PT690711E - Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino - Google Patents
Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino Download PDFInfo
- Publication number
- PT690711E PT690711E PT94912286T PT94912286T PT690711E PT 690711 E PT690711 E PT 690711E PT 94912286 T PT94912286 T PT 94912286T PT 94912286 T PT94912286 T PT 94912286T PT 690711 E PT690711 E PT 690711E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- alkyl
- aryl
- alkenyl
- Prior art date
Links
- -1 AMINO Chemical group 0.000 title claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 63
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 24
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 19
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 9
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JJFBOBQYZWIEJG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.COC(=C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.COC(=C)C JJFBOBQYZWIEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical group [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
85 158 ΕΡ0690 711/ΡΤ DESCRIÇÃO “Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituída com amino”
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a novos taxanos que têm utilidade como agentes anti-leucemia e anti-tumor. A família taxano dos terpenos, da qual o taxol é um membro, tem atraído um interesse considerável, tanto nas artes biológica como química. O taxol é um promissor agente quimioterapêutico do cancro, com um largo espectro de actividade anti-leucémica e de inibição de tumores. O taxol tem uma configuração 2'R,3'S e a seguinte fórmula estrutural:
C - Η ς C 0 0 0 3 (1) em que Ac é acetilo. Devido a esta actividade promissora, o taxol está presentemente a ser submetido a ensaios clínicos tanto em França como nos Estados Unidos da América.
Colin et ai, relataram na Patente U.S. N° 4,814,470 que os derivados de taxol possuindo a fórmula estrutural (2), abaixo, possuem uma actividade significativamente superior à do taxol (1).
(2)
85 158 ΕΡ Ο 690711 /PT
Ί R' representa hidrogénio ou acetilo e um de R" e R'" representa hidroxi e o outro representa terc-butoxicarbonilamino e suas formas estereoisoméricas e suas misturas. O composto de fórmula (2) em que R" é hidroxi, Ré terc-butoxicarbonilamino possuindo a configuração 2'R, 3'S é vulgarmente referido como taxotere.
Apesar do taxol e do taxotere serem agentes quimioterapêuticos promissores, não são universalmente eficazes. Assim, continua a existir a necessidade de agentes quimioterapêuticos adicionais.
Sumário da invenção
Entre os objectivos da presente invenção, encontra-se portanto o de proporcionar novos derivados de taxano que sejam agentes anti-leucemia e anti-tumor valiosos.
De forma breve, a presente invenção está dirigida para derivados de taxano possuindo uma cadeia lateral em Cl3 que inclui um substituinte amino. Numa concretização preferida, o derivado de taxano tem um núcleo tricíclico ou tetracíclico e corresponde à fórmula
(3) em que X, é OX6, SX7 ou NX8X,; X2 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X5 é -CONXSX10; X6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano;
85 158 ΕΡ Ο 690711 /ΡΤ 3 Χ7 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo protector de sulfidrilo;
Xs é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; X,, é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R14 forma um carbonato; R, é hidrogénio, hidroxi, -OCOR3I ou em conjunto com R„ forma um oxo; R2a é hidrogénio, ou tomado em conjunto com R, forma um oxo ou; R4 é hidrogénio, em conjunto com R4a forma um oxo, oxirano ou metileno ou, em conjunto com R5a e os átomos de carbono aos quais estão ligados forma um anel oxetano; R4a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR30, ou em conjunto com R4 forma um oxo, oxirano ou metileno; R;- é hidrogénio, ou em conjunto com R5a forma um oxo; R5a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, em conjunto com R5 forma um oxo ou, em conjunto com R4 e os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um anel oxetano;
Rfi é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R6a forma um oxo; R6a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com R6, forma um oxo; R7 é hidrogénio, ou em conjunto com R-a forma um oxo; R7a.é hidrogénio, halogéneo, hidroxi protegido, -OR28 ou em conjunto com R7 forma um oxo;
Rq é hidrogénio ou em conjunto com R;a forma um oxo;
Rqa é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi ou, em conjunto com Rq, forma um oxo; R10 é hidrogénio ou em conjunto com R10a forma um oxo; R10a é hidrogénio, -OCOR29, hidroxi, ou hidroxi protegido ou, em conjunto com RI0 forma um oxo;
Rm é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R2 forma um carbonato; R14a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R:g é hidrogénio, acilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade do derivado de taxano; e
85 158 ΕΡ Ο 690 711 /PT 4
R29, R3o e R31 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico.
Outros objectos e características desta invenção serão em parte evidentes e em parte apontadas adiante.
Descrição detalhada das concretizações preferidas
Tal como é aqui utilizado, “Ar” significa arilo; “Ph” significa fenilo; “Ac” significa acetilo; “Et” significa etilo; “R” significa alquilo a menos que seja definido de outra forma; “Bu” significa butilo; “Pr” significa propilo; “TES” significa trietilsililo; “TMS” significa trimetilsililo; “TPAJP” significa perrutenato de tetrapropilamónio; “DMAP” significa p-dimetilaminopiridina; “DMF” significa dimetilformamida; “LDA” significa lítio di-isopropilamida; “LAH” significa hidreto de alumínio e lítio; “Red-Al” significa hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio e sódio; “FAR” significa 2-cloro-l,l,2-trifluorotrietilamina; “AIBN” significa azo-(bis)-isobutironitrilo; “10-DAB” significa 10-desacetilbacatina III; hidroxi protegido significa -OR em que R é um grupo protector de hidroxi; “grupo protector de sulfidrilo” inclui mas não está limitado a, hemitioacetais tais como 1-etoxietilo e metoxi-metilo, tioésteres ou tiocarbonatos; “grupo protector de amina” inclui, mas não está limitado a, carbamatos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato ou terc-butilcarbamato; e “grupo protector de hidroxi” inclui, mas não está limitado a, éteres tais como éteres de metilo, t-butilo, benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, e de trialquilsililo tais como éter trimetilsilííico, éter trietilsilílico. éter dimetilarilsilílico, éter tri-isopropilsilílico e éter t-butildimetilsilílico; ésteres tais como de benzoílo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, e tri-halogenoacetilo tais como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, e carbonatos incluindo, mas não estando limitado a, carbonatos de alquilo possuindo de um a seis átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo; isobutilo, e n-pentilo; carbonatos de alquilo possuindo de um a seis átomos de carbono e substimído com um ou mais átomos de halogéneo tais como 2,2,2-tricloroetoximetilo e 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alcenilo possuindo de dois a seis átomos de carbono tais como vinilo e alilo; carbonatos de cicloalquilo possuindo de três a seis átomos de carbono tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e carbonatos de fenilo ou benzilo, opcionalmente substituídos no anel com um ou mais alcoxi C,.6 ou nitro. Outros grupos protectores de hidroxilo, sulfidrilo, e amina podem ser encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” de T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
85 158 ΕΡ Ο 690711/PT 5
Os grupos alquilo aqui descritos, quer sozinhos quer com os vários substituintes aqui definidos, são preferivelmente alquilo inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser substituídos, de cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes.
Os grupos alcenilo aqui descritos, quer sozinhos quer com os vários substituintes aqui definidos, são preferivelmente alcenilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser substituídos, de cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, hexenilo e semelhantes.
Os grupos alcinilo aqui descritos, quer sozinhos quer com os vários substituintes aqui definidos, são preferivelmente alcinilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser substituídos, de cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo e semelhantes.
As porções arilo aqui descritas, quer sozinhas quer com vários substituintes, contêm de 6 a 15 átomos de carbono e incluem fenilo. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi protegido, halogéneo, alquilo, arilo, alcenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. Fenilo é o arilo mais preferido.
