TW229204B - - Google Patents

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五，發明説明（ 修玉 A6 B6

發明背畺 ^ 本發明係有闢一種半合成方法’其用金靨焼氧化物和冷 -内醢胺製備紫杉烷衍生物，如紫杉酵’紫杉萜和其它生 物活性的衍生物。 萜烯的紫杉烷糸，紫杉酵是其中一霣，巳引起生物界和 化學界相當的興趣。紫杉酵是一種具有抗白血病和抑制腫 涵效力的、頗有希望的癌化學治療爾。紫杉酵具以下之结 構：

(I) 圃中Ac是乙醯基。由於其有希望的效力，目前在法Η和 美國正在進行紫杉酵的臨床試驗。 逋些臨床試驗所用的紫杉酵材料目前是Taxu.s_ brevifolli^ (西紫杉）的樹皮。然而，在埴些生長媛慢的 常綠樹中僅能發現極少1的紫杉酵，因此更多考慮的是埴 一有限的供源是否能滿足需求。為此，化學家近年來一直 在竭力尋找製備紫杉酵的另一種合成途徑〜但迄今為止， 所獾成果都不1盡人意。 所建議的一種合成途徑是用化學商品進行四瓖紫杉烷核 之合成。霍爾頓（Holton)等人在JACS LUL，6558 (1988) ^4(21〇X 297-Α^ί) ^9204 [—σ—Α6 _仍年Zd : ·丨 B6_ 五、發明說明（） 仏 —_ .......... 中報導了紫杉酵同類物質紫杉素（taxusin)的合成。儘管在 這一方法中取得了進展，但最终的全部紫杉醇合成很可能 是一項步驟繁多、冗長及花費昂貴的工作。 格林（Greene)等人在 JACS 1 1 0. 5917 (1988)中描述了 製備紫杉醇的半合成方法，及談到紫杉醇同類物質10 -去 乙醯基漿果赤霉素III的應用，其具顯示於下之式Π结構 OH t

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂. 綠. 由於10 -去乙醯基漿果赤霉素III可從baccata針 葉上提取，因此較紫杉醇更易於得到。根據格林等人所述 的方法，10 -去乙醯基漿果赤霉素III是以附加C-10乙醯基 和經由C - 1 3醇和/3 -醯胺基羧酸單元的酯化，Μ附加C - 1 3 /3 -醯胺基酯側鏈來轉化成紫杉醇。雖然這一方法所需步 驟較少，但/3 -醯胺基羧酸單元的合成卻是多步驟而產量 低的過程，偶合反應冗長也產量低。然而，這一偶合反應 是進行每一紫杉醇或紫杉酵生物活性衍生物預期合成中的 關鐽步驟，正如瓦尼（Wani)等人在JACS 93 ，2325 (1971)中所述，在C-13的/3-酶胺基酯側鏈之存在為抗腫瘤 效力所必需。 -4- 甲 4(210X 297公发） 229204

A6 B6 五、發明説明（

最近，考林（Colin)等人在4,814,470號美國專利中報導 ，以下式I I I之紫杉醇衍生物的活性遠大於紫杉醇（I )的 活性。

R· 〇 Ο OH 〔工1工） R’表示氫或乙醯基，R”和R’”其中一個表示羥基，另一個 表示第三丁氧基羰基胺基及其立體異構形式，及其混合物 〇 根據考林等人在4,418,470號美國專利中的報導，通式 (III)的產物是從第三丁基N -氯胺基甲酸酯之納鹽作用 於下式之產物獲得： (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页) •訂. ㈣

(IV) •綠. -5- 甲 4(210X 297 公发） 229204 修止!itii. A6 B6 五、發明説明（ 其中R’表示乙醯基或2,2,2 -三氯乙氧基羰基，繼Μ藉氫置 換2,2,2 -三氛乙氧基羰基。然而，根據戴尼斯（Denis)等 人在4,924,011號美國專利中的報導，此方法造成一種必 須再分開的異構體混合物。其结果，並不是所有用於（IV) 產物製備的漿果赤霉素III或10 -去乙醯基漿果赤霉素 III都可轉化成式（III)的產物。 為改良考林等人之方法，戴尼斯等人提出一項不同的製 備下式之漿果赤霉素III或10 -去乙醯基漿果赤霉素III衍 生物的方法 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页)

CV) •打. 其中R’表示氫或乙醯基，其中下式的酸：

•綠· 其中Ri是羥基保護基，與下式之紫杉烷衍生物縮合 6- 甲 4(21〇X 2971'^) 2292Q4 修正 A6 B6 五、發明説明（）

(VII) 其中R2是乙醯基羥基保護基，R3是羥基保護基•保護基^ 、R 3和R 2在合適的情況下由氫替代。然而，這一方法是 使用相當激烈之條件，轉化效果差，也達不到顛峰的產量 紫杉醇 難是，缺 提供出/? 種方法將 的C - 1 3側 方法的發 氧上，可 紫杉醇 附加/3 _ 。因而， ，Μ獲得 對映選擇 ，並免去 和其它 少一種 -醯胺 推動紫 鐽的有 現滿足 提供出 合成中 醯胺基 在附加 預期的 的，因 昂貴的 有潛力的 將化學單 基酯測鏈 杉醇的合 關的抗腫 了這一需 /3 -醯胺 遇到的另 酯側鏈的 過程中， 非對映體 此，可使 及耗費時 抗腫瘤 元附到 。為獲 成和具 瘤劑的 要，這 基酯側 一個主 方法一 側鏈先 。然而 用一個 間的、 劑之合成中 C - 1 3氧上的 得高附加產 一套修飾核 合成。新的 就是把化學 鏈。 要困難是· 般不是充分 驅物必須Μ ，本發明的 側鏈先驅物 將先驅物分 存在的主要困 簡易方法，以 量而發展的這 取代基或修飾 、有效的修飾 單元附在C - 1 3 已知在C - 1 3上 非對映選擇的 旋光形式製備 方法是高度非 的外消旋混合 成個別對映體 {請先《讀背面之注意事項再填宵本页) .訂· .綠_ -7- 甲 4(210Χ 297乂发) 22S204

五、發明説明（） 形式之過程的需要。反應的速度比先前方法的速度要快， 因此與先前的方法相較，可使用較少的側鏈先驅物。 發明摘要 本發明的目的係為紫杉烷衍生物的合成提供側鏈先驅物 :為較高產量側鐽先驅物的附加提供一種方法，Μ提供一 種可Μ轉化成預期的紫杉烷衍生物的中間物；及提供一種 高度非對映選擇的方法。 根據本發明，提供了一種製備紫杉醇，紫杉萜和其它具 下式結搆之生物活性紫杉烷衍生物的方法：

R

p our R1

其中 “是-0Re、-SRtSS -NR8Rq ； R2是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； R 3和R 4各別是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或 醢基，然而條件是卩3和1?4都不同時是醯基； R 5 S - C 0 R 1 〇 > - C 0 0 R 1 〇 ' -C 0 S R 1 〇 ' - C 0 N R a R i 〇 ' -S02R ι ι 或-P0Rl2Rl3 * Rs是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、羥基保護 甲 4(2lOX 297 公发） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •蛑· •緣· -8 *· A6 B6 五、發明説明（） 基或埔加紫杉烷衍生物水溶性的官能基； R7是烷基、烯基、炔基、芳基、镰芳基或霣硫基保護基

Re是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雑芳基；

Re是一個胺基保謂基；

Rio是烷基、烯基、炔基、芳基或鐮芳基； ϋη是烷基、烯基、炔基、芳基、蟾芳基、-0Rlo或 -NRaRi4 · R12和R13各別是烷基、烯基、炔基、芳基、蟾芳基、 -0Ri〇或-HRjRia * 是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； R1S和Rie各別是氫、羥碁、低碳烷釀氧基、烯鼸氧基、 炔釀氧基、芳釀氧基或 R 1 5 和 R 1 β 共同形成氧基； R17和Rie各別是氫或低碳烷釀氧基、烯鼸氧基、炔釀氧 基或芳醣氣基或R17和Rie共同形成氧基； IUe*R2〇各別是氬或羥基或低碳烷醜氣基、烯釀氧基、 炔鼸氣基或芳釀氣基； R21和R22各別是Μ或低磺烷釀氧基、烯釀氧基、炔鼷氧 基或芳鼸氧基或R21和R22共同形成氣基； R23是Μ或羥基或低碳烷釀氧基、烯釀氧基、炔鼸氧基或 芳釀氣基；或 是氍或羥基或低碳烷酿氧基、烯醜氧基、炔醢氧基或 芳釀氧基；或|

Ru和Rh共同形成氧基或亞甲基·•或 和11“與其所連接之碳原子共同形成-届環氧乙烷環 或 R23和R22與其所連接之磺原子共同形成- 環氧丙 烷環； 甲 4(210X 297公廣） ......................................................5t..............................^..............................if. {請先《讀背面之注意事項再滇寫本頁) 229204

A6 B6

五、發明說明（） R25是氫、羥基或低碳烷醯氧基、烯醯氧基、炔醢氧基 或芳醯氧基或 R2e是氫、羥基或低碳烷醯氧基、烯醢氧基、炔醢氧基 或芳醯氧基；或1?2^和1?25共同形成氧基； R2 7是氫、羥基或低碳烷氧基、烯醯氧基、炔醢氧基或 芳醯氧基。 簡言之，本發明係針對一種製備紫杉烷衍生物的方法， 其中/3 -内醯胺（2)與具有二、三或四環紫杉烷核的金屬 烷氧化物反應，形成一種Θ -醯胺基酯的中間物。然後， 這一中間物被轉化成紫杉烷衍生物。召-内醯胺（2)之通 式如下： (2〕 ?3 R2 其中Ri - R5如前所定義。金屬烷氧化物較佳地具有與下式 一致的三環紫杉烷核： C3) -10 甲 4(210X 297 乂发） ......................................................^..............................^•.…)........................0 (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 229204 .修，下.！ V:: ^ _ #1 Α·>| Β6_ 五、發明說明（） ~ fnv- sr^ri之：Hi -項王-Λ.Η-5S) 其中Μ是金靨，R15 - R17如前所定義。金靨烷氧化物最佳 地具有與金羼烷氧化物（3) —致的四環紫杉烷核，其中 R22和R23共同形成1 , 3-環氧丙烷環。 本發明的其它目標和特徵一部分已介紹，另一部分將在 後面介绍。 發明之詳细說明 本發明針對一種使用/8 -內醢胺（2)製備紫杉醇，紫杉 萜和其他生物活性的紫杉烷衍生物的方法，/3 -内醢胺 (2)之结構如下： \ 2 .3 C2) R4---R1 R3 F?2 其中Ri，R2，R3，RdDR5如前所定義。 根據本發明，/S -内醯胺（2)的R5較佳地具！^。的 -C0Rlo，且1^。是芳基、對取代苯基或低碳烷氧基，最佳 地是苯基、甲氧基、乙氧基、第三丁氧基（”t-BuO” (CH3)3C0-)-或 其中X是Cl、Br、F、CH3〇-或N02-。RjDR4較佳地是氫或 低碳烷基。R3較佳地是芳基，最佳地是萘基、苯基。 -11- 甲 4(210X 297 丨;*ί) 2S9204

其中X如前所定義。Me是甲基· Ph是苯基。IU較佳地是從 -0Re、-SR7或-NReRe中遢出*其中Re、和JU分別是羥基 •蒱綦和胺保護基。Re是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基。1^最佳地是-ORe »其中Rei三乙基矽烷基 (”TES”）l-乙氧乙基（”EE”）或2,2,2-三氱乙氧甲基。 /3 -内鼸胺烷基團•無論是自身或有先前界定的各種取 代基•較佳地是低磧烷基•在主鏞中含有1至6俚磺原子 多至15儀礦原子。其為直鍵或支鍵•包括甲基、乙基、丙 基、興丙基、丁基、興丁基、第三丁基、戊基、己基和其 類似物。 卢-内釀胺烯基團·_論是自身或有先前界定的各種取 代基，較准地是低碳烯基*在主鍵中含有3至6届碳原子 多至15钃碳原子。其為直鍵或支鍵，包括乙烯基、丙烯基 、異丙烯基、丁.嫌基、異丁烯基、戊烯基、己烯基和其類 /3 -内_胺炔基圈•無論是自身或有先前界定的各種取 -12 - 甲4(210X 297公沒）

