CZ20013430A3 - Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou - Google Patents
Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013430A3 CZ20013430A3 CZ20013430A CZ20013430A CZ20013430A3 CZ 20013430 A3 CZ20013430 A3 CZ 20013430A3 CZ 20013430 A CZ20013430 A CZ 20013430A CZ 20013430 A CZ20013430 A CZ 20013430A CZ 20013430 A3 CZ20013430 A3 CZ 20013430A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- furyl
- thienyl
- taxane
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
- B65D83/75—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových taxanů, které mají výjimečné využití jako protinádorové činidla.
Dosavadní stav techniky
Taxanová rodina terpenů, jejíž členové jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem zvláštního zájmu, jak v biologických tak chemických oblastech. Samotný taxol se používá jako chemoterapeutické činidlo proti rakovině a vykazuje široké spektrum aktivity při inhibici nádorů. Taxol má konfigurace 2'R, 3'S a má následující strukturní vzorec:
kde Ac je acetyl
Colin a kol., v US patentu 4 814 470 uvádí, že určité taxolové analogy mají aktivitu podstatně větší než taxol. Jeden z těchto analogů, obecně uváděný jako docetaxel má následující strukturní vzorec:
tBuOCONH O ^6^5 2
OH
• · · · · ·
Ačkoliv jsou taxol a docetaxel užitečná chemoterapeutická činidla, existují omezení v jejich účinnostech, včetně omezené účinnosti proti některým typům rakovin a toxicitě při podání subjektům v různých dávkách. Proto existuje potřeba pro další chemoterapeutická činidla se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.
Podstata vynálezu
Mezi předměty předkládaného vynálezu patří zajištění taxanů, které vykazují, ve srovnání s taxolem a docetaxelem, lepší účinnost jako protinádorová činidla a s ohledem na toxicitu. Obecně, tyto taxany obsahují esterový substituent, jiný než formiát, acetát nebo heterosubstituovaný acetát v poloze C-10, hydroxylový substituent v poloze C-7 a řadu C3' substituentů.
Stručně, předkládaný vynález je zaměřen na taxanové sloučeniny samotné, farmaceutické kompozice obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič a způsoby podání.
Další předměty a rysy předkládaného vynálezu budou zřejmé z popisu uvedeném dále.
Podrobný popis výhodných provedení.
V jednom provedení předkládaného vynálezu taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 1:
kde x5nh o
OH
(1) • · · ·· · · ·»· ··
R2 je acyloxy;
R7 je hydroxy;
R9 je keto, hydroxy nebo acyloxy;
Rio je RioCOO-;
R-ioa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl obsahuje atomy v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku, jenž je substituován skupinou RiOa;
R14 je vodík nebo hydroxy;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocylo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
X5 je -COXio, -COOXio nebo -CONHXio;
Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;
Ac je acetyl;
R7, Rg a Rio mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jednom provedení, R2 je ester (R2aC(O)O-), karbamát (R-2aR2bNC (O) O-) , karbonát (R2aOC(O)O-) nebo thiokarbamát (R2aSC (O) O-) , kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Ve výhodném provedení je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2 je arylová nebo heteroaromatická skupina. V dalším výhodném provedení je R2a ester (R2aC(O)O-), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jednom zvlášť výhodném provedení je R2 benzyloxyskupina.
I když Rg je v jednom provedení vynálezu keto, v dalších provedeních může Rg mít alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, výhodně beta stereochemickou konfiguraci a může být například a- nebo β-hydroxy nebo a- nebo β-acyloxy.
Například, když Rg je acyloxy, může být ester (R9aC(O)O-), karbamát (RgaRgbNC (O) O-) , karbonát (R9aOC (O) O-) nebo
9 9 9 9 thiokarbamát (R9aSC (0)0-) kde R9a a R9b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Jestliže je R9 ester (R9aC(0)0-), R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina. Ještě výhodněji R9 je ester (R9aC(0)0-), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl.
V jednom provedení Rg j e (R9aC(0)0-, kde R9a je methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický).
V dalším provedení R9 je (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo substituovaný hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.
V jednom provedení je Rio skupina RioaCOO-, kde RiOa je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (přímý nebo rozvětvený) jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická část, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty identifikované v tomto popisu pro substituovaný hydrokarbyl. Ve výhodném provedení Rioa je ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V dalším provedení Rioa je substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.
Příklady substituentů X3 zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Výhodné příklady substituentů X3 zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příklady substituentů X5 zahrnují -COXio, -COOXio nebo CONHXio, kde Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatická skupina. Výhodné příklady substituentů X5 zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXio, kde Xi0 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C8 alkyl, jako substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (ii) substituovaný ··· ·· ·· · · · · » ···· nebo nesubstituovaný C2 až Cg alkenyl jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethenyl, propenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cg alkynyl jako je ethynyl, propynyl (přímý nebo rozvětvený), butynyl (přímý nebo rozvětvený), pentynyl (přímý nebo rozvětvený) nebo hexynyl (přímý nebo rozvětvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituenty se vyberou ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.
V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2:
(2) kde
R7 je hydroxy;
Rio j e RioCOO-;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocylo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
X5 je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi0; a
X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrocarbyl nebo heterocyklo; a
Rioa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyk obsahuje atomy v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku, jenž je substituován skupinou Rioa;
Bz je benzoyl; a
Ac je acetyl.
Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2, RiOa může být substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl nebo butyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl nebo propyl, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl a ještě výhodněji nesubstituovaný ethyl. Když se RiOa zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X3 ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když RiOa a X3 se vyberou z této skupiny, v jednom provedení X5 se zvolí z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když R10a a X3 se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X5 se zvolí z COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde X10 je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X5 je -COOXio, kde Xi0 je terc-butyl nebo X5 je -COXio, kde Xi0 je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R7a je nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, výhodněji methyl nebo ethyl.
Mezi výhodná provedeni patři taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde Rio je Ri0aCOO-, kde Rioa je ethyl. V tomto provedení X3 je výhodně cykloalkyl, izobutenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a Xs je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ri4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ri4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ri4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedeni X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzyl, Rg je acyloxy a Ri4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedeni když má taxan strukturu 1, R7 a Rio může mít beta stereochemickou konfiguraci, R? a Ri0 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri0 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri0 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde Rio je RioaCOO-, kde Rioa je propyl. V tomto provedení X3 je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a Ri4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg j e keto a R14 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a Ri4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je hydroxy a Ri4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je hydroxy a Ri4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je acyloxy a Ri4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzyl, Rg je acyloxy a Ri4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R7 a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R7 a Ri0 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R? může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany mající obecný vzorec 1 se mohou připravit tak, že se na β-laktam působí alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 substituent kovového oxidu za vzniku sloučenin majících β-amidový esterový substituent v C-13 (jak popsal podrobně Holton v US patentu 5 466 834) a následně odstraněním skupin chránících hydroxylovou skupinu, β-laktam má následující strukturní vzorec 3:
ΐζΓ
Xs’ Z/OP2 (3) kde P2 je chránící skupina hydroxylová skupiny a X3 a X5 mají význam definovaný shora a alkoxid má obecný vzorec 4:
··· ·· ·· ··· ·· ····
(4) kde M je kov nebo amonium, P10 je skupina chránící hydroxylovou skupinu a R10 má význam uvedený shora.
Alkoxid 4 se může připravit z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivním chráněním C(7) hydroxylové skupiny a poté esterifikací C(10) hydroxylové skupiny a následným zpracováním s kovovým amidem. V jednom provedení předkládaného vynálezu C(7) hydroxylová skupina 10deacetylbaccatinu III se selektivně chrání silylovou skupinou jak popsal Denis a kol. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917). Silylační činidla se mohou použít samotná nebo v kombinaci s katalytickým množstvím báze, jako je báze alkalického kovu.
Alternativně, C(10) hydroxylová skupina taxanu se může selektivně acylovat v nepřítomnosti báze, jak popsal například Holton a kol., přihláška PCT WO 99/09021. Acylační činidla, která se mohou použít pro selektivní acylaci C(10) hydroxylové skupiny taxanu zahrnují substituované nebo nesubstituované alkyl nebo arylanhydridy. I když acylace C(10) hydroxylové skupiny taxanu bude probíhat pro mnoho acylčních činidel adekvátní rychlostí, bylo zjištěno, že reakční rychlost se může zvýšit použitím Lewisovy kyseliny v reakční směsi. Výhodné Lewisowy kyseliny zahrnuji chlorid zinečnatý, chlorid ciničitý, chlorid čeřitý, chlorid měďný, chlorid lantanitý, • · ·· · ·· ·« • · ···· ···· chlorid disprositý a chlorid itterbitý. V případě, že acylačním činidlem je anhydrid, zvlášť výhodný je chlorid zinečnatý a chlorid čeřitý.
Deriváty 10-acylbaccatinu III majici alternativní substituenty v C(2), C(9) a C(14) a způsob jejich přípravy jsou známé ve stavu techniky. Taxanové deriváty mající acyloxylové substituenty jiné než benzyloxy v C(2) se mohou připravit například jak popsal Holton a kol., US patent č. 5 728 725 nebo Kingston a kol., US patent č. 6 002 023. Taxany mající acyloxylové nebo hydroxylové substituenty v C(9) místo ketoskupiny se mohou připravit například jak popsal Holton a kol., US patent č. 6 011 056 nebo Gunawardana a kol., US patent č. 5 352 806. Taxany mající beta hydroxylový substituent v C(14) se mohou připravit z v přírodě se vyskytujícího 14-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III.
Způsoby přípravy a štěpení β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známé. Například β-laktam se může připravit jak popsal Holton, US patent č. 5 430 160 a vzniklé enantiomerní směsi β-laktamů se mohou znovu štěpit stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy nebo enzymu, jak popsal Patel například v U.S. patentu č. 5 879 929, Patel v US patentu 5 567 614 nebo jaterního homogenátu, jak je popsáno například v přihlášce PCT č. 00/41204. Ve výhodném provedení, ve kterém β-laktam je furyl substituovaný v poloze C (4) se β-laktam může připravit jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:
• · · ·
Ο^νίΓΆ +
O »och3
Stupeň B toluen
Stupeň A toluen
AcO^V' o
NEt3 .
