JPH05239044A - 新規なアルコキシ置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 - Google Patents

新規なアルコキシ置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物

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JPH05239044A JP4276763A JP27676392A JPH05239044A JP H05239044 A JPH05239044 A JP H05239044A JP 4276763 A JP4276763 A JP 4276763A JP 27676392 A JP27676392 A JP 27676392A JP H05239044 A JPH05239044 A JP H05239044A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗白血病及び抗腫瘍剤として使用効果を有す
るタキサンを提供する。 【構成】 下記式（３） 〔式中、Ｒ1 はフェニル或は置換されたフェニル、Ｒ3
はＣＨ3 Ｏ−、或はＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ−、Ｚは−ＯＴ1 、
Ｔ1 は水素、ヒドロキシル保護基、或は−ＣＯＴ2 、Ｔ
2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニル或は単環式アリール、Ａｃはアセ
チル、Ｅ1 及びＥ2 は独立に水素、ヒドロキシル保護
基、及びタキサン誘導体の水への溶解度を増大させる官
能基から選ばれる。〕のタキサン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗白血病及び抗腫瘍剤
として使用効果を有する新規なタキサンを指向する。
【０００２】
【従来技術】タキソールを構成要素とするテルペンのタ
キサン系統は、生物学的及び化学的の両方の分野におい
て、相当の関心を引き付けてきた。タキソールは広い範
囲の抗白血及び腫瘍抑制活性を有する有望な癌化学療法
剤である。タキソールは２'Ｒ、３' Ｓ立体配置を有
し、下記の構造式（化５）を有する：
【化５】 式中、Ａｃはアセチルである。タキソールは、この有望
な活性の故に、現在、フランス及びアメリカ合衆国の両
方において臨床試験を受けている。
【０００３】Ｃｏｌｉｎ等は、米国特許４，８１４，４
７０号において、下記の構造式（２）（化６）を有する
タキソール誘導体がタキソール（１）に比べて相当に高
い活性を有することを報告した。
【化６】 化６の式中、Ｒ' は水素或はアセチルを表わし、Ｒ''及
びＲ''' の内の一方はヒドロキシを表わしかつ他方はｔ
−ブトキシカルボニルアミノ及びそれらの立体異性形
態、及びそれらの混合物を表わす。Ｒ''がヒドロキシで
あり、Ｒ''' が２'Ｒ、３' Ｓ立体配置を有するｔ−ブ
トキシカルボニルアミノである（２）式の化合物は、一
般にタキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）と呼ばれている。
【０００４】タキソール及びタキソテレは有望な化学療
法剤であるが、それらは全般に有効なわけではない。よ
って、それ以上の化学療法剤についての要求が残ってい
る。従って、本発明の目的の内に、有効な抗白血病及び
抗腫瘍剤である新規なタキサン誘導体の提供がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、簡潔
に言うと、下記式（化７）のタキサン誘導体を指向す
る：
【化７】 式中、Ｒ1 はフェニル或は置換されたフェニルであり、
Ｒ3 はＣＨ3 Ｏ−、或はＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ−であり、Ｚは
−ＯＴ1 であり、Ｔ1 は水素、ヒドロキシル保護基、或
は−ＣＯＴ2 であり、Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、
Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニル或は単環
式アリールであり、Ａｃはアセチルであり、Ｅ1 及びＥ
2 は独立に水素、ヒドロキシ保護基、及びタキサン誘導
体の水への溶解度を増大させる官能基から選ばれる。本
発明のその他の目的及び特徴は、一部明らかでありかつ
一部本明細書以降に指摘されるものと思う。
【０００６】好ましい実施態様の詳細な説明 本発明に従えば、一般的に構造式（３）、特に構造式
（４）（化８）及び（５）（化９）を有する化合物が、
インビトロで顕著な性質を示し、かつ有効な抗白血病及
び抗腫瘍剤になることを見出した。それらの生物学的活
性を、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、９１：４７９〜
４８７頁（１９８１）、Ｐａｒｎｅｓｓ等の方法に従う
チューブリンアセイ及びヒト癌細胞株を用いてインビト
ロで求めて、タキソール及びタキソテレが示す生物学的
活性に比較し得る。
【化８】
【化９】
【０００７】２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する（４）及
び（５）式を有するタキサンは、β−ラクタムとタキサ
ンテトラサイクリック核及びＣ−１３金属オキシド置換
基を有する金属アルコキシドとを反応させてβ−アミド
エステル置換基をＣ−１３に有する化合物を形成して得
ることができる。β−ラクタムは下記の構造式（化１
０）を有する：
【化１０】 式中、Ｒ1 はフェニル或は置換されたフェニルであり、
Ｒ2 はヒドロキシ保護基であり、Ｒ3 はＣＨ3 Ｏ−、或
はＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ−である。
【０００８】β−ラクタム（６）は、入手容易な出発原
料から、下記の反応スキーム（化１１）によって例示す
る通りにして、調製することができる：
【化１１】 試薬 （ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８°〜−５０℃； （ｂ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８°〜０℃； （ｃ）ＴＨＦ、−７８°〜２５℃，（２ｈ）； （ｄ）トリエチルアミン及びアルキルクロロホルメート
（Ｒ3 ＝アルコキシカルボニル）。 上記の反応スキームに示す３−ヒドロキシル保護基は−
ＳｉＲ5 （ここで、Ｒ5 はトリエチルのようなトリアル
キル或はトリアリールである）である。３−ヒドロキシ
ルは、１−エトキシエチル或は２、２、２−トリクロロ
エトキシメチルのような他の標準の保護基で保護しても
よい。それ以上のヒドロキシ保護基及びそれらの合成
は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１、
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」
に見出すことができる。
【０００９】ラセミβ−ラクタムは純鏡像体に溶解した
後に、対応する２−メトキシ−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル錯酸エステルを再晶出させて保護すること
ができる。しかし、本明細書以降に記載するβ−アミド
エステル側鎖を結合させた反応は、極めてジアステレオ
選択性である利点を有し、これより側鎖プリカーサーの
ラセミ混合物を用いることを可能にさせる。
【００１０】タキサンテトラサイクリック核及びＣ−１
３金属オキシド置換基を有する金属アルコキシドは下記
の構造式（化１２）を有する：
【化１２】 式中、Ｚは−ＯＴ1 であり；Ｔ1 は水素、ヒドロキシル
保護基、或は−ＣＯＴ2であり；Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニ
ル或は単環式アリールであり；Ｔ3 は水素或はヒドロキ
シル保護基であり；Ｍは金属、好ましくはＩＡ族、ＩＩ
Ａ族及び遷移金属、最も好ましくはＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ、
Ｋ或はＴｉからなる群より選ぶ金属である。金属アルコ
キシドは、タキサンテトラサイクリック核及びＣ−１３
ヒドロキシル基を有するアルコールと有機金属化合物と
を適した溶剤中で反応させて製造するのが好ましい。ア
ルコールは保護されたバッカチンＩＩＩ、特に７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（Ｇｒｅｅｎｅ、等
がＪＡＣＳ １１０：５９１７頁（１９８８）に記載す
る通りにして或はその他のルートで得ることができる）
或は７、１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン
ＩＩＩが最も好ましい。
【００１１】Ｇｒｅｅｎｅ、等に報告されている通り
に、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、下記の反応
スキーム（化１３）に従って、７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに転化させる：
【化１３】 注意深く最適化された条件と報告されるものの下で、１
０−デアセチルバッカチンＩＩＩに２０当量の（Ｃ2 Ｈ
5 ）3 ＳｉＣｌを、ピリジン５０ｍｌ／１ｍモルの１０
−デアセチルバッカチンＩＩＩの存在においてアルゴン
雰囲気下２３℃で２０時間反応させて７−トリエチルシ
リル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（９ａ）を反
応生成物として精製後の収率８４〜８６％で生じる。反
応生成物を、次いで必要に応じて、５当量のＣＨ3 ＣＯ
Ｃｌ及びピリジン２５ｍｌ／１ｍモルの９ａでアルゴン
雰囲気下０℃において４８時間アセチル化して７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（９ｂ）を収率８６
％で生じてもよい。Ｇｒｅｅｎｅ、等、ＪＡＣＳ １１
０、５９１７〜５９１８頁（１９８８）。
【００１２】７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ
Ｉ（９ｂ）をｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合
物と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中
で、下記の反応スキーム（化１４）に示す通りに反応さ
せて金属アルコキシド１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１０）を形成する：
【化１４】
【００１３】下記の反応スキーム（化１５）に示す通り
に、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩ（１０）は、Ｒ2 がトリエチルシリルで
あるβ−ラクタム（６）と反応して、Ｃ−７及びＣ−
２' ヒドロキシル基がトリエチルシリル基で保護された
中間体を生じる。次いで、トリエチルシリル基を、エス
テル結合或はタキサン置換基を妨げないような温和な条
件下で加水分解させる。
【化１５】 式中、Ｒ1 はフェニル或は置換されたフェニルであり、
Ｒ3 はＣＨ3 Ｏ−、或はＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ−である。アル
コールの金属アルコキシドへの転化及びタキサン誘導体
の終局的な合成は、同じ反応容器で行うことができる。
β−ラクタムは反応容器に、金属アルコキシドが中で生
成した後に、加えるのが好ましい。
【００１４】本発明は、また、一般的に（３）式の化合
物、特に（４）及び（５）式の化合物を、一種或はそれ
以上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生理学的に
活性な希釈剤或は補助剤と組み合わせて含有する薬剤組
成物も提供する。これらの組成物は、意図する投与ルー
トについて適した任意の形態で与えることができる。非
経口ルート、特に静脈内ルートが投与について好ましい
ルートである。
【００１５】非経口投与について発明に従う組成物は、
水性或は非水性の無菌の溶液、懸濁液或はエマルション
にすることができる。プロピレングリコール、植物油、
特にオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばエ
チルオレエートを溶剤或はビヒクルとして用いることが
できる。これらの組成物は、また補助剤、特に湿潤剤、
乳化剤或は分散剤を含有することができる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば細菌学的フィルターを使用して、
滅菌剤を組成物に加入することにより、照射することに
より或は加熱することにより、行うことができる。それ
らは、また、滅菌水或はその他の任意の注入可能な滅菌
媒体に溶解或は分散させることができる滅菌固体組成物
の形態にすることができる。
【００１６】一般式（３）の生成物は、一層特には、急
性白血病及び充実腫瘍の治療において、大人について静
脈内（灌注）ルートにより、通常１〜２ｍｇ／ｋｇの毎
日の投与量で、用いる。
【００１７】（３）式の化合物の水への溶解度は、Ｃ
２' 及び／又はＣ７置換基を改質して適当な官能基、Ｅ
1 及びＥ2 を加入することによって改良することができ
る。水への溶解度の増大については、Ｅ1 及びＥ2 は、
独立に水素及び下記にすることができる： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇ はエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、
２−シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化１６
【化１６】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
（化１７）を形成する：
【化１７】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化１８＝ハライド
【化１８】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）に
することができる。
【００１８】Ｘ1 或はＸ2 が−ＣＯＧＣＯＲ1 である化
合物の製法は、Ｈａｎｇｗｉｔｚの米国特許４，９４
２，１８４号に記載されており、同米国特許を本明細書
中に援用する。下記の例は発明を例示する。
【００１９】
【実施例】例１ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルタキソール
（化１９）の調製
【化１９】 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、
０．１４３ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した−４５℃
の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解した１．６３Ｍ
溶液０．０８７ｍｌを滴下した。−４５℃で０．５時間
した後に、シス−１ーメトキシカルボニル−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン
（２５２ｍｇ、０．７１５ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶
解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて０℃に
し、その温度に１時間保った後に、ＡｃＯＨをＴＨＦに
溶解した１０％溶液１ｍｌを加えた。その混合物を、飽
和水性ＮａＨＣＯ3 と酢酸エチル／ヘキサン６０／４０
との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、
これをシリカゲルに通してろ過して精製して（２' Ｒ、
３' Ｓ）−２' 、７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−
デベンゾイル−Ｎ−メトキシカルボニルタキソール及び
少量のその（２' Ｓ、３' Ｒ）異性体を含有する混合物
１２９ｍｇを生じた。
【００２０】前の反応から得られた混合物１２９ｍｇ
（０．１１２ｍモル）をアセトニトリル６ｍｌ及びピリ
ジン０．３ｍｌに溶解した０℃の溶液に、４８％水性Ｈ
Ｆ０．９ｍｌを加えた。混合物を０℃で３時間、次いで
２５℃で１３時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと
酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発
させて物質１０８ｍｇを生じ、これをフラッシュクロマ
トグラフィーで精製してＮ−デベンゾイル−Ｎ−メトキ
シカルボニルタキソール９０ｍｇ（７６％）を生じ、こ
れをメタノール／水から再晶出させた。 融点１６９°〜１７１℃；［α］25 Na−６３．７°（ｃ
１．１、ＣＨＣｌ3 ）。
【００２１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ベンゾエ
ートオルト），７．６５−７．３（ｍ，８Ｈ，芳香
族），６．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ１０，Ｈ１３），５．６
６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２β），５．５８
（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３' ），５．３０
（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），４．６５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ２' ），４．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ
７），４．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０
α），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０
β），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），
３．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），３．３４（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，１Ｈ，２' ＯＨ），２．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ
６α），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，７Ｏ
Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ，４Ａｃ），２．２４（ｓ，
３Ｈ，１０Ａｃ），２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ１４α，Ｈ
１４β），１．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ６α），１．８２
（ｂｒ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８），１．７３（ｓ，１Ｈ，
１０Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９），１．２７
（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１７），１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１
６）。
【００２２】例２ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルタキソール
（化２０）の調製
【化２０】 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１５５ｍｇ、
０．２２１ｍモル）をＴＨＦ２ｍｌに溶解した−４５℃
の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解した１．６３Ｍ
溶液０．１３６ｍｌを加えた。−４５℃で０．５時間し
た後に、シス−１ーエトキシカルボニル−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン
（３８６ｍｇ、１．１１ｍモル）をＴＨＦ２ｍｌに溶解
した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて０℃にし、
その温度に１時間保った後に、ＡｃＯＨをＴＨＦに溶解
した１０％溶液１ｍｌを加えた。その混合物を、飽和水
性ＮａＨＣＯ3 と酢酸エチル／ヘキサン６０／４０との
間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これ
をシリカゲルに通してろ過して精製して（２' Ｒ、３'
Ｓ）−２' 、７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベ
ンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルタキソール及び少量
のその（２' Ｓ、３' Ｒ）異性体を含有する混合物２５
２ｍｇを生じた。
【００２３】前の反応から得られた混合物２５２ｍｇ
（０．１１２ｍモル）をアセトニトリル１２ｍｌ及びピ
リジン０．６ｍｌに溶解した０℃の溶液に、４８％水性
ＨＦ１．８ｍｌを加えた。混合物を０℃で３時間、次い
で２５℃で１３時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム
と酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸
発させて物質２１６ｍｇを生じ、これをフラッシュクロ
マトグラフィーで精製してＮ−デベンゾイル−Ｎ−エト
キシカルボニルタキソール１５５ｍｇ（８５％）を生
じ、これをメタノール／水から再晶出させた。 融点１６１．５°〜１６２．５℃；［α］25 Na−６２．
２°（ｃ０．５１、ＣＨＣｌ3 ）。
【００２４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ベンゾエ
ートオルト），７．６５−７．３（ｍ，８Ｈ，芳香
族），６．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１０）６．２７（ｍ，１
Ｈ，Ｈ１３），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ２β），５．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３' ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ５），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ２' ），４．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），
４．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０α），
４．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０β），
４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3 ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３），３．４５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，２' ＯＨ），
２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ６α），２．４７（ｄ，Ｊ＝
３．９Ｈｚ，１Ｈ，７ＯＨ），２．３６（ｓ，３Ｈ，４
Ａｃ），２．２４（ｓ，３Ｈ，１０Ａｃ），２．２２
（ｍ，２Ｈ，Ｈ１４α，Ｈ１４β），１．８７（ｍ，１
Ｈ，Ｈ６α），１．８３（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８），
１．７７（ｓ，１Ｈ，１０Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ，
Ｍｅ１９），１．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１７），１．１
５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１６），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ 3 ）。
【００２５】例３ 化合物（４）及び（５）を用い、実質的にＰａｒｎｅｓ
ｓ等、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ ９１：４７９〜４
８７頁（１９８１）に記載されている通りにして、チュ
ーブリン結合アセイを行ないかつタキソール及びタキソ
テレに比べた。結果を表１に提示する。
【表１】
【００２６】例４ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
から入手し得るヒト癌細胞株（ＨＣＴ １１６）、及び
タキソールを含む、種々の疎水性剤に耐性のマルチドラ
ッグ耐性細胞株（ＨＣＴ／ＶＭ４６）に関し、ＩＣ50を
インビトロで得た。ＨＣＴ１１６及びＨＣＴ ＶＭ４６
ヒト結腸癌腫細胞における細胞毒性作用を、ＸＴＴ
（２、３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スル
ホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］
−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシドアセイ（Ｓｃｕｄ
ｉｅｒｏ等、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｏ
ｌｕｂｌｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ／ｆｏｒｍａｚａ
ｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａ
ｎｄ ｄｒｕｇ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｕ
ｌｔｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｏｔｈ
ｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」、Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．４８：４８２７〜４８３３頁、１９８
８）によって評価した。細胞を９６ウエルマイクロフィ
ルタープレートにおいて４０００細胞／ウエルで平板培
養し、２４時間した後に、薬剤を加え、階段希釈した。
細胞を３７℃で７２時間インキュベートし、テトラゾリ
ウム染料ＸＴＴを加えた。生細胞中のデヒドロゲナーゼ
酵素はＸＴＴを還元して分光測光法により定量すること
ができる４５０ｎｍにおける光を吸収する形態にさせ
る。吸光度が大きい程、生細胞の数が多くなる。結果
を、細胞増殖（すなわち、４５０ｎｍにおける吸光度）
を未処理の対照細胞の増殖の５０％に抑制するのに要す
る薬剤濃度であるＩＣ50として表わす。結果を表２に提
示する。
【００２７】
【表２】
【００２８】数が小さい程、活性が大きいことを示す。
【００２９】上記を鑑みると、発明のいくつかの目的が
達成されることが分かるものと思う。上記の組成物にお
いて、種々の変更を発明の範囲から逸脱しないで為し得
るから、上記の記載に含まれるあらゆるものは、例示と
解釈すべきであって、制限する意味で解釈すべきでな
い。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（化１）のタキサン誘導体： 【化１】 式中、Ｒ1 はフェニル或は置換されたフェニルであり、
    Ｒ3 はＣＨ3 Ｏ−、或はＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ−であり、Ｚは
    −ＯＴ1 であり、Ｔ1 は水素、ヒドロキシル保護基、或
    は−ＣＯＴ2 であり、Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニル或は単環
    式アリールであり、Ａｃはアセチルであり、Ｅ1 及びＥ
    2 は独立に水素、ヒドロキシル保護基、及びタキサン誘
    導体の水への溶解度を増大させる官能基から選ばれる。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がフェニルであり、Ｒ3 がＣＨ3 Ｏ
    −であり、Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、タキサン誘導体
    が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求項１のタキサン
    誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がフェニルであり、Ｒ3 がＣＨ3 Ｏ
    −であり、Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、Ｅ1 及びＥ2 の
    内の少なくとも一つが下記である： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、２
    −シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
    2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化２ 【化２】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
    ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
    ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
    ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
    （化３）を形成する： 【化３】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化４＝ハライド 【化４】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
    3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
    ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ） 請求項１のタキサン誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がフェニルであり、Ｒ3 がＣＨ3 Ｃ
    Ｈ2 Ｏ−であり、Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、タキサン
    誘導体が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求項１のタ
    キサン誘導体。
  5. 【請求項５】 請求項１のタキサン誘導体及び一種或は
    それ以上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生理学
    的に活性な希釈剤或は補助剤を含有する薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、Ｅ1 及びＥ
    2 が水素である請求項５の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がフェニルであり、Ｒ3 がＣＨ3 Ｏ
    −であり、Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、タキサン誘導体
    が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求項５の組成物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 がフェニルであり、Ｒ3 がＣＨ3 Ｃ
    Ｈ2 Ｏ−である請求項５の組成物。
  9. 【請求項９】 Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、Ｅ1 及びＥ
    2 が水素である請求項５の組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 がフェニルであり、Ｒ3 がＣＨ3
    ＣＨ2 Ｏ−であり、Ｚが−ＯＣＯＣＨ3 であり、タキサ
    ン誘導体が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求項５の
    組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999014209A1 (fr) * 1997-09-17 1999-03-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Nouveaux derives de taxane

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA926828B (en) * 1991-09-23 1993-03-15 Univ Florida State Novel alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them.
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
DK0552041T3 (da) * 1992-01-15 2000-10-09 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fr
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5451392A (en) * 1992-03-03 1995-09-19 The Research And Development Institute At Montana State University Production of taxol
US5445809A (en) * 1992-03-03 1995-08-29 Research And Development Institute At Montana State University Production of taxol from the yew tree
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
FR2696461B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ES2149257T3 (es) * 1993-01-15 2000-11-01 Univ Florida State Procedimiento para la preparacion de 10-desacetoxibaccatina iii y 10-desacetoxitaxol y sus derivados.
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
DK0687260T3 (da) * 1993-03-05 2003-06-10 Univ Florida State Fremgangsmåde til fremstillingen af 9-desoxotaxaner
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
DK1228759T3 (da) * 1993-03-22 2005-04-18 Univ Florida State Farmaceutiske præparater indeholdende en taxan med en furyl- eller thienylsubstitueret sidekæde
IT1261667B (it) * 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
CA2253513A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Florida State University 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6136988A (en) * 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
PT1183250E (pt) 1999-05-28 2006-12-29 Bristol Myers Squibb Co Semi-síntese de paclitaxel utilizando dialquildicloro-silanos
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
TR200102858T1 (tr) * 2000-02-02 2002-12-23 Florida State University Research Foundation, Inc Antitümör ajanları olarak C10 ester ikameli taksanlar
JP2003522169A (ja) * 2000-02-02 2003-07-22 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ７ヘテロ置換アセテートタキサン
PL350075A1 (en) * 2000-02-02 2002-11-04 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
ATE401325T1 (de) 2000-02-02 2008-08-15 Univ Florida State Res Found C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel
CZ20013521A3 (cs) * 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky
HUP0200756A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them
CZ20013405A3 (cs) 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla
AR030188A1 (es) 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
AU3481001A (en) * 2000-02-02 2001-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxane formulations having improved solubility
CN1362876A (zh) 2000-02-02 2002-08-07 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C10杂取代的乙酸基紫衫烷抗肿瘤剂
US6638742B1 (en) 2000-07-07 2003-10-28 University Of Portland Methods for obtaining taxanes
PL366100A1 (en) * 2000-09-22 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
SG129990A1 (en) * 2001-08-01 2007-03-20 Univ Florida State Res Found C10 ester substituted taxanes
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
WO2003047508A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
SV2006002036A (es) 2004-03-05 2006-03-16 Univ Florida State Res Found Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7
US20060189679A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
CA2718567A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999014209A1 (fr) * 1997-09-17 1999-03-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Nouveaux derives de taxane
US6136808A (en) * 1997-09-17 2000-10-24 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Taxane derivatives

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