代基，較佳地是低碾炔基·在主鳙中含有2至6届碩原子 直至15届硬原子。它們可能是直鍵或支鍵，包括乙炔基、 丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基和其類似物 Ο 所描述的点-内釀胺芳基部分，無諭是自身或有各種取 代基，含有6至15僩破原子•包括苯基、α -蔡基或冷-蔡基等。取代基包括烷氧*、保譲的羥基、纗素、烷基、 芳基、烯基_、釀基、硝基、胺基、醮胺基等。芳基較佳地 是苯基。 如Μ上所示· /3 -内鼸胺（2)的可為-〇Re，其Re是烷基 、醣基、乙氧乙基（"EE”）、三乙基矽烷基（"TES”）2,2,2-三氯乙氧甲基或其它羥基保護基，如乙縮醛和B類，即甲 氧甲基（"Μ0Μ”）、苄氧基甲基；酯類，如Μ酸碳酸酷 ，如磺酸甲酯；烷基和芳基矽烷基•如三乙基矽烷基，三 甲基矽烷基，二甲基第三丁基矽烷基，二甲基芳基矽烷基 ，二甲基雜芳基矽烷基和三異丙基矽烷基和其類似物。在 1981 年的 John Wiley and Sons 中格林（T.W. Greene)所 寫的**有機合成中的保護基” 一軎中，可找到各種不同的 羥基保護基及其合成法。所的羥基保護#必須於充分溫 和的條件；F，例如在48%HF的乙_和％唾中’或在0.5% HC1/水/乙酵呻，和/或在鋅/酺酸中容易除去，以致不 會干擾酯鍵或紫杉酵中間物的其它取代基。然而，Re較佳 地是三乙基矽掠基、1 -乙氧乙基或2,2,2 -三氯乙氧甲 基，最佳地是三乙基矽烷基° 13 甲 4(210X 297'i：沒)

.....................................〕................St..............................ir...............................«*. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) A ^29204

五、發明説明（） A6 B6 同時也如前所示，會是一個蜿基保護基，R9會是一個胺 保護基。蓣基保護基包括半硫代縮醛，如1 -乙氧乙基和 甲氧甲基、硫酯或硫代碳酸酯。胺保護基包括胺甲酸酯， 如 2,2,2 -三氯乙基胺甲酸酯或第三丁基胺甲酸酯。在格 林所寫的上述文章中可找到各棰不同的锍基和胺保護基。 由於/3 -内醯胺（2)有幾個不對稱的碳，精於此學科的 人知道，具有非對稱碳原子的本發明的化合物可能存在有 非對映的、外消旋的或光學活性形式。在本發明範圍中對 這些形式都作了仔细的考慮。更具體地說，本發明包括了 對映體、非對映體、外消旋的混合物和其它混合物。 /3 -内醯胺（2)可用琨有的材料製備，正如Μ下圖表A 和B所示， (諳先《讀背面之注意聿項再填寫本頁)

•訂· •綠· -14- 甲 4(210X 297公发） S29204 A6 B6 五、發明説明（ TESO 〇Et

ArC HO

OR 修jL1 補充 OLi

{請先聞讀背*之注意事項再填寫本頁) 試劑：（a)三乙基胺，CH2CU* 25t 當量的硝酸銨鈽· CH3CN，-10*C，10分 氫呋喃，Η2〇 · 0 1C，30分鐘；（d)乙基 喃，甲苯磺酸（催化爾）· 0 1C，1.5小 理、乙醚，- 781C，10分鐮；苯釀氛， (f)鋰二興丙基醢胺，四氳呋嚷-78¾ 甲基二矽氮化鋰•四氳呋嚙-7S1C至0 • -78t：至 25t： · 12小時。 這些掛始材料是易於得到的。在表 基乙醣氯是從毪基乙酸製備。在一種三 輿從馥和對甲氣苯胺製備之亞肢瑪篇合 苯基-3 -鼸氣基-4 -芳基一氮四鼸 苯基可用硝酸銨鈽纆氣化_時移除*醣 15 ^4(21〇X 297Ct：^) • 18小時；（b) 4 鐘；（c) Κ0Η ·四 乙烯基醚*四氳呋 時；（e) η - 丁基 -781C · 1 小時； 至-50TC ; (g)六 1C ; (h)四氳呋« A中* α -乙釀氧 級胺之存在下*它 •豪生1 -對甲氧 -2 -酮。對甲氣 氧基可Μ在精於此 .打· •線· 222204 A6 ____B6_ 五、發明说明（） f .......—·..».·.....-4...'«..... 學科人热悉的檷準條件下進行水解，得3 -羥基-4 -芳 基三亞甲亞胺-2-酮。3_羥基由1 -乙氧乙基保護， 但也可由各種不同的欏準保護基保鑊，如三乙基矽烷基或 其它三烷基（或芳*)矽烷基。在醒表B中，乙基-〇(-三乙基矽烷氧基乙酸酗可鼸時從羥基乙酸製備。 在用2 -甲氣基-2 -(三氟甲基）苯基醣_酯的再结晶 作保護之前*可將外消旋的/3 -内醮胺溶解於純對映II中 。然而*下-面描述的、附有/9 -藤胺基酯侧鍵的反應具有 高度非對映選擇性的畏處•因此，可使用側鍵先驅物的外 消旋混合物。 表A的3 - (1-乙氧乙基）-4 -苯一氮四圚-2-酮和 画表B的3 - (1-三乙基矽烷氣基）-4 -苯一氮四園-2-酮可轉化為/3-内釀胺（2)，於-781C或較低之溫度下以 鐮處理，《佳地用正-丁基鋰、醯氯、氣甲酸烷酯、磺醢 氯、膦基氯或磷釀氯。 如上所述，本發明方法中使用的金鼷烷氧化物具有二、 三或四環紫杉烷核。如疽裡所用’具有雙環紫杉烷核的金 鼷烷氣化物和含有金鼷烷氧化物A環和B環的化合物一致 (3)： f請先聞續背面之注意事項再填寫本页) •51. •打· .緣·

甲 4(210X297i；tf) A6 B6 五、發明説明（>

補充 其中Μ和R15 - R27如前所定義。具有三環紫杉烷核的金臞 烷氧化物與含有金屬烷氧化物（3)的A、B和C環的化合 物一致。具有四環紫杉烷核的金羼烷《化物與含有金靨烷 氧化物（3)的A、B和C環的化合物一致，其中R22和R23 共同形成1, 3-環氧丙烷環。 較佳的是*用於本發明方法中的金鼷烷氧化物是金麵烷 氧化物（3)。最佳的是，Rie«-0T2或-0C0CH3 ;Rie是 氫；和R_ie共同形成氧基；Rie是-01^ ; R2〇和R21是氩 ;R2“aR23共同形成1,3-環氣丙烷瓖，R24是CHaCOO-; R2S是PhCOO-; R2e是氬；R27是羥基；Ti，和1U各別是氳 或羥基保護基。 金靨烷氧化物（3)的金鼷取代物Μ是ΙΑ、IIA、III A颺， _系或籣系元索或《渡，IIIA、IVA、VA或VIA鼷金腸。較 佳的是，它是一個第ΙΑ、IIA屬或《渡金颺♦最佳的是綑 、鎂•納、鉀或钛。 金屬烷氣化物烷基，焦論是自身或有先前界定的各種取 代基，較佳地為低《烷基，在主鍵中含有1至6届碳原子 多至10儼磺原子。其為直鐽或支鍵*包括甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基和其 類似物。， 、 金廳烷氧化物烯基，無諭是自身或有先前界定的各種取 代基，較好為低.碳烯基·在主鍵中含有2至6個碳原子多 至10僩碳原子。其為直鍵或支鍵，包括乙烯基、丙烯基、 異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基和其類似 -17- 甲 4(210X 297K沒) S29204 A6 B6 五、發明说明（) 物。 金驅 代基， 至10個 丁炔基 典型 、興丁 金鼷 都含有 基等。 基、醣 苯基。 金靨 羥基的 的。此 III之 烷氧化物炔基 較好為低碳炔 碳原子。其為 、異丁炔基、 的烷醢氧基包 酸根等。最好 烷氧-化物芳基 6至10届碳原 取代基包括烷 基、醣氧基、 烷氧化物（3) 酵與有機金屬 酵Μ漿果赤霉 衍生物為佳，

/X .'Ί：. I •無論 基*在 直鍵或 戊炔基 括酺酸 烷_氧 部分， 子•並 氧基、 硝基、 是自身 主鍵中 支鍵· 、己炔 根、丙 基是釀 無論是 包括苯 羥基、 胺基、 是使用具有2 化合物在一種 素III或10 - 其结構如下 ζ 或有先前界定的各種取 含有2至6俚碾原子多 包括乙炔基、丙炔基、 基和其類似物。 馥根、丁酸根、戊酸根 酸根。 自身或有各種取代基· 基、α -蔡基或/3 -莱 鹵索、烷基、芳基、烯 鼸胺基等。芳基《佳是 至4«紫杉烷核和C-13 遘當的溶爾中反應製備 去乙釀基槳果赤霉素

C4) 其中1\是羥基保護基，Ζ是-0Τ2，其中Tit是藤基，較佳的 是乙醯基或其他羥基保護基。最好的酵是一種保護的漿果 赤霉 18- ......................................................«...............................ίτ........." .................ί*. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297r 考) S29204 只修叫 A6 _補无I B6 五、發明説明（） 素III，特別是7-0-三乙基矽烷基漿果赤霉素ΙΠ (可按 照格林等人在JACS UJL 5917 ( 1988 )的文章中所敘述的或 其它途徑獲得），或是7,10 -雙-0 -三乙基矽烷基漿果 赤霉素I I I ° 正如格林等人所報導的，10 -去乙醢基漿果赤霉素III 被轉化成7 - 〇 -三乙基矽烷基_ 10 -去乙醢基漿果赤霉素 I I I ，係根據下列反應圖表：

CC2H,)33iCl ε,Η,Ν

(6a) {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •装·

在報導為仔 素I I I與20當 度為23*C，時 11 I之50毫升 7 -三乙基矽 為84 - 86%產 和（6 a )的2 5毫 氬氣壓下，溫 的7 - 0 -三乙 在 JACS UJL 细最適化的條件下，10 -去乙 量的（C2H5) 3 S iCl反應•在氬 間為2 0小時，於1 0 -去乙醯基 吡啶/毫莫耳之存在下進行， 烷基-10-去乙皤基漿果赤霉 量的反應產物。然後，用5當 升吡啶/毫莫耳對反應產物進 度為〇υ ，時間是48小時，Κ 基矽烷基漿果赤霉素III (6b) 5917中之 59 1 8 ( 1 988 )。 醚基漿果赤霉 氣壓下，溫 漿果赤霉素 Μ提供純化後 素 111 (6a) 量的 CH3C0C 1 行乙醯化，在 提供86%產量 。如格林等人 •打· .綠· -19 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 CHaC〇ci^_ c5h5n

OCOCgH,

(6c) SS9204 五、發明説明（） 其它方法是，可用酸不穩羥基保護基在C-10氧上保護7 -三乙基矽烷基-10 -去乙醯基漿果赤霉素III(6a)。例 如•在0¾先用正-丁基鋰在四氫呋哺中*再用三乙基矽 烷基氯（1.1莫耳當量）處理（6a) Μ生成7,10 -雙-0 -三 乙基矽烷基漿果赤霉素111 (6c)，產率95%。同時用大曇 乙基乙烯基81和催化劑量甲磺酸可將（6a)轉化成98%產量 的7-0 -三乙基矽烷基-10(1-乙氧乙基）漿果赤霉素 III(6d)。埴些製備係解說於下列反應圓表。 (6b) (6a)