As porções heteroarilo aqui descritas, quer sozinhas quer com vários substituintes, contêm de 5 a 15 átomos de carbono e incluem furilo, tienilo, piridilo e semelhantes. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi protegido, halogéneo, alquilo, arilo, alcenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino e amido.
Os grupos aciloxi aqui descritos contêm grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo.
Os substituintes dos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo substituídos e as porções aqui descritas podem ser alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, e/ou podem conter azoto, oxigénio, eaxofre, halogéneos e incluem por exemplo alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi, halogéneo tal como cloro ou flúor, nitro, amino e ceto.
De acordo com a presente invenção, verificou-se que os compostos correspondentes à fórmula estrutural 3 revelam propriedades remarcáveis in vitro e são agentes anti-leucemia e
35 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT 6 anti-tumor valiosos. A sua actividade biológica foi determinada in vitro usando ensaios de tubulina de acordo com o método de Pamess et ai, J. Cell Biology, 91: 479-487 (1981) e linhas de células de cancro humano e é comparável à exibida pelo taxol e pelo taxotere.
Numa concretização da presente invenção os substituintes do núcleo cíclico do taxano (que não o substituinte em Cl3), correspondem aos substituintes presentes na bacatina III ou 10-DAD. Isto é, RM e RI4a são hidrogénio, Rl0 é hidrogénio, R)0a é hidroxi ou acetoxi, R, e R,a era conjunto formam um oxo, R? é hidrogénio, R7a é hidroxi, R5 é hidrogénio, R5a e R4 e os carbonos aos quais estão ligados formam um anel oxetano, R4a é acetoxi, R2 é hidrogénio, R2a é benzoíloxi e R, é hidroxi. Noutras concretizações, o taxano tem uma estrutura que difere da do taxol ou taxotere no que se refere à cadeia lateral em Cl3 e a pelo menos um outro substituinte. Por exemplo, R14 pode ser hidroxi, R2 pode ser hidroxi ou -OCOR31 em que R,, é hidrogénio, alquilo ou é seleccionado de entre o grupo compreendendo
z e Z é alquilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo ou trifluorometilo. R>a pode ser hidrogénio e Rg pode ser hidrogénio ou hidroxi, R7a pode ser hidrogénio e R7 pode ser acetoxi ou outro aciloxi ou halogéneo ou R10 e R IOa podem, cada um, ser hidrogénio ou em conjunto formar um oxo.
No que se refere à cadeia lateral em Cl3, numa concretização preferida X, é -OH, X2 é hidrogénio, X3 é alquilo, alcenilo, arilo ou heteroarilo, X4 é hidrogénio, X8 e X,0 são independentemente hidrogénio ou alquilo e o taxano tem a configuração 2'R, 3'S. Numa concretização particularmente preferida, X3 é fenilo, furilo, tienilo, piridilo, isobutenilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, amilo ou os seus análogos substituídos, Xs é hidrogénio e X10 é etilo, propilo ou butilo.
Os taxanos possuindo a fórmula geral 3 podem ser obtidos por reacção de uma β-lactama com alcóxidos de metal possuindo o núcleo taxano tricíclico ou tetracíclico e um substituinte óxido metálico em C-13, para formar compostos possuindo um substituinte β-amido éster em C-13. As β-lactamas possuem a seguinte fórmula estrutural: 35 158 ΕΡ Ο 690 711 /ΡΤ
Ν
1 2 3 Ο *1 X _ em que X, - Χ5 são como definidos acima.
As β-lactamas podem ser preparadas a partir de materiais prontamente disponíveis, tal como é ilustrado nos esquemas A e B abaixo:
Esquema A
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / ΡΤ 8
Esquema Β
reagentes: (a) trietilamina, CH:C1:, 25°C, 18 h; (b) 4 equiv. de nitrato de amónio cérico, CH3CN, -10°C, 10 min;, (c) KOH, THF, ΗΌ, 0°C, 30 min. ou pirrolidina, piridina, 25°C, 3h; (d) TESC1, piridina, 25°C, 30 min. ou ácido 2-metoxi-propeno-toluenossulfónico (cat.), THF, 0°C, 2h; (e) n-butil-lítio, THF, -78°C, 30 min e um cloreto ou cloroformato de acilo (X5 = -COX10), cloreto de sulfonilo (X? = -COSX10) ou isocianato (X5 = -CONXSX10);, (f) di-isopropilamideto de litio, THF, -78°C a-50°C; (g) hexametildisilazida de lítio, THF, -78°C a 0°C; (h) THF, -78°C a 25°C, 12 h.
Os materiais de partida estão prontamente disponíveis. No esquema A, o cloreto de α-acetoxi-acetilo é preparado a partir de ácido glicólico e, na presença de um amina terciária, ciclocondensa-se com iminas preparadas a partir de aldeídos e de p-metoxianilina, para dar l-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidin-2-onas. O grupo p-metoxifenilo pode ser prontamente removido por oxidação com nitrato de amónio cérico e o grupo aciloxi pode ser hidrolisado sob condições padrão, familiares dos peritos na arte, para proporcionar 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas. No Esquema B, o a-trietilsililoxiacetato de etilo é facilmente preparado a partir de ácido glicólico.
Nos Esquemas A e Β, X, é preferivelmente -OX6 e X6 é um grupo protector de hidroxi. São preferidos os grupos protectores tais como 2-metoxipropilo (“MOP”), 1-etoxietilo (“EE”), mas pode ser usada uma variedade doutros grupos protectores padrão,
85 158 ΕΡ Ο 690 711 /ΡΤ 9 tais como ο grupo trietilsililo ou outros grupos trialquil (ou aril)sililo. Tal como notado acima, grupos protectores de hidroxi adicionais e a sua síntese, podem ser encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” por T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
As β-lactamas racémicas podem ser resolvidas nos enantiómeros puros antes da protecção, por recristalização dos ésteres 2-metoxi-2-(trifluotometil)fenilacéticos correspondentes. No entanto, a reacção aqui descrita mais abaixo em que a cadeia lateral β-amido-éster está ligada, tem a vantagem de ser altamente diastereoselectiva, permitindo assim a utilização de uma mistura racémica de precursor de cadeia lateral.
Os alcóxidos possuindo o núcleo taxano tricíclico ou tetracíclico e um substituinte em C-13 óxido metálico ou óxido de amónio, têm a seguinte fórmula estrutural:
em que R, - RUa são como previamente definidos e M compreende amónio ou é um metal opcionalmente seleccionado de entre o grupo compreendendo o Grupo IA, o Grupo IIA e metais de transição e, preferivelmente Li, Mg, Na, K ou Ti. Muito preferivelmente, o alcóxido tem o núcleo de taxano tetracíclico e corresponde à fórmula estrutural:
em que M, R2, R4a, RT, R7a, R,, Roa, R]0 e R10a são como previamente definidos. 10 85 158
ΕΡ Ο 690 711/PT
Os alcóxidos podem ser preparados por reacção de um álcool possuindo o núcleo taxano e um grupo hidroxilo em C-13, com um composto organometálico, num solvente adequado. Muito preferivelmente, o álcool é uma bacatina III protegida, em particular, 7-O-trietilsililbacatina III (a qual pode ser obtida tal como descrito por Greene, et ai, em JACS HO: 5917 (1988) ou por outras vias) ou 7,10-bis-O-trietilsililbacatina III.
Como relatado por Greene et ai, a 10-desacetilbacatina III é convertida em 7-O-trietilsilil-10-desacetilbacatina III, de acordo com o seguinte esquema reaccional:
OH
1 c C2H53 3SICI. csh5n
2 CH3C0CI, CSHSN T
Sob o que é relatado como sendo condições cuidadosamente optimizadas, a 10-desacetilbacatina III é levada a reagir com 20 equivalentes de (C2H5)3SiCl a 23°C, sob uma atmosfera de árgon durante 20 horas, na presença de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetilbacatina III, para proporcionar 7-O-trietilsilil- 10-desacetilbacatina III (4a) como produto de reacção, com um rendimento de 84-86% após purificação. O produto de reacção pode então ser opcionalmente acetilado com 5 equivalentes de CH3COCl e 25 ml de piridina/mmol de 4a a 0°C sob uma atmosfera de árgon durante 48 horas, para proporcionar
85 158 ΕΡ Ο 690711 /PT 11
um rendimento de 86% de 7-O-trietilsililbacatina III (4b). Greene et al., em JACS 110, 5917 a 5918 (1988). A bacatina III protegida em 7 (4b) é levada a reagir com um composto organometálico tal como LHMDS, num solvente tal como tetra-hidrofurano (THF), para formar o alcóxido metálico 13-0-lítio-7-0-trietilsililbacatina III, como mostrado no esquema reaccional seguinte: oa
THF t
OR
Tal como mostrado no esquema reaccional seguinte, a 13-0-lítio-7-0-trietilsililbacatina III reage com uma β-lactama em que X, é preferivelmente -OX6, (sendo X6 um grupo protector de hidroxi) e X, - X5 são como previamente definidos, para proporcionar um intermediário no qual os grupos hidroxilo em C-7 e C-2' estão protegidos. Os grupos protectores são então hidrolisados sob condições suaves de forma a não perturbar a ligação éster ou os substituintes do taxano. 85 158 ΕΡ Ο 690711 /ΡΤ 12
AcC MClIlll
QT = S
Q Ο
c-í: τη=
Q2j Hr, Piridina , c:-í,Cn T X
H
Tanto a conversão do álcool no alcóxido, como a síntese última do derivado de taxano podem ter lugar no mesmo vaso reaccional. Preferivelmente, a β-lactama é adicionada ao vaso reaccional após ter aí lugar a formação do alcóxido.
Os compostos de fórmula 3 da presente invenção são úteis para a inibição do crescimento de tumores em animais, incluindo humanos, e são preferivelmente administrados na forma de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto anti-tumor da presente invenção, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições anti-tumor aqui descritas podem ser produzidas em qualquer forma adequada para a utilização desejada; por exemplo administração oral, parentérica ou tópica. Exemplos de administração parentérica são a administração intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, rectal e subcutânea.
Os ingredientes diluente ou veículo não devem ser tais que diminuam os efeitos terapêuticos dos compostos anti-tumor.
As formas de dosagem adequadas para utilização oral incluem comprimidos, pós dispersáveis, grânulos, cápsulas, suspensões, xaropes e elixires. Diluentes e veículos inertes incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose e talco. Os comprimidos podem também conter agentes de granulação e desintegração tais como amido
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 13
e ácido algínico, agentes ligantes tais como amido, gelatina e acácia e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas desconhecidas; por exemplo, para atrasar a desintegração e a absorção. Os diluentes e veículos inertes que podem ser utilizados em cápsulas incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulino. As suspensões, xaropes e elixires podem conter excipientes convencionais, por exemplo, metilcelulose, adraganta, alginato de sódio; agentes molhantes tais como lecitina e estearato de polioxietileno e conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo.
As formas de dosagem adequadas para administração parentérica incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões e semelhantes. Podem também ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou suspensas num meio estéril injectável imediatamente antes da utilização. Podem conter agentes de suspensão ou dispersão conhecidos na arte. A solubilidade em água de compostos de fórmula (3) pode ser melhorada por modificação dos substituintes em C2' e/ou C7. Por exemplo, a solubilidade em água pode ser aumentada se X, for -OX(, e R- for -OR;g e X(, e R;s forem independentemente hidrogénio ou -COGCOR1