Stupeň D
CAN,CH3CN
Stupeň E
Stupeň F
HN-^ ____ zOAc
Xo
() 10 HNď
(+)11 p-TsOH
-^OMe
kde Ac je acetyl, NEt3 je triethylamin, CAN je dusičnan ceritoamonný a p-TsOH je kyselina p-toluensulonová. Štěpení hovězích jater se může provést například smísením směsi enantiomerního β-laktamu se suspenzí hovězích jater (připravena například přidáním 20 g zmrazených hovězích jater do mísiče a poté přidáním pufru o pH 8 v takovém množství, aby se získal celkový objem 1 1).
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou užitečné pro inhibici růstu nádoru u savců, včetně lidí a výhodně se podávají ve formě farmaceutické kompozice obsahující účinné množství protinádorové sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologický přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipient, vehikulum, pomocná látka, adjuvant nebo ředidlo, je jakákoliv látka, • · · která je farmaceuticky inertní, dodává kompozici vhodnou konzistenci nebo formu a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je „farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný jestliže nemá žádnou vedlejší, alergickou nebo jinou nežádoucí reakci po podání savci nebo člověku.
Farmakologické kompozice obsahující protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoliv konvenčním způsobem. Vlastní formulace závisí na vybrané cestě podání. Kompozice podle vynálezu může být formulována pro jakoukoliv cestu podání, pokud je cílová tkáň dostupná přes tuto cestu. Vhodné cesty podání zahrnují, nikoliv však s omezením, orální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspínálni, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nasální, transdermální, intraokulární) , intravezikální, intratekální, enterální, pulmonární, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramammární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralezionální, perkutánní, endoskopikální, transmukozální, sublinguální a intratestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použiti v kompozicích podle vynálezu jsou odborníkovi dobře známé a jsou vybrány na řadě faktorů: konkrétní použité protinádorové sloučenině a její koncentraci, stabilitě a zamyšlené biologické dostupnosti; nemoci, chorobě nebo stavu který má být kompozicí léčen; subjektu, jeho věku, velikosti a obecném stavu; a cestě podání. Vhodné nosiče odborník snadno určí (viz například, J. G. Nairn: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, vyd.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), str. 1492-1517).
Kompozice jsou výhodně formulovány jako tablety, dispergovatelné prášky, pilulky, kapsle, gelové kapsle, liposomy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, »4« 4» · ·· 44 •44 · 4 444 4 44 4 pastilky, dražé, tabletky nebo jakákoliv dávková forma, která se může podávat orálně. Techniky a kompozice pro přípravu orálních dávkových forem jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (vyd. Bankéř & Rhodes, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).
Kompozice podle vynálezu pro orální podání obsahují účinné množství protinádorové sloučeniny podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby, a ostatní konvenční látky, včetně láktozy, mastku, sacharózy, želatiny, karboxymethylcelulózy, agaru, manitolu, sorbitolu, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, kaolinu, kyseliny alginové, akácie, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, sodného sacharinu, uhličitanu hořečnatého, tragantu, mikrokrystalické celulózy, koloidního oxidu křemičitého, sodné kroskarmelózy, stearátu hořečnatého a kyseliny stearové. Dále, pevné látkové formy mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami za účelem odložení jejich rozpadu a absorpce.
Protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také výhodně formulovány pro parenterální podání, například pro injekce intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální cestou. Kompozice podle vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoliv dávkovou formu, která se může podat parenterálně. Techniky a prostředky pro přípravu parenterálních dávkových forem jsou v oboru známé.
| ·> *· | • v | « | • Φ | ||||
| • · · | • | • | • 9 | • | • | ||
| < ·♦ | • | • | • | • | A | ||
| • · · | • | « | • | • | • | ||
| *< ·· | 1» | ·· |
Vhodné nosiče používané při formulaci kapalných dávkových forem zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, ethery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, rovněž voda, fyziologické roztoky, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky nebo jakékoliv další vodné, farmaceuticky přijatelné kapaliny.
Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkoholy (například formální α-glycerol, formální β-glycerol, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy obsahující 2 až 30 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, hexanol, oktanol, amylenhydrát, benzylalkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylenglykol, tetrahydrofurylalkohol, laurylalkohol, cetylalkohol, estery mastných alkoholů a mastných kyselin, jako jsou polyalkylenglykoly (například polypropylenglykol, polyethylenglykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimethylacetamid (DMA), benzylbenzoát DMA, dimethylformamid, N-(β-hydroxyethyl)laktamid, N,Ndimethylacetamid amidy, 2-pyrrolidinon, l-methyl-2pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidinon); estery (například 1methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidinon, acetátové estery, jako monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyloleát, benzylbenzoát, benzylacetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerinu, jako mono, di nebo tri-glycerincitráty nebo tartráty, ethylbenzoát, ethylacetát, ethylkarbonát, ethyllaktát, ethyloleát, estery mastné kyseliny a sorbitanu, estery mastné kyseliny odvozené od PEG, glycerylmonostearát, glyceridové estery, jako mono, di a triglyceridy, estery mastné kyseliny, jako izoproylmyristát, estery mastné kyseliny odvozené od PEG jako PEG-hydroxyoleát, PEG-hydroxystearát, Nmethylpyrrolidinon, pluronic 60, polyestery odvozené od • · polyoxyethylovaného sorbitolu a kyseliny olejové, jako póly (ethoxylovaný) 30-6osorbitolpoly (oleát) 2-4, póly (oxyethylen) 15-20 monooleát, póly (oxyethylen) 15-20 mono-12hydroxystearát a póly (oxyethylen) 15-20 monoricioleát, polyoxyethylenové sorbitanové estery, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitanmonopalmitát, polyoxyethylen-sorbitanmonolaurát, polyoxyethylensorbitanmonostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxylové modifikované estery mastných kyselin, jako polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40) , sacharidové estery mastných kyselin (například kondenzační produkt monosacharidu (například pentóz, jako ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz, jako glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, trisóz, tetróz, heptóz a októz), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza a trehalóza) nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 mastnými kyselinami (například nasycené mastné kyseliny, jako je kyselina kaprylová, kyselina kaprinová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycenými mastnými kyselinami, jako je kyselina palmitolejová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová))nebo steroidní estery); alkyl, aryl nebo cyklické ethery obsahující 20 až 30 atomů uhlíku (například diethylether, tetrahydrofuran, dimethylisosorbid, diethylenglykolmonoethylether); glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyethylenglykolether); ketony obsahující 3 až 30 atomů uhlíku (například aceton, methylethylketon, methylizobutylketon); alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky obsahující 4 až 30 atomů uhlíku (například benzen, cyklohexan, dichlormethan, dioxolany, hexan, n-dekan, N-dodekan, n-hexan, sulfolan, • ·
tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného, esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky na bázi vosku, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje jako lněný, tungový, saflorový, sojový, ricinový, bavlněný, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, olej z kukuřičných klíčků, sezamový, a olej z podzemnice olejné, a glyceridy, jako jsou mono-, di- nebo triglyceridy, žovočišné oleje a rybí oleje, mořský olej, spermacetový olej, rybí tuk, skvalanový olej, skvalenový olej, olej ze žraločích jater, olejový olej a polyoxyethylovaný ricinový olej); alkyl nebo arylhalogenidy obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a případně více než jeden halogenový substituent; methylenchlorid; monoethanolamin; ropný benzin, trolamin, omega-3 polynenasycené kyseliny (například kyselina alfa-linoleová, ikosapentaneová kyselina, dokosapenteneová kyselina nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolester 12-hydroxystearové kyseliny a polyethylenglykolu (Solutol® HS-15 od BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyethylenglycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitanmonooleát.
Další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití v předkládaném vynálezu jsou odborníkům známé a jsou identifikovány v The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Američan Pharmaceutical Association, Washington,
D.C. a The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londýn, V. Británie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Bankéř a kol., 3. vyd.)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H.
• · ; ; . ......
Lieberman a kol., vyd.,)(Marcel Dekker, lne. New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A Gennaro, vyd., 19. vyd.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel a kol., a Use of Nonaequous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, díl 52, č. 10, str. 917927 (1963).
Výhodná rozpouštědla zahrnují ty, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou oleje bohaté na triglyceridy, například saflorový olej, sojový olej nebo jejich směsi a alkylenoxylové modifikované estery mastných kyselin jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují emulgovaný sojový olej Intralipid® (Kabi-Pharmacia lne., Stokholm, Švédsko), emulsi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie) 20% emulzi Liposyn® II (20% mastný emulzní roztok obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago Illinosis), 2% emulzi Liposyn® III (2% mastný emulzní roztok obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago Illinosis), přírodní nebo syntetické deriváty glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v úrovních mezi 25 % a 100 % hmotn., vzhledem k celkovému obsahu mastné kyseliny (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Kolumbie, MD), DHA Maguro® (od Daito Enterprises, Los Angeles, CA) , Soyacal® a Travemulsion®.
Výhodné rozpouštědlo pro použití k rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí apod. je ethanol.
Do kompozic podle vynálezu mohou být začleněny pro různé účely známé ve farmaceutickém průmyslu další minoritní látky.
• ·
Tyto složky budou propůjčovat vlastnosti, které zvyšuji pronikání protinádorové sloučeniny v místě podání, chránit stabilitu kompozice, regulovat pH, usnadňovat zpracování farmaceutické sloučeniny do farmaceutické formulace a podobně. Výhodně, každá tato složka je přítomná v množství menším než 15 % hmotnostních celkové kompozice, výhodněji menších než okolo 5 % hmotnostních, nejvýhodněji menších než okolo 0,5 % hmotn. celkové kompozice. Některé složky, jako plniva nebo ředidla mohou tvořit až 90 % hmotn. celkové kompozice, jak je dobře známo v oblasti formulace kompozic. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní činidla pro prevenci opětného srážení taxanu, povrchově aktivní činidla, smáčedla, emulgační činidla (například lecitin, polysorbát-80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyethylenstearát) , konzervační činidla (například ethylp-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační činidla (například benzylalkohol, fenol, m-krezol, chlorbutanol, kyselina sorbová, thimerosal a paraben), činidla k úpravě pH nebo pufrová činidla (například kyseliny, báze, octan sodný, sorbitanmonolaurát), činidla pro úpravu osmolarity (například glycerin), ztužovadla (například monostearát hlinitý, kyselina stearová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová guma, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylového vosku, polyethylenglykol), barviva, toková činidla, netěkavé silikony (například cyklomethicon), jíly (například bentonity), adheziva, objemová činidla, aromáty, sladidla, adsorbenty, plniva (například cukry, jako je laktóza, sacharóza, manitol, celulóza nebo fosforečnan vápenatý), ředidla (například voda, fyziologický roztok, elektrolytové roztoky), pojivá (například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragantová guma, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační činidla (například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, • · · · · ♦ · • · · · · · · ·· ··· ·· ·· ··· · · bramborový škrob, nebo karboxymethylový škrob, síťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný, sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), mazadla (například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako je stearát hořečnatý nebo polyethylenglykol), povlaková činidla (například koncentrované cukrové roztoky, včetně arabské gumy, mastku, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol nebo oxid titaničitý) a antioxidanty (například disiřičitan sodný, siřičitan sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).
Ve vhodném provedení farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v ethanolu alespoň okolo 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Aniž bychom se vázali na teorii, má se za to, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina by také měla být schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, krystalická protinádorová sloučenina jako je sloučenina 1393 může být rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalována po odpaření, aniž došlo k tvorbě jakékoliv amorfní protinádorové sloučeniny. Je také výhodné, když má protinádorová sloučenina hodnotu ID50 (tj. koncentrace léčiva, produkující 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň čtyřikrát, pětkrát, šestkrát, sedmkrát, osmkrát, devětkrát nebo desetkrát menší než paclitaxel, když se měří podle protokolu popsaném v pracovních příkladech.
Dávková forma podání těmito cestami může být kontinuální nebo přerušovaná, v závislosti například na fyziologickém stavu pacienta, bez ohledu na to, zda účelem podání je terapeutické nebo profylaktické působení, a ostatních faktorech, které jsou odborníkovi známé.
Dávka a režimy podání farmaceutické kompozice podle vynálezu odborník v oblasti léčby rakoviny snadno stanoví. Je • · · · ♦ ♦ · • · · · · třeba vzít úvahu, že dávka protirakovinových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti příjemce, druhu konkurenční léčby, pokud je, frekvenci léčby a povaze žádaného efektu. Při kterémkoli způsobu podání bude skutečné množství dodávané sloučeniny a rovněž dávkový systém nezbytný k dosažení výhodných účinků popsaných v tomto dokumentu závislý také, částečně, na takových faktorech, jako je biologická dostupnost protinádorové sloučeniny, chorobě, která má být léčena, žádané terapeutické dávce a jiných faktorech, které jsou odborníkovi zřejmé. Dávka podání živočichovi, zejména člověku, v souladu s předkládaným vynálezem by měla být dostatečná, aby bylo dosaženo žádané terapeutické odezvy u živočicha během přijatelné doby. Výhodně je účinné množství protinádorové sloučeniny, když se podá orální nebo jinou cestou, jakékoliv množství, které vede k žádané terapeutické odezvě, když se podá touto cestou. Výhodně se kompozice pro orální podáni připraví tak, že jedna dávka v jednom nebo více orálních preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu pacientova těla nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 tělesného povrchu pacienta, přičemž průměrný povrch povrchu těla u člověka je 1,8 m2. Výhodně jedna dávka kompozice pro orální podání obsahuje od okolo 20 do okolo 600 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu pacientova těla, výhodněji od okolo 25 do okolo 400 mg/m2, ještě výhodněji od okolo 40 do okolo 300 mg/m2 a ještě výhodněji od okolo 50 do okolo 200 mg/m2. Výhodně se kompozice pro parenterální podání připraví tak, že jedna dávka v jednom nebo více orálních preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu pacientova těla nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 tělesného povrchu pacienta. Výhodně jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje od okolo 20 do okolo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu pacientova těla,
It
9 výhodněji od okolo 40 do okolo 400 mg/m2, ještě výhodněji od okolo 60 do okolo 350 mg/m2. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na dávkovacim systému, který může být upraven jak je nezbytné k dosaženi žádaného terapeutického účinku. Je třeba poznamenat, že rozsah účinných dávek stanovených v tomto dokumentu nelze chápat jako omezení vynálezu a že tyto dávky představují výhodné dávkové rozsahy. Nejvýhodnější dávka bude upravena odborníkem bez přílišného experimentování.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v kapalné farmaceutické kompozici je výhodně mezi okolo 0,01 mg a okolo 10 mg na ml kompozice, výhodněji mezi okolo 0,5 mg a 7 mg na ml, ještě výhodněji mezi okolo 0,5 mg do okolo 5 mg na ml a nejvýhodněji mezi okolo 1,5 mg a okolo 4 mg na ml. Obvykle jsou preferovány relativně nízké koncentrace, protože protinádorové sloučenina je nej rozpustnější v roztok při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevné farmaceutické kompozici pro orální podání je výhodně mezi okolo 5 % hmotn. a okolo 50 % hmotn., vzhledem k celkové hmotnosti kompozice, výhodněji mezi okolo 8 % hmotn. a okolo 40 % hmotn., a nejvýhodněji mezi okolo 10 % hmotn. a okolo 30 % hmotn.
V jednom provedení se roztoky pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je roztok Cremophor® EL, se přidá k roztoku za míchání, přičemž vznikne farmaceuticky přijatelný roztok vhodný pro podání pacientovi. Pokud je to žádoucí, takové roztoky mohou být formulovány tak, aby obsahovaly minimální množství nebo byly prosté ethanolu, o kterém je známo, že způsobuje vedlejší účinky, když se podá při určitých koncentracích v orálních formulacích.
V dalším provedení se prášky nebo tablety pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být případně odpařitelné, když se roztok suší ve vakuu. K roztoku se může před sušením přidat další nosič, jako je roztok Cremophor® EL. Vzniklý roztok se suší ve vakuu za vzniku skla. Sklo se potom smísí s pojivém za vzniku prášku. Prášek se může smísit s plnivy nebo jinými tabletačními činidly a zpracovat do forma tablety pro orální podání pacientovi. Prášek se také může přidat k jakémukoliv kapalnému nosiči, jak je popsáno shora za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro orální podání.
Emulze pro parenterální podání se mohou připravit rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Potom se přidá k roztoku za míchání vhodné množství nosiče, jako je emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacientovi. Je-li to žádoucí, takové emulze se mohou formulovat tak, aby obsahovaly minimální množství, nebo byly prosté ethanolu nebo Cremophoru® EL, o kterých je známo, že způsobují vedlejší fyziologické účinky, když se podají při určitých koncentracích v parenterálních formulacích.
Roztoky pro parenterální podání se mohou připravit rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Potom se přidá k roztoku za míchání vhodné množství nosiče, jako je roztok Cremophoru® EL za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro parenterální podání pacientovi. Je-li to žádoucí, takové roztoky se mohou formulovat tak, aby obsahovaly minimální množství, nebo byly prosté ethanolu nebo Cremophoru® EL, o kterých je známo, že způsobují vedlejší fyziologické účinky, když se podají při určitých koncentracích v parenterálních formulacích.
Je-li to žádoucí, emulze nebo roztoky popsané shora pro orální nebo parenterální podání se mohou balit v balíčkách IV, lékovkách nebo jiných konvenčních zásobnících v koncentrované formě a zředit před použitím s farmaceuticky přijatelnou kapalinou, jako je fyziologický roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu, jak je známo ve stavu techniky.
Definice
Výraz „uhlovodík nebo „hydrokarbyl, jak se používá v tomto dokumentu popisuje organické sloučeniny obsahující výlučně atomy uhlíku a vodíku. Tyto části zahrnují alkylové, alkenylové, alkynylové nebo arylové části. Tyto části také zahrnují alkylové, alkenylové, alkynylové a arylové části substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými uhlovodíkovými skupinami, jako je alkylaryl, alkenaryl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, tyto části obsahují výhodně 1 až 20 atomů uhlíku.
Výraz „substituované hydrokarbylové části popsané v tomto dokumentu jsou hydrokarbylové části, které jsou substituované alespoň jedním atomem, který je jiný než uhlík, včetně částí, ve kterých je atom uhlíkového řetězce nahrazen heteroatomem, jako je dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Výraz „heteroatom znamená jiné atomy, než je uhlík nebo vodík.
Výraz „heterosubstituované methylové části popisuje methylové skupiny, ve kterých je atom uhlíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu heteroatomú a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, • · · · sira nebo halogen. Heteroatom zase může být substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalových, acetalových, esterových nebo etherových částí.
Výraz „heterosubstituované acetátové části popisuje acetátové skupiny, ve kterých je atom uhlíku methylové skupiny kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom zase může být substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalových, acetalových, esterových nebo etherových částí.
Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není uvedeno jinak, alkenylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není uvedeno jinak, alkynylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.
Výraz „aryl nebo „ar jak se používá v tomto dokumentu samotný nebo jako část další skupiny znamená substituované • 9
0*7 · · · · · · ·
Z / ······ • · · ·· ·· · ♦ homocyklické aromatické skupiny, výhodně monocyklické nebo bicyklické skupiny, obsahující 6 až 12 atomů uhlíku v kruhové části, jako fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Výhodnější arylové skupiny jsou fenyl a substituovaný fenyl.
Výraz „halogen nebo „halo jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny znamená chlor, brom, fluor nebo jod.
Výraz „heterocyklo nebo „heterocyklický jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část jiné skupiny znamená případně substituované, plně nasycené nebo nenasycené monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu a může být vázána ke zbytku molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatom. Příklady heterocyklů zahrnují heteroaromatické kruhy, jako furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Výraz „heteroaromatický, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená případně substituované aromatické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heteroaromatická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu a mohou být vázány ke zbytku molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatom. Příklady heteroaromatických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyridyl,
9 • 9 · · · · » 9 999 99 ·♦♦ · oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Výraz „acyl, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená část, která vznikne odštěpením hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH jakékoliv karboxylové kyseliny, například RC(O)-, kde R je R1, R10-, R1R2N- nebo R1S-, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.
Výraz „acyloxy, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená acylovou skupinu jak je popsána shora, vázanou přes kyslíkovou vazbu (-0-), například RC(O)O-, kde R má význam definovaný ve spojení s výrazem „acyl.
Pokud není uvedeno jinak, alkoxykarbonyloxylové části, popsané v tomto dokumentu obsahují uhlovodíkové nebo substituované uhlovodíkové části.
Pokud není uvedeno jinak, karbamoyloxylové části popsané v tomto dokumentu jsou deriváty karbaminové kyseliny, ve kterých jsou jeden nebo oba aminové vodíky případně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou částí.
Výraz „skupina chránící hydroxylovou skupinu a „skupina chránící hydroxyskupinu, jak se používá v tomto dokumentu znamená skupinu, která je schopná chránit hydroxylovou skupinu („chráněná hydroxylová skupina), která po reakci, pro kterou je chráněna, může být odstraněna, aniž by došlo k poškození zbytku molekuly. Řada různých chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich příprava může být nalezena v „Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John
Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser & Fieser. Příklady hydroxylovýxch chránících skupin zahrnují methoxymethyl, 1ethoxyethyl, benzyloxymethyl, (.beta.-trimethylsilylethoxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, tercbutyl (difenyl) silyl, trialkylsilyl, trichlormethoxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxymethyl.
Jak se používá v tomto dokumentu, „Ac znamená acetyl;
„Bz znamená benzoyl; „Et znamená ethyl; „Me znamená methyl; „Ph znamená fenyl; „iPr znamená izopropyl; „tBu a „t-Bu znamená terc-butyl; „R znamená nižší alkyl, pokud není definováno jinak; „py znamená pyridin nebo pyridyl; „TES znamená triethylsilyl; „TMS znamená trimethylsilyl; „LAH znamená lithiumaluminiumhydrid; „10-DAB znamená 10desacetylbaccatin III; „ skupina chránící amin zahrnuje, nikoliv však s omezením, karbamáty, například 2,2,2trichlorethylkarbamát nebo terc-butylkarbamát; „chráněná hydroxyskupina znamená skupinu -OP, kde P je skupina chránící hydroxyskupinu; „tBuOCO a „Boc znamená terc-butoxykarbonyl; „tAmOCO znamená terc-amyloxykarbonyl; „PhCO znamená fenylkarbonyl; „2-FuCO znamená 2-furylkarbonyl; „2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl; „2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl; „3-PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl; „4-PyCO znamená 4pyridylkarbonyl; „C4H7CO znamená butenylkarbonyl; „EtOCO znamená ethoxykarbonyl; „ibueCO znamená izobutenylkarbonyl; „iBuCO znamená izobutenylkarbonyl; „iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl; „iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl; „nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl; „nPrCO znamená npropylkarbonyl; „tC3H5CO znamená trans-propenylkarbonyl, „ibue znamená izobutenyl; „THF znamená tetrahydrofuran; „DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin; LHMDS znamená lithiumhexamethyldisilazanid.
4< 4 ·« ·· • · · · ♦ ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10-Propionyl-10-deacetylbaccatin III
Ke směsi 0,2 g (0,367 mmol) 1O-deacetylbaccatinu III a 0,272 g (1,10 mmol) CeCls v 10 ml THF se při 25 °C přidá 2,35 ml (18,36 mmol) anhydridu kyseliny propionové. Po 30 minutách se reakční směs zředí 200 ml EtOAc, poté se promyje třikrát 50 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Organický extrakt se suší nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Surová pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 70% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,199 g (90 %) 10-propionyl-10-deacetylbaccatinu III jako pevná látka.
7-Dimethylfenylsily1-10-propionyl-10-deacetylbaccatin III
K roztoku 0,200 g (0,333 mmol) 10-propionyl-10deacetylbaccatinu III v 12 ml THF se při -10 °C přidá po kapkách a pod dusíkem 0,668 ml (4,00 mmol) chlordimethylfenylsilanu a 2,48 ml (30,64 mmol) pyridinu. Po 90 minutách se • · · · • · · · · směs zředí 100 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu. Směs se promyje 20 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodnéhio a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 30 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Surová pevná látka se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 50% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,242 g (99 %) 7-dimethylfenylsilyl-10propionyl-10-deacetylbaccatinu III jako pevná látka.
7-Dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2thienyl)-10-propionyl-10-deacetyltaxol
K roztoku 0,400 g (0,544 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-10propionyl-10-deacetylbaccatinu III v 5,5 ml THF se při -45 °C a pod atmosférou dusíku přidá 0,681 ml (0,681 mmol) 1M roztoku LHMDS v THF. Po 1 hodině se pomalu přidá roztok 0,317 g (0,818 mmol) cis-N-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin2-onu ve 3 ml THF. Směs se zahřeje na 0 °C a po 3 hodinách se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu.
Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čisti mžikovou chromatografií na siliklagelu za použití 40% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,531 g (87 %) 7dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2thienyl)-10-propionyl-10-deacetyltaxolu jako pevná látka.
3-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-propionyl-l-deacetyltaxol
K roztoku 0,521 g (0,464 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-2'-Otriethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-propionyl-10deacetyltaxolu ve 2 ml CH3CN a 2 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,5 ml roztoku 30% HF v H2O. Po 3 hodinách se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyji solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 70% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,405 g (100 %) 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)lO-propionyl-10-desacetyltaxolu jako pevná látka, t. t. 154 až 155 °C; [a]D 25 ~ -45,0 (c 0,1 v CHC13); Analýza vypočteno pro C46H5iNO14S : C, 63,22; H, 5,88; nalezeno: C, 62,94; H, 5,97.
1H NMR data 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-propionyl-
| -10- | -deacetyltaxolu | ||
| Proton | PPm | Typ | J (Hz) |
| 2' | 4,78 | dd | H3'(2,l), 2OH(4,1) |
| 2ΌΗ | 3,51 | d | H2'(4,l) |
| 3' | 6,07 | dd | NH(8,6),H2'(2,1) |
| 5' | 7,04 | dd | (3,5), (5,0) |
| 1OH | 1,68 | s | |
| 2 | 5,69 | d | H3(7,0) |
| 3 | 3,85 | d | H2(7,0) |
| 4Ac | 2,42 | s | |
| 5 | 4,96 | appp |
| 33 | ··· ·· ·· ··· | ||
| 6a | 2,45-2,60 | app m | |
| 6b | 1,89 | ddd | H7(10,9), H5(2,5), H6a(14,5) |
| 7 | 4,42 | ddd | 7OH(4,2), H6a(6,8),H6B(10,8) |
| 70H | 2,45-2,60 | app m | |
| 10 | 6,32 | s | |
| 13 | 6,27 | appt | H14a,b(9,0) |
| 14a | 2,40-2,43 | app m | |
| 14b | 2,34 | dd | H14a(15,5), H13(9,0) |
| Me 16 | 1,16 | s | |
| Me 17 | 1,25 | app m | |
| Me 18 | 1,84 | s | |
| Me 19 | 1,70 | s | |
| 20a | 4,31 | d | H20b(8,5) |
| 20b | 4,22 | d | H20a(8,5) |
| o-benzoát | 8,14-8,16 | m | |
| o-benzamid | 7,72-7,73 | m | |
| NH | 6,88 | d | H3'(8,6) |
| CH3CH2 | 1,24 | t | CH3CH2(7,0) |
| CH3CH2 | 2,45-2,60 | app m | |
| Příklad 2 |
Postupy popsané v příkladu 1 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 1 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 13 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.
(13)
| Sloučenina | Xs | X3 | R10 |
| 0499 | tBuOCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 0503 | tBuOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 0517 | tBuOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 0521 | tBuOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 0536 | tBuOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 0549 | tBuOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 0550 | tBuOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 0562 | tBuOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 0578 | tBuOCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 0583 | tBuOCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 0596 | tBuOCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 0602 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | EtCOO- |
| 0611 | tBuOCO | fenyl | EtCOO- |
| 0625 | PhCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 0634 | PhCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 0647 | PhCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 0659 | PhCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 0663 | PhCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 0670 | PhCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 0687 | PhCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 0691 | PhCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 0706 | PhCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 0719 | PhCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 0720 | PhCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 0732 | PhCO- | p-nitrofenyl | EtCOO- |
| 0748 | PhCO- | fenyl | EtCOO- |
| 0838 | tBuOCO- | izobutenyl | cproCOO- |
| 0843 | tBuOCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 0854 | tBuOCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 0860 | tBuOCO- | cyklopropyl | cproCOO- |
| 0879 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | cproCOO- |
| 0882 | tBuOCO- | fenyl | cproCOO- |
*
| 0890 | PhCO- | izobutenyl | cproCOO- |
| 0908 | PhCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 0919 | PhCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 0923 | PhCO- | cyklopropyl | cproCOO- |
| 0937 | PhCO- | fenyl | cproCOO- |
| 0947 | tBuOCO- | izobutenyl | PrCOO- |
| 0951 | tBuOCO- | 2-pyridyl | PrCOO- |
| 0966 | tBuOCO- | 3-pyridyl | PrCOO- |
| 0978 | tBuOCO- | 4-pyridyl | PrCOO- |
| 0983 | tBuOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 0999 | tBuOCO- | 3-furyl | PrCOO- |
| 1003 | tBuOCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 1011 | tBuOCO- | 3-thienyl | PrCOO- |
| 1020 | tBuOCO- | cyklopropyl | PrCOO- |
| 1031 | tBuOCO- | izopropyl | PrCOO- |
| 1044 | tBuOCO- | cyklobutyl | PrCOO- |
| 1060 | tBuOCO- | fenyl | PrCOO- |
| 1879 | tBuOCO- | izobutenyl | 2-ThCOO- |
| 1883 | tBuOCO- | 2-pyridyl | 2-ThCOO- |
| 1892 | tBuOCO- | 2-furyl | 2-ThCOO- |
| 1900 | tBuOCO- | 2-thienyl | 2-ThCOO- |
| 1911 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | 2-ThCOO- |
| 1923 | tBuOCO- | 3-furyl | 2-ThCOO- |
| 1939 | tBuOCO- | 3-thienyl | 2-ThCOO- |
| 1948 | tBuOCO- | 3-pyridyl | 2-ThCOO- |
| 1954 | tBuOCO- | 4-pyridyl | 2-ThCOO- |
| 1964 | tBuOCO- | izopropyl | 2-ThCOO- |
| 1970 | tBuOCO- | cyklobutyl | 2-ThCOO- |
| 1988 | tBuOCO- | fenyl | 2-ThCOO- |
| 2101 | tBuOCO- | izobutenyl | 2-FuCOO- |
| 2111 | tBuOCO- | 2-pyridyl | 2-FuCOO- |
| 2124 | tBuOCO- | 3-pyridyl | 2-FuCOO- |
| 2132 | tBuOCO- | 4-pyridyl | 2-FuCOO- |
« • ·
| 2142 | tBuOCO- | 2-furyl | 2-FuCOO- |
| 2159 | tBuOCO- | 3-furyl | 2-FuCOO- |
| 2164 | tBuOCO- | 2-thienyl | 2-FuCOO- |
| 2173 | tBuOCO- | 3-thienyl | 2-FuCOO- |
| 2181 | tBuOCO- | izopropyl | 2-FuCOO- |
| 2199 | tBuOCO- | cyklobutyl | 2-FuCOO- |
| 2202 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | 2-FuCOO- |
| 2212 | tBuOCO- | fenyl | 2-FuCOO- |
| 2226 | tBuOCO- | izobutenyl | iPrCOO- |
| 2238 | tBuOCO- | 2-pyridyl | iPrCOO- |
| 2242 | tBuOCO- | 3-pyridyl | iPrCOO- |
| 2255 | tBuOCO- | 4-pyridyl | iPrCOO- |
| 2269 | tBuOCO- | 2-furyl | iPrCOO- |
| 2273 | tBuOCO- | 3-furyl | iPrCOO- |
| 2287 | tBuOCO- | 2-thienyl | iPrCOO- |
| 2291 | tBuOCO- | 3-thienyl | iPrCOO- |
| 2306 . | tBuOCO- | izopropyl | iPrCOO- |
| 2319 | tBuOCO- | cyklobutyl | iPrCOO- |
| 2320 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | iPrCOO- |
| 2332 | tBuOCO- | izobutenyl | tC3H5COO- |
| 2348 | tBuOCO- | 2-pyridyl | tC3H5COO- |
| 2353 | tBuOCO- | 3-pyridyl | tC3H5COO- |
| 2366 | tBuOCO- | 4-pyridyl | tC3H5COO- |
| 2379 | tBuOCO- | 2-furyl | tC3H5COO- |
| 2380 | tBuOCO- | 3-furyl | tC3H5C00- |
| 2392 | tBuOCO- | 2-thienyl | tC3H5COO- |
| 2408 | tBuOCO- | 3-thienyl | tC3H5COO- |
| 2413 | tBuOCO- | izopropyl | tC3H5COO- |
| 2424 | tBuOCO- | cyklobutyl | tC3H5COO~ |
| 2439 | tBuOCO- | p-nitrofenyl | tC3H5COO- |
| 2442 | tBuOCO- | fenyl | tC3H5COO- |
| 2455 | tBuOCO- | izobutenyl | ibueCOO- |
| 2464 | tBuOCO- | 2-pyridyl | ibueCOO- |
• ♦ • ·
| 2472 | tBuOCO- | 4-pyridyl | ibueCOO- |
| 2488 | tBuOCO- | 2-furyl | ibueCOO- |
| 2499 | tBuOCO- | 3-furyl | ibueCOO- |
| 2503 | tBuOCO- | 2-thienyl | ibueCOO- |
| 2611 | tBuOCO- | 3-thienyl | ibueCOO- |
| 2520 | tBuOCO- | fenyl | ibueCOO- |
| 2781 | tBuOCO- | 3-furyl | cprCOO- |
| 2794 | tBuOCO- | 3-thienyl | cprCOO- |
| 2802 | tBuOCO- | 2-pyridyl | cprCOO- |
| 2813 | tBuOCO- | 4-pyridyl | cprCOO- |
| 2826 | PhCO- | 3-furyl | cprCOO- |
| 2838 | PhCO- | 3-thienyl | cprCOO- |
| 2844 | PhCO- | 2-pyridyl | cprCOO- |
| 2855 | PhCO- | 4-pyridyl | cprCOO- |
| 2869 | PhCO- | p-nitrofenyl | cprCOO- |
| 3053 | 2-FuCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3071 | iPrOCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3096 | EtOCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3102 | ÍBuOCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3110 | iBuOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3129 | ÍBuOCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3132 | nPrCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3148 | nPrCO | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3163 | iBuOCO | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3204 | PhCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3219 | nPrCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3222 | nPrCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3258 | PhCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3265 | ÍBuOCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3297 | 2-FuCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3314 | n-PrCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3352 | 2-FuCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3361 | ÍPrOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3370 | EtOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3408 | 2-ThCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3417 | iPrOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3425 | 2-ThCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3453 | 2-ThCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3482 | PhCO- | cyklopropyl | PrCOO- |
| 3494 | tC3H5CO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3513 | tC3H5CO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3522 | iPrOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3535 | EtOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3543 | C4H7CO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 3588 | C4H7CO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3595 | tC3H5CO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3603 | C4H7CO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3644 | 2-ThCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3656 | 2-ThCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3663 | 2-ThCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3677 | EtOCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3686 | 2-FuCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3693 | EtOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3800 | c4h7co- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3818 | 2-FuCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3853 | iPrOCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3866 | 2-FuCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3909 | iPrOCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 3938 | C4H7CO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3945 | c4h7co- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3957 | iBuOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 3971 | tC3H5CO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 3982 | tC3H5CO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3994 | tC3H5CO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 4051 | EtOCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 4062 | nPrCO- | 2-furyl | cproCOO- |
| 4112 | 3-PyCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 4121 | 3-PyCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4190 | 3-PyCO | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4207 | 4-PyCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4329 | ibueCO- | 2-thienyl | cproCOO- |
| 4335 | ibueCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4344 | ibueCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4665 | ÍBuOCO- | 3-furyl | cproCOO- |
| 4704 | ÍBuOCO- | 3-furyl | PrCOO- |
| 4711 | ÍBuOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 4720 | ÍBuOCO- | izobutenyl | cproCOO- |
| 4799 | ÍBuOCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 4808 | ÍBuOCO- | cyklopropyl | nPrCOO- |
| 4834 | ÍBuOCO- | 3-thienyl | nPrCOO- |
| 4888 | tC3H5CO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 4919 | tC3H5CO- | 3-furyl | nPrCOO- |
| 4944 | tC3H5CO- | 3-furyl | cproCOO- |
| 5011 | ÍBuOCO- | 3-thienyl | cproCOO- |
| 5040 | tC3H5CO- | 3-thienyl | cproCOO- |
| 5065 | ÍBuOCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 5144 | ÍBuOCO- | izobutenyl | nPrCOO- |
| 5232 | ÍBuOCO- | cyklopropyl | cproCOO- |
| 5495 | tBuOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 6522 | tAmOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
Přiklad 3
Podle postupů popsaných v příkladu 1 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 14 a kde Rio je, jak uvedeno výše, včetně kde
Rio je RioaCOO- a RiOa je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný
C2 až C8 alkyl, jako methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný
nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako ethynyl, nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatická skupina, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být ty, jak je definováno pro substituovaný hydrokarbyl. V jednom provedení Rio může být RioaCOO-, kde Ri0 je ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl.
(14)
| X5 | X3 | Rio |
| tBuOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 4-pyridyl | RaOCOO- |
| tBuOCO- | izobutenyl | RaOCOO- |
| tBuOCO- | izopropyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | fenyl | RaCOO- |
| benzoyl | 2-furyl | RaCOO- |
| benzoyl | 3-furyl | RaCOO- |
| benzoyl | 2-thienyl | RaCOO- |
| benzoyl | 3-thienyl | RaCOO- |
| benzoyl | 2-pyridyl | RaCOO- |
| benzoyl | 3-pyridyl | RaCOO- |
| benzoyl | 4-pyridyl | RaCOO- |
| benzoyl | izobutenyl | RaCOO- |
| benzoyl | izopropyl | RaCOO- |
| benzoyl | cyklopropyl | RaCOO- |
| benzoyl | cyklobutyl | RaCOO- |
| benzoyl | cyklopentyl | RaCOO- |
| benzoyl | fenyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | izopropyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | fenyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | izopropyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | fenyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | izopropyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| 2-PyCO- | fenyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 2_pyridyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | izopropyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| 3-PyCO- | fenyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | izopropyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopentyí | RaCOO- |
| 4-PyCO- | fenyl | RaCOO- |
| C4H7CO- | 2-furyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-furyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 2-thienyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-thienyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| c4h7co- | izobutenyl | RaCOO- |
| c4h7co- | izopropyl | RaCOO- |
| c4h7co- | cyklopropyl | RaCOO- |
| c4h7co- | cyklobutyl | RaCOO- |
| c4h7co- | cyklopentyí | RaCOO- |
| c4h7co- | fenyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| EtOCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| EtOCO- | izopropyl | RaCOO- |
| EtOCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| EtOCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| EtOCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| EtOCO- | fenyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| ibueCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| ibueCO- | izopropyl | RaCOO- |
| ibueCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| ibueCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| ibueCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| ibueCO- | fenyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| iBuCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| iBuCO- | izopropyl | RaCOO- |
| iBuCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| iBuCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| iBuCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| iBuCO- | fenyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | izopropyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | fenyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | izopropyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | fenyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | izopropyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | fenyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| nPrCO- | izobutenyl | RaCOO- |
| nPrCO- | izopropyl | RaCOO- |
| nPrCO- | cyklopropyl | RaCOO- |
| nPrCO- | cyklobutyl | RaCOO- |
| nPrCO- | cyklopentyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | fenyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| benzoyl | cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | fenyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | fenyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-PyCO- | fenyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| 3-PyCO- | fenyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| 4-PyCO- | fenyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 3-furyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | izobutenyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | izopropyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | fenyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| EtOCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| EtOCO- | izopropyl | EtCOO- |
| EtOCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| EtOCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| EtOCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| EtOCO- | fenyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| ibueCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| ibueCO- | izopropyl | EtCOO- |
| ibueCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| ibueCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| ibueCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| ibueCO- | fenyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| iBuCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| iBuCO- | izopropyl | EtCOO- |
| iBuCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| iBuCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| iBuCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| iBuCO- | fenyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | izopropyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | fenyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | izopropyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | fenyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | izopropyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | fenyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| nPrCO- | izobutenyl | EtCOO- |
| nPrCO- | izopropyl | EtCOO- |
| nPrCO- | cyklopropyl | EtCOO- |
| nPrCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| nPrCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | fenyl | EtCOO- |
Přiklad 4
Podle postupů popsaných v příkladu 1 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 15, kde R7 je hydroxy a Ri0 v každé z těchto sérií (tj. v každé ze série „A až „K) má význam uvedený shora, včetně kde Ri0 je Ri0aCOO- a Rioa je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C2 až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl.
Ve sloučeninách série „A má Xi0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R7 a Ri0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „B mají Xi0 a R2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terč52 butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „C mají Xio a Rga význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R9a je výhodně substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách sérií „D a „E má Xi0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R7, R9 (série D pouze) a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „F mají Xi0, R2a a R9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Ri0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „G mají X10 a R2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Ri0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „H má Χχ0význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „I mají Xio a R2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a Ri0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „J mají X10 a R2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Ve sloučeninách série „K mají Χχ0, R2a a R9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχ0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.
Kterýkoliv substituent z X3, X5, R2, R7 a R9 může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom, ··· ·· ·· · · · ·· «··· vybraný ze skupiny, kterou tvoři heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.
| Série | Xs | x3 | O «—1 | r2 | Rg | R14 |
| Al | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | CgHsCOO- | 0 | H |
| A2 | -COXio | heterocyklo | RlOaCOO- | CgHgCOO- | 0 | H |
| A3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | CgHsCOO- | 0 | H |
| A4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | CeHgCOO- | 0 | H |
| A5 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl· | RioaCOO- | CeHgCOO- | 0 | H |
| A6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RlOaCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A8 | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | C6HsCOO- | 0 | H |
| A9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | C6HsCOO- | 0 | H |
| All | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R10aCOO- | C6H5COO- | 0 | H |
| B1 | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO— | R2aCOO- | 0 | H |
| B5 | -cox10 | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | R-lOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RlOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RlOaCOO“ | R2aCOO- | 0 | H |
| B8 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RlOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RlOaCOO“ | R2aCOO- | 0 | H |
| BIO | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RlOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| Bil | -cox10 | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RlOaCOO“ | R2aCOO- | 0 | H |
| B12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
♦ ·♦ ·· ·· ··· ·· «··*
| Cl | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO“ | H |
| C2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C3 | -CONHXio | heterocyklo | RlOaCOO“ | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C5 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RlOaCOO“ | CsH5COO- | RgaCOO | H |
| C6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C7 | -COOX10 | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C8 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | CgHsCOO- | RgaCOO- | H |
| Cil | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | c6hscoo- | RgaCOO- | H |
| Dl | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | CgHsCOO- | OH | H |
| D2 | -COXio | heterocyklo | RlOaCOO- | C6H5C00- | OH | H |
| D3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | c6h5coo- | OH | H |
• · ·· • · • ·
| D4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | CsHsCOO- | OH | H |
| D5 | -COX10 | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | CeHsCOO- | OH | H |
| D7 | -coox10 | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D8 | -cox10 | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D9 | -CONHX10 | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| Dli | -COX10 | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| El | -COOX10 | heterocyklo | RioaCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
| E2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| E3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | CgHsCOO- | 0 | OH |
| E4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
·« ·« · ·· • · · · · »9« ··· ·· ·· ·99 9« 9999
| Ε5 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | CeHsCOO- | 0 | OH |
| Ε6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Ca alkyl | RioaCOO- | CsHsCOO- | 0 | OH |
| Ε7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
| Ε8 | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | C6HsCOO- | 0 | OH |
| Ε9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| Ε10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | CgHsCOO- | 0 | OH |
| Ell | -cox10 | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
| E12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
| F1 | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F5 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO“ | H |
| F8 | -COX10 | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F9 | -CONHX10 | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| Fll | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| G1 | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G5 | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G8 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RlOaCOO— | RzaCOO- | OH | H |
| G10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| Gll | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| H1 | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H5 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RlOaCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H8 | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | CeHgCOO- | OH | OH |
| H9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | CgHgCOO- | OH | OH |
| H10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | CgHgCOO- | OH | OH |
| Hll | -cox10 | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H12 | -CONHX10 | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| 11 | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 12 | -cox10 | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 13 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 14 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 15 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 16 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 17 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 18 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 19 | -CONHX10 | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 110 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 111 | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 112 | -CONHX10 | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| JI | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J5 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J8 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J10 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl· | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| Jll | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J12 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| KI | -COOXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K2 | -COXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K3 | -CONHXio | heterocyklo | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K4 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | |
| K5 | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K6 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K7 | -COOXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K8 | -COXio | případně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K9 | -CONHXio | případně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K1O | -COOXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
• ·
| Kil | -COXio | případně substituovaný C2 až Cg alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K12 | -CONHX10 | případně substituovaný C2 až C8 alkynyl | RioaCOO- | R2aCOO- | RsaCOO- | OH |
Přiklad 5
Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonii
Čtyři sta buněk (HCT116) se umisti do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v C02 inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou sloučeninu se stanoví hodnoty ID50 (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).
| Sloučenina | IN VITRO ID 50 (nm)HCT116 |
| taxol | 2,1 |
| docetaxel | 0.6 |
| 0499 | <1 |
| 0503 | <1 |
| 0517 | <10 |
| 0521 | <1 |
| 0536 | <1 |
| 0549 | <10 |
| 0550 | <10 |
| 0562 | <1 |
| 0578 | <1 |
| 0583 | <10 |
| 0596 | <10 |
| 0602 | <1 |
| 0611 | <10 |
| 0625 | <1 |
| 0634 | <10 |
| 0647 | 12,0 |
| 0659 | <1 |
| 0663 | <1 |
| 0670 | <1 |
| 0687 | <1 |
| 0691 | <1 |
| 0706 | <1 |
| 0719 | <10 |
| 0720 | <10 |
| 0732 | <10 |
| 0748 | <10 |
| 0838 | <1 |
| 0843 | <1 |
| 0854 | <1 |
| 0860 | <1 |
| 0879 | <1 |
| 0882 | <1 |
| 0890 | <1 |
| 0908 | <1 |
| 0919 | <1 |
| 0923 | <1 |
| 0937 | <10 |
| 0947 | <1 |
| 0951 | <1 |
| 0966 | <10 |
| 0978 | <1 |
| 0983 | <1 |
| 0999 | <1 |
| 1003 | <1 |
| 1011 | <1 |
| 1020 | <1 |
| 1031 | <10 |
| 1044 | <1 |
| 1060 | <1 |
| 1879 | <10 |
| 1883 | <10 |
| 1892 | <1 |
| 1900 | <1 |
| 1911 | <10 |
| 1923 | <1 |
| 1939 | <1 |
| 1948 | <10 |
| 1954 | <1 |
| 1964 | <10 |
| 1970 | <10 |
| 1988 | <10 |
| 2101 | <1 |
| 2111 | <1 |
| 2124 | <10 |
| 2132 | <1 |
| 2142 | <1 |
• · · ·· · ·· ·· ··· · · ··· · ·· · ··· ·· ·· ··· ·· · · · ·
| 2164 | <1 |
| 2173 | <1 |
| 2181 | <10 |
| 2199 | <10 |
| 2202 | <1 |
| 2212 | <10 |
| 2226 | <1 |
| 2238 | <1 |
| 2242 | <10 |
| 2255 | <1 |
| 2269 | <1 |
| 2273 | <1 |
| 2287 | <1 |
| 2291 | <1 |
| 2306 | <10 |
| 2319 | <10 |
| 2320 | <1 |
| 2332 | <1 |
| 2348 | <1 |
| 2353 | <10 |
| 2366 | <1 |
| 2379 | <1 |
| 2380 | <1 |
| 2392 | <1 |
| 2408 | <1 |
| 2413 | <10 |
| 2424 | <10 |
| 2439 | <10 |
| 2442 | <1 |
| 2455 | <10 |
| 2464 | <1 |
• · • · • · ·
| 2472 | <1 |
| 2488 | <1 |
| 2499 | <1 |
| 2503 | <1 |
| 2511 | <1 |
| 2520 | <10 |
| 2781 | <1 |
| 2794 | <1 |
| 2802 | <1 |
| 2813 | <1 |
| 2826 | <1 |
| 2838 | <1 |
| 2844 | <10 |
| 2855 | <1 |
| 2869 | <10 |
| 3053 | <1 |
| 3071 | <1 |
| 3096 | <1 |
| 3102 | <1 |
| 3110 | <1 |
| 3129 | <10 |
| 3132 | <1 |
| 3148 | <1 |
| 3163 | <1 |
| 3204 | <1 |
| 3219 | <1 |
| 3222 | <1 |
| 3258 | <1 |
| 3265 | <10 |
| 3297 | |
| 3352 | Λ** π 1 |
| 3361 | <1 |
| 3370 | <1 |
| 3408 | <1 |
| 3417 | <1 |
| 3425 | <1 |
| 3453 | <1 |
| 3482 | <1 |
| 3494 | <1 |
| 3513 | <1 |
| 3522 | <1 |
| 3535 | <1 |
| 3543 | <10 |
| 3588 | <10 |
| 3595 | <1 |
| 3603 | <10 |
| 3644 | <1 |
| 3656 | <1 |
| 3663 | <1 |
| 3677 | <1 |
| 3686 | <1 |
| 3693 | <1 |
| 3800 | <1 |
| 3818 | <1 |
| 3853 | <1 |
| 3866 | <1 |
| 3909 | <1 |
| 3938 | <10 |
| 3945 | <1 |
| 3957 | <10 |
| 3971 | <1 |
ΊΟ
| 3382 | ! |
| 3994 | <1 |
| 4051 | <1 |
| 4062 | <1 |
| 4112 | <10 |
| 4121 | <10 |
| 4190 | <10 |
| 4207 | <10 |
| 4329 | <1 |
| 4335 | <1 |
| 4344 | <1 |
| 4665 | <10 |
| 4704 | <10 |
| 4711 | <10 |
| 4720 | <10 |
| 4799 | <1 |
| 4808 | <10 |
| 4834 | <10 |
| 4888 | <1 |
| 4919 | <1 |
| 4944 | <1 |
| 5011 | <10 |
| 5040 | <1 |
| 5065 | <10 |
| 5144 | <10 |
| 5232 | <10 |
| 5495 | <1 |
| 6522 | <1 |
Přiklad 6
Příprava roztoků pro orální podání
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 0499 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 106 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 53 mg sloučeniny 0499 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 0550 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak-vznikne roztok, obsahující 70 mg sloučeniny 0550 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.
Roztok 3: Protinádorová sloučenina 0611 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 150 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 75 mg sloučeniny 0611 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.
Roztok 4: Protinádorová sloučenina 0748 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 266 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku
Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 133 mg sloučeniny 0748 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.
PATENTOVÉ
Pl/ WPf - /43?
Claims (1)
- NÁROKY1. Taxan mající obecný vzorec:kdeR2 je acyloxy;R7 je hydroxy;Rg je keto, hydroxy nebo acyloxy;Rio je RioCOO-;Rioa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl obsahuje atomy v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku, jenž je substituován skupinou RiOa;R14 je vodík nebo hydroxy;X3 je heterocyklo, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;Xs j e -COXio, -COOXio nebo -CONHX10;Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.Ac je acetyl.2. Taxan podle nároku 1, kde Rioa je substituovaný nebo nesubstituovaný C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.• · · · · · ·· · · · · • »· · · · · · · ··>··· ···· · ·Ζ· *..* ’··’ ·Ι· ’·· ····3. Taxan podle nároku 2, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.4. Taxan podle nároku 2, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.5. Taxan podle nároku 2, kde Xs je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.6. Taxan podle nároku 2, kde Ri4 je vodík.7. Taxan podle nároku 6, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl,3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 C8 alkenyl nebo C2 - Cg alkynyl.8. Taxan podle nároku 6, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - Cg alkynyl.9. Taxan podle nároku 6, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.10. Taxan podle nároku 2, kde R2 je benzoyloxy.« ·« ♦· · ·· ·* • · · · · · · · · ·· · ··· · · · · · ♦Φ·Φ··· · · · 9 · »········ ··« ·» ·· ··· ·· ····11. Taxan podle nároku 10, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2- thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.12. Taxan podle nároku 10, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio aX10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.13. Taxan podle nároku 10, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl neboX5 je -COOXio a Χϊ0 je terc-butyl.14. Taxan podle nároku 2, kde Ri4 je vodík a R9 je keto.15. Taxan podle nároku 14, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2- thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.16. Taxan podle nároku 14, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - Cg alkynyl nebo X5 je -COOXio aX10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.17. Taxan podle nároku 14, kde X5 je -COXio a Χϊ0 je fenyl neboX5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.18. Taxan podle nároku 2, kde R2 je benzoyloxy a Rg je keto.« · < . » · · · · ··* ·♦ ·♦ »·· ·· ····19. Taxan podle nároku 18, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.20. Taxan podle nároku 18, kde X5 je -COX10 a Χϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.21. Taxan podle nároku 18, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.22. Taxan podle nároku 2, kde Ri4 je vodík a R2 je benzoyloxy.23. Taxan podle nároku 22, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.24. Taxan podle nároku 22, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.25. Taxan podle nároku 22, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo X5 je -COOX10 a Χ30 je terc-butyl.26. Taxan podle nároku 2, kde Ri4 je vodík, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.27. Taxan podle nároku 26, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.28. Taxan podle nároku 26, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 j e substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.29. Taxan podle nároku 26, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.30. Taxan podle nároku 1, kde Rioa je Ri0aCOO- a R7a je C2 - C8 alkyl.31. Taxan podle nároku 30, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.32. Taxan podle nároku 30, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.33. Taxan podle nároku 30, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.34. Taxan podle nároku 30, kde R14 je vodík.35. Taxan podle nároku 34, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.36. Taxan podle nároku 34, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.37. Taxan podle nároku 34, kde Xs je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.38. Taxan podle nároku 30, kde R2 je benzoyloxy.39. Taxan podle nároku 38, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2- C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.40. Taxan podle nároku 38, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.41. Taxan podle nároku 38, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.42. Taxan podle nároku 30, kde R14 je vodík a R9 je keto.• · __ ··· · · · · · · ··· ·· ..... ......43. Taxan podle nároku 42, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.44. Taxan podle nároku 42, kde Xs je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.45. Taxan podle nároku 42, kde X5 je -COXio a Xxo je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xx0 je terc-butyl.46. Taxan podle nároku 30, kde R2 je benzoyloxy a Rg je keto.47. Taxan podle nároku 46, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.48. Taxan podle nároku 46, kde X5 je -COXio a Χχο je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.49. Taxan podle nároku 4 6, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xxo je terc-butyl.50. Taxan podle nároku 30, kde R14 je vodík a R2 je benzoyloxy.• · .J. *..* *.·* ·ί· ’··*····51. Taxan podle nároku 50, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.52. Taxan podle nároku 50, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.53. Taxan podle nároku 50, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.54. Taxan podle nároku 30, kde R14 je vodík, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.55. Taxan podle nároku 54, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.56. Taxan podle nároku 54, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.57. Taxan podle nároku 54, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.58. Taxan podle nároku 1, kde RiOa je ethyl.• · · · · · · • · · · · ··· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ·· · ·· ♦ · · · · ·59. Taxan podle nároku 58, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.60. Taxan podle nároku 58, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 j e -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.61. Taxan podle nároku 58, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo X5 je -COOX10 a Χϊ0 je terc-butyl.62. Taxan podle nároku 58, kde Ri4 je vodík.63. Taxan podle nároku 62, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.64. Taxan podle nároku 62, kde X5 je -COX10 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.65. Taxan podle nároku 62, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo X5 je -COOX10 a Χϊ0 je terc-butyl.66. Taxan podle nároku 58, kde R2 je benzoyloxy.» · • ·67. Taxan podle nároku 66, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.68. Taxan podle nároku 66, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.69. Taxan podle nároku 66, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.70. Taxan podle nároku 58, kde Ri4 je vodík a R9 je keto.71. Taxan podle nároku 70, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.72. Taxan podle nároku 70, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.73. Taxan podle nároku 7 0, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.74. Taxan podle nároku 58, kde R2 je benzoyloxy a R9 je keto.• ·QQ ♦ ····· ··OJ ··· ·· ·· ·♦♦ ·· ’75. Taxan podle nároku 74, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.76. Taxan podle nároku 74, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.77. Taxan podle nároku 74, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.78. Taxan podle nároku 58, kde Ri4 je vodík a R2 je benzyloxy.79. Taxan podle nároku 78, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.80. Taxan podle nároku 78, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.81. Taxan podle nároku 78, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.82. Taxan podle nároku 58, kde Ri4 je vodík a R9 je keto a R2 je benzyloxy.• ·83. Taxan podle nároku 82, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.84. Taxan podle nároku 82, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.85. Taxan podle nároku 82, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl nebo Xs je -COOX10 a X10 je terc-butyl.86. Taxan podle nároku 82, kde X5 je -COOX10 a X10 je tercbutyl .87. Taxan podle nároku 86, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8
alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo c2 - - C 8 alkynyl. 88 . Taxan podle nároku 86, kde X3 je furyl nebo thienyl. 89. Taxan podle nároku 86, kde X3 je 2-furyl. 90. Taxan podle nároku 86, kde X3 je 2-thienyl. 91. Taxan podle nároku 86, kde X3 je cykloalkyl. 92. Taxan mající vzorec • · • *R2 je acyloxy;R7 je hydroxy;Rio j a RioCOO-;X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;Xs je -COXio, -COOXio nebo -CONHXio;Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo; aRioa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl obsahuje atomy v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku, jenž je substituován skupinou Rioa;Ac je acetyl.93. Taxan podle nároku 92, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - Cg alkynyl.94. Taxan podle nároku 93, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - Cg alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.86 ··«· · · · · • ·· · · · · • · • · · • « · * · · « ·· · · ··· · · 95. Taxan podle nároku 93, kde X5 je -COXio X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl. a X10 je fenyl nebo 96. Taxan podle nároku 92, kde X3 je furyl nebo thienyl. 97. Taxan podle nároku 96, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.98. Taxan podle nároku 96, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.99. Taxan podle nároku 93, kde X3 je cykloalkyl.100. Taxan podle nároku 99, kde X5 je -COXio a Χχο je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.101. Taxan podle nároku 99, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.102. Taxan podle nároku 93, kde X3 je izobutenyl.103. Taxan podle nároku 102, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 j e -COOXio aΧίο je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.104. Taxan podle nároku 102, kde Xs je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.105. Taxan podle nároku 92, kde RiOa je ethyl nebo propyl.106. Taxan podle nároku 105, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.107. Taxan podle nároku 106, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.108. Taxan podle nároku 106, kde Xs je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl. 109. Taxan podle nároku 105, kde X3 je furyl nebo thienyl. 110 . Taxan podle nároku 109, kde Xs je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 j e -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.Lil. Taxan podle nároku 109, kde X5 je -COXio a Χί0 je fenyl nebo X5 j e -COOXio a X10 je terc-butyl.• · • ·112. Taxan podle nároku 105, kde X3 je cykloalkyl.113. Taxan podle nároku 112, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.114. Taxan podle nároku 112, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo Xs je -COOXio a Xio je terc-butyl. 115. Taxan podle nároku 105, kde X3 je izobutenyl. 116. Taxan podle nároku 115, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.117. Taxan podle nároku 115, kde X5 je -COXio a Χϊ0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.118. Taxan podle nároku 92, kde X3 je furyl nebo thienyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXi0 a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.119. Taxan podle nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.• ·120. Taxan podle nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, Rioa je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo Xs je -COOXio a Xx0 je terc-butyl.121. Taxan podle nároku 92, kde X3 je izobutenyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xxo je tercbutyl .122. Taxan podle nároku 92, kde X3 je alkyl, Rioa je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.123. Taxan podle nároku 92, kde X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, Rioa je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.124. Taxan podle nároku 92, kde X3 je 2-furyl, R10a je ethyl a Xs je -COOXio a X10 je terc-butyl.125. Taxan podle nároku 92, kde X3 je 2-thienyl, RiOa je ethyl a Xs je -COOXio a X10 je terc-butyl.126. Taxan podle nároku 92, kde X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.127. Taxan podle nároku 92, kde X3 je cykloalkyl, RiOa je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.128. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.129. Farmaceutická kompozice podle nároku 128, vyznačující se tím, že X3je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.130. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.131. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a Χϊ0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Χχο je terc-butyl.132. Farmaceutická kompozice podle nároku 128, vyznačující se tím, že Rioa je ethyl nebo propyl.133. Farmaceutická kompozice podle nároku 132, vyznačující se tím, že X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.134. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a Χχ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.135. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že X5je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.136. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je furyl nebo thienyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je COOXio a Xio je terc-butyl.137. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.138. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.139. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je izobutenyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a Χχ0 je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.140. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je alkyl, RiOa je ethyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl nebo X5 j e -COOXio a Xi0 je terc-butyl.141. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je 2-furyl nebo 2thienyl, RiOa je ethyl, X5 j e -COOXio a X10 je terc-butyl.142. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je 2-furyl, RiOa je ethyl a X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.143. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je 2-thienyl, RiOa je ethyl a X5 je -COOXio a Χϊ0 je terc-butyl.144. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.145. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že X3 je cykloalkyl, Rioa je ethyl a X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.146. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.147. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.148. Kompozice pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.149. Kompozice podle nároku 148, vyznačující se tím, že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.150. Kompozice podle nároku 149, vyznačující se tím, že Rioa je ethyl nebo propyl.151. Kompozice podle nároku 150, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xx0 je terc-butyl.152. Kompozice podle nároku 150, vyznačující se tím, že Ri4 je vodík, R2 je benzyloxy a X5 je -COXio, kde X5 je fenyl nebo X5 j e -COOXio kde X10 je terc-butyl153. Kompozice podle nároku 152 , v y z n a č u j í c i se t i m, že X3 je izobutenyl; Rioa je ethyl; a X5 je —COOXio a X10 j e terč -butyl. 154. Kompozice podle nároku 152 , v y z n a č u j i c i se tím, že X3 je fenyl; RiOa je ethyl; a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.155. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že X3 je furyl nebo thienyl; RiOa je ethyl; a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.156. Kompozice podle nároku 155, kde X3 je furyl.157. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že X3 je fenyl; RiOa je ethyl; a X5 je -COXio a X10 je fenyl.158. Způsob inhibice růstu nádoru u savce, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje orální podání terapeuticky účinného množství kompozice obsahující taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.159. Způsob podle nároku 158, vyznačující se tím, že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl nebo C2 - C8 alkynyl.• ·160. Způsob podle nároku 159, kde Rioa je ethyl nebo propyl. 161. Způsob podle nároku 160, vyznačuj ící s e t i m, že X5 je -COXio a Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.162. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R2 je benzyloxy.163. Způsob podle nároku 162, vyznačující se tím, že X3 je izobutenyl; RiOa je ethyl; a X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl..164. Způsob podle nároku 162, vyznačující se tím, že X3 je fenyl; Rioa je ethyl; a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.165. Způsob podle nároku 162, vyznačující se tím, že X3 je furyl nebo thienyl; RiOa je ethyl; a X5 je -COXio a X10 je terc-butyl.166. Způsob podle nároku 165, kde X3 je furyl.167. Způsob podle nároku 162, kde X3 je fenyl; RiOa je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17978200P | 2000-02-02 | 2000-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013430A3 true CZ20013430A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=22657972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013430A CZ20013430A3 (cs) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1165553B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522172A (cs) |
| CN (1) | CN1380882A (cs) |
| AT (1) | ATE432928T1 (cs) |
| AU (1) | AU782150B2 (cs) |
| BG (1) | BG64889B1 (cs) |
| BR (1) | BR0104354A (cs) |
| CA (1) | CA2368274C (cs) |
| CZ (1) | CZ20013430A3 (cs) |
| DE (1) | DE60138853D1 (cs) |
| GE (1) | GEP20043323B (cs) |
| HU (1) | HUP0600302A2 (cs) |
| IL (1) | IL145638A (cs) |
| MX (1) | MXPA01009905A (cs) |
| NO (1) | NO327910B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514382A (cs) |
| PL (1) | PL202957B1 (cs) |
| RO (1) | RO121270B1 (cs) |
| RU (1) | RU2262506C2 (cs) |
| SK (1) | SK13692001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200102858T1 (cs) |
| TW (1) | TWI299732B (cs) |
| UA (1) | UA75039C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001057032A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108055B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| SG129990A1 (en) * | 2001-08-01 | 2007-03-20 | Univ Florida State Res Found | C10 ester substituted taxanes |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| CA2597682A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| WO2009145981A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1398028A3 (en) * | 1993-03-22 | 2004-03-24 | Florida State University | Taxanes having alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing same |
| PT690712E (pt) * | 1993-03-22 | 2002-05-31 | Univ Florida State | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo |
| PT690711E (pt) * | 1993-03-22 | 2000-11-30 | Univ Florida State | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| EP0788493A1 (en) * | 1994-10-28 | 1997-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| JP4172726B2 (ja) * | 1996-05-22 | 2008-10-29 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤 |
| EP1044971A4 (en) * | 1997-12-19 | 2001-11-07 | Yakult Honsha Kk | TAXANE DERIVATIVES |
| JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
-
2001
- 2001-02-02 RO ROA200101083A patent/RO121270B1/ro unknown
- 2001-02-02 BR BR0104354-4A patent/BR0104354A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 EP EP01906971A patent/EP1165553B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 MX MXPA01009905A patent/MXPA01009905A/es active IP Right Grant
- 2001-02-02 DE DE60138853T patent/DE60138853D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 PL PL351380A patent/PL202957B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 UA UA2001106733A patent/UA75039C2/uk unknown
- 2001-02-02 RU RU2001129501/04A patent/RU2262506C2/ru active
- 2001-02-02 CZ CZ20013430A patent/CZ20013430A3/cs unknown
- 2001-02-02 SK SK1369-2001A patent/SK13692001A3/sk unknown
- 2001-02-02 TR TR2001/02858T patent/TR200102858T1/xx unknown
- 2001-02-02 GE GE4523A patent/GEP20043323B/en unknown
- 2001-02-02 JP JP2001557864A patent/JP2003522172A/ja active Pending
- 2001-02-02 NZ NZ514382A patent/NZ514382A/en unknown
- 2001-02-02 AT AT01906971T patent/ATE432928T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 WO PCT/US2001/003623 patent/WO2001057032A1/en active Application Filing
- 2001-02-02 CN CN01800568A patent/CN1380882A/zh active Pending
- 2001-02-02 IL IL145638A patent/IL145638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 AU AU34809/01A patent/AU782150B2/en not_active Ceased
- 2001-02-02 HU HU0600302A patent/HUP0600302A2/hu unknown
- 2001-02-02 CA CA002368274A patent/CA2368274C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 TW TW090102238A patent/TWI299732B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 ZA ZA200108055A patent/ZA200108055B/en unknown
- 2001-10-01 NO NO20014754A patent/NO327910B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 BG BG105965A patent/BG64889B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK13692001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| ATE432928T1 (de) | 2009-06-15 |
| EP1165553A1 (en) | 2002-01-02 |
| UA75039C2 (en) | 2006-03-15 |
| ZA200108055B (en) | 2003-12-01 |
| NO20014754L (no) | 2001-11-29 |
| MXPA01009905A (es) | 2003-08-20 |
| GEP20043323B (en) | 2004-02-10 |
| IL145638A0 (en) | 2002-06-30 |
| BR0104354A (pt) | 2002-01-02 |
| IL145638A (en) | 2011-05-31 |
| WO2001057032A1 (en) | 2001-08-09 |
| NZ514382A (en) | 2004-05-28 |
| NO20014754D0 (no) | 2001-10-01 |
| DE60138853D1 (de) | 2009-07-16 |
| CN1380882A (zh) | 2002-11-20 |
| PL202957B1 (pl) | 2009-08-31 |
| BG105965A (en) | 2002-07-31 |
| RU2262506C2 (ru) | 2005-10-20 |
| BG64889B1 (bg) | 2006-08-31 |
| PL351380A1 (en) | 2003-04-07 |
| JP2003522172A (ja) | 2003-07-22 |
| EP1165553B1 (en) | 2009-06-03 |
| TWI299732B (en) | 2008-08-11 |
| TR200102858T1 (tr) | 2002-12-23 |
| NO327910B1 (no) | 2009-10-19 |
| AU782150B2 (en) | 2005-07-07 |
| CA2368274A1 (en) | 2001-08-09 |
| CA2368274C (en) | 2009-10-13 |
| RO121270B1 (ro) | 2007-02-28 |
| HUP0600302A2 (en) | 2006-07-28 |
| AU3480901A (en) | 2001-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070249707A1 (en) | Taxanes having c7 hydroxy and c10 heterosubstituted acetate substituents | |
| CZ20013503A3 (cs) | C7 ester substituované taxany jako protinádorové látky | |
| US7256213B2 (en) | Taxanes having a C10 carbonate substituent | |
| CZ20013498A3 (cs) | Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost | |
| US6861446B2 (en) | C7 heterosubstituted acetate taxane compositions | |
| US7226944B2 (en) | Taxanes having a C7 carbonate substituent | |
| US6649632B2 (en) | C10 ester substituted taxanes | |
| CZ20013430A3 (cs) | Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou | |
| US6596737B2 (en) | C10 carbamoyloxy substituted taxanes | |
| US6750245B2 (en) | C7 carbamate substituted taxanes |