CZ20013521A3 - C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky - Google Patents

C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky Download PDF

Info

Publication number
CZ20013521A3
CZ20013521A3 CZ20013521A CZ20013521A CZ20013521A3 CZ 20013521 A3 CZ20013521 A3 CZ 20013521A3 CZ 20013521 A CZ20013521 A CZ 20013521A CZ 20013521 A CZ20013521 A CZ 20013521A CZ 20013521 A3 CZ20013521 A3 CZ 20013521A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
furyl
thienyl
taxane
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20013521A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A. Holton
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of CZ20013521A3 publication Critical patent/CZ20013521A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález je zaměřen na nové taxany, které mají výjimečné použiti jako protinádorové látky.
Dosavadní stav techniky
Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
kde Ac je acetyl.
Colin et al. zaznamenali v patentu US Patent 4814470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:
Ačkoli taxol a docetaxel jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitým typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapéutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.
Popis vynálezu
Mezi čili předkládaného vynálezu je proto poskytnutí taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně jiný karbamoyloxy substituent v poloze c-7, hydroxy substituent v poloze C-10 a spektrum C-3' substituentů.
Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.
Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.
Detailní popis přednostních forem vynálezu
V ječné formě předkládaného vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, vzorci (1):
(1) kde
R2 je acyloxy;
R7 je karbamoyloxy;
Rg je keto, hydroxy nebo acyloxy;
Rio je hydroxy;
Rií je hydrido nebo hydroxy;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;
X5 je — COXio, -COOXio, nebo —COONHX10;
X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
Ac je acetyl; a
R7, R9 a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jedné formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), karbamát (R2aR2bNC (O) 0), karbonát (R2aOC (O) 0-), nebo thiokarbamát (R2aSC (O) 0-), kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O~), kde R2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R2 benzoyloxy.
V jedné formě vynálezu je R7 R7aR7bNCOO-, kde R7a a R7b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklický kruh. Příkladné přednostní R7 substituenty zahrnují R7%R7bNCOO-, kde * a) R7a a R7b jsou každý vodík, b) jeden z R7a a R7b je vodík a další je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C8 alkyl, jako jsou v například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený * nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako jsou » například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl, nebo c) R7a a R7b jsou nezávisle (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Cx až C8 alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo , nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl. V jedné přednostní formě vynálezu zahrnují R7 substituenty R7aR7bNCOO-, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl.
Zatímco R9 je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít R9 alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například R9 acyloxy, může (R9aSC(O)O~) , substituovaný
Rg esterem nesubstituovaný j sou nebo nebo (RgaR9bNC (O) O-), karbonátem kde Rga a R9b hydrokarbyl, (R9aC(O)O-), je alkenyl, nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, substituovaný furyl, nebo V jedné formě etyl, větvený, nebo být esterem (R9aC(O)O-), karbamátem (R9a0C(O)O-) nebo thiokarbamátem nezávisle vodík, hydrokarbyl, heterocyklický kruh. Pokud je nesubstituovaný alkyl, nebo nesubstituovaný aryl,
Ještě přednostněji je Rg esterem (R9aC(O)O~), kde R9a je nebo nesubstituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný nesubstituovaný thienyl, nebo nesubstituovaný pyridyl. vynálezu je Rs (R9a (C (O) O-), kde R9a je metyl, (nevětvený, cyklický), (nevětvený, (R9aC(O)O-), substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituent/y alkoxy, keto,
Rg (R9a (C (0) 0-), větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, větvený, nebo cyklický). kde R9a j e propyl butyl pentyl hexyl je/j sou alkenoxy, acyloxy, substituovaný (nevětvený, (nevětvený, (nevětvený, (nevětvený, vybrány ze
Rga butyl (nevětvený, cyklický) formě vynálezu substituovaný nebo nebo cyklický), cyklický) propyl nebo hexyl je Rg etyl, cyklický) , cyklický), nebo kde nebo
V další metyl, větvený, větvený, větvený, nebo větvený, nebo skupiny obsahující heterocyklo, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
Příkladné X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo přednostní X3 substituenty nesubstituovaný etyl, propyl, nesubstituovaný fenyl. Příkladné zahrnují substituovaný nebo butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příkladné X5 substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXío, kde Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X5 substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXío, kde Χχ0 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C8 alkyl, jako jsou například nesubstituovaný metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například nesubstituovný ethenyl, propenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro,, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovouskupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
V jedné přednostní formě vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturálnímu vzorci (2)
XSNH o
OH
(2) kde
R7 je karbamoyloxy;
Rio je hydroxy;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, nebo heterocyklový kruh;
X5 je -COXio, -COOXio, nebo -CONHX10;
Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh.
Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být R7 R7aR7bNCOO~, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C8 alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyi, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo
9 9 9
• · · • 9 · 9 · 9 ·· 9 9» hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, jako jsoui například nitro, alkoxy, nebo halosubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl. V jedné přednostní formě vynálezu zahrnují R7 substituenty R7aR7bNCOO-, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl. V další formě vynálezu zahrnují přednostní R7 substituenty .R7aR7bNCOO-, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh. Zatímco R7a a R7b je vybrán z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X3 vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického. kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R7a, R7b a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu Xg vybráno z COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco R7a, R7b a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je X5 v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl, nebo, heterocyklický kruh, přednostněji fenyl, nebo je X5 -COOXio, kde X10 je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X5 je -COOXio, kde X10 je tert-butyl nebo X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R7a je R7aR7bNCOO~, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aR7bNCOO-, kde R7a je metyl a R7b je hydrido. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například pnitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický
kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbony! nebo. t-amyloxykarbonyl.
V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a Ri4 je· hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji v t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R§ je keto a R74 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji ' benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je hydroxy.
* V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ri4 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butokýkatbonyl; r2 j'e benzoyl, R9 je acyloxy a RX4 je hydrido.
V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a Rlo beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R10 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri0 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Ř10 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi přednostními formami 'vynáTéíti -jsou “také taxany' odpoví ;ďa jící vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aR7bCOO~, kde R7a je etyl a R7b je hydrido·. V této formě- vynálezu je· X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například pni trefeny!, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický • · · · · : :
, · · · «·»«· »·· ·· · * · g-♦·· ·· ··· ···· *· ··· kruh·, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a· X5 jepřednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl.