.BuU -C CaHsD 3S 1 c 1 -20- 甲 4(210X 297公層） ......................................................¾..............................ir..............................rk {請先閎讀背面之注意事項再填窵本頁) ^ ^ 1° ^ ^ 1° A6 B6

06E

OCOCgHj CH,

CC2h3：3 THF 229204 五、發明說明（） ----

CCAT〕CH3S03H (6d) 7 - 0 -三乙基矽烷基漿果赤霉素III (6b) ，7-10-雙- 0 -三乙基_矽烷基漿果赤霉素III(6c)或7 - 0 -三乙基矽 烷基-10(1-乙氧乙基）漿果赤霉素III(6c)是在溶醑如 四氫呋喃（THF)中與有拥金鼷化合物，如，，正-丁基鋰反 懕，Μ形成金靥烷氧化物13-0 -鋰-7-0 -三乙基矽烷 基漿果赤霉素III(7b)，13 - 0 -鋰-7,10 -雙-三乙基矽 烷基漿果赤霉素III(7c)或13 - 0 -鋰-7 - 0 -三乙基矽烷 基-10(1-乙氧乙基）漿果赤霉素III(7d) *如下列反應 黼表中所示： CH3CH2CH2CH2Lf + H0 (6b-d) 21- 甲 4(210X 297 公辞） ......................................................«-..............................^..............................Φ. {請先《讀背面之注意事項再填宵本页) 229204 A6 B6 五、發明説明（） ch3ch2ch2ch2 +

! ococh3 0C0CgH5 (7b-d) bed 7 7 7

z = -OCOCH3 2 = -OSi(C2H5)3 z = -OEE 如下列反應·表所示，本發明的一種遘當的金靥烷氧化 物，如13-0 -鋰- 7- 0-三乙基矽烷基漿果赤霉素III 衍生物（7吣7c或7d)，與本發明的/3 -内騙胺反應*以得 到中間物（8b, 8c或8d)，其中，C-7羥基由三乙基矽烷基 或1-乙氧乙基保護。

C1JTHF

d- b 7 d- b 8 u 5 Η 3 2 He ocicE V-S-E In R R R / r / bed 4 當fUS-ORe·, R2和是氬’队是苯基，Rs是苯鼸基， Re是如三乙基矽烷基的羥基保護基時*中間化合物（8b)易 於轉化為紫杉酵。當1^是-〇1^，R2和R3是氫，R4是苯基， -22- ..................................................::¾..............................打....................................綠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公奪） 含細Μ 犯年^心修il. A6 -~~^_ 五、發明説明（） R5是等三丁氧基羰基，Re是如三乙基矽烷基的羥基保護基 時，中間化合物（8 C )易於轉化為紫杉萜。當R i是-〇 R β ,

Hz和R3是氫，R4是苯基，R5是苯醯基，Re是如三乙基矽烷 基的羥基保護基時，中間化合物（8 d)易於轉化為10 -去乙 醯基紫杉酵。在溫和的條件下，中間化合物（8 b、8 c或 8d)可由水解三乙基矽烷基和1 -乙氧乙基轉化為所提到 的化合物，K致不會干擾酷鐽或紫杉烷衍生取代物。 8b HF, CsHsN, CH3CH 紫杉醇 {請先閱讀背面之注意事項再填宵本页) 8c HF, C5H5H, CHsCN, 紫杉萜 8d 0.1¾ HC l , EtOH 10 -去乙醯基紫杉醇 其它紫杉烷衍生物可由選擇合瑭的θ -内醯胺（2)取代 基1^ - 1?5或金靥烷氧化物（3) R15 - R17製備。在下列實施 例中說明了其它化合物的製備。 無論是醇至金臑烷氧化物之轉化或是紫杉酵之最终合成 都可在同一反應容器中進行。最佳是在金羼烷氧化物形成 之後將/9 -内醯胺加入反應器中。 Μ使用有機金靥化合物η - 丁基鋰以轉化酵成為對應的 金颺烷氧化物為佳，但也可使用其它金靨取代物，諸如二 異丙基醢胺鋰、其他醣胺鋰或鎂、溴化乙基鎂、溴化甲基 -23- .装. •訂· ·" 甲 4(210Χ 297 公发） 229204 修正. A6 B6 fill, 五、發明説明（ ίιΙ 鎂、其它有機鋰化合物、其它有機_化合物、有機納、有 機钛或有機鉀。有機金屬化合物容易獲得，或也可用現有 的方法製餚，包括用金屬遝原有機鹵化物。例如，丁基溴 化物可以和鋰金屬在乙醚中反應，得一種下列肜式的η -丁基鋰溶液： CH3CH2CH2CH2Br + 2 Li -io°c CH3CH2CH,CH2Li ♦ LiBr 雖然 劑•如 ，包括 鏈烴， 。例如 丁基鋰 雖然 ，經過 上。因 三乙基 紫杉酵 於自然 杉醇， 對映體 本發 此，可 四氫呋喃是較佳的反應混合物之溶劑，其 二甲氧乙烷，或芳族溶劑也是合適溶劑。 它醚性溶 某些溶劑 些鹵化溶劑和一些在其中反應物溶解度甚差之直 是不合適之溶劑。其它溶液由於其它原因也不合適 由於不兼容性，酯類不適於某些有機金腸，如N - 0 這裡示出的反應圖表用於某些紫杉醇衍生物的合成 修飾過，也可用於乃-内醯胺或四環金屬烷氧化物 此，根據本發明的方法，除了 13-0-鋰-7- 0 -矽烷基漿果赤霉素III可使用金臑烷氧化物Μ生成 中間物。θ -内醯胺和四環金屬烷氧化物可Κ衍生 或非自然來源，來製備本發明中計劃的其它合成紫 紫杉醇衍生物，10 -去乙醯基紫杉醇和對映體及非 Ο 明之方法遒具有高度非對映選擇性的重要長處。因 Μ使用側鏈先驅物的外消旋混合物。由於不需要把 24- 装..............................^…：' .....................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210Χ 297公;*f) 229204 修止 Α6 Β6 五、發明說明（） 外消旋的/3 -内釀胺溶解於它們的純對映《中，可節省大 1開支。堪可以再節省一筆開支，因為比Μ前的方法，需 要較少俩鐽先驅物，即少60- 70%。 若1U是-0Re，Rie是-ΟΤ^及1^及/或Tifi壜加溶解性的 官能基•如-COG C0R1可改良式（1)化合物的水溶性•其中： G是乙烯、丙烯、CHCH、1,2 -伸瑁己烷或1,2 -伸苯基 5 — R1 = 0H« ' NR2R3 ' OR3 ' SR3、0CH2C0HRT或 0H ; R2= 氳或甲基； R3= (CH2) nNReR7 或（CH2) n = 1 至 3 ; R4= 氬或含有1至4届碳原子的低碳烷基；

Re= 氫、含有1至4俚碳原子的低碳烷基、苄基、羥 乙#、CH2C〇2H或二甲基胺基乙基； 1^和1?7= 含有1至2届碳原子的低碳烷基或苄基，或 11*»和R7和HReR7之氮原子共同形成下列瑁之 ......................................................St..............................ir……·'.....................α {請先《讀背面之注意事項再填寫本π ) N、 <

或

Ν' I CH- 25 OX 297 公辞） A6 B6 R* = Χι© = m = 329204 五、發明説明（ 含有1至2俚碳的低碳烷基或苄基； 鹵化物；及 NHa' (H0C2Ha)3N' H (CHa)a ' CHaH (CaH4〇H)a ' NH2(CH2)eHH2、N -甲基进原葡糖胺、XaOH或 KOH 〇 在4,942,184號1181^¥丨12美國専利中*公佈中1或1'1是 -COG COR1之化合物之製供方法*併附在此作為參考。 下列實施_例銳明本發明。 奮崮相I 1 從外消旋的/3 -内_胺製衡2’-乙氧乙基7 -三乙基 矽烷基紫杉酵和其後之紫杉酵： 對7 -三乙基矽烷基獎果赤霉素111(20毫克，0.028«荑 耳）在1奄升四氫呋喃之溶液於-78C逐滴加入0.17¾升 的n-BuLi於己烷之1.63M溶液。在-78C保持30分鏡後， 對混合液逐滴加入類-1-苯醣基-3-(乙氣乙基）-4-苯 基一氮四園-2 -酮（47.5«升，0.14«奠耳）在1毫升 四氫呋喃的溶液。將此溶液緩慢熱至（1.5小時以上）0C * 在0C攪動1小時•然後再加入1«升的10% AcOH於四氬 呋喃的溶液。在NaHC〇3飽和水溶液和60/40 _酸乙酯/己 烷間分離,潘合液。蒸發有機賵得_餘物•纆閃蒸靥析純化 •得23毫克（88% )(2’R,3*S)_ 2’-乙氣乙基-7-三乙基矽 烷基紫杉酵和 3·.5« 克（13%) 2’，3·-表（2’S,3’R)-2’-乙 氧乙基-7-三乙基矽烷基紫杉酵。 在2毫升的乙酵中溶解5«克的（21, 3’S)-2’_乙氣 26 - 甲4(210X 297公沒） ......................................................装..............................ίτ..............................«IL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

乙基-7 -三乙基矽烷基紫杉酵並加入0.5毫升的〇.5%HC1 溶液。在播動混合物30小時，然後用50毫升醋酸乙酯稀 釋。用20毫升碳酸氫納飽和水溶液萃取此溶液，在硫酸納 上脫水並瀟縮。刺餘物纆閃蒸層析纯化，得4 · 5弯克（約90 %)的紫杉酵，這和真正試樣在所有特性是一致的。 在2毫升的乙酵中溶解5毫克2',3’-表（2’R, 3iS)_ 2, -乙氧乙基-7 -三乙基矽烷基紫杉酵，並加入0.5毫升 的0.5% HC1水溶液。在0 t攪拌混合液30小時，然後用5〇 奄升醋酸乙酯稀釋。用20毫升碳酸氫納飽和水溶液萃取此 溶液，在硫酸納上脫水並濃縮。刺餘物纆閃蒸阍析纯化後 ，得出4 . 5毫升（約9 0 % )的2 3 ’ -表紫杉酵。 g淪例2 從外消旋的/?-内醢胺製備2',7 (雙）三乙基矽烷基紫杉 醇和其後之紫杉酵： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素111(100毫克，0.143毫 莫耳）在1毫升THF之溶液於-45¾逐滴加人0.087奄升的 n-BuLi在己烷之1.63M溶液。在-45t：保持1小時後，對 混合液逐滴加入順-卜苄醯基- 3- (三乙基矽烷氧基）-4-苯 基一氮四園-2 -酮（274毫克，0.715毫奠耳）在1毫升 THF的溶液。將此溶液熱至ου，在01保持1小時。再加 入1毫升的10% AcOH在ΤΗΡ的溶液。在NaHC03飽和水溶液 和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發有機層得剌 餘物，纆閃蒸層析和再结晶純化，得131奄克（85%) (2’R,3’S)-2',7-(雙）三乙基矽垸基紫杉酵和15毫克（10% -27- 甲4(210X 297公发） (請先聞讀背面之注意事項再瑱穷本页)

