apresentam a seguinte fórmula estrutural: ......

em que

R₁ é -OR₆, -SR_?, ou -NR_QR_g;

R₂ é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroarilo;

e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou acilo, contando no entanto que e não sejam ambos acilo;

R₅ é -COR_1q, -COOR_1q, -COSR_1q, -CONRgR^, SO-.R^, ou ”^P°^R12^R13'

R₆ é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, um grupo de protecção de hidroxi, ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade na água do derivado taxano;

R_? é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo protecção de sulfidrilo;

R_ é hidrogénio, alquilo, O heteroarilo;

alquenilo, alquinilo, arilo,

	Rgé um grupo	de protecção de amino;
	R é alquilo,	alquenilo, alquinilo,	arilo,	heteroari-
lo;
	R1;l é alquilo,	alquenilo, alquinilo,	arilo,	heteroari-
lo,	-OR10, ou -NR8R14;

R ^{e R}13 ^são independentemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -0R , ou -NR_OR_. , ;

U o 14

R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, J. 4 ou heteroarilo ^R15 ^{e R}16 ^sã° independentemente hidrogénio, hidroxi, alcanoiloxi inferior, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ariloiloxi ou R,- e R._r em conjunto formam um oxo;

lo 16 ^J

R_ _ e R são independentemente hidrogénio ou alcanoilJ. / J_ o oxi inferior, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi ou R^? e R em conjunto formam um oxo;

o ^R19 ^{e R}20 ^SãO cu alcanoiloxi inferior, independentemente hidrogénio ou hidroxi alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi oxi ^R22 *21 ^{e R}22 ^SâO inferior, alquenoiloxi, em conjunto formam um oxo;

independentemente hidrogénio ou alquinoiloxi, ou ariloiloxi alcanoilou R e ^R24 alquenoiloxi, é hidrogénio ou hidroxi ou alcanoiloxi alquinoiloxi, ou ariloiloxi; ou inferior, ^R2 3 e R₂₄ em conjunto formam um oxo ou metilenò ou ^R2 3 e R₂₄ em conjunto formam um anel oxirano ou

.......^R2 3 ^{e R}22 ^{em con}j^unto formam

-um anel oxetano;

^R2 5 alquenoiloxi, é hidrogénio, hidroxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi ou alcanoiloxi inferior, ou

-12R é hidrogénio, hidroxi, ou alcanoiloxi inferior,

2. 6 alquenoiloxi, alquinoiloxi, ou ariloiloxi; ou R_2fi e R₂„ tomados em conjunto formam um oxo; e

R₂₇ é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi inferior, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi ou ariloiloxi.

Resumidamente, o presente invento é dirigido a um processo para a preparação de um derivado taxano no qual a β-lactama (2) é feitao reagir com um alcóxido de metal tendo o núcleo taxano bi-, tri- ou tetraciclico para formar um intermediário éster β-amido. O intermediário é então convertido no derivado taxano. A β-lactama (2) tem a fórmula geral:

em que- R_n - R_ são como anteriormente definidos. O alcóxido 1 □ metálico de preferência te o núcleo taxano tricíclico correspondendo à fórmula geral:

em que M é um metal, e R -R são como anteriormente definidos. Com maior preferência, o alcóxido metálico tem o núcleo taxano tetracíclico correspondendo ao alcóxido metálico (3) era que R₂₂ e R₂₃ em conjunto formam um anel oxetano.

Outros objectivos e características deste invento serão em parte apresentados e apontados na descrição que se segue.

DESCRIÇÃO DETALHADA

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação do taxol, taxotere e outros derivados taxano os quais são biologicamente activos utilizando uma B-lactama (2), cuja estrutura é seguidamente descrita:

em que R , R_>, R^, R₄ e R^ são definidos como anteriormente.

De acordo com o presente invento, R^ da B-lactama (2) é de preferência -COR_1Q sendo R_1Q arilo, fenilo substituído em p, ou alcoxi inferior, e com maior preferênca fenilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi (tBuO; (CH^J^CO-), ou

com em que X é Cl, Br, F, CH^O-, ou N0₂~. De preferência R₂ e R₄ são hidrogénio ou alquilo inferior. R^ é de preferência arilo, maior preferência naftilo, fenilo,

em que X é como anteriormente definido, Me é metilo e Ph é fenilo. De oreferència, R. é seleccionado a partir de -0R_r, -SR_ ou -NR-R- em que R-, R_ e R_n, são grupos protectores hidroxi, sulfidrilo, e de amina, respectivamente, e R é hidrogénio, O alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroarilo. Com maior preferência, R é -OR^ em que R é trietilsililo (TES) 1-etoxi16 6 etilo (EE) ou 2,2,2-tricloroetoximetilo.

Os grupos alquilo β-lactama, quer isoladamente quer com vários substituintes definidos anteriormente são de preferência alquilo inferior contendo desde um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, arilo, hexilo, e semelhantes .

---------------- -...... Os grupos -a-lquenilo β-1-actama-, quer isoladamente quer com vários substituintes definidos anteriormente são de preferência alquenilo inferior contendo desde dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser de cadeia em linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo,

isopropenilo, buter.ilo, isobutenilo, arilo, hexenilo, e semelhantes .

Os grupos alquinilo β-lactama, quer isoladamente quer com váriso substituintes definidos anteriormente são de preferência alquinilo inferior contendo desde dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem serde cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, arilo, hexinilo, e semelhantes.

As porções β-lactama descritas, quer isoladamente quer com vários substituintes, contém desde 6 a 15 átomos de carbono e incluem fenilo, α-naftilo ou β-naftilo, e semelhantes. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi protegido, halogénio, alquilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, e semelhantes. Fenilo é o arilo mais preferido.

Como acima assinalado, R de β-lactama (2) pode ser -0R com R sendo alquilo, acilo, etoxietilo (EE), trietilΟ Ό sililo (EE), 2,2,2-tricloroetoximetilo, ou outro grupo de protecção de hidroxilo tal como acetais e éteres, isto é, metoximetilo (MOM), benziloximetilo; ésteres, tais como acetatos; carbonatos, tais como metil carbonatos; e alquil e aril sililo tal como trietilsililo, trimetilsililo, dimetil-t-butilsililo, dimetilarilsililo, dimetilheteroarilsililo, e tri-isopropilsililo, e semelhantes. Uma variedade de grupos de protecção para o grupo hidroxilo e a sua síntese pode ser encontrada em Protective Groups in Organic Synthesis por T. W. Greene, John Wiley and Sons,- 1981. O grupo de protecção de hidroxilo—seleccionado deve ser facilmente removido sob condições que sejam suficientemente suaves, por exemplo, em 48% HF, acetonitrilo, piridina, ou 0,5% HCl/água/etanol, e/ou zinco, ácido acético de maneira a não perturbara ligação éster ou outros substituintes do intermediário

-17taxol. No entanto, R é de preferência trietilsililo, 1-etoxiO etilo ou 2,2,2-tricloroetoximetilo, e mais preferivelmente trietilsililo.

Como também referido anteriormente, pode ser um grupo de protecção de sulfidrilo e R_g pode ser um grupo de protecção de amina. Grupos de protecção de sufidrilo incluem hemitioacetais tais como 1-etoxietilo e metoximetilo, tioésteres, ou tiocarbonatos. Grupos de protecção de amina incluem carbamatos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato ou terc-butilcarbamato. Uma variedade de grupos de protecção de sufidrilo e de amina podem ser encontrados nos textos de T. W. Greene anteriormente identificados.

Uma vez que a β-lactama (2) tem vários carbonos assimétricos, os técnicos sabem que os compostos do presente invento que têm átomos de carbono assimétricos podem existir em formas diastereoméricas, racémicas, ou opticamente activas. Todas estas formas são consideradas dentro do âmbito deste invento. Mais especificamente, o presente invento inclui enanteómeors, diastereómeros, misturas racémicas, e outras suas misturas.

A β-lactama (2) pode ser preparada a paritr de materiais prontamente disponíveis, como ilustardo nos esquemas A e B que se representam a seguir:

-18Esaueina A

Esquema B

reagentes:

(a) trietilamina, CH Cl , 25°C, loh;

(b) nitrato de amónio cérico 4 equiv., CH CN, -10°C, 10 min;

(c) KOH , THF, H₂O, 0°C, 30 min;

(d) éter de etil vinilo, THF, ácido toluenossulfónico (cat.),

0°C, 1,5 hora ;

(e) n-butilítio, éter, -78°C, 10 min; cloreto de benzoilo,

-78°C, lhora;

(f) di-isopropil amida de lítio, THF -78°C até -50°C;

(g) hexametildizilazida, THF -78°C a 0°C;

(h) THF, -78°C a 25°C, 12 horas.

No de

Os materiais de partida estão prontamente disponíveis, esquema A, o cloreto de acetilo α-aciloxi é preparado a partir ácido glicólico, ciclocondensa-se com p-metoxianilina para din-2-onas.

através aciloxi res aos e, na presença de uma amina terciária, iminas preparadas a partir de aldeídos e dar 1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetίο grupo p-metoxifenilo pode ser prontamente da oxidação com nitrato de amónio cérico, e pode ser hidrolizado sob condições normalizadas peritos na din-2-onas. O grupo pode ser protegido normalizados tais removido o grupo familiatécnica para fornecer 3-hidroxi-4-arilazeti3-hidroxilo é protegido por 1-etoxietilo, mas por uma variedade de grupos de protecção como o grupo trietilsililo ou outro grupo o acetato de etil-atrialquil (ou arilo) sililo. No esquema B, -trietilsililoxi é prontamente preparado a partir de ácido glicólico.

-......-................ As β-lactanas racémicas podem ser separadas em enanteóneros puros antes da protecção por recristalização dos correspondentes ésteres 2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacéticos. No entanto, a reacção, descrita seguidamente, em que a cadeia lateral éster β-amido está ligada tem a vantagem de ser

-20altamente diasreteoselectiva, permitindo deste modo a utilização da mistura racémica do percursor de cadeia lateral.

A 3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona do esquema A e

3-(1-trietiIsi1i1)-4-fenilazetidin-2-ona do esquema B podem ser convertidas em β-lactamas (2), por tratamento com a base, de preferência n-butilítio, e um cloreto de acilo, alquilclorofornato, cloreto de sulfonilo, cloreto de fosfinilo ou cloreto de fosforilo a -73°C ou abaixo.

Como referido anteriormente, alcóxidos de metal utilizados no processo do presente invento têm o núcleo taxano bi-, tri- ou tetracíclico. Como aqui utilizado, um alcóxido de metal tendo um núcleo taxano biciclico correspondente a um composto contendo aneis A e B de alcóxido de metal (3) :

em que M e R -R são como anteriormente definidos. Um alcóxido de metal tendo --um núcleo taxano • tricíc-lico- corresponde----a -um composto contendo anéis A, B e C de alcóxido de metal (3). Um alcóxido de metal tendo o núcleo taxano tetracíclico corresponde a um composto contendo aneis A, B e C de alcóxido de metal (3) e no qual R₂₂ e em conjunto formam um anel oxetano.

-21De preferência, o alcóxido de metal utilizado no processo do presente invento é um alcóxido de metal (3). Mais oref erencialmente, R_q _ é -0T_ ou -OCOCH^; _r é hidrogénio; R,_, e '13 2 316 '17

R._ en conjunto formam um oxo; Ré -0T ; R e R são hidrogéío i y .LziUzi nio; R^^ e R__ em conjunto formam um anel oxetano; R^, é CH C00-; 2223 24 3

R₂₅ é PhCOO- ; ^R26 θ hidrogénio; R₂₇ é hidroxi; e T e T são independentemente hidrogénio ou grupo de protecção de hidroxi.

substituinte metálico, M, de alcóxido de metal (3) é um metal do grupo IA, IIA, IIIA, elemento lantanideo ou actinideo ou um metal de transição, C-rupo IIIA, IVA, VA, VIA metal. De preferência, é um metal do grupo IA, IIA ou metal de transição, e mais preferencialmente, é lítio, magnésio, sódio, potássio ou titânio.

Os grupos de alcóxido de metal, quer isoladamente ou com vários substituintes definidos anteriormente são de preferência alquilo inferior contendo desde um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Podem ser de cadeia linear ou ramificada isopropilo, butilo, isobutilo, e incluem metilo, terc-butilo, etilo, propilo, arilo, hexilo, e etc.

Os grupos mente ou com vários alcóxido de alquenilo substituintes definidos metal, quer isoladaanteriormente são de preferência alquenilo inferior contendo desde dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, arilo, hexenilo, e etc.

Os grupos alquinilo alcóxido de metal, quer isoladamente ou com vários substituintes definidos anteriormente são de preferência alquinilo inferior contendo desde dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 10 átomos de carbono. Podem

-22ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, arilo, hexinilo, e etc.

Exemplos de alcanoiloxi incluem acetato, propionato, butirato, valarato, isobutirato e etc. 0 alcanoiloxi mais preferido é acetato.

As porções arilo alcóxido de metal, quer isoladamente ou com vários substituintes contém desde 6 a 10 átomos de carbono e incluem fenilo, α-naftilo ou β-naftilo, etc. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi, halogénio, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. Fenilo é o arilo mais preferido.

Os alcóxidos de metal (3) são preparados fazendo reagir um álcool tendo dois a quatro anéis do núcleo de taxano e um grupo hidroxilo C-13 com um composto organometálico num solvente adequado. De preferência, o álcool é derivado de baccatina III ou 10-desacetilo baccatina III tendo a estrutura

em que é um grupo de protecçao de hidroxi, e Z é -OT₂ em que Ί’₂ é acilo, de preferência acetilo, ou grupo de protecção

-23hidroxi. Mais preferencialmente, o álcool é uma baccatina protegida, em particular, 7-O-trietilsilil baccatina III (a qual pode ser obtida como descrito por Greene et al. em JACS 110, 5917 (1988) ou por outrs vias) ou 7,10-bis-0-trietilsilila baccatina

III .

Como referido em Greene et al., a 10-desacetil baccatina III é convertida em 7-0-trietilsilil-10-desacetil baccatina

III de acordo com o seguinte esquema:

(5) (6a)

Sob o que é referido como sendo condições cuidadosamente optimizadas, a 10-desacetil baccatina III é feita reagir com 20 equivalentes de (C^^)^SiCl a 23°C sob uma atmosfera argon durante 20 horas na presença de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetil baccatina III para fornecer 7-trietilsilil-10-desacetilo baccatina III (6a) como um produto de reacção com 84-86% de rendimento depois da purificação. O produto de reacção é então acetilado com 5 equivalentes dé CH^COCl e 25ml de piridina/mmol de (6a) a 0°C sob uma atmosfera de argon durante 48 horas para fornecer com 86% rendimento 7-O-trietilsilil baccatina III (6b). Greene, et al. em JACS 110, 5918 (1988).

-24Alternativamente, 7-trietilsilil-10-desacetilo baccatina III (6a) pode ser protegida no oxigénio C-10 com um de protecção hidroxilo lábil ácido. Por exemplo o tratamento de (6a) com n-butilítio em THF seguido por cloreto de trietilsililo (1,1 mol equivalente) a 0°C dá 7,10-bis-O-trietilsilil baccatina III (6c) com 95% de rendimento. Do mesmo modo, (6a) pode ser convertida em 7-O-trietilsilil-lO-(1-etoxietil) baccatina III (6d) com 9.0% de rendimento por tratamento com excesso de éter etil vinílico e uma quantidade catalítica de ácido metanossulfónico. Estas preparações são ilustradas no esquema de reacção seguinte.

---- t ^r-5

A 7-0-trietilsilil baccatina III (6b), 7,10-bis-0-trietilsililo baccatina III (6c), ou 7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil) baccatina III (6d) é feita reagir cora ura composto organometálico tal como n-butilítio num solvente tal como tetrahidrofurano (THF), para formar o alcóxido de metal, 13-0-lítio-7-O-trietilsililo baccatina III, (7b) 13-O-lítio-7,10-bis-0-trietilsilil baccatina III (7c) , ou 13-0-lítio-7-0-trietilsilil-10-(1-etoxietil) baccatina III (7d) como se vê no esquema de reacção seguinte

(22b) (22 = )

C22i) •7

Como ilustardo no seguinte esquema de

reacção, um alcóxido de metal adequado do presente invento tal como o

derivado 13-0-lítio-7-0-trietilsilil baccatina III (7b, 7o, ou 7d) reage com a β-lactama do presente invento para fornecer um intermediário (8b, 8c, ou 8d) no qual o grupo hidroxilo C-7 é protegido com um grupo trietilsililo ou 1-etoxietilo.

b-d

(2)

8 b-d

b, R = -COCH3

c, R = -Si(C2H5)3

d, R = -ΞΕ

O composto intermediário (8b) converte-se prontamente no taxol quando R^ é -θΚθ, R₂ ^{e R}3 ^s^° hidrogénio, é fenilo, Rç. é benzoilo e Κθ é um grupo de protecção de hidroxi tal como trietilsililo. O composto intermediário (8c) converte-se prontamente em taxotero quando R.^ é -OR^, R₂ e R^ são hidrogénio, R^ é fenilo, R₅ é terc-butoxicarbonilo e R_g é um grupo de protecção de hidroxi tal como trietilsililo. O composto intermediário (8d) convèrte-se prontaménte em 10-desacetilo taxol quando' R_ é-OR,, R₂ e R^ são hidrogénio, R^ é fenilo, R_ é benzoilo, e R^ é um grupo de protecção de hidroxi tal como trietilsililo. Os compostos intermediários (8b, 8c e 8d) podem ser convertidos nos compostos indicados pela hidrolização dos grupos trietilsililo e

-27i,

1-etoxietilo sob condições suaves de maneira ligação éster ou os substituintes derivados de

Sb

HF, C_H.N, CH CN z> z> J

TAXOL

HF, C_H_N, CH CN

DO 3

0,1% HC1, EtOH

Outros derivados

TAXOTERO

10-DESACETILO a não perturbar a taxano.

TAXOL taxano podem ser preparados pela selecção dos substituintes apropriados - R de B-lactama (2) ou - R₂7 do alcóxido metálico (3) . A preparação desses outros compostos é ilustrada nos exemplos que se seguem.

Tanto a conversão do álcool no alcóxido a última síntese de taxol podem ter lugar no mesmo reacção. De preferência, a- B-lactama é adicionada de reacção depois da formação do alcóxudo metálico.

de metal como recipiente de ao recipiente composto organometálico n-butilítio é de preferência alcóxido álcool no correspondente metálico do substituinte outras amidas de tal como lítio, brometo metilmagnésio, compostos lítio ou magnésio, compostos organomagnésio, organosódio, Os prontamente disponíveis, ou podem outros utilizado para converter o metálico, mas outras fontes amida di-isopropilo de brometo etilmagnésio, organolítio, outros organotitânio ou organopotássio também podem ser utilizadas, compostos organometálicos são ser preparados por métodos disponíveis.....incluindo a redução de haletos orgânicos com metais. Por exemplo, brometo de metilo pode ser feito reagir com o metal lítio em éter dietílico para dar uma solução de n-butilítio da seguinte maneira:

-28-10°C

CH CH CH CH Br + 2 Li ----------> CH CH CH CH Li + LiBr ^{J 2} Et O

Apesar de o THF ser o solvente preferido para a mistura de reacção, outros solventes etéreos, tais como dimetoxietano, ou solventes aromáticos também podem ser adequados. Certos solventes, incluindo alguns solventes halogenados e alguns hidrocarbonetos de cadeia linear nos quais os reagentes são muito pouco solúveis, não são adequados. Outros solventes não são apropriados por outras razões. Por exemplo, os ésteres não são apropriados para a utilização com certos compostos organometálicos tais como n-butilítio devido incompatibilidade entre si.

Apesar do esquema de reacção auqi revelado ser dirigido ã síntese de certos derivados taxol, pode ser utilizado com modoficações quer nas β-lactamas quer no alcóxido metálico tetracíclico. Por isso alcóxidos metálicos diferentes de 13-0-lítio-7-0-trietilsil baccatina III podem ser utilizados para formar um intermediário taxol de acordo com o método deste invento. A β-lactama e o alcóxido metálico tetracíclico pode ser derivado de fontes naturais ou não naturais, para se preparar outros taxois sintéticos, derivados taxol, 10-desacetiltaxois, e os seus enanteómeros e diastereómeros também contemplados dentro do presente invento.

O processo do invento também tem a importante vantagem de. ser altamente .diastereosele.ctivoPortanto.......podem ser... utilizadas as misturas racémicas dos precursores de cadeia lateral. Podem ser feitas substanciais reduções nos custos porque não há necessidade de decompor as β-lactamas racémicas nos seus enanteómeors puros. Economias adicionais dos custos podem ser realizadas visto ser requerida menor quantidade de precursor da cadeia

lateral, por exemplo 60-70% menos, em comparação com processos anteriores.

A solubilidade na água dos compostos de fórmula (1) pode ser melhorada se R for OR e R for -OT., e R. e/ou T_ ί ο ί y ± 6 1 forem um grupo funcional que aumente a solubilidade, tal como --COGCOR¹ em que

G	é	etileno,	propileno, CHCH, 1,2	-ciclohexano,	e
1,2-fenileno,
R1	=	base OH, NR	2R3, OR3, SR3, OCH CONR4R , OH
R2	=	hidrogénio,	metilo
3		6 7	+ 6 7 _ 8 —
R	=	(CH )nNR R	; (CH ) NR R R X. ' 2 η 1
n		= 1 a 3
R4	=	hidrogénio	, alguilo inferior	contendo	1 a	4
carbonos
R5	=	hidrogénio	, alquilo inferior	contendo	1 a	4

carbonos, benzilo, hidroxietilo, CH^CO^H, dimetilaminoetilo

6 7 RR - alquilo inferior	contendo 1 ou 2	carbonos,
benzilo ou
6 7 R e R em conjunto com	o átomo de azoto	de NR6R7

formam os seguintes anéis

alguilo inferior contendo 1 ou 2 carbonos, benzilo haleto

-30base = NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, C^N (C^OH) ₂,

NH_ (CH ) ,NH , N-metilglucamina, NaOH, KOH.

2 6 2

A preparação dos compostos -COGCOR¹ é estabelecida na Patente U.S. é aqui incorporada por referência.

nos quais R ou T é

1

4.942.184 de Hangwitz que

Os seguintes Exemplos ilustarm o invento.

EXEMPLO 1

Preparação de 2'-etoxietil-7-trietilsilil taxol, e subsequentemente taxol, a partir de B-lactama racémica:

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (20 mg, 0,028 mmol) em 1 ml de THF a -78°C foi adicionado gota a gota 0,17 ml de 0,164 M solução de nBuli em hexano. Depois de 30 minutos a -78°C, uma solução de cis-l-benzoi1-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona (47,5 mg, 0,14 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado gota a gota à mistura. A solução foi deixada aquecer lentamente (cerca de 1,5 hora) até 0°C e foi agitada a 0°C durante 1 hora e foi adicionado 1 ml de uma solução 10% AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO₃ aquoso saturado e 60/40 acetato de etilo/hexano. A evaporação da camada orgânica deu um resíduo que foi purificado por cromatografia flash para dar 23 mg (80%) de (2'R, 3'S)-2'-etoxietil-7-trietilsilil taxol e 3,5 mg (13%) de 2',3'-epi(2'S, 3'R)-2'-etoxietil-7-trietilsilil taxol.

• -Uma amostra de 5 mg de (2'R, 3'S)-2'-etoxietil-7—trietilsilil taxol foi disolvida em 2 ml de etanol, e foi adicionado 0,5 ml de uma solução 0,5% HCL aquoso. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 horas e diluída com 50 ml de acetato de etilo. A solução foi extraída com 20 ml de solução de bicarbonato de sódio

-31aquoso, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer (ca.90%) taxol, o qual era idêntico com uma amostra autentica em todos os parâmetros .

Uma amostra de 5 mg de 2', 3'-epi(2'S, 3'R)-2'-etoxietil-7-trietilsilil taxol foi dissolvida em 2 ml de etanol e foi adicionado 0,5 ml de solução HC1 aquoso a 0,5%. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 horas e diluída com 50 ml de acetato de etilo. A solução foi extraída com 20 ml de solução de bicarbonao de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 4,5 mg (ca.90%) de 2'-3'-epitaxol.

EXEMPLO 2

Preparação de 2',7-(bis)trietilsilil taxol, e subsequentemente taxol, a partir de β-lactama racémica:

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 1 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi)-4-fenilazetidin-2-ona (274 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada gota a gota à mistura. Deixou-se a solução aquecer até 0°C e foi mantida a 0°C durante 1 h. Foi adicionado um ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado eacetato de etilo/hexano-60/40. A-evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia flash seguindo-se recristalização para dar origem a 131 mg (85%) de (2'R, 3'S)-2',7-(bis)trietilsilil taxol e 15 mg (10%) de 2',3'-epi(2'S, 3'R)-2',7-(bis)trietilsilil taxol.

A uma solução de 121,3 mg (0,112 mmol) de (2'R, 3'S)-2',7-(bis)trietilsilil taxol em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,9 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 8 h, e em seguida a 25°C durante 6 h. A mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação de solução de acetato de etilo deu origem a 113 mg de material que foi purificado por cromatografia flash e recristalização para dar origem a 94 mg (98%) de taxol, que revelou ser idêntico a uma amostra autentica em todos os aspectos.

A uma solução de 5 mg de (2'R, 3'S)-2',7-(bis) trietilsilil taxol em 0,5 ml de acetonitrilo e 0,03 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,09 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 8 h, em seguida a 25°C durante 6 h. A mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 5 mg de material que foi purificado por cromatografia flash e recristalização para dar origem a 4,6 mg (cerca de 95%) de 2',3'-epitaxol.

EXEMPLO 3

Preparação de 2'-7-(bis)trietilsilil taxol, e subsquentemente taxol, a partir de β-lactama opticamente activa:

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 1- h a -45°C, uma solução de(+)-cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-fenil azetidin-2-ona (82 mg, 0,215 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada gota a gota à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 2 horas. Foi adicionado 1 ml de uma

solução a 10% AcOH era THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia flash seguida de recristalização para dar 145 mg (94%) de (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil taxol.

A uma solução de 121,3 mg (0,112 mmol) de (2'R, 3'S)-27-(bis)trietilsilil taxol em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foram adicionados 0,9 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 8 h, e em seguida a 25°C durante 6 h. A mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação do acetato de etilo deu origem a 113 mg de material que foi purificado por cromatografia flash e recristalização para dar origem a 94 mg (98%) de taxol, o qual é idêntico a uma amostra autentica em todos os aspectos.

EXEMPLO 4

Preparação de taxotero.

A uma solução de 7,10-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,248 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota

0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a

-45°C, uma solução de cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (467 mg, 1,24 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida a 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma soluçaõ a- 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida-entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 280 mg de 2 ' , 7,10-tris-trietilsilil taxotero crú.

A uma solução de 280 mg do produto crú obtido a partir da prévia reacção em 12 ml de acetonitrilo e 0,6 ml de piridina a 0°C foram adicionados 1,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 215 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 190 mg-(95%) de taxotero, que foram recristalizados a partir de metanol/água. Todos os dados analíticos e espectrais foram idênticos aos referidos para taxotero na Patente dos E.U.A. No. 4.814.470.

EXEMPLO 5 em que N p2

I

Preparação de 3'-desfenil-3'-(2-naftil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de-THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-naftil)azetidin-2-ona (620 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-naftil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 320 mg (0,283 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato dê sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia

-36flash para dar origem a 166 mg (64%) de 3'-desfenil-3'-(2-naftil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 164-165°C; [a]²°_N - 52,6° (c 0,005, CHC1 ).

¹H-RMN (CDCl , 300 MHz) <5 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,96 (m, 1H, aromático), 7,90 (m, 1H, aromático), 7,85 (m,

2H, aromático),

7,52 (m,

8,8Hz,

H13) ,

1H, H2B)

4,30 (d, J =8,5

4H,

1H, NH),

5,97 (dd,

4,93

7,76 (m, aromático),

6,27 (s,

J = 8,8, aromático), 7,60 (m, aromático) J =

2H,

7,41 (m,

1H, H10)

2,5 Hz, (m, 1H, H5), 4,92

2H,

6,26 (dd,

1H, (m,

Hz, 1H, H20a), 4,20

H3' ) ,

1H, H2 ' (d, J

3H, aromático), , 7,01 (d, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, (d, J = 7,1 Hz, 39 (m, 1H, H7),

H20B),

5,68 ) I 4 , = 8,5 Hz, 1H,

3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,48 (m, 1H, H6a), 2,45 (br, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,83 (m, 1H, H6B), 1,82 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Mel7),

1,14 (Ξ, 3H, Mel6).

EXEMPLO 5A em que N pi

Preparação de 3'-desfenil-3'-(1-naftil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-naftil)azetidin-2-ona (620 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 325 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3 '-( 1-naftil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 325 mg (0,287 mmol) da mistura obtida a. partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante-3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 260 mg de material que foi purificado por cromatografia

flash para dar origem a 166 mg (64%) de 3'-(1-naftil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 164-165°C;

[ct]²⁵ _Na - 52,6° (c 0,005, CHC1₃) .

¹H-RMN (CDC1 , 300 MHz) δ 8,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 8,11 (m, 3H, aromático), 7,91 (m, 3H, aromático), 7,70 (m, 2H, aromático), 7,63-7,46 (m, 7H, aromático), 6,75 (m, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,52 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz 1H, H3'), 6,27 (s, 1H,

H10)	, 6,	27	(dd,	J =	9,1, 9,1Hz,	1H,	H13)	,5,68 (d, J = 7,1	Hz,
1H,	H2B)	f	4,85	(dd,	J = 7,6, 2,2	Hz,	1H,	H5), 4,97 (dd, J =	1,6,
1H,	H2 · )	f	4,39	(m,	1H, H7), 4,24	(d,	J =	8,5 Hz, 1H, Η20α),	4,17
(d,	J =	8,	5 Hz	, 1H	, H20B), 3,80	(d	, J =	: 7,1 Hz, 1H, H3),	3,65

(br, 1H,	2ΌΗ) ,	2,55 (m, 1H, Η6α),	2,48	(br,	1H,	7OH), 2	,41	(Ξ,
3H, 4Ac)	, 2,38	(m, 1H, H14), 1,96	(s,	3H,	10 Ac)	, 1,86	(m,	1H,
Η6β), 1,	8 0 (br	s, 3H, Mel8), 1,76	(s,	1H,	1OH) ,	1,69	(s,	3H,
Mel9) , 1	,28 (s,	3H, Mel7), 1,16 (s,	3H,	Mel6)	•

EXEMPLO 6 (·

-39Preparaçao de 3'-desfenil-3'-(4-metoxifenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado g.ota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (590 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-metoxifenil)' taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 320 mg (0,288 mmol) da mistura obtida a. partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 172 mg (68%) de 3'-desfenil-3'-(4-metoxifenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 174-176°C; [a] ²⁵., - 48,86° (c 0,05, CHC1_). a j ^H-RMN (CDC1 , 300 MHz) 8 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,72 (m, 2H, aromático), 7,59 (m, 1H, aromático), 7,53-7,36 (m, 8H, aromático), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,90 (m, 2H,

aromático), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H,

H13), 5,70 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz,	1H, H3	'), 5,66	(d, J = 6,8	Hz,
1H, H2B), 4,	93 (dd, J 9,9, 2,2	Hz, 1H,	H5) ,	4,	74 (dd, J =	5,5,
2,7 Hz, 1H,	H2'), 4,39 (m, 1H,	H7), 4,	29	(d,	J = 8,8 Hz,	1H,
Η20α), 4,18	(d, J = 8,8 Hz, 1H,	H20B),	3,78 (d,	J = 6,8 Hz,	1H,
H3), 3,78 (s	, 3H, ArOMe). 3,67	(d, J =	5,5 Hz,	1H, 2 ΌΗ) ,	2,61
(m, 1H, H6a)	, 2,50 (d, J = 4,4	Hz, 1H,	7OH), 2,	37 (s, 3H,	4Ac) ,
2,31 (m, 2H,	H14), 2,22 (s, 3H,	10AC),	1,84 (m	, 1H, H6B),	1,79

(br s, 3H, Mel8), 1,79 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s,

3H, Mel9), 1,22 (s,

3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).

EXEMPLO 6A

Preparação de 3'-desfenil-3'-(4-clorofenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a

-45°C, uma solução de

cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-clorofenil)azetidin-2-ona (595 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfeni1-3'-(4-clorofenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 320 mg (0,287 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 158 mg (62%) de 3'-desfenil-3'-(4-clorofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água. p.f. 173-175°C; [a]²³., - 50,8° (c 0,01, CHC1_).

¹H-RMN (CDC1 , 300 MHz) 5 8,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H,orto benzamida), 7,65-7,35 (m, 10H, aromático), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25

(dd,	J = 8,3,	8,3 Hz, 1H, H13), 5,78 (dd, J = 8,8, 2,2	Hz ,	1H,
H3’ )	, 5,67 (d,	J = 7,1 Hz, 1H, H2B) , 4,95 (dd, J = 8,8,	2,2	Hz ,
1H,	H5), 4,77	(br s, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d,	J =	8,2
HZ ,	1H, H20a),	4,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20B), 3,80 (d,	J =	7,1
Hz,	1H, H3), 3	,61 (br s, 1H, 2ÓH), 2,54 (m, 1H, H6a) , 2	,38	(s,
3H,	4Ac), 2,32	(m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,85	(m,	1H,

H65) ,	1,80 (br	s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9),	, 1,23 (s, 3H,
Mel7)	, 1,14 (s,	3H, Mel6).
		EXEMPLO 7

Preparação de 3'-desfenil-3'-(4-bromofenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-bromofenil)azetidin-2-ona (660 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCC>₃ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 330 mg de uma mistura contendo

-43 — (2 ' R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-bromofenil) taxol e una pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 330 mg (0,284 mmol) da mistura obtida a. partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 265 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 186 mg (64%) de 3'-desfenil-3'-(4-bromofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 170-172°C;

[a]²⁵ _Na - 50,94° (c 0,01, CHC1₃).

¹H-RMN

6H , NH) (cdci₃, (m, aromático),

6,27 (s, ato) (m,

1H,

5,75 (dd, J

Η2β)

1.H, (d,

300 MHz) δ 8 2H,aromático)

7,38 (m,

1H, H10),

8,8, 2,2 Hz, , 4,94 (dd, J

H2'), 4,38 (m, 1H,

J = 8,2, 1H, Η20β),

1H,

4AC)

1,8 0

1,22

ΌΗ) ,

2,30 (br s, (Ξ,

7,2 Hz, 2H, orto benzo1H, aromático), 7,50-7,47 7,04 (d, J = 8,8 Hz,

J = 8,2, 8,2 Hz, 1H, H13) ,

1H, (d, J

7,61 (m, aromático), (dd,

H3 ' )

1H, (d,

J =

3H,

6,23

1H,

9,3, 1

H7) ,

3,79

2,53 (m, 1H, (m, 2H, H14),

3H, Mel8),

3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).

H6a)

2,23

1,80

Hz iH,

7,1 HZ, , 4,75 (d, J = 2,2

1H, H20a),

1H, H3), 3,7 70H), 2,37 (s, 1,87 (m, 1H,

1,67 (s, 3H, M , 5,66 (d, J

H5)

J = (d,

2,38 (br, (s, (s, 1H,

8,2 Hz,

Hz

HZ,

4,18 (br,

1H,

3H, 10AC),

10H) ,

-44EXEMPLO 8

Preparação de 3'-desfenil-3 '-(3,4-metilenodioxifenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3,4-metilenodioxifenil)azetidin-2-ona (610 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3 - (3,44-metilenodioxifenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

-45a partir da de piridina mistura h, e acetato

A uma solução de 320 mg (0,284 mmol) da mistura obtida reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A em agitada a 0°C durante 3 h, em seg dividida entre bicarbonato de sódio foi origem a 113 mg de material que foi purificado por flash para dar origem a 165 mg (64%) de 3' -de -metilenodioxifeni1) taxol, o qual foi recristaliz metanol/água.

p.f. 178-1S0-C; 0)²%..

46,6° (c

0,005, CHC1₃).

¹H-RMN (CDC1 7,72 (m, 2H, aromático), (m, 2H, aromático) H13), 5,97 H3 ' )

1H, (d, (d, , 300 MHz) aromático),

7,38 (m, aromático),

6,28 (s, (s, (d,

2H, , 5,68

H5), 4

J

2H,

6fi o f O O , 14

7,15 aromático) (d, J

H10) (d, (lil, /

8,4 HZ (dd,

1H,

1H, metileno),

6,9 Hz,

1H, = 9,1

6,23

J = 6,9 Hz 2,43 (d, J =

H14j, 2,24

Mel8), 1,69

1,15 (s, 3H, !

(Ξ, (Ξ,

Mel6).

1H,

Hz,

J = 2,

H20a)

H3) ,

1H,

Hz

3H, lOAc)

1H, 10H),

5,69

Η2β)

1H, (d,

J = 7,2 Hz, 2H,orto benzoato), 1H, aromático), 7,50 (m, , 7,0 (m, 1H, aromático),

NH) ,

9,1,

9,1,

1H,

Hz, 1H, (dd, J -(dd, J =

4,95 (dd,

4,41

8,4 Hz, f

H2') ,

J =

6,83

9,1

2,5 (m,

Hz,

Hz,

2H,

6,94

1H,

1H,

1H, t

4,20 , 60 (br, 1H, 2ΌΗ) ,

70H), 2,39 (S, 3H, , 1,88 (m, 1H, Η6β)

1,68 (s, 3H, Mel9),

9,6, (m, 1H, H7)

1H, Η20β)

2,56 (m, 1H, 4Ac), 2,31 (m, , 1,82 (br s,

1,24 (s,

Hz,

4,31

3,81

H6a) ,

2H,

3H,

3H, Mel7),

-46EXEMPLO 9

Preparaçao de 3'-desfenil-3'-(3,4-dimetoxifenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a —45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)azetidin-2-ona (630 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHC0₃ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 330 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-des‘fenil-3'-(3,4-dimetoxifenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 330 mg (0,286 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml

-ΑΊ-

de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 260 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 175 mg (67%) de 3'-desfenil-3'-(3,4-dimetoxifenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanpl/água.

p.f. 165-167°C;

r τ ²⁵ [a]

Na

0° (c 0,005, CHC1 ).

¹H-RMN (CDC1 , (d,

300 MHz) ato), 7,73 aromático)

1-7,0 (m,

Hz ,

2H,

Hz, 2H, orto benzo, 7,65-7,35 (m, (d, J = 8,8 Hz,

6H,

1H,

NH), 6,88 (dd, J = 9,3, (d,

J = 8,3 Hz, 2H,

9,3 Hz, 1H, H13)

HZ, J = 9,9, (dd, J = 11,0,

Hz, 1H, H5),

6,6 Hz, 1H, H7) (d, J = 8,3 benzamida orto) aromático), 6,94 aromático), 6,27 (s, 1H,

5,69 (m, 2H, H3, Η2β), 77 (d, J = 2,8 Hz, 1H, 4,30 (d, J = 8,5 Hz,

H10) ,

6,21 (dd,

H2

1H,

4,39

4,19	(d, J = 8,5	Hz ,
ArOMe), 3,80	(d ,	J =
2ΌΗ)	, 2,54	(m,	1H,
H14B)	, 2,23	(s,	3H,
Mel8) Mel6)	, 1,68	(S,	3H,

lOAc),

Mel9)

H6a) , 2

1H, H20B)

7,1 Hz, ) ,

H20a), (s, 3H,

4,4 Hz, 1H,

3,88 (s, 3H, ArOMe). 3,87

1H, H3), 3,59 (d, J (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, H14a,

1,86 (m, 1H, H6B) , 1,80 (br s,

1,23 (s, 3H, Mel7), 1.14 (s,

3H,

3H,

-48EXEMPLO 10

T

Preparaçao de N-debenzoil-N-etoxicarbonil taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (155 mg, 0,221 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,136 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-etoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (386 mg, 1,11 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 252 mg de -uma- mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-debenzoil-N-etoxicarbonil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

-49A uma solução de 252 mg (0,112 mmol) da mistura obtida a partir da reacção.anterior em 12 ml de acetonitrilo e 0,6 ml de piridina a 0°C foram adicionados 1,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 216 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 155 mg (85%) de N-debenzoil-N-etoxicarbonil taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/ água.

p.f. 161,5-162,5°C; Γα]²⁵^ - 62,2° (c 0,51, CHC1₃).

¹H-RMN (CDC1 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, orto benzoato), 7,65-7,3 (m, 8H, aromático), 6,28 (ra, 1H, H10) 6,27 (m, 1H,

H13) , 5,67 (d, J

H3'), 5,29 (d, J

7,1 Hz, 1H, H2B), 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H,

9,3 HZ, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz,

1H, H5), 4,64 (dd, J

5,0, 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7),

4,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20α), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH^H^ , 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, Η6α) , 2,47 (d, J = 3,9 Hz 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, lOAc), 2,22 (m, 2H, Η14α, Η14β), 1,87 (m, 1H, Η6α), 1,83 (br s, 3H, Mel8),

1,77 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH^CH^).

-50EXEMPLO 11

Preparação de 3 '-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-nitrofenil) azetidin-2-ona (610 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura-........contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3 '-(4-nitrofenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A una solução de 320 mg (0,284 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 147 mg (57%) de 3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 188-190°C; Γα]²⁵ _ΚΙ - 63,7° (c 0,01 CHC1,). x ' ^{1 J} Na 3 ¹H-RMN (CDC1 300 MHz) <5 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H, orto benzoato) , 8,20 (m, 2H, aromático), 7,73 (m, 4H, aromático), 7,60 (m, 1H, aromático), 7,52 (m, 4H, aromático), 7,41 (m, 1H, aromático), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J =

9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,93 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H2B), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5),

4,82 (dd, J	= 3,9,	2,8 Hz, 1H,	H2 ' )	, 4,38	(m, 1H, H7),	4,	30	(d, J
8,8 Hz, 1H,	Η20α),	4,19 (d, J	= 8,	8 Hz,	1H, H20B), 3,	86	(d,	J =
3,9 HZ, 1H,	2'OH),	3,79 (d, J	= 6	, 6 Hz ,	1H, H3), 2,	55	(m,	1H,
Η6α), 2,46	(d, J =	3,8 HZ, 1H,	7OH)	, 2,41	(s, 3H, 4AC)	, 2	, 38	(m,
2H, H14), 2	,23 (s,	3H, 10AC),	1,82	(m, 1H	, H6B), 1,80	(br	s,	3H,
Mel8), 1,74	(s, 1H,	10H), 1,68	(s,	3H, Mel9), 1,21 (s,	3H	, Mel7),

1,13 (s, 3H, Mel6).

-52EXEMPLO 12

Preparação de 3'-desfenil-3'-(2-furil)taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-bezoil-3-trietilsililoxi-4(2-furil)-azetidin-2-ona (266 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCC>₃ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 143 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-furil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 143 mg da mistura obtida a partir da reacção anterior em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a

0°C foi adicionado 0,9 ml de HF aquoso a 43%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 115 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 93 mg (81%) de 3'-desfenil-3'-(2-furil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 174-176°C; [aj²⁰^ “ 47,8° (c =,045 CHC1 ).

¹H-RMN (CDC1 300 MHz) 8 8,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H, orto benzoato), 7,74 (m, 2H, aromático), 7,51 (m, 7H, aromático) 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H, NH), 6,40 (d, J = 1,2 Hz, 2H, furilo), 6,29 (s, 1H, H10) , 6,24 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,89 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H, H3 ' ) , 5,69 (d,J = 7,0 Hz, 1H, H2B), 4,96 (dd, J = 9,5,

1,8 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J = 2,4 Hz, ,ΙΗ, H2'), 4,42 (dd, J = 10,7, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d; J = 8,6 Hz, 1H, H20Í3) , 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 2,56 (m, 1H, Η6α) , 2,43 (s, 3H, 4Ac) , 2,35 (m, 3H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc) , 1,89 (m, 1H, H6B), 1,87 (br s, 3H, Mel8), 1,87 (s, 1H, 1OH), 1,69 (s, 3H, Mel9), 1,25 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6).

-54EXEMPLO 13

Preparação de 3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-fluorofenil) azetidin-2-ona (570 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 315 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3(4-fluorofenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

A uma solução de 315 mg (0,286 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,33 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 250 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 160 mg (64%) de 3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 171-173°C;

[al²⁵ _kI - 45,0° (c 0,005 CHC1_O).

^{L J} Na 3' ¹H-RMN (CDC1 , 300 MHz) 8 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H, orto benzoato), 7,25 (m, 2H, aromático), 7,61 (m, 1H, aromático), 7,50 (m,

4H, aromático)

6,96 (d, J = 8

8,7

7,43 (m,

2H,

7,10 (m, (d,

Hz,

1H,

8,7 Hz, 1H, H13)

Hz, 1H, H2B) HZ, 1H, H2'), 4,20 (d, (d, J

J = 7,

8, 2,4

Η20α),

H3) ,

Hz, 1H,

1H,

H10)

Hz

1H,

1H,

1H, (d,

2,24 (s,

1,69 (s,

4,3 Hz,1H,

3H,10AC)

1H,10H),

7OH)

1,85

1H, H7)

1H, H20B)

2ΌΗ)

2,38 (s, 3H, (m, 1H, H6B)

1,55 (Ξ, 3H, Mel9),

4Ac) ,

1,80

1,23 (m,

2H, aromático), 6,25 (dd, J =

1H, H3 ') , 5,67

H5) , (d, (d,

1H, ) ,

4,76 (dd, J

J = 8,9

J = 7,1

H6a)

Hz,

Hz,

2,43

2,30 (m, (br s, (s, 3H,

2H,

3H,

Mel7) (s, 3H, Mel6).

Preparação de 3 '-Desfenil-3'-(2-tienil) taxol.

A uma solução de 7-trietilsilil baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-1-(4-benzoil)-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil) azetidin-2-ona (277 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem _;a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 169 mg de uma ‘mistura contendo^- (2 'R, 3 ' S) -2 ' , 7-(bis) trietilsilil-3 '-desfenil-3'-(2-tienil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).

-57A uma solução de 169 mg da mistura obtida a partir da reacção anterior em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,9 ml de HF aquoso a 43%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a

140 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 93 mg (76%) de 3'-desfenil-3'-(2-tienil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.

p.f. 173-175°C;

42,1° (c 0,515 CHC1 ).

¹H-RMN (CDCl^, 300 MHz) <5 ato), 7,72 aromático) '

(d, J = 8,7 Hz

7,31 (dd, J

Hz ,

1H,

2H, , 5,68

8, (d, benzot tienilo),

1H, (d, J = 8,8 Hz

Hz,

7, (d, J

1H, H13)

Hz, 1H,

2,2 Hz, ,03 (dd, J = 5,5,

1H, NH), 6,28 (s, 1H,

6,05 (dd,

H2) , 4,95 (m, 6H, (dd, J

Hz,

J = 8,8, (dd, J 40 (dd, f

H10) ,

1,7 Hz,

9,3, 1,7

J = 11,0,

1H,

6,24

1H,

Hz,

Hz, , 4,31 (d,

1H, H7)

Hz , (d, J , 4,20

8,5 /

Hz, 1H, H20a)

J = 8

1.H	t	H206)	, 3	,81 (d,	J = 7,1 Hz,	1H, H3)	, 3,72 (br. s, 1H,	2ΌΗ)
2,	54	(m,	1H,	Η6α) ,	2,41 (s, 3H	, 4Ac),	2,37 (m, 2H, H14a,	Η14β)
2,	23	(S,	3H,	lOAc)	, 1,88 (m,	1H, H6a)	, 1,82 (br s, 3H,	Mel8)
1,	68	(s,	3H,	Mel9),	1,23 (s, 3H	, Mel7),	1,14 (s, 3H, Me 16)

f f

f

Tomando em consideração o que foi atrás referido, poder-se-á concluir que vários os objectivos do invento foram alcançados.

Como podem ser feitas várias alterações nas composições e processos atrás referidos sem se sair do âmbito do invento,

-58pretende-se que toda a matéria contida na descrição anterior seja interpretada como ilustrativa e sem qualquer carácter limitativo.

Claims (6)

13. - Processo para a preparação de um derivado taxano caracterizado por compreender:

o fornecimento de um alcóxido metálico com núcleos taxanos bi-, tri- ou tetracíclicos;

r reacção do alcóxido metálico com um β-lactama para formar um intermediário, tendo o β-lactama a fórmula:

em que

R^ é -ORg, -SR_?, ou -NR_gRg;

R₂ é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroarilo ;

R₃ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou acilo, contando no entanto que e R^ não sejam ambos acilo;

R₅ é -COR₁₀, -COOR₁₀, -COSR₁₀, -CONRgR^, -SO^, ou “^POR12^R13'

R, é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, O heteroarilo, um grupo de protecção de hidroxi, ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade na água do derivado taxano;

R_? é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou ura grupo protecção de sulfidrilo;

R„ é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alcuinilo, arilo, heteroarilo;

Rg é um grupo de protecção de amino;

R é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo;

R é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroari^lo' ^_OR10' ^OU ~^NR8^R14^;

R ^{e R}13 ^são independentemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -0R , ou -NR_OR..;

1U o 14

R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroarilo; e conversão do referido intermediário no derivado taxano.

23. - Processo de acordo com a reividicação 1 caracterizado por R₂ e R^ serem hidrogénio ou alquilo inferior, R^ ser arilo, e R_n ser seleccionado do grupo que consiste de -0R., -SR-,, e -NR R em que R , R e R são grupos de protecção de hidroxi, sulfidrilo e de amina, respectivamente e R é hidrogénio, alquiO lo, alquenilo, alquenilo, arilo ou heteroarilo.

33. - processo de acordo com a reividicação

2 caracterizado por R-. ser fenilo e R ser -0R. em que R é trietilsililo,

J Íoo etoxietilo, ou 2,2,2-tricloroetoximetilo.

4^. - Processo de acordo com a reividicação 1 caracterizado por o alcóxido metálico ser um alcóxido metálico de bacatina III 7 protegida.

53. - Processo de acordo com a reividicação 1 caracterizado por o alcóxido metálico ter a fórmula:

' 3) em que Z é -OCOCH^ ou -0T_ em que T_ -

3 2 2 e um grupo de protecção hidroxi e M é seleccionado do grupo que consiste em Li, Mg, K e Ti.

6§. - Processo de acordo com a reividicação 5 caracterizado por o β-lactama ter a fórmula:

ou em que R,. é um grupo de orotecção de hidroxi seleccionado do O grupo que consiste em trietilsililo, etoxietilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, trimetilsililo, dimetil-t-butilsililo, dimetilarilsililo, dimetilheteroarilsililo, e triisopropilsililo.

?a. - Processo para a preparação de um derivado taxano caracterizado por compreender:

o fornecimento de um alcóxido metálico tendo núcleos taxanos bi-, tri- ou tetracíclicos;

formar reacçao do um intermediá alcóxido metálico com um β-lactama para rio, tendo o β-lactama a fórmula: ^S5\ H—-í <2 f (2) 1« ’ 1 —R, *3 *2 em que R é -0R , ± O com R_r sendo alquilo, O alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo de protecção de hidroxi;

R₂ é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroarilo;

R₃ e R₄ são independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou acilo, contando no entanto que e R^ não sejam ambos acilo;

R^ é -COR , com R sendo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi ou heteroariloxi e;

conversão do referido intermediário no derivado taxano.

8a. - Processo de acordo com a reividicação 4 caracterizado por o β-lactama ter a fórmula:

o ou em que R é um grupo de protecção de hidroxi

9½. - Processo de acordo com a reividicação 7 caracterizado por o alcóxido metálico ser derivado de um álcool com a fórmula:

em que é um grupo de protecção hidroxi, ou um grupo de protecção de hidroxi loa. - β-lactama caracterizado por apresentar a fórmu- em que é -OR₆, -SR_?, ou -NR_gR_g;

R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou arilo;

hetero-

R₃ e R₄ alquenilo, alquinilo, entanto que R ^R5 ' são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, ou acilo, contando e R₄ não sejam ambos acilo;

-COR₁₀, -COOR_1q, -COSR₁₀, -CONR^, -SO^, no ou ^POR12^R13' ^R6 heteroarilo, funcional que aumenta a solubilidade na água do derivado taxano;

R₇ é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo protecção de sulfidrilo;·

R é hidrogénio, alquilo, alquenilo,

O heteroarilo;

^R9 ^R10 hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, um grupo de protecção de hidroxi, ou um grupo alquinilo, arilo, lo;

é um grupo de protecção de amino; é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroari^RH lo, -0R_1q, ou ^R12 alquinilo, arilo, ^R14 ou heteroarilo é alquilo, alquenilo, alquinilo, -n_Mi₄;

^{e R}13 heteroarilo, -0R , é hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarisão independentemente alquilo, ou -NR_sR₁₄;

alquenilo, alquinilo, arilo, alquenilo, contando no entanto que, se R^for -COR_1Q, pelo menos uma das seguintes condições deve existir: (a) R^ deve ter um valordiferente de -OR^, (b) R₂ deve ser diferente de hidrogénio, (c) R₃ e R₄ devem ser diferentes de hidrogénio, (d) pelo menos um de R₃ e R₄ deve ser acilo, ou (e) R_1Q é deferente de fèh-ilo insubstituído.