V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-batOxykarbonyl,-· R2 j® benzoyl, R9 je keto a -R14 je hydrido. V' další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbony1, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R'2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, -přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxýkarbonyl; R2 je benzdýl, R-9 jďMtf á R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; K2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji •t-butoxyfcarbonyí ; K2 je benzoyl, Rs je hydroxy a R14 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heteroeykl©karbony!, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbony!7 R2 je benzoyl, -R9 je acyloxy a R’14 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarboriýl 7 -R2 je benzoýf, R9 je acyloxy a R14 je hydrido.
V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít každý z R7 a R10 beta stereochemickou konfiguraci, R7 a Ri0 mohou mít každý alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R'10 tó beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány karbamoylacrf vhodně chráněného taxanového meziproduktu majícího následující vzorec:
··· Λ 99
Q ·♦ ♦ • · · · ♦ ·· ·»♦ • * · · » » «· # · · · « * <* · · « · • 9 9 99
999 9999 99···
kde Χ3 3 Χδ jsou stejné, jak bylo popsáno výše, P2 a Ρχ0 jsou hydroxy chránící skupiny, reakcí s izokyanátem nebo karbamoyl chloridem s následným odstraněním hydroxy chránících skupin.
Meziproduktový taxan může být majícím taxanové tetracyklické získán reakcí β-laktamu s alkoxiďem jádro a C-13 metalickým oxidem jako substituentem za vzniku sloučenin majících p-amido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US Patent 546$334, autor Holton) s následným odstraněním P7. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3):
(3)
kde P2 je hydroxy chránící skupina a X3 a X5 jsou stejné, jak bylo
popsáno výše, a alkoxid má strukturální vzorec (4)
p1°O θ
mo'''
^θΑοό^0 (4)
kde M je kov nebo amonium, a P7 a Plo jsou hydroxy chránící skupiny.
Alkoxid může být připraven z lů-deacetylbaccatinu III protekcí C-7 a C-10 hydroxylových skupin (jak je popsáno plně v patentové přihlášce PCT Patent Application WO 99/09021, autoři Holton et al) s následnou reakcí s metalickým amidem.
• « · ♦ ··· • 9 ♦· • · 9 9 9 · 9 · • 9 9 9 9 9
• • • • · · • • · • · ♦ 9 9 9 999 9999 9 9 9 9 9 « ♦ 99
Deriváty lů-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 5728725, nebo Kingston et al. US Patent č. 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9)' na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 6011056 nebo Gunawardana et al. US Patent č. 5352'806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy -10deacetylbaccatinu III.
Postupy přípravy a rezoluce β-laktamověho výchozího materiálu jsou obecně dobře známy. β-Laktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US Patent č. 5430160', autor Holton, a výsledné enantiomerní směsi mohou být rozloženy stereoselektivni hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentu Patel, US Patent č. 5879929, Patel, US Patent č. 5567614 nebo v jaternim homogenátu, jak je popsáno například v patentové přihlášce PCT č. 00/41204. V přednostní formě vynálezu, v které je P-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:
toluen
Krok A
hovězích jater
Krok C H3CO rozvolnění 4. JI ~ buněk
------ -------z'oac
Krok D
CAN, CH3CN (+)9.
Krok E Krok F
H ΐζΓ° K0H - /=^’ *OAc K-o (-)10 /=ý' 'ΌΗ (+)11 p-TsOH .0 hn—r cí (-)12
ϋ OMe
• · · 9
999 '· « 9# 9 9
9 9· • 9 9 ·· «99 ··
11............
kde Ac je acetyl, NET3 je trietylamin, CAN je ceric amonium nitrát a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například zkombinováním, enantiomerní βlaktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g zmrzlých hovězích jater do míchače a poté přidáním pufru o pH 8 za vzniku celkového objemu 11).
Sloučeniny, které jsou definované vzorcem 1 předkládaného vynálezu, jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího účinné protinádorového množství sloučeniny předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředící látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoří preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku.
Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermální, intraokulární), intravezikální, intrathekální, enterální, plicní, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé ‘řady faktorů, jako jsou konkrétní použitá protinádorové sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, které mají být léčeny preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v oboru (viz například JG Nairn v: Remington's Pharmaceutical
Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).
Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, disperzovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydáni (1976).
Preparáty vynálezu pro perorální podáni obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymetylcelulózu, agar, manitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorbce.
Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterálni podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulárni, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální. Preparáty vynálezu pro parenterálni podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterálni podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálních dávkových forem jsou známy v oboru.
Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorální nebo parenterálni podání zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu, roztoky soli, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.
Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnuji, ale nejsou omezena na alkoholy (například a-glycerol formal, β-glycerol formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetyl alkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyetylén glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimetylacetamid (DMA), benzyl benzoát DMA, dimetylformamid, N-(β-hydroxyetyl)laktamid, Ν,Ν-dimetylacetamid amidy, 2-pyrolidinony, 1-metyl-2pyrolidinon nebo polyvinylpyrolidon); estery (například l-metyl-2pyrolidinon, 2-pyrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například etylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimetylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri-glycerylcitráty nebo tartaráty, etyl benzoát, etyl acetát, etyl karbonát, etyl laktát, etyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl monostearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEGhydroxystearát, N-metylpyrolidon, pluronic 60, polyoxyetylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například póly (etoxylované) 3060 sorbitol póly (oleát) 2-4/ póly (oxyetylen) i5_20 monooleát, póly (oxyetylen) 15-2o mono 12-hydroxystearát a póly (oxyetylen) 15_2o mono ricinoleát, polyoxyetylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyetylen sorbitan monooleát, polyoxyetylen sorbitan monopalmitát, polyoxyetylen sorbitan monolaurát, polyoxyetylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj. kondenzační produkt monosacharidu (např. pentoz, jako jsou riboza, ribuloza, arabinoza, xyloza, lyxoza a xyluloza, hexoz, jako jsou • φ · φ · φφ φφ φ · φ φ φ
φ φφφφ
φ φ φφ φ glukóza, fruktoza, galaktoza, manoza a sorboza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza) , nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 mastou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tertrahydrofuran, dimetylizosorbid, dietylenglykol monoetyl éter); glykofurol (tetrahydrofurfuryl alkohol polyetylén glykol éter); ketony mající 3-30 uhlíkových atomů (například aceton, metyl etyl keton, metyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormetan, dioxolany, hexan, n-dekan, ndodekan, n-hexan, sulfolan, tertrametylensulfon, tetrametylensulfoxid, toluen, dimetylsulfoxid (DMSO), nebo tetrametylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový a skvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyetylováný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; metylen chlorid; monoetanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina, dokosapentaneová kyselina, nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyetylén glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyetylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.
Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens
Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G Bankéř et al. eds., 3rd ed) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing) , Pharmaceutical Dosage Forms, (H Lieberman et al, eds.) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Non-aquaeous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyetylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifikovaný sójový olej (Kabi-Pharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25% a 100% váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD) , DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®) . Etanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.
V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutickém průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny v místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně
v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnící látky nebo látky ředící mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní látky k zabráněni reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifikující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylen stearát), konzervační látky (například etyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyetylén glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adhezíva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnící látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředící látky (například, voda, solný roztok, elktrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, metyl celulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, karboxymetyl celulóza sodná, polyvinylpyrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegračni látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymetylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou napříkad magnézium stearát nebo polyetylén glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, plyetylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfit sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).
V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo protinádorovou sloučeninu mající
• · · · · • 9« ·· ·
• 9 ·· · · • © • ·
© · © · « •
• · · • 9 « · •
© · · • · • •
• · H ©·© ···· ·· • ·
rozpustnost v etanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to neni podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v etanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorová sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpařeni rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorová sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4,5,6,7,8,9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.
Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentni, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podáni.je terapeutický nebo profylaktický a další faktory známé a posoudítelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podáni jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m2. Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do • ♦··· ♦ »* ·♦ * • · · ········ • · · · · ·· • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 99 999 9999 99999 zhruba 400 mg/m2, dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m2. Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m2. Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možnou dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezeni vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentováni.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 mg a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 mg a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 mg a zhruba 5 mg na ml, a nej přednostněji mezi zhruba 1,5 mg a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány jsou relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 váhovými % a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 váhovými % a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nejpřednostněji mezi zhruba 10 váhovými % a zhruba 30 váhovými %.
V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu, nebo aby etanol neobsahovaly vůbec. O etanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.
♦ ·««· 9 ·· 99 9
• · » · • 9 9 ·
* · 9 9 9 9
• · · • 9 • 9 9
9 9 9 9
99 99 999 9999 99 ··
V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor® EL. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnícími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorální podání pacientovi. Prášek může být také pro perorální podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro perorální podání.
Emulze pro parenterální podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacientovi. Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor®, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
• ·· *
·· · · • • ··
• ♦ • 9
• · • · •
• · • • •
·· ···
Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterálni podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jak je známo v oboru.
Definice
Termíny uhlovodík·· a hydrokarbyl, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.
Substituované hydrokarbylové skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.
• · · • · ·· ♦ · · • · · • · ♦ • · · · ·
Terminy aryl nebo ar, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.
Termíny halogen nebo halo, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.
Termíny heterocyklo nebo heterocyklický, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín heteroaromatický, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
• · · · φ ·· • ·· • ·· • ·· • « · · · • · · · · • · · · ·
............
Termín acyl, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R'z R^O-, R1R2N-, nebo R1S~, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.
Termín acyloxy, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem acyl.
Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo oba aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny hydroxylová chránící skupina a hydroxy chránící skupina, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu (chráněný hydroxyl), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v Protective Groups in Organic Synthesis”, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují metoxymetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl (beta-trimetylsilyletoxy) metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroetoxykarbonyl, tbutyl(difenyl) silyl, trialkylsilyl, trichlorometoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroetoxymetyl.
Jak je zde používáno, znamená Ac acetyl, Bz znamená benzyl, Et znamená etyl, Me znamená metyl, Ph znamená fenyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Am znamená amyl, cpro znamená cyklopropyl, iPr znamená izopropyl, tBu a ”t-Bu znamená tertbutyl, R znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, py znamená pyridin nebo pyridyl, TES znamená trietylsilyl, TMS znamená trimetylsilyl, LAH” znamená lithium aluminium hydrid, 10DAB” znamená 10-desacetylbaccatin III, amin chránící skupina zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2trichloretylkarbamát nebo tertbutylkárbamát, chránící hydroxy znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, PhCO·· znamená fenylkarbonyl, tBuOCO'· a Boc znamená tert-butoxykarbonyl, tAmOCO znamená tert-amyloxykarbonyl, 2-FuCO znamená 2furylkarbonyl, 2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl, 2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl, 3- PyCO znamená 3-pyridylkarbony1, 4-PyCO” znamená 4-pyridylkarbonyl, C4H7CO znamená butenylkarbony 1, tC3H5CO znamneá trans-propenylkarbonyl, EtOCO znamená etoxykarbonyl, ibueCO” znamená izobutenylkarbonyl, iBuCO znamená izobutylkarbonyl, iBuOCO znamená izobutoxykarbony1, iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl, nPrOCO” znamená n-propyloxykarbonyl, nPrCO znamená n-propylkarbonyl, ibue znamená izobutenyl, THF znamená tetrahydrofuran, DMAP znamená 4-dimetylamino pyridin, LHMDS znamená Lithium HexametylDiSilazanid.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklad 1
N-Deben.zoyl-N-izobutenyl-3'-desfenyl~3'-(2-furyl)-7-fenylkarbamoyl taxol (5535) .
K roztoku N-Debenzoyl -N- izobutenyl -3'- desfenyl -3'- (2-furyl)2'- (2-metoxy -2- propyl) -10- trietylsilyl taxolu (400 mg, 0,413 mmol) ve 4 ml bezvodého pyridinu byl pod dusíkovou atmosférou přidán 4-dimetylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol). K této směsi byl po kapkách přidán fenyl izocyanát (112 1, 1,034 mmol). Na TLC (silika gel, 2:3 etyl acetát: hexan) nebyl po 3 hodinách prokázán výchozí materiál. Reakční směs byla ochlazena na 0°C (ledová lázeň) a reakce byla ukončena přidáním 50 1 vody.