I 329204 A6 B6 五、發明說明（ )2 ’，3 ’ -表（2 ' S , 3 ' R ) - 2 ’，7 -(雙}三乙基矽烷基紫杉酵。 對 121.3毫克（0.112毫莫耳）（2'R, 3’S) - 2’，7 -(雙）三 乙基矽烷基紫杉醇在6毫升乙腈和0.3毫升吡啶之溶液中 於0 10加人0 . 9毫升的48% HF水溶液。在0=0搢拌混合液8小 時，然後在2 5 t：保持6小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋 酸乙酯之間分離混合物。蒸發醋酸乙酯溶液得1 1 3毫克刺 餘物。刺餘物經閃蒸層析和再结晶純化後，得9 4毫升（9 8 % )的紫杉酵，這和真正試樣在所有特性是一致的。 對5毫克（2’R, 3’S) - 2’，7 -(雙）-三乙基矽烷基紫杉 酵在 8.5毫升的乙睛和0.03毫升的吡啶之溶液於 0它加入 0. 0 9毫升的48% HF水溶液。在010攪拌混合液8小時，然後 在2 5 °C保持6小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間 分離混合液。蒸發醋酸乙酯溶液得5毫克的物質，經閃蒸 層析和再结晶純化後，得出4 . 6毫克（約9 5 % )的2 3 ’ -表 紫杉酵。 當搁例3 從光學活性的/9 -内醯胺製備2', 7-(雙）三乙基矽烷基 紫杉醇和其後之紫杉醇： 對7_三乙基矽烷基漿果赤霉素ΙΙΙΠ00毫克，0.143毫莫 耳）在1毫升THF之溶液於-45°C逐滴加入1.63M n-BuLi在 己烷之溶液0.087毫升。在-45¾保持1小時後，對混合 液中逐滴加入（+)_順-1-苄醯基-3 -三乙基矽烷基-4 -苯基一氮四團-2 -釀1(82毫克，0.215奄莫耳）在1毫 升THF的溶液。將此溶液熱至0¾，在0TC保持2小時。再 ~28 .................................i ...............5t..............................ίτ…：~ ....................#1L (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 29T 公; 229204

A6 B6 五、發明説明（） (請先閏讀背面之注意事項再填菸本筲) 加入AcOH在THF的18%溶液1毫升。在HaHC03飽和水溶液 和6 0 / 4 0醋酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發有機層的得 刺餘物，經閃蒸層析和再结晶純化後，得1 4 5毫克（9 4 % )(2*R,3’S) - 2’，7_ (雙）三乙基矽烷基紫杉酵。 對 121.3毫克（0.112毫莫耳）（2'R, 3'S)- 2',7 -(雙 ΙΕ 乙基矽 烷基紫 杉醇在 6 毫升的 乙腈和 0.3 毫升吡 啶之溶 液於0TC加入0.9毫升的48%HF水溶液。在〇1〇播拌混合液 8小時，然後在2510保持6小時。在碳酸氫納飽和水溶液 和醋酸乙酯間分離混合液。蒸發醋酸乙酯溶液得11 3毫克 的物質。經閃蒸層析和再結晶純化後，得94毫克（98%)的 紫杉醇，這和真正試樣在所有特性是一致的。 啻脶例4 紫杉菇的製備： •打· 對7, 10 -雙三乙基矽烷基槳果赤霉素111(200毫克， 0.248毫莫耳）在2毫升THF中的溶液中逐滴加入n-BuLi在 己烷中的1.63M溶液0.174毫升。在-451C保持0.5小時 後，對混合液逐滴加入順-1(第三丁氧基羰基）-3 -三乙 基矽烷氧基-4-笨基—氮四園-2-嗣（467毫克，1.24毫 莫耳）在2毫升THF中的溶液。將此溶液熱至，在此溫度 保持1小時。再加入AcOH在THP中之10%溶液1毫升。在 NaHC〇3飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合液 。蒸發有機層得剌餘物，經矽膠過濾純化後，得280毫克 粗2',7,10 -叁-三乙基矽烷基紫杉萜。 對自以上反應獲得的280毫克粗產物在12毫升的乙腈和 29 甲 4(21〇Χ 297 公发） 222204 A6 B6 五、發明説明（） 0.6毫升的吡啶之溶液於01C加入1.8毫升的48%HF水溶液 Ο 在0 C攪拌混合液3小時，然後在2 5它保持1 3小時。在碳 酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合液。蒸發醋酸乙 酯溶液得2 1 5奄克的物質。經閃蒸層析鈍化後，得1 9 0毫 克（95%)的紫杉萜，接著甲醇/水中再結晶。所有分析和 光譜數據和美國4,814,470號專利中報導的紫杉萜是一致 的。

其中是 o〇r 3’ -去苯基-3’ -（2 -萘基）紫杉酵的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素I I I (200毫克，0.286奄 莫耳）在2毫升四氫呋喃溶液於-45 10中逐滴加入n-BuLi在 -30- ................................4 .................5t..............................訂…:_.....................綠 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297云发） 嶋4 Α6-i Β6 五、發明説明（） 己烷之1.63M溶液0.174毫升。在-45t：保持0.5小時後， 對混合液逐滴加入順-卜苄醯基-3-三乙基矽烷基- 4- (2 -萘 基）一氮四園-2 -酮（620毫克，1.43毫莫耳）在2毫升四氫 呋喃的溶液。將此溶液熱至0 °C，在此溫度保持1小時。再 加入在THF中的10%溶液1奄升。在NaHC03飽和水溶液和 6 0 / 4 0醏酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發有機層得刺餘 物，經矽膠過滹純化後，得3 2 0毫克的混合物，其中含有 (2 ’ R, 3'S)_ 2’，7 -(雙）三乙基矽烷基-3’ -去苯基-3· - (2 -萘基）紫杉酵和少量的（2 ’ S , 3 ’ R )異構體。 對自Μ上反應獲得之混合物3 2 0毫克（0 . 2 8 3 m m ο 1 )在1 8 毫升的乙腈和0 . 9 3毫升的吡啶之溶液於0 °C加入2 . 8毫升的 48%HF水溶液。在 〇υ播拌混合液3小時，然後在251保 持1 3小時，在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得22 5毫克的物質，經閃蒸層析纯 化後，得1 6 6毫克（6 4 % )的3 ’ -去笨基-3 ’ -（ 2 -萘基） 紫杉酵，其從甲醇/水中再结晶。 H.P. 164-165Ό ； [α]25Νβ -52.6° (c 0.005, CHCl3)〇 "H NMR (CDCU, 300 MHz) 5 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H,鄰 笨甲酸酯）.7.96 (m, 1H,芳族），7.90 (πι, 1H,芳族）， 7 · 8 5 ( hi，2 Η ,芳族），7 . 7 6 (in , 2 Η，苦族），7 . 6 0 ( m， 3 Η ,芳族），7 . 5 2 ( m，4 Η ,芳族），7 · 4 1 ( m , 2 Η ,芳族）， 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H, HH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.26 (dd, J=9.2, 9.2Hz, 1H, H13), 5.97 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H, H3'), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H 2/?), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •訂· •線· -31- 甲 4(21〇X 297 公发） A6 B6 五、發明説明（ 4.93 (m ,1H , H5), 4.92 (m , 1H , H2 '), 4 .39 ( m, 1H , H7), 4. 30 (d, J = 8 .5 Hz ,1H , H20 a ), 4.20 (d ,J = 8.5 Hz , 1 H , H20 yS ), 3.81 (d, J = = 7.1 Hz , 1 H ,H3) ,3 .6 0 (d , J =5 Hz , 1 H , 2 ’ OH), 2.48 (m , 1H, H6 a ), 2.45 (b r , 1H ,70H) ,2 . 39 (s ,3H , 4Ac), 2. 30 (m , 2H , H14), 2 .24 (s ,3H ,10A c ) , 1 , • 83 (m, 1H, H6 /8 ), 1.82 (b r , s , 3H , M el8) ,1.68 (s, 1 H , 10H) t 1.68 (s , 3H , Mel9) 參 1.24( s, 3H, He 17),1.14 (s , 3H ,Mel6) c >

〇 其中是

3’-去苯基- 3’- (1-萘基）紫杉酵的製備： 對7 -三乙基 δ夕烷基漿果赤霉素111(200毫克 .286 ................................._ .................5t..............................ίτ…：一......................Sf (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) -32- 甲 4(210X 297W 发） 3S^b4 A6 B6 五、發明説明（ 毫莫耳）在2毫升THF之溶液於-451逐滴加人n-BuLi在己 烷中之1.63M溶液0.174毫升。在-4510保持0.5小時後 ，對混合液逐滴加入順-1-苄醯基-3-三乙基矽烷氧基 -4 - (1-萘基）一氮四圖-2 - _ (620毫克，1.43毫莫耳） 在2毫升THF中的溶液。將此溶液熱至01C，在此溫度保持 1小時。再加人AcOH在THF中之10%溶液1毫升。在NaHC03 飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發 有機層得剌餘物，經矽膠遇濾純化後，得3 2 5毫克的混合 物，其含有（2'R, 3’S)_2',7 -(雙）三乙基矽烷基-3'-去 苯基-3’-(1-萘基）紫杉醇和少量的（2’S,3’R)異構體。 對自Μ上反應獲得之混合物325毫克（0. 287毫莫耳）在 1 8毫升的乙睛和0 . 9 3奄升的吡啶之溶液於0 °C加入2 . 8毫升 的48%HF水溶液。在攪拌混合液3小時，然後在25C保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得260毫竞的物質。經閃蒸層析純 化後，得166毫克（64%)的3’- (1-萘基）紫杉醇，其是 從甲醇/水中再結晶。 m.p. 164-1651C ； [α]ζ5Νβ -52.6° (c 0.005, CHC13)° 4 NMR (CDCU, 300 MHz) 58.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H,正 苯甲酸醏），8·11 (π, 3H,芳族），7.91 (ηι, 3H,芳族）， 7 . 7 0 (ία, 2 Η ,芳族），7 . 6 3 - 7 . 4 6 (in , 7 Η，芳族），6 . 7 5 (d, J=8.8 Hz, 1H, HH), 6.52 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H, H3'), 6.27(s, 1H, H10), 6.27 (dd, J=9.1, 9.1 H z , 1 Η , H 1 3 ) , 5 · 6 8 ( d，J = 7 . 1 H z , 1 Η , H 2 ) , 4 . 8 5 33 .................................< .................it..............................ir.··:" ..................... (請先《讀背面之注意事項再瑱寫本页) 甲 4(210X 297 公;¥) 2獅04 Μ年 修if: A6 _____^ 五、發明説明（） (dd, J=7.6. 2.2 Hz, 1H, H5), 4.97 (dd, J=1.6 Hz, 1H, H2'), 4.39 (m, 1H, H7), 4.24 (d, J=8.5 Hz, 1H, H20a), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20/3), 3.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3) , 3.65 (br, 1H, 2'OH). 2.55 (m, 1H, H6a), 2.48 (br, 1H, 70H), 2.41 (s, 3H, 4Ac), 2.38 (m, 1H, H14), 1.96 (s, 3H, lOAc), 1.86 (m, 1H, H6/3), 1.80 (br, s, 3H, Mel8), 1.76 (s, 1H, 10H), 1.69 (s, 3H, Mel9), 1.28 (s, 3H, Mel7), 1.16 (s , 3 Η , M e 1 6 ) °