K reakci byly při teplotě 0°C přidány 4 ml acetonitrilu a 2 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové a byla odstraněna chladící lázeň. Reakce byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12,5 hodin a poté naředěna 60 ml etylacetátu a promyta 10 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného s následným přidáním nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva byla vysušena pomocí Na2SO4 a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 390 mg bělavé pevné látky, která byla purifikována chromatograficky (silika gel, 1:1 etyl acetát: hexan) za vzniku 320 mg (86%) N-debenzoyl-N-izobutenyl -3'- desfenyl-3'-(2furyl)-7-fenylkarbamoyl taxolu. Bod tání 188-89°C; XH NMR (CDC13) 8,11 (m,2H), 7,60 (m, 1H) , 7,46-7,51 (m, 2H) , 7,26-7,40 (m, 6H) , 6,34 (dd, J = 3,1, 1,5 Hz, 1H) , 6,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,21 (dd, J = 8,8, 8,7 Hz, 1H), 5,67 (2H), 5,47 (2H), 4,98-5,01 (m, 3H), 4,76 (m, 1H), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09
(d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 2,602,68 (m, 1H), 2,43 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,91 (bs, 3H) , 1,84 (bs, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 3H) . Analytický výpočet pro C48H54N2Oi5: C, 64,13, H, 6,05. Nalezeno C, 63,78, H, 6,20.
Příklad 2
Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy a acylační látky byly substituovány za β-laktam a acylačni látku z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících kombinaci substituentů identifikovaných v následující tabulce.
Sloučenina Xs X3 r7
5522 ibueCO- 2-furyl 3,4-diFPhNHCOO-
6404 tAmOCO- 2-furyl 3,4-diFPhNHCOO-
5415 tBuOCO- 2-furyl 3,4-diFPhNHCOO-
5800 tC3H5CO- 2-furyl 3,4-diFPhNHCOO-
5575 ibueCO- 2-furyl C3H5NHCOO-
5385 tBuOCO- 2-furyl c3h5nhcoo-
5844 tC3H5CO- 2-furyl c3h5nhcoo-
5373 tBuOCO- 2-furyl chexNHCOO-
5895 tC3HsCO- 2-furyl ChexNHCOO-
5588 ibueCO- 2-furyl EtNHCOO-
5393 tBuOCO- 2-furyl EtNHCOO-
6696 tBuOCO- 2-furyl EtNHCOO-
5822 tC3H5CO- 2-furyl EtNHCOO-
5565 ibueCO- 2-furyl MnipNHCOO-
6476 tAmOCO- 2-furyl MnipNHCOO-
5400 tBuOCO- 2-furyl MnipNHCOO-
5747 tC3H5CO- 2-furyl MnipNHCOO-
5535 ibueCO- 2-furyl PhNHCOO-
6399 tAmOCO- 2-furyl PhNHCOO-
5757 tC3H5CO- 2-furyl PhNHCOO-
5665 tBuOCO- 2-furyl PrNHCOO-
5454 tBuOCO- 2-furyl tBuNHCOO-
Příklad 3
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce, kde R7 je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aR7bNCOO- a a) R7a a R7b jsou každý vodík, b) jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C7 až C8 alkyl, jako jsou například etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 • · · · alkenyl, jako jsou například etenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 alkynyl, jako jsou například etynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl, nebo c) R7a a R7b jsou nezávisle (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Cx až c8 alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako-,.jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl. R7 může být například R7aR7bNCOO-, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl.
X5 Xa r7
tBuOCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl Rg a R7 bN C 00
tBuOCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
• · ·
tBuOCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
tBuOCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl 2-furyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl 3-furyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl 2-thienyl R7aR7bNCOO~
Benzoyl 3-thienyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl Izobutenyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl Izopropyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
Benzoyl Fenyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- Izopropyl R7aR-7bNCOO-
2-FuCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
2-FuCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl ^-7a^-7b^COO”
2-ThCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
2-ThCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO 2-furyl R7aR7bNCOG>~
2-PyCO 3-furyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO 2-thienyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO 3-thienyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO Izobutenyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO Izopropyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
• · · ·
2-PyCO Cyklobutyl R?aR7bNCOO~
2-PyCO Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
2-PyCO Fenyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 2-furyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 3-furyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 2-thienyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 3-thienyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO Izobutenyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO Izopropyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
3-PyCO Fenyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO 2-furyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO 3-furyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO 2-thienyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO 3-thienyl R? aR7bN C 00“
4-PyCO 2-pyridyl RýaR/yfcNCOO“
4-PyCO 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO Izobutenyl R7 aR7bNCOO-
4-PyCO Izopropyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
4-PyCO Cyklopentyl Ř7aR7bNCOO-
4-PyCO Fenyl R7aR7bNCOO- '
C4H7CO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
C4H7CO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
C4H7CO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
C4H7CO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- Izobuteny1 R? aR7bNCOO-
c4h7co- Izopropyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
C4H7CO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
c4h7co- Fenyl R7aR7bNCOO-
Etoco- 2-furyl R7aR7bNCOO-
Etoco- 3-furyl R7aR7bNCOO-
Etoco- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
Etoco- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
Etoco- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO~
EtOCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
EtOCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO—
ibueCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
ibueCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
iBuCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
iBuCO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
' iBuCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
iBuCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
ÍBuCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- 2-furyl R7aR7bNCOO- |
ÍBuOCO- 3-furyl R.7 a R7foN C 00 “
ÍBUOCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- 3-pyridyl R7 aR7bNC00-
ÍBuOCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
ÍBuOCO- Fenyl R7 a^7 k>NC 00
iPrOCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- 3-furyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
iPrOCO- Cyklopentyl R7aR7bNCOO-
··· ·
iPrOCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- 3-furyl R;aR7bNCOO—
nPrOCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO- Cyklopropyl R-7 aR.7 C 00 *
nPrOCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
nPrOCO* Cyklopéntyl R7aR7bNCOCH
nPrOCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- 2-furyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- 3-furyl R7aŘ7bŇCOO-
nPrCO- 2-thienyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- 3-thienyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- 2-pyridyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- 3-pyridyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- 4-pyridyl R7aR.7bNCOO“*
nPrCO- Izobutenyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- Izopropyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- Cyklopropyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- Cyklobutyl R7aR7bNCOO-
nPrCO- Cyklopentyl R-7 aR.7 bNC 00 “
nPrCO- Fenyl R7aR7bNCOO-
Příklad 4
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde R10 je hydroxy a R7 v každé sérii (což znamená každá ze série A až ”K) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aR7bNCOO- a jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C7 až ''C8 alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ca alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) fenyl, nebo substituovaný fenyl, jako jsou například nitro, alkoxy, nebo halcsubstituovaný fenyl (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde
• · · • · • φ · na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl.
V jedné přednostní formě vynálezu zahrnují R7 substituenty R7aR7bNCOO, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl. V další přednostní formě vynálezu zahrnují preferované R7 substituenty R-/aR7bNCOO-, kde jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je substituovaný metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl.
V sérii A sloučenin je takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xiů je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), a R·, a R1() mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii B sloučenin jsou Xio a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je přednostně . substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a Rib mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii C sloučenin jsou X10 a RSa takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-^butyl), R9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Río mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii ‘'D a E sloučenin je Km takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 j-e přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-buuyl), a R7, Rg (série D) a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
• · · · 4 · · • · · · · · i i ϊ • 4 4 · · ··· ··· 44 444 4··· 44 444
V sérii F sloučenin jsou XiĎ, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii G” sloučenin jsou Χχο a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii H sloučenin je Xi0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii I sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχ0 přednostně je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, á Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii J sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7,
Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
• ···· • · 9 99 ·: · : • · ·· 4 9 • · • · · • 99 • 9
• ♦ · Φ 4 • · •
• 9 · • 9 9 ·· <·· ···· • 9 • 99
V sérii K sloučenin jsou Xlo, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakýkoli substituent z každého X3, X5, Rz, R7 a Rg může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
Série x5 X3 R7 r2 r9
AI -COOXio Heterocyklo R7aR7bNC00— c6h5coo- 0 H
A2 -cox10 .. Heterocyklo R7aR7bNCOO- c5h5coo- . 0 H
A3 -CONHX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- C6H5C00- 0 H
A4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C3 alkyl R7aR7bNCOO- C6H5COO- 0 H
A5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkyl R7aR7bNCOO- C6HsC00- 0 H
A6 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- 0 H
A7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- 0 H
A8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- CgHjCOO- 0 H
A9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- C6HSCOO- 0 H
* ·· 99 9
• · · · • · 9 9
• · • · 9
• · 9 9 · 9
• 9 9 9 9
999 9999 99 999
A10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7 aR,7 foNC 00 “ c6h5coo- 0 H
All -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- C6HsCOO- 0 H
AI 2 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- r2coo- 0 H
B1 -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- r2coo- 0 H
B2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- r2coo- 0 H
B3 -CONHXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- r2coo- 0 H
B4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- r2coo- 0 H
B5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aR7bNCOO- r2coo- 0 H
B6 -CONHXiq Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 H
B7 -COOXio Volitelně substituovaný c2 až Ce alkenyl R7aR7bNCOO- R2acoo- 0 H
B8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 H
B9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO~ 0 H
BIO -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 H
Bil -COXio Volitelně substituovaný C2 až C3 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 H
B12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 H
Cl -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- c6hscoo- RgaCOO- H
C2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C3 -CONHXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- C6HsCOO- RgaCOO- H
C4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- c6hscoo- RgaCOO- H
C5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aR7bNCOO- CsH5COO- RgaCOO- H
C8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aR7bNCOO- c6h6coo- RgaCOO- H
C9 -CONHXio Volitelně substituovaný Cz až C3 alkenyl RygRybNCOO- C6HsCOO- RgaCOO- H
C1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
Cil -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- CsHsCOO- RgaCOO~ H
• »··· • 99 9 9 99 9 9 9 9
* · • 9
• · • * · < · • · 9
• · · ·· ·· • · 999 9999 • 9 99 99
C12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- R9aCOO- H
Dl -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
D2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
D3 -CONHXío Heterocyklo R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
D4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7 aR7bNC 00- CgHgCOO- OH H
D5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
D6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH H
D7 -COOXio Volitelně substituovaný c2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO_ CgHgCOO- OH H
D8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7 aR7bN C 00— C6H5COO- OH H
D9 -CONHXío Volitelně substituovaný c2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
D10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
Dli -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
Dl 2 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- OH H
El -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E3 -CONHXío Heterocyklo R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkyl R7aR7bNCOO~ CgHgCOO- H OH
E6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C9 alkyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
Ell -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
E12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- CgHgCOO- H OH
F1 -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
9
99« * * » «♦ • ·· »«· ·· *·<
9* •9
9·
999 9099
99
O9
F3 -CONHX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO— R9aCOO- H
F4 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F6 -CONHXio Volitelně substituovaný c2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až c8 alkenyl R7 aR7bNC 00— R2aC00~ R9aCOO- H
F8 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- RZaCOO- R9aCOO- H
Fll -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R-7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
G1 -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G3 -CONHXi0 Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- RZaCOO- OH H
G6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO~ R2aCOO- OH H
G8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C0 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G9 -CONHXi0 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
Gll -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH H
G12 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- RzaCOO- OH H
H1 -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- C0HSCOO- OH OH
H2 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- C6HsCOO- OH OH
H3 -CONHXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH OH
H4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aR7bNCOO- C6HsCOO- OH OH
H5 -COXio Volitelně R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH OH
substituovaný C2 až Cg alkyl
Η6 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH OH
Η7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- OH OH
Η8 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aR7bNCOO- c6h5coo- OH OH
Η9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH OH
Η10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH OH
Η11 ~COX10 Volitelně substituovaný C2 až c8 alkynyl R7aR7bNCOO- C6H5COO- OH OH
Η12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO~ csh5coo- OH OH
11 -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- RzaCOO- 0 OH
12 -COXio Heterocyklo R7aR7bNCOO~ R2aCOO- 0 OH
13 -CONHXío Heterocyklo R7aR7bNCOO- RzaCOO- 0 OH
14 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aR7bNCOO- RzaCOO- 0 OH
15 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7 aR7bNCOO- RZaCOO- 0 OH
16 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 OH
17 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkenyl R7aR7bNCOO- RsaCOO- 0 OH
18 -COXio Volitelně substituovaný C2 až c8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 OH
19 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 OH
110 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 OH
111 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 OH
112 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- 0 OH
J1 -COOX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- RsaCOO- OH OH
J2 -COX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH OH
J3 -CONHX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH OH
J4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH OH
J5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO~ OH OH
J6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C9 alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- RzaCOO- OH OH
J'8 -ČOXlo Volitelně substituovaný C2 až Ce alkenyl R7aR7bNCOO- R2acoo- OH OH
J9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH OH
J10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- OH OH
Jll -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO OH OH
J12 -CONHXio ' Volitelně· substituovaný C2 až Cg alkynyl R/aR?i;NCOO- R2aCOO- OH OH
K1 -COOXio Heterocyklo R7aR7bNCOO- RzaCOO- RgaCOO- OH
K2 -COX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- RZaCOO- R9aCOO~ OH
K3 -CONHX10 Heterocyklo R7aR7bNCOO- RžaCOO- R9aCOO- OH
K4 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl R7aR7bNCOO- RzaCOO- RgaCOO- OH
K5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkyl R7aR7bNCOO- R2aCOO“ RgaCOO“ OH
K6 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aR7bNCOO- RzaCOO- RgaCOO- OH
K7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
KB -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl R7aR7bNCOO- RZaCOO- RgaCOO- OH
K10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7hNCOO· RgaCOO- RgaCOO- OH
Kil -cox10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K12 -CONHXiq Volitelně substituovaný C2 až Cs alkynyl R7aR7bNCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Příklad 5
Cytotoxicita in vitro měřená pomoci testu tvorby buněčných, kolonií 400 buněk (HCT 116) bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v C02 inkubátoru při teplotě 37°C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v desetinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37°C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežíváni buněk a byly určeny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.