Ms。

3·-去苯基-3’- (4 -甲氧笨基）紫杉酵的製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 對7-三乙基矽烷基漿果赤霉素111(200毫克，0.286奄 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於-451逐滴加入n-BuLi在 己烷中之1.63M溶液0.174毫升。在-45t：保持0.5小時 後，對混合液逐滴加入順-1-苄醯基-3-三乙基矽烷氧 基-4_ (4 -甲氧苯基）一氮四團-2 - _ (590毫克，1.43毫 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公坌） 3S9204 A6 Ββ 1- 五、發明説明（） 莫耳）在2毫升四氫呋喃的溶液。將此溶液熱至0¾，在此 溫度保持1小時。再加入AcOH在THF之10%溶液1毫升。 在NaHC03飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合 液。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過滤純化後，得3 20毫 克的混合物，其含有（2'R, 3’S) - 2',7 -(雙）三乙基矽烷 基- 3’-去苯基-3’-(4 -甲氧笨基）紫杉醇和少量的 (2’S,3'R)異構體。 向自以上反應獲得之混合物320毫克（0.288毫莫耳）在 18毫升的乙腈和0.93毫升的吡啶之溶液於01C加入2.8毫升 的48 %HF水溶液。在0它攪拌混合液3小時，然後在2 5 °C保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得2 5 5毫克的物質。經閃蒸層析 純化後，得172毫升（68%)的3’-去苯基-3’- (4 -甲氧 苯基）紫杉醇，其是從甲醇/水中再结晶。 m.p. 174-176^ ； [a]2eNa -48.86° (c 0.05, CHC13)° (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (CDC 1 3 ,300 MHz) δ 8 . 12 (d » J = 7.1 Ηζ , 2Η，鄰 苯甲酸酯）， 7 • 72 (m ,2H , 芳族）， 7 . 5 9 ( m, 1 Η , 芳 族）， 7.53-7. 36 (IB f 8H , 芳族） 6 . 96 (d , J = 8 • 8 Η ζ , 1Η » NH) ,6 · 90 (Π1 » 2H , 芳族）， 6 . 26 (s , 1Η , Η10 ), 6 . 21 (dd ,J = 9.3, 1 9 .3Hz , 1H , H 13) ,5 .70 (dd * J " 8.8 1 2.7 Hz , 1H , H3 ') 5.66 (d , J =6 . ,8 Η ζ , 1Η , Η2/3 ), 4 . 93 (dd .J = 9.9, 2 .2 Hz ,1H , H5 ) ,4 .74 (dd ，J = 5.5 < 2 . 7 Hz , 1H , H2 ’） » 4.39 (m , 1 Η , Η7) ,4 .29 (d , J = 8 .8 Hz , 1H , H20 a ), 4 .18 (d, J= 8 .8 Hz , 1 Η ,Η20/3 ) ♦ 3 · 78 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1规洛（2丨0 X 297公货）

(d , J = 6 . 8 Hz , 1 H ,H3), 3 · 7 δ < s · 3 H， ArOHe), 3 . 67 (d , J = 5 , .5 Hz , 1 H ,2 - OH) ,2.61 ( in , 1 Η，H6 a ), 2.50 (d , J = 4 . .4 Hz , 1H ,70H), 2.37( s. 3H ,4Ac) , 2 .31 (m , 2H , H 1 4), 2 . 22 (s , 3 H , 1 0 Λ c ) , 1 .84 (ra, 1 Η , H6 /3 ), 1.79 (b r , s , 3H, Mel8), 1.79 (s, 1H, 10H) ,1.67 (s , 3H , Mel9) ,1 ,22 ( s， 3 Η , M 〇 1 7 ), 1.13 (s , 3H ,

Mel6) ° 宵倫例β A

------------.----- ------裝------ΐτ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3’ -去笨基-3' - (4 -氯苯基）紫杉醇的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素[1 1 (200毫克* 0.286毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於40 ΐ:逐滴加入n-BuLi在己 烷中之1.63M溶液0.174毫升。/H - 45C保持0.5小時後 ，對混合液逐滴加入順-1 -苄醯堪-3 -三乙基矽烷基-4 - (4 -氯苯基）一氮四画-2 - _ (595毫克’ 1.43毫莫耳） 在2毫升THF中的溶液。將此溶液熱至，在此溫度保持 1小時。再加人AcOH在THF中10%溶液1毫升。在NaHC03 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 229204 Α6 Β6 五、發明説明（） 飽和水溶液和6 0 / 4 0醋酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發 有機層得刺餘物，經矽膠過滤純化後，得3 2 0毫克的混合 物，其含有（2'R, 3'S) - 2',7_ (雙）三乙基矽烷基-3’- 去笨基-3 ’ -（ 4 _氯笨基）紫杉酵和少虽的（2 ' S，3 ’ R )異構 體。 對自以上反應獲得之混合物320毫克（0.287毫莫耳）在 18毫升的乙腈和0.93毫升的吡啶之溶液於01C加入2.8奄升 的4 8 % H F水溶液。在0 攪拌混合液3小時，然後在2 5 C保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得2 5 5奄克的物質。經閃蒸層析純 化後，得1 5 8毫克（6 2 % )的3 ’ -去笨基-3 ’ - (4 _氯苯基 )紫杉醇，其是從甲醇/水中再结晶。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m . Ρ . 173- 175 °C ；[a ]2S N a 一 50.8 。（c 0 .0 1， CHC 1 3)° NMR (CDC 1 a , 300 MHz) δ 8.13 (d , J =7 .1 Hz , 2H , 苯甲 酸酯），7 . 7 2 ( d ，J = 8 .2 Hz , 2H , 鄰 苄 醯 胺）， 7 . 65 -7 . 35 (ra , 10H , 芳族 ), 6.97 (d , J =8 • 8 Hz , 1H , NH), 6 . 27 (s , 1H , H10) y 6 . 25 (dd , J = 8 . 3， 8 . 3H z , 1H， H13), 5.78 (d d ，J = 8 .8 , 2.2 Hz , 1H , H3，）， 5 . 67 (d , J = 7 . 1 Hz, 1H , H2 /3 ) ,4 .95 (dd , J =8 ‘8 ,2.2 Hz , 1H , H5), 4.77 (b r， s， 1 Η , H2 ') ,4 . 40 (m , 1H , H7), 4.31 (d , J=8 . 2 Hz, 1H , H20 a ), 4.1 9 (d t J=8 . 2 Hz , 1H , H20 /8 ),3 .80 (d， J =7 . 1 Hz ,1H t H3), 3.61 (b r s, 1H, 2 ' OH), 2 . 54 (m， 1H， H6 〇 :), 2 . 38 (s，3H » 4Ac) ,2 . 32 (in , 2H , Η 1 4 ) , 2 .24 (s , 3H lOAc), 1.85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 229204 「年 修 A6 B6 五、發明説明（） (清先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) (m, 1H, H6yS), 1.80 (br, s, 3H, Mel8), 1.68 (s, 3H, Mel9), 1.23 (s, 3H, Mel7), 1.14 (s, 3H, Mel6) 奩确例7

Br

3 ’ -去苯基-3 ’ -（ 4 -溴笨基）紫杉醇的製備： 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素111(200毫克，0.286毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於40°C逐滴加入n-BuLi在己 烷中之1.63M溶液0.174毫升。在_45°C保持0.5小時後 ，對混合液逐滴加入順-1-苄醯基-3-三乙基矽烷氧基 -4 - ( 4 -溴苯基）—氮四園-2 -嗣（660毫克，1.43毫莫耳） 在2毫升四氫呋喃中的溶液。將此溶液熱至0C，在此溫度 保持1小時。再加入AcOH在THF之10%溶液1毫升。在 NaHC03飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合液 。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過濾純化後|得3 3 0毫克 的混合物，其含有（2’R, 3’S) - 2',7 -(雙）三乙基矽烷基 - 3'-去苯基-3’- (4 -溴笨基）紫杉醇和少量的 (2 1,3’R)異構體。 -38 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） ^559204 A6 B6 補无 五、發明説明（） 對自Μ上反應獲得之混合物3 3 0毫克（0 . 2 ί 4毫莫巨 Ξ 1 8毫升的乙腈和0 . 9 3毫升的吡啶之溶液於0 t ΪΠ入2 . i毫二 的4 8 % H F水溶液。在0 1C攪拌混合液3小時，然後在2厂Γ # 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙達間分簾萑会 液。蒸發醋酸乙酯溶液得265毫克的物質，3閃蒸層护转 化後，得186毫升（64%)的 3’-去苯基-3’- (4 -溴茇荃 紫杉酵，其是從甲醇/水中再結晶。 Π1.Ρ. 170-172TC ; [α]25Νβ -50.94。（c 0_C1, CHC:3 :

Mi HMR (CDCla, 300 MHz) δ 8.12 fd, J=7.2 Hz, 2H. ti 苯甲酸酯），7 · 7 1 ( m，2 H，芳族），7 . 6 1 ( u . : H ,芳 F (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 .50-7.47 (m，6H，芳族），7.38 (in, 3H, 涘） (d , J = 8 . 8 Hz ,1 H , NH) » 6.27 (s ，1 Η , H 1 ：', 6 . 2； (d d , J = 8 .2 , 8.2Hz, 1 H i H 1 3 ) ，5 .75 (d d .J = 8.8 · T Hz , 1H , H3 ') ,5 .66 (d * J = 7 . 1 H z , 1H , H2 ^ ), 4 .- (dd , J = 9 .3 , 1.7 Hz ,1 H , H5) ,4 .75 (dd .J = 2.2 -~ 1H , H2 ’） ,4. 38 (m , 1 H ♦ H7), 4 . 29 (d , J = S. 2 H z . ' } H20 a ), 4.18 (d ,J =8 . 2 Hz , 1H， H20 /3 ) ,3 .79 ： J = 7 . 1 Hz ,1H ,H3), 3 . 7 (b r , 1 H ,2 'OH ) ,2 · 53 (3， 1H , H 6 a ),2 .38 (b r , 1H ,70H), 2 . 37 ( s , 3H , 4 A r 2.30 (in, 2H , HI 4), 2 . 23 (s , 3H ,1 0 A c .) ,1 . 87 (3， 1H , H6 /3 ),1 • 80 (b r , s , 3H， Me 18) ,1 . 8 0 i s , 1 ::. 10H) ,1 · 67 ( s , 3H , Me 19),1 .22 f s ,3H ,Me 17) t — (s, 3H, Mel6) 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公兮） A6 B6 五、發明説明（） 實施例8

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本W) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 ’ -去笨基_ 3 ’ -（ 3 , 4 -亞甲基二氧笨基）紫杉醇的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素111(200毫克，0.286毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於-45 °C逐滴加入n-BuLi在 己烷中之1.63M溶液0.174毫升。在-451C保持0.5小時 後，對混合液逐滴加入順-1 -苄醯基-3 -三乙基矽烷氧 基-4 - (3’4 -亞甲基二氧苯基）一氮四園-2 -酮（610毫 克，1.43毫莫耳）在2毫升THF的溶液。將此溶液熱至0°C ，在此溫度保持1小時。再加入AcOH在THF之10%溶液1 毫升。在NaHC03飽和水溶液和60/ 40醋酸乙酯/己烷間分 離混合液。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過濾純化後，得 320毫克的混合物，其含有（2’R, 3'S) - 2’，7 -(雙）三乙 基矽烷基_ 3’-去笨基-3’ -（3,4 -亞甲基二氧笨基）紫杉 酵和少量的（2 ’ S , 3 ’ R )異構體。 對自K上反應獲得之混合物320毫克（0.284毫莫耳）在 18毫升的乙腈和0.93毫升的吡啶之溶液於0°C加入2.8毫升 的4 8 % H F水溶液。在0 t播拌混合液3小時，然後在2 5 °C保 -40- 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297父釐> S292G4 A6 B6 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 持1 3小時 o 在碳 酸氫納飽和水 溶 液fl ]醋酸 乙酯 間 分 離混合 液。 蒸發 醋 酸乙 酯溶液得1 1 3 毫 克纪 ]物質 。經 閃 蒸 層析提 純後 ，得 165 毫升（64% ) 的3 - 去笨 基 -3 ，-（3, 4- 亞甲基 二氧 苯基 )紫杉醇，其是 從甲醇/水 中 再結晶。 m . p . 178 -1 80 1C ；[α 1 2 5Ka - 46 .6 ° (c 0 .005 » CHC13) ° XH NHR (CDC 1 a, 300 MHz) δ 8 . 14 (d ,J =7 . 2 Η 2H ,鄰 苯甲 酸酯 ), 7 . 72 (in , 2H ,芳 族 ), 7 · 15 (in, 1Η • 芳族）， 7.50 (m , 2H ,芳族），7 .3 8 (丨η， 2H t 芳族）， 7 . 0 (ra , 1H , 芳族 ), 6 · 9 4 ( m，2 Η，芳 族 ), 6 . 8 8 (d , J = 9 . 1 Hz , 1H , NH), 6 .83 (m, 1H, 芳 族 ), 6 . 28 (s , 1 Η * H10), 6.23 (d d J = 9 . 1，9. 1H ζ , 1 Η > H13 ), 5 . 97 (s , 2H ,亞甲 基）， 5.69 (d d , J = 9 . 1 , 2.5 Hz ,1 Η , Η 3 ’）， 5 . 68 (d , J = 6 . 9 Hz t 1H , H2 /3 ), 4.95 (d d , J = 9 . 6 ,2 . 2 Hz ,1Η , H5), 4.72 (d d , J = 2. 5 Hz , 1 Η， H2 -) ,4 .41 (m 1Η , H7), 4 . 3 1 (d , J =8.4 H ζ , 1 Η » H20 a ), 4.20 (d , J = 8 . 4 Hz, 1H , H20 /8 ), 3.81 (d , J = 6 . 9 Η ζ , 1Η , Η3), 3.60 (b r , 1H , 2 ’OH) ,2.56 (ra , 1 Η， Η 6 a ), 2.43 (d , J = 4 . 1 Hz, 1H , 70H), 2.39 (s ,3Η , 4Ac) i 2.3 1 (m 9 2H > H14) ，2. 24 (s , 3H , lOAc), 1 . 88 (m ,1 Η, Η6/3 ) ,1 . 82 (b r , s , 3H ，Me 18) , 1 · 69 (s * 1Η , 1 0Η ) ,1 . 68 (s, 3H, Mel 9 ),1 .24 (s ,3H , M el7), 1 • 15 ( s , 3Η , Me 16 )0 41 (請先閲請背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（2丨Ο X 297公诠） 222204 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ΜβΟ

3’ -去苯基-3’ -（3,4 -二甲氧笨基）紫杉醇的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素111(200毫克，0.286毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於-45 °C中逐滴加入n-Bu Li 在己烷中之1.63M溶液0.174毫升。在-45t：保持0.5小 時後，對混合液逐滴加人順-1 -苄醯基-3 -三乙基矽烷 基-4-.(3,4 -二甲氧苯基）一氮四園-2 -酮（630毫克， 1.43毫莫耳）在2毫升四氫呋喃的溶液。將此溶液熱至0°C， 在此溫度保持1小時。再加人AcOH在THF中之10%溶液1 毫升。在HaHC03飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己.综間分 離混合液。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過濾純化後，得 330毫克的混合物，其含有（2’R, 3'S) - 2’，7 -(雙）三乙 基矽烷基-3’-去苯基_ 3' - (3,4 -二甲氧苯基）紫杉醇和 少量的（2 ’ S , 3 ' R )異構體。 對自以上反應獲得之混合物330毫克（0.286毫莫耳）在 18毫升的乙腈和0·93毫升的吡啶之溶液於〇1〇加入2.8毫升 * 的48%HF水溶液。在0Ό攪拌混合液3小時，然後在25C保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） ---------.---.------------裝------ΪΤ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 229204

A6 B6 五、發明説明（） (請先間讀背面之注意寧項再塡寫本页) 液。蒸發醋酸乙酯溶液得260毫克的物質。經閃蒸層析純 化後，得175奄升（67%)的3·-去苯基-3’ -（3,4 -二甲氧 苯基）紫杉酵，其是從甲醇/水中再結晶。 m.p. 165-167Ό ； [α]25Νβ -42.0° (c 0.005, CHC13)° HMR (CDCla, 300 MHz) δ 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H, m 笨甲酸酯），7 · 7 3 ( d , J = 8 · 2 H z , 2 H ,鄰苄醯胺）， 7 . 6 5 - 7 . 3 5 ( m，6 Η ,芳族），7 . 1 - 7 · 0 U , 2 Η，芳族）， 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H, NH), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 2H, 芳族），6.27 (s, 1H, H10), 6.21 (dd, J=9.3, 9.3Hz, 1H, H13), 5.69 (m , 2H, H3, H 2 y3 ) , 4.94 (dd, H2, J=9.9, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.77 (d, J=2.8 Hz, 1H, H2'), 4.39 (dd, J=11.0, 6.6 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8 . 5 Hz , 1 Η , H20 a ), 4.19 (d , J = 8 . 5 Hz , 1H , H 2 0 /8 ),3.88 is , 3H, ArOHe) , 3.87 (s, 3H, ArΠΜρ) , 3.80 (d, J=7.1 Hz, 1H, H3), 3.59 (d, J=4.4 Hz, 1H, 2 ΌΗ) , 2.54 (m, 1H, H6 a ) , 2.38 (s, 3H, 4Ac), 2.36 (m, 2H, H14a, H14/3 ) , 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.86 (m, 1H, H6/S), 1.80 (br, s, 3H, Mel8), 1.68 (s, 3H, Mel9), 1.23 (s, 3H, Mel7), 1.14 (s, 3H, Mel6) ° 經濟部中央標準局爵工消費合作社印製 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS)甲-1规格（210 X 297公;^ ) 經濟部中夬標準局员工消费合作社印製 S99204

(請先閒讀背面之注意事項再塡寫本頁) N -去苄醯基-N-乙氧基羰基紫杉醇的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素111(155毫克，0.221毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於-45°C逐滴加入n-BuLi在 己烷中之1.63M溶液0.136毫升。在-45 °C保持0.5小時後 ，對混合液逐滴加人順-1 -乙氧基羰基-3 -三乙基矽烷 氧基-4-—氮四園-2 -酮（386毫克，1.11毫莫耳）在2 毫升四氫呋喃的溶液。將此溶液熱至〇它，在此溫度保持1 小時。再加入AcOH在THF中之10%溶液1毫升。在NaHC03 飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發 有機層得剌餘物，經矽膠過濾純化後，得2 5 2毫克的混合 物，其含有（2’R, 3’S) - 2’，7 -(雙）三乙基矽烷基_ 3’-N -去苄醯基-N -乙氧基羰基紫杉醇和少量的（21,3’R)異 構體。 對自以上反應獲得之混合物252毫克（0.112毫莫耳/在 12毫升的乙睛和0.6毫升的吡啶之溶液於0TC加入1.8毫升 -44-

本紙張尺度適用中國國家標準！ CNSi甲4規格1.210 X 297公釐I 229204 補亦 A6 B6 五、發明説明（） 的4 8 % H F水溶液。在〇 t攪拌混合液3小時，然後在2 5 1C保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得216毫克的物質。經閃蒸層析純 化後，得155毫克（85% )N -去苄醯基-N -乙氧基羰基紫 杉醇。其是從甲醇/水中再结晶。 m.p. 161.5-162.; [a ]25Na -62.2。（c 0.51， CHC U 卜 TH NMR (CDCU, 300 MHz) 5 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H, SP 苯甲酸酯），7.65-7.3 (m, 8H,芳族），6.28 (m, 1H, H10) , 6.27 (m, 1H. H13), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H 2 /3 ) , 5.53 ( d , J = 9 . 3 Hz, 1 Η , H 3 ' ) , 5.29 ( d , J = 9 . 3

Hz, 1H, NH), 4.94(dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.64 (dd, J=5.0, 2.8 Hz, 1H, H2'), 4.41 (m, 1H, H7), 4.29 (d, J=8.5 Hz, 1H, H20a), 4.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H ,丨 Ί 20/9 ), 4.01 (q , J = 7 . 1 Hz , 2H , COOCH^CH.·,). 3.79 (d, J=7.1 Hz, 1H, H3), 3.45 (d, J=5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2.54(ra, 1H, H6a), 2.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 70H), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 2.22 (in, 2H, H14a, H14/S), 1.87 (m, 1H, H6a), 1.83 (br, s, 3H, Mel8), 1.77 (s, 1H, 10H), 1.68(s, 3H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

Mel9), 1.27 (s, 3H, Mel7), 1.15 (s, 3H, Mel6), 1 . 1 4 (t， J = 7 . 1 H z， 2 H , C 0 0 C H 2 CJU )。 -45-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公熗） S29204 烴濟部中夬標準局Μ工消费合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（ 當确例1 1

3 ’ -去苯基-3 ’ - (4 -硝基苯基）紫杉醇的製備： ； 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素I I I ( 2 0 0毫克，0 . 286毫i 莫耳）在2毫升THF之溶液於-45T：逐滴加人n-BuLi在己烷| 中之1 . 6 3 Μ溶液0 . 1 7 4毫升。在-4 5 °C保持0 . 5小時後， 對混合液逐滴加入順-1-苄醯基-3 -三乙基矽烷氧基-4-(4 -硝基苯基）一氮四園-2 -酮（610毫克，].43毫莫耳）在 2毫升THF的溶液。將此溶液熱至〇Ί〇，在此溫度保持1小 時。再加入AcOH在THF之10%溶液1毫升。在HaHC03飽和 水溶液和60/40醏酸乙酯/己烷間分離混合液。蒸發有機 層得剌餘物，經矽膠過滤纯化後，得3 2 0毫克的混合物， 其含有（2’R，3'S)- 2·,7_(雙）三乙基矽烷基- 3' -去苯 基-3 ’ -（ 4 _硝基苯基）紫杉醇和少量的（2 ’ S , 3 ’ R )異構體 〇 對自Κ上反應獲得之混合物320毫克（0.284毫莫耳）在 18毫升的乙腈和0.93毫升的吡啶之溶液於〇Τ:加入2.8毫升 -46- —......................................二................…袭---------------------.可 請先閱讀背面之注意事项再塡寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNSi甲4規格il〇X 297公货I 2.29204 年

A 五、發明説明（ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 的 48% HF水溶 液。 在0 t攪拌混合物3小時 ,m 後在25¾保 持 1 3小時 。在 碳酸氫納飽和 水 溶 液和醋酸 乙酯 間分離混合 液 0 蒸發 醋酸 乙酯溶液得2 5 5 毫 克的物質 。經 閃蒸層析純 化 後 ，得 147毫克 (57% )的 3 ' ~去苯基-3 ' -(4- •硝基苯基） 紫 杉 醇， 其是 從甲酵/水中 再 結 晶。 π . p . 188 -190 °C ； [α ] 2 5N a - 63 • 7° (c 0 .01, CHC 1 3) 〇 αΗ NMR (CDC1 3 < 300 MHz) δ 8 · 26 (d, J = 8.8 Η ζ , 2 Η ,鄰 苯 甲 酸酯 ),8 .20 (m, 2H, 芳 族 ),7.73 (m , 4Η,芳族）， 7 · 60 (m , 1H , 芳 族），7.52 ( m , 4 Η ,芳族）， 7.41 (m, 1 Η * 芳族 ),7 .15 (d, J=8. 8 Hz ,1Η , ΗΗ) , 6 .26 ( s, 1 Η » Η 10) ,6 . 26 (dd, J=9. 3 , 9 .3Ηζ , 1 Η ,HI 3),5.93 (d d , J = 8 .8 , 2.8 Hz , 1 Η , Η3 ') ,5.66 (d , J =6.6 Hz, 1 Η » Η2 /3 ),4 .94 (dd, J=9 .3 t 1.7 Hz , 1Η, H5), 4.82 (dd . J = 3 .9, 2.8 Hz , 1 Η , Η 2 ') ,4.38 ( m , 1 Η, Η7), 4 . 30 (d， J = 8 .8 Hz, 1 Η , H 2 0 α ),4.19 (d, J=8.8 Hz, 1H i H20 /3 ), 3 . 86 (d, J= 3 . 9 Hz, 1 Η , 2 ’OH) , 3.79 (d i J = 6 . 6 Hz ,1 Η , H3) , 2 .5 5 (π, 1Η , Ηδ α ),2.46 (d i J = 3 . 8 Hz ,1 Η , 7 0 H ), 2 · 41 (s , 3 Η , 4Ac) , 2.38 (in t 2H , Η14) ,2 • 23 (s , 3H t 10Ac), 1.82 (ι ,1 Η , Η6 /? )， 1 .80 (b r , s , 3H, Mel8), 1.74 (s , 1Η , 10Η) , 1 .68 (s » 3H , Mel9), 1.21 (s , 3Η t Mel7) , 1 .13 (s, 3Η， M e 1 6 ) 0 -47- {請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁一 本纸張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格1210父297公釐） 229204

Α6 Β6 五、發明説明（ 〇

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 3’ -去笨基-3’-（2 -呋喃基）紫杉醇的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素m(100毫克，0.143毫 莫耳）在2毫升四氬呋喃之溶液於-45 °C逐滴加入n-BuLi在 己烷中之1.63M溶液0.087毫升。在-45 °C:保持0.5小時 後，對混合液逐滴加人順_ 1-苄醯基-3 -三乙基矽烷氧 基_ 4 -（2;呋喃基）一氮四團-2 -酮（266毫克，0.715毫 莫耳）在1奄升四氫呋喃的溶液。將此溶液熱至0C，在此 溫度保持1小時。再加入AcOH在THF之10%溶液1毫升。 在HaHCO 3飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合 液。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過濾純化後，得330毫 克的混合物，其含有（2'R, 3’S)-2’，7-(雙）三乙基矽烷基 -3_ -去苯基-3’-(2 -呋喃基）紫杉醇和少量的（2’S,3’R)異 構體。 t 對自K上反應獲得之混合物143毫克（0 . 284毫奠耳）在 6毫升的乙腈和0.3毫升的吡啶之溶液於01加入0.9毫升 48 本纸張尺度適用中國國家標準（(：\31乎4規格（210>< 297公釐1 ---------------------------------------------ί …........................裝 丨訂 ：：~ 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22Q2Q4 ：: Α6 、 ：C : Β6 五、發明説明（ ） 的48%HF水溶液。在Ot：播拌混合液3小時，然後在25t：保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得115毫克的物質。經閃蒸層析純 化後，得98毫克（64% )的3 去苯基-3 ’ -（2 -呋喃基）紫 杉醇，其是從甲醇/水中再结晶。 ------------------------------------------------------f :: ---------裝-------------- 訂----------1 線 (請先'"讀背面之注意事項再塡穷本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -49- m . p . 1 7 4- 1 76。。； [a :]25n« -47 .8° (c 0.045 ,CHC 1 3) ° XH NMR (CDC 1 3 ,300 MHz) 8 8. 14 (d , J = 7 . .0 Η z , 2 Η ,鄰 苯甲 酸酯）， 7 · 74 (m ,2H ,芳族 ),7.51 (m , r 7H ,芳族）， 6.86 (d ,J = 9 . 2 Hz , 1 Η , N Η ), 6.40 (d ,J: =1 .2 Hz, 2H, 呋喃 基） ,6 · 29 (s , 1 Η , Η10), 6.24 (dd, J= 9.2, 9 . 2 Hz , 1H , H 13 ), 5.89 (d d , J = 9 . 2 , 2 . 4 Hz , 1 Η, Η3 '), 5.69 (d .J= 7 . 0 Hz, 1II , Η2/3 ) ,2.96 ί d d ： * J = 9 . 5 , 1.8 Hz, 1H , H5) » 4.83 (d , J = 2·4 Hz, 1 Η， Η2 ，） ,4 . 42 (d d , J = 10.7 » 6.7 H ζ , 1 Η , Η 7 ) ,4.31 (d , J =8.6 Ηζ, 1H , H20 a ), 4 .20 (d, J = 8 . 6 H ζ , 1Η , Η20 ( e ),3.83 (d , J = 7 .0 H z， 1H , Η3) , 2.56 (m, 1Η, Η6 a ),2.43 (s , 3H , 4 A c ), 2.35 (m , 2Η , Η 14),2. 2 4 ι (s ,3Η , lOAc ), 1 . 89 ( m, 1H ,Η6 /3 ) , 1 .87 (br 1 5 I 1 3Η, Mel8), 1.87 (s ,1H t 10H), 1.69 (s , 3Η, Mel9), 1 .25 ( s, 3H , Mel 7), 1 · 15 (s ,3Η, Mel6) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準ICNS)甲4规格；210x 297公釐） 229204 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明( A6 B6

F

3’-去笨基-3' - (4 -氟苯基）紫杉醇的製備： 對7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素111(200毫克，0.286毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於-4 5 °C逐滴加入η - B u U在 己烷之1.63Μ溶液0.174毫升。在-45 °C保持0.5小時後， 對混合物逐滴加入順-1-苄醯基-3 -三乙基矽烷氧基-4 -（4 -氟苯基）一氮四画-2 -酮（570毫克，1.43毫莫耳） 在2毫升四氫呋喃的溶液。將此溶液熱至〇 T: >在此溫度保 持1小時。再加人AcOH在THF的10%溶液1毫升。在 NaHC〇3飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混合液 。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過滤純化後，得3 1 5毫克 的混合物，其含有（2’R, 3’S) - 2’，7 -(雙）三乙基矽烷基 -3’-去笨基-3’-(4-氟苯基）紫杉醇和少量的（2'5,3'1〇異 構體。 對自以上反應獲得之混合物315毫克（0.28 6毫莫耳）在 18毫升的乙腈和0.93毫升的吡啶之溶液於加入2.8毫升 _ 5 0 - ---------------------------------------------------------ί ................—I .......... -IT........:i.^ (請先閃讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用尹國S家標準ICXS;甲4規格'210x297公釐） 229204 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（ ） 的4 8 % H F水溶液。在〇t攪拌混合液3小時 > 然後在2 5 Ό保 持1 3小時。在碳酸氫納飽和水溶液和醋酸乙酯間分離混合 液。蒸發醋酸乙酯溶液得2 5 0毫克的物質。經閃蒸暦析純 化後，得160毫克（64%)的3’-去笨基-3' - (4 -氟笨基）紫 杉酵，其是從甲醇/水中再結晶。 ID . P · 171- 173¾ ； [a ]2BNe -49 .0 ° (c 0 · 005 , CHC 1 3)。 XH NMR (CDC1 3 » 300 MHz ) δ 8 . 13 (d, J=7 .5 Hz, 2 Η , Μ 苯 甲 酸酯），7 .25 (ra , 2H ,芳族 ), 7.61 (m ,1H,芳族）， 7 · 50 (m , 4H , 芳 族）， 7.43 ( m, 2H ，芳族） ,7.10 (m, 2H ♦ 芳族） ,6 .96 (d , J = 8.7 Hz ,1 H，N H ), 6.27 (s , 1 Η * H 1 0 ), 6 . 2 5 (d d , J = 8.7 , 8 .7 Hz , 1 II , H 1 3 ) , 5.79 (d d， J = 8 . 7， 2 . 4 Hz, 1 Η，H 3 -) ,5 .6 7 ( d , J = 7 . 1 Hz, 1H > H2 /S ) ，4 .45 (dd ,J = 7 . 9 H z , 1 Η，H5 ) ,4.76 (dd. J = 4 . 8，2 . 4 H z , 1H , H2，），4.39 ( ra， 1 H , H7), 4.31 (d J = 8 . 9 Hz ,1 Η , H20 a ), 4.20 (d , J = 8 .9 Hz , 1H , H20 /9 ), 3.80 (d , J = 7.1 Hz , 1H, H3) , 3 .57 (d, J = 4 . 8 Hz , 1H ,2 'OH) ,2.58 (m ,1 Η , H6 a ),2.43 (d, J = 4. 3 Hz, 1H ,70H), 2.38 (s , 3H ,4Ac), 2.30 (in, 2H » H14), 2 . 24 (s , 3H, 10 Ac) ,1 .85 ( m, 1H , H6 /3 ), 1 . 80 (b r s , 3H , Mel8) , 1.69 (s， 1H, 10 H) , 1.55 ( s , 3H » Mel9) ,1 .23 (s， 3H, Mel7 ), 1.14 (s ,3H, Mel6) 〇 -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準/ CNS)甲4規格（210x 297公釐！ -----------------------------------------------f ..........:裝..............：訂： < 線 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} XS29204 \— A6 B6 五、發明説明（

經濟部中央標準局員工消f合作社印製 3·-去苯基-3’ -（2-噻吩基）紫杉醇的製備： 葑7 -三乙基矽烷基漿果赤霉素IIIUOO毫克，0.143毫 莫耳）在2毫升四氫呋喃之溶液於-45它逐滴加入n-BuLi在 己烷之1.63M溶液0.087毫升。在-45T：保持0.5小時後 ，對混合物逐滴加入順-1 - (4 -苄醯基）-3 -三乙基矽烷 氧基-4 - (2 -噻吩基）—氮四圈-2 -酮（277毫克，0.715 毫莫耳）在1毫升四氫呋喃的溶液。將此溶液熱至〇〇，在 此溫度保持1小時。再加入AcOH在THF的10%溶液1毫升 。在NaHC03飽和水溶液和60/40醋酸乙酯/己烷間分離混 合液。蒸發有機層得刺餘物，經矽膠過滤純化後，得1 6 9 毫克的混合物，其含有（2’R, 3’S) - 2',7 -(雙）三乙基矽 烷基-3' -去苯基-3’- ( 2 -唾吩基）紫杉醇和少量的 (2’S,3'R)異構體。 對自以上反應獲得之混合物169毫克在6毫升的乙腈和 0.3毫升的吡啶之溶液於0°C加入0.9毫升的48%HF水溶液 -52- ......... ......................... I ...... .......... 訂 ί% ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中1 1家標準（CNS;甲4規格！ 210x 297公釐1 229204 .1' Α6 Β6 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印災 。在0 t攪拌混合液3小時，然後在2 5 °c保持1 3小時。在 Na HCOa 飽 和 水 溶 液 和 醋 酸乙 酯 間 分離 混合 液 〇 蒸 發醋酸 乙 酯 溶 液 得 140 毫 克 的 物 質。 經 閃 蒸層 析純 化 後 t 得9 3毫 克 (76% ) 的 3 1 __ -去苯基- • 3 '- -(2 - •噻吩基） 紫 杉 醇 » 其是 從 甲 醇 / 水 中 再 結 晶 〇 m . P · 1 73 -175 V C α ] 25ν« - 42 .1 ° (c 0 .515 t CHC13) Ο XH NMR (CDC 1 3， 300 MHz) δ 8 . 14 (d, J =7 .1 Η 2 ,2Η , m 苯 甲 酸 酯 ), 7 • 72 (d » J = 8 . 7 Hz ,2H ,m 醯 胺 ), 7 · 65 -7 • 35 (m * 6Η » 芳 族）， 7 .3 1 (dd, J =5 .5 1 .1 Hz y 1 Η t 噻 吩 基 ), 7 .1 9 (dd , J =3 .9 ,1 . 1 Hz » 1 Η y 噻吩基 ), 7 . 03 (dd » J 二 5 . 5 , 3 .9 Hz , 1 Η , 噻吩基） » 6 .96 (d , J = 8 . 8 Hz » 1H « ΝΗ), 6 .28 (s 1Η , Η 1 0 ), 6 . 24 (d d , J = 8 . 8， 7 .7 Η 2 , 1 Η， Η 13), 6 ‘ 0 5 ( d d , J =8 • 8 > 1 .7 Hz t 1 Η * H3 ') t 5 . 68 (d , J = 7.1 Η z , 1H , Η2) > 4 . 95 (d d , J = 9 · 3， 1 .7 Η 2 , 1 Η , H5), 4 . 78 (d , J = 2 .2 Η ζ , 1H , H2 ’） t 4 . 40 (dd J J = 11 .0 , 6 . 6 Hz, 1Η , Η7), 4 * 31 (d t J = 8 _ 5 Hz > 1 Η » H20 α ), 4.20 (d , J = 8.5 Η ζ , 1Η ,H20 β ), 3 . 81 (d, J :Ί .1 Η z , 1 Η , H3), 3 . 72 (b r y s ,1H, 2 ' OH )， 2 .54 (Π1 1 Η i Η6 α ), 2 .41 (s , 3Η t 4A c ),2 . 37 (m * 2H » HI 4α, Η14 β )，2 .23 (s， 3H , 10Ac ), 1.88 (m » 1H » H6 α )， 1 .82 (b r S , 3H , M el8) » 1 . 88 (s, 3H, Me 19)， 1 .23 (S ， 3Η t Mel7), 1 .14 (s , 3H ) Me 16) ° <$ 從 以 上 可 Μ 看 出 t 達 到了 本 發 明的 幾個 巨 的 〇 由 於 Μ 上 姐 合 物 和 方 法可 改 動 而不 脫離 本 發 明 之範圍 9 是 Μ 上 述 所 有 内 容 應 解 釋為 說 明 性而 非限 制 性 0 -53- .---------------------------- I .................…：袭----------------------·玎.........ί (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準i CXS ; π 4規格i 210 X 297公釐I

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 Μ年Q月衿 η 補 種製備下式經取代異絲胺酸酯之方法， % /3 ° R.NH'

   〇—C—Ε. 其包括： 將/3 -内醣胺與金靥烷氧化物反應，生成一種中間物 該yS -内醣胺具下式： 及該金臛烷氧化物具下式： HOCE1E2E3 其中 R i 是-0 R β、- S R ·7 或-N R β R β ; R2是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； 113和R4各別是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 或醮，基，然而，條件是R3和R*兩者不同時是醯基； RsJi -COR 10 - -C00R 1 〇 * -COSRio，-C0NRaRi〇 · -SOzRii 或 _P0RizRi3 ’ Re是霞、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或羥基保 護基， -54- Ψ4/21〇χ ?97 ·\ *,? ^ ................................一……^...............................1T...............i .........终 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本S) 7 77 7 ABCD 229204 六、申請專利範園 R7是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或氫硫基保護 基； Ra是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； Re是胺基保護基； 是烷基、烯基、炔基、芳基或雑芳基· 是烷基、烯基、炔基、芳基、雑芳基、_0!?1〇或 -N R e R 1 * * R12$R13各別是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 _0Rio或-NRaRi4 * R14是氳、垸基、烯基、炔基、芳基或雜芳基， Μ是一種金鼷，及 Et、Ε^αΕ3各自獨立是氫、烴或環，附帶條件是Ε〆、 Ε2*Ε3至少其中之一者包括一碳環；及 轉化該中間物成為紫杉烷衍生物。 2. 根據申諝專利範圃第1項之方法，其中R2和R4是氮或低 碳烷基· R3是芳基，和1^是從包括-〇Re，-SR7和-NReRe 中選出，其中Re，R7和Re是羥基，擁基和胺保護基，Re 是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。 3. 根據申讅專利範鼸第2項之方法，其中R3是笨基，和I 是-op，其中1?8是三乙基矽烷基，乙氧乙基或2, 2, 2 _ 三氯乙氧甲基。 4. 根據申請專利範圃第1項之方法，其中該金屬烷氧化物 為四環。- 5. 根據申諝專利範圓第1項之方法，其中該金羼烷氧化物 -55- 甲 4(210x297公釐） ................................P .......^..............................玎：.............-..........♦ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 77 7 ABCD S592G4 六、申請專利範圓 係7 -保謅的漿果赤霉素III的金鼷烷氧化物。 6. 根據申講專利範画第1項之方法，其中該金鼷烷氧化物 具下式：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \ < 其中是羥基保護基* Z是-0C0CH3或-0T2 ·其中了2是 羥基保譖基，Μ是從包括Ji, Mg, Ha, fC和Ti中選出。 7. 根據申讁専利範園第1項之方法·其中該金羼烷氧化物 為13-0-鋰- 7-0-三乙基矽烷基漿果-赤霉素1或13-0-7 ，10-雙-0-三乙基矽烷基漿果赤霉素I。 8. 根據申講專利範圃第5項之方法*其中此/3-内醢胺具 下式： 、> 〇 (ch3)3co^n_/P 1 2 1 Ph or6 -5 6 _ -P 4Λ9ΐΛν/ 007 > 23S204 a? B7 C7 D7 六、申請專利範国 或

   其中Re是羥基保護基•從包括三乙基矽烷基，乙氧乙基 、2,2_, 2 -三氯乙氧甲基、三甲基矽烷基、二甲基第三 丁基矽烷基、二甲基矽烷基、二甲基雜芳基矽烷基和三 異丙基矽烷基中選出。 9. 根據申請專利範園第1項之方法，其中 1^是-01^*和1^是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 或羥基保護基； R2是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； 1{3和1?4玀立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或釀基， 然而，條件是1?3和兩者不同時是釀基， 1?5是-(：01^〇* R1〇是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、烷氧基、芳氧基，或雜芳氧基。 10. 根據申請専利範圃第9項之方法，其中該/3 -内醣胺具 下式，： ， • LS 儿 /〇 ph'N—〆 1 2 < 3 Ph or6 -57- 甲4m〇x297公 .................................一……¾..............................IT................( .........^- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 229204 7 7 7 7 ABCD 六、申請專利範固 或 (CH3)3CO 0 Λ Ph 其中1是羥基保護基。 11 .根據申Ί»專利範圃第9項之方法， 是從具下式的酵所衍生的： 物 化 氧 烷 » 金 該 中 其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. ΗΟ"川"

   其中Ti是羥基保護基* Ζ是-0Τ2 羥基保護基。 12. —種具下式之/9-内醢胺： 是 2 T 和 或 基 醢 乙 個 -订- _線· -58- (2) 7 77 7 ABCD Q2920» 六、申請專利範圍 其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R ! Ji - 0 R β ' -SR?或 _HRaRe; R2是氳、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； R 3和iU各別是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 或醣基•然而，條件是R3和兩者不同時是醢基； Rs5 -COR 10 - -COOR10 * -COSR10 * -COHReRio * -SOzRii或-POR12R13 ’ Re是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、羥基保 護基或可增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基。 R7是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或氫硫基保護 基， Ra是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； 1?9是胺基保護基； R1〇是烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基， Rn是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-0卩1〇或 -N R 8 R 1 4 * JU 2和R13各別是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基， _0Ri〇或-NReRi·* * Ru是氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； 然而/條件是，如果卩5是-COIN。，至少下列條件中的一 個存在：叫R i是-0 R β以外的基，（b) R 2是氫K外者，1C) R 3 和R 4是氫Μ外者，！d) R 3和R 4中至少一個是趣基，或⑻ R i 〇不是未取代笨基。 -59- 甲 4(210x297公釐） S2S204 第81108377號專利申請案 中V補奋銳明署（83年2月） 修正 補充 都年λ# 奮豳例A :脂忒-1-笮豳某-.Ί-Π-Λ氬乙氩甚）-4-¾某二凸申亞防網2之製備 順式-1-對-甲氧苯基-3-乙醯氧基-4-苯基三亞甲亞胺-2-酮 於962毫克（4.56毫莫耳）衍生自苯甲醛和對-甲氧苯胺之亞胺及 0.85毫升（6.07毫莫耳）三乙胺於15毫升(^2(：12之溶液中，於-201下 ，逐滴加入413毫克（3.04毫莫耳）a-乙醯氧乙醯氯於15毫升CH2C12中 之溶液。將反應混合物於18小時期間內回溫至25°C。然後將反應混合 物以100毫升CH2CU稀釋，及以30毫升10% HC1水溶液萃取此溶液。 以30毫升水和30毫升飽和碳酸氫納水溶液清洗有機層，以硫酸納乾埽 ，並濃縮Μ得到固體物質。將固體以50毫升己烷滴定，及將該混合物 過濾。將殘餘固體自乙酸乙酯/己垸中再结晶，得到645毫克（68% )順式-卜對-甲氧笨基-3-乙醯氧基-4-笨基三亞甲亞胺-2-詷，呈白色 结晶，熔點為163 °C。 順式-3-乙醯氧基-4-笨基三亞甲亞胺-2-嗣 於20.2克順式-卜對-甲氧笨基-3-乙醯氧基-4-笨基三亞甲亞胺-2-_於700毫升乙腈之溶液中，於-10C下，於1小時期間内緩緩加入 硝酸銨鈽於450毫升水中之溶液。於-10¾下攪拌該混合物歷30分鐘 ，及K 500毫升乙醚稀釋。將水層以100毫升乙謎萃取二次，將合併 之有機層Μ 100毫升水清洗二次、Μ 100毫升飽和亞硫酸氫納水溶液 清洗二次、Κ100毫升鉋和碳酸氬納溶液清洗二次，及濃縮，以得到 h ν\0334·g 229204

   18 . 5克固體。自丙嗣/己垸中將固體再结晶，得到12 . 3克（ 92% )頃式 -3-乙鹺氧基-4-笨基三亞甲亞胺-2-酮，呈白色结晶，熔點為184-186〇C 順式-3-羥基-4-苯基三亞甲亞胺-2-嗣 於200毫升THF和280毫升1M氫氧化鉀水溶液之混合物中，於Of 下，K滴液漏斗於40分鐘期間内，加入4.59克（22.4毫莫耳）順式-3-乙醢氧基-4-苯基三亞甲亞胺-2-嗣於265毫升THF中之溶液。於Of下 ，將溶液攪拌歷1小時，再加入100毫升水和100毫升飽和碳酸氫納 ° >乂 200毫升乙酸乙酯萃取該混合物四次，再將合併之有機層以硫酸 納乾燥，及濃縮，得到3.54克（97%)順式-3-羥基-4-苯基三亞甲亞 胺-2-嗣，圼白色晶體，熔點為207 - 2091。 順式- 3-U-乙氧乙氧基）-4-苯基三亞甲亞胺-2-銅 於3. 41克（20.9毫莫耳）順式-3-羥基-4-笨基三亞甲亞胺-2-詷於15 毫升THF之溶液中，於〇 t下，加入5毫升乙基乙烯基謎和20毫克 (0.2毫莫耳）甲烷磺酸。於〇t下攪拌該混合物歷20分鐘，以20毫升 飽和碳酸氫納水溶液稀釋，及40毫升乙酸乙酯萃取3次。將合併之乙 酸乙酯層以硫酸納乾堞，及濃縮，得到4.87克（99%)順式-3-(卜乙氧 乙氧基）-4-笨基三亞甲亞胺-2-_，呈無色油狀。 順式-1-苄醯基-3-Π-乙氧乙氧基）-4-苯基三亞甲亞胺-2-嗣 於2.35克（10毫莫耳）順式-3- (1-乙氧乙氧基）-4-苯基三亞甲亞胺 -2-酮於40毫升THF中之溶液中，於-78 °C下，加入6.1毫升（10.07毫莫 耳）1.65M正-丁基鋰於己烷中之溶液3於-78 °C下，將該混合物报拌 hw\0334·g

   3S02D4 10分鐘，及加入1.42克（10.1毫莫耳）苄醯氯於10毫升THF中之溶液：_ 於-78 °C下播拌該混合物歷1小時，及Μ 70毫升飽和碳酸氫納水溶液 稀釋，及Κ 50毫升乙酸乙酯萃取3次，將合阱之乙酸乙酯萃取物Κ硫 酸納乾墚，及濃縮，得到3.45克油。將油於矽膠上進行層析’以乙酸 乙酯/己烷溶離，得到3.22克（95% )順式-卜苄醯基-3-(卜乙氧乙氧 基）-4-笨基三亞甲亞胺-2-銅（2)，呈無色油狀。 hw\0334.g