Sloučenina In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol 2,1
Docetaxel 0,6
5522 Méně než 1
6404 Méně než 10
5415 Méně než 1
5800 Méně než 10
5575 Méně než 1
5385 Méně než 1
5844 Méně než 10
5373 Méně než 10
5895 Méně než 1
5588 Méně než 1
5393 Méně než 1
6696 Méně než 1
5822 Méně než 10
5565 Méně než 1
6476 Méně než 10
5400 Méně než 1
5747 Méně než 10
5535 Méně než 1
6399 Méně než 10
5757 Méně než 10
5665 Více než 50
5454 Méně než 10
9 9 ·• 9 9 9 99
9 9 99 t99 9 9 99 9 999 9 zy352?

Claims (160)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxan mající vzorec kde
    R2 j$.. acyloxy;
    R7 je karbamoyloxy;
    R9 je keto, hydroxy nebo acyloxy;
    Rio je hydroxy;
    Ri4 je hydrido nebo hydroxy;
    X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;
    X5 je -COXio, -COOXio, nebo -COONHX10;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
    Ac je acetyl.
  2. 2. Taxan podle patentového nároku 1, kde R7 je R7aR7bNCOO- a R7a a R7b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh.
  3. 3. Taxan podle patentového nároku 2, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  4. 4. Taxan podle patentového nároku 2, kde X3 je -COXio a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_a alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ e alkynyl.
  5. 5. Taxan podle patentového nároku 2, kde X5 je -COXio a Χίο je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  6. 6. Taxan podle patentového nároku 2, kde R74 je hydrido.
  7. 7. Taxan podle patentového nároku 6, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  8. 8. Taxan podle patentového nároku 6, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  9. 9. Taxan podle patentového nároku 6, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xi0 je t-butyl.
  10. 10. Taxan podle patentového nároku 2, kde R2 je benzoyloxy.
  11. 11. Taxan podle patentového nároku 10, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  12. 12. Taxan podle patentového nároku 10, kde Xs je -COXio a Χχο je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo Xs je -COOXio a Χϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  13. 13. Taxan podle patentového nároku 10, kde Xs je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  14. 14. Taxan podle patentového nároku 2, kde R14je hydrido a R9 je keto.
  15. 15. Taxan podle patentového nároku 14, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci~8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  16. 16. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2s alkynyl.
  17. 17. Taxan podle patentového nároku 14, kde X5 je -COXi0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  18. 18. Taxan podle patentového nároku 2, kde R2 je benzoyloxy a R9 je keto.
  19. 19. Taxan podle patentového nároku 18, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  20. 20. Taxan podle patentového nároku 18, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 0χ_8 alkyl,
    C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  21. 21. Taxan podle patentového nároku 18, kde X5 je -COX10 a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xí0 je t-butyl.
  22. 22. Taxan podle patentového nároku 2, kde R14 je hydrido a R2 je benzoyloxy.
  23. 23. Taxan podle patentového nároku 22, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  24. 24. Taxan podle patentového nároku 22, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-a alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2„ s alkynyl.
  25. 25. Taxan podle patentového nároku 22, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  26. 26. Taxan podle patentového nároku 2, kde R14je hydrido a Rs je keto a R2 je benzyloxy.
  27. 27. Taxan podle patentového nároku 26, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  28. 28. Taxan podle patentového nároku 26, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  29. 29. Taxan podle patentového nároku 26, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a X10 je t-butyl.
  30. 30. Taxan podle patentového nároku 1, kde R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je C2_8 alkyl.
  31. 31. Taxan podle patentového nároku 30, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  32. 32. Taxan podle patentového nároku 30, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_a alkenyl nebo C2_ e alkynyl.
  33. 33. Taxan podle patentového nároku 30, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xxo je t-butyl.
  34. 34. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido.
  35. 35. Taxan podle patentového nároku 34, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj-g alkyl, C2-a alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  36. 36. Taxan podle patentového nároku 34, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C^-g alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  37. 37. Taxan podle patentového nároku 34, kde X5 je -COXio a Χχο je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  38. 38. Taxan podle patentového nároku 30, kde R2 je benzoyloxy.
  39. 39. Taxan podle patentového nároku 38, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_a alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  40. 40. Taxan podle patentového nároku 38, kde X5 je -COX10 a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  41. 41. Taxan podle patentového nároku 38, kde X5 je -COX10 a Xxo je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xio je t-butyl.
  42. 42. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido a Rg je keto.
  43. 43. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  44. 4 4. Taxan podle patentového nároku 42, kde X5 je -COX10 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  45. 45. Taxan podle patentového nároku 42, kde Xs je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  46. 46. Taxan podle patentového nároku 30, kde R2 je benzyloxy a Rg je keto.
  47. 47. Taxan podle patentového nároku 46, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  48. 4 8. Taxan podle patentového nároku 4 6, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_6 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  49. 4 9. Taxan podle patentového nároku 4 6, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  50. 50. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido a R2 je benzoyloxy.
  51. 51. Taxan podle patentového nároku 50, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  52. 52. Taxan podle patentového nároku 50, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  53. 53. Taxan podle patentového nároku 50, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  54. 54. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.
  55. 55. Taxan podle patentového nároku 54, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-e alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  56. 56. Taxan podle patentového nároku 54, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C^g alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  57. 57. Taxan podle patentového nároku 54, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xio je t-butyl.
  58. 58. Taxan podle patentového nároku 1, kde R? je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, fenyl, furyl, thienyl, nebo pyridyl.
  59. 59. Taxan podle patentového nároku 58, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  60. 60. Taxan podle patentového nároku 58, kde X5 je -COXio a Xxo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl,
    C2-g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  61. 61. Taxan podle patentového nároku 58, kde X5 je -COXi0 a X10 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a X10 je t-butyl.
  62. 62. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ri4 je hydrido.
  63. 63. Taxan podle patentového nároku 62, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2*8 alkynyl.
  64. 64. Taxan podle patentového nároku 62, kde X5 je -COX10 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo Xs je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  65. 65. Taxan podle patentového nároku 62, kde Xs je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  66. 66. Taxan podle patentového nároku 58, kde R2 je benzoyloxy.
  67. 67. Taxan podle patentového nároku 66, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  68. 68. Taxan podle patentového nároku 66, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  69. 69. Taxan podle patentového nároku 66, kde Xs je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  70. 70. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ru je hydrido Rg je keto.
  71. 71. Taxan podle patentového nároku 70, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_s alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
  72. 7 2, Taxan podle patentového nároku 70, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χί0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  73. 73. Taxan podle patentového nároku 70, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  74. 74. Taxan podle patentového nároku 58, kde R2 je benzyloxy a Rg je keto.
    « ·
  75. 75. Taxan podle patentového nároku 74, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  76. 76. Taxan podle patentového nároku 74, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2s alkynyl.
  77. 77. Taxan podle patentového nároku 74, kde Xs je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Χχο je t-butyl.
  78. 78. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ru je hybrido a R2 je benzoyloxy.
  79. 79. Taxan podle patentového nároku 78, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  80. 80. Taxan podle patentového nároku 78, kde Xs je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2..8 alkenyl nebo C2-e alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xx0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  81. 81. Taxan podle patentového nároku 78, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  82. 82. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ri4 je hydrido, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.
  83. 83. Taxan podle patentového nároku 82, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  84. 84. Taxan podle patentového nároku 82, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_g alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  85. 85. Taxan podle patentového nároku 82, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xx0 je t-butyl.
  86. 86. Taxan podle patentového nároku 82, kde X5 je -COOXio a X10 je tbutyl.
  87. 87. Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pypidyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_s alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2„8 alkynyl.
  88. 88. Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je furyl nebo thienyl.
    « · • · t *· · · * · : s i *í.*·.* ·ί· ···· ·· ···
  89. 89. Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 2-furyl.
  90. 90. Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 2-thienyl.
  91. 91. Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je cykloalkyl.
  92. 92. Taxan mající vzorec
    R7- jeA karbamoyloxy;
    Rio je hydroxy;
    X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo;
    X5 je -COXio, -COOXio, nebo -COONHXi0;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
    Ac je acetyl; a
    Bz je benzoyl
  93. 93. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  94. 94. Taxan podle patentového nároku 93, kde X5 je -COXio a Χί0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_e alkenyl nebo C2_e alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  95. 95. Taxan podle patentového nároku 93, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xxo je t-butyl.
  96. 96. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je furyl nebo thienyl.
  97. 97. Taxan podle patentového nároku 96, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_a alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ g alkynyl.
    φ φ φ φ
  98. 98. Taxan podle patentového nároku 96, kde X5 je -COXio a Χχ0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  99. 99. Taxan podle patentového nároku 93, kde X3 je cykloalkyl.
  100. 100. Taxan podle patentového nároku 99, kde X5 je -COXi0 a Xí0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  101. 101. Taxan podle patentového nároku 99, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl. 1
  102. 102. Taxan podle patentového nároku 93, kde X3 je izobutenyl.
  103. 103. Taxan podle patentového nároku 102, kde X5 je -COXio a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_e alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo Cz_ 8 alkynyl.
  104. 104. Taxan podle patentového nároku 102, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 je t-butyl.
  105. 105. Taxan podle patentového nároku 92, kde R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík a druhý je Ci_8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklo.
  106. 106. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  107. 107. Taxan podle patentového nároku 106, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_e alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  108. 108. Taxan podle patentového nároku 106, kde X5 je -COXio a Χχ0 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a X10 je t-butyl.
  109. 109. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je furyl nebo thienyl.
  110. 110. Taxan podle patentového nároku 109, kde X5 je -COXi0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl,
    C2-s alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je —COOXio a Xlo substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2- 8 alkynyl. 111. Taxan podle patentového nároku 109, kde X5 je —COXio a X10 je
    fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
    9 9
    99 9 ·9
  111. 112. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je cykloalkyl.
  112. 113. Taxan podle patentového nároku 112, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Οχ_8 alkyl,
    C2-e alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_g alkyl, C2-8 alkenyl nebo c2_ 8 alkynyl. 114 . Taxan podle patentového nároku 112, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 3 e COOXio a Xio je t- -butyl. 115 . Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je izobutenyl. 116 . Taxan podle patentového nároku 115, kde X5 je -COXio & Xio je
    substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C^g alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 e alkynyl.
  113. 117. Taxan podle patentového nároku 115, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xio je t-butyl.
  114. 118. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je furyl nebo thienyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je Ci_ e alkyl, fenyl, nebo heterocyklo, a X5 je -COX10, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  115. 119. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R10 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je COOXio, kde X10 je t-butyl.
  116. 120. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xio je t-butyl.
  117. 121. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X5 je -COXio, kde Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10, kde X10 je t-butyl.
  118. 122. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  119. 123. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je • ·♦ ··· · ··· vodík, druhý z R7a a R7b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je COOXio, kde X10 je t-butyl.
  120. 124. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, R7 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh a X5 je -COX10 a Xx0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  121. 125. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je izobutenyl, jeden z R7a a R7b je vodík, R7 je R7aR7bNCOO-, druhý z R7a a R7b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl,' a X5 je -COXio, kde Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde Χ30 je t-butyl.
  122. 126. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je alkyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X5 je -COX10, kde Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde X10 je t-butyl.
  123. 127. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-furyl nebo 2thienyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X5 je je -COOXio, kde Χχ0 je t-butyl.
  124. 128. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-furyl nebo 2thienyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh, X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  125. 129. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je cykloalkyl, R7 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh, Xs je -COOX10 a Χχ0 je t-butyl.
  126. 130. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  127. 131. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 130, kde X3 je
    2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, Ci_a alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  128. 132. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl,
    3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio- a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  129. 133. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  130. 134. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 130, kde R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je « ·· substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, fenyl nebo heterocyklický kruh.
  131. 135. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 134, kde X3 je
    2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, Ci_e alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  132. 136. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 135, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl,
    3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  133. 137. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 135, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χχο je t-butyl.
  134. 138. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X5 je furyl nebo thienyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden 2 R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je Ci-8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh,a
    Xs je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  135. 139. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X3 je cykloalkyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhýz
    R7a a R7b je Cx_8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X5 jeCOXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  136. 140. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X5 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, R7 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je Ci-8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je COOXio a X10 je t-butyl.
  137. 141. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X5 je izobutenyl, R7 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je Ci_8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X5 je COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio.
  138. 142. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X5 je alkyl, R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je Ci-8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a Xs je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  139. 143. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  140. 144. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  141. 145. Preparát pro perorálni podání obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  142. 146. Preparát podle patentového nároku 145, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
    ·· 9 • · *·»* ·»· ·*·· ·· ···
  143. 147. Preparát podle patentového nároku 14 6, kde X5 je -COX10 a x10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-e alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2s alkynyl.
  144. 148. Preparát podle patentového nároku 146, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  145. 149. Preparát podle patentového nároku 146, kde r7 je R7aR7bNCOO~, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, fenyl nebo heterocyklický kruh.
  146. 150. Preparát podle patentového nároku 146, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  147. 151. Preparát podle patentového nároku 150, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  148. 152. Preparát podle patentového nároku 150, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xx0 je t-butyl.
  149. 153. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  150. 154. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden, farmaceuticky přijatelný nosič.
  151. 155. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  152. 156. Způsob podle patentového nároku 155, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-e alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  153. 157. Způsob podle patentového nároku 156, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo Xs je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  154. 158. Způsob podle patentového nároku 156, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xlo je t-butyl.
    • ··
  155. 159. Způsob podle patentového nároku 155, kde R7 je R7aR7bNCOO-, jeden z R7a a R7b je vodík, druhý z R7a a R7b je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, fenyl nebo heterocyklický kruh.
  156. 160. Způsob podle patentového nároku 159, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci~8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  157. 161. Způsob podle patentového nároku 160, kde X5 je -COX10 a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  158. 162. Způsob podle patentového nároku 160, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo Xs je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  159. 163. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorálni podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  160. 164. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorálni podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20013521A 2000-02-02 2001-02-02 C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky CZ20013521A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17967000P 2000-02-02 2000-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013521A3 true CZ20013521A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22657498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013521A CZ20013521A3 (cs) 2000-02-02 2001-02-02 C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6359154B2 (cs)
EP (1) EP1165549B1 (cs)
JP (1) JP2003522168A (cs)
KR (1) KR20020002417A (cs)
CN (1) CN1362956A (cs)
AT (1) ATE392422T1 (cs)
AU (1) AU778991B2 (cs)
BR (1) BR0104355A (cs)
CA (1) CA2368510A1 (cs)
CZ (1) CZ20013521A3 (cs)
DE (1) DE60133600T2 (cs)
DK (1) DK1165549T3 (cs)
ES (1) ES2305056T3 (cs)
HK (1) HK1047937A1 (cs)
HU (1) HUP0200752A3 (cs)
IL (1) IL145643A0 (cs)
MX (1) MXPA01009923A (cs)
NO (1) NO20014757L (cs)
NZ (1) NZ514410A (cs)
PL (1) PL350024A1 (cs)
PT (1) PT1165549E (cs)
WO (1) WO2001057028A1 (cs)
ZA (1) ZA200108056B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
KR20020002417A (ko) * 2000-02-02 2002-01-09 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서의 ｃ7 카르바모일옥시 치환된 탁산
WO2004013093A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
CN110227164B (zh) * 2018-03-06 2021-11-23 江苏吉贝尔药业股份有限公司 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其缀合物、含有缀合物的纳米制剂及其制备方法及应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2679230B1 (fr) 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK1001036T3 (da) 1992-01-15 2004-11-29 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
CA2109861C (en) 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
CA2155304C (en) * 1993-02-05 2010-07-20 Charles Swindell Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6100411A (en) 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
AU4133096A (en) 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
AU724499B2 (en) 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
KR20020002417A (ko) * 2000-02-02 2002-01-09 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서의 ｃ7 카르바모일옥시 치환된 탁산

Also Published As

Publication number Publication date
DE60133600T2 (de) 2009-06-10
JP2003522168A (ja) 2003-07-22
WO2001057028A1 (en) 2001-08-09
PL350024A1 (en) 2002-10-21
US20010051640A1 (en) 2001-12-13
ES2305056T3 (es) 2008-11-01
US6750245B2 (en) 2004-06-15
PT1165549E (pt) 2008-06-20
KR20020002417A (ko) 2002-01-09
EP1165549B1 (en) 2008-04-16
DK1165549T3 (da) 2008-08-11
NZ514410A (en) 2005-01-28
BR0104355A (pt) 2002-01-02
HK1047937A1 (zh) 2003-03-14
DE60133600D1 (de) 2008-05-29
NO20014757D0 (no) 2001-10-01
US20030060638A1 (en) 2003-03-27
CA2368510A1 (en) 2001-08-09
ATE392422T1 (de) 2008-05-15
US6359154B2 (en) 2002-03-19
AU3330201A (en) 2001-08-14
ZA200108056B (en) 2003-12-01
AU778991B2 (en) 2004-12-23
NO20014757L (no) 2001-11-29
MXPA01009923A (es) 2003-08-01
CN1362956A (zh) 2002-08-07
IL145643A0 (en) 2002-06-30
US20050020635A1 (en) 2005-01-27
EP1165549A1 (en) 2002-01-02
HUP0200752A3 (en) 2005-02-28
HUP0200752A2 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7157474B2 (en) C10 heterosubstituted acetate taxane compositions
US7186849B2 (en) C7 ester substituted taxanes
US7183312B2 (en) Taxanes having a C7 heterosubstituted acetate substituent
US7226944B2 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
US7230013B2 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxane compositions
US20040122055A1 (en) C10 carbonate taxane compositions
CZ20013521A3 (cs) C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky
CZ20013430A3 (cs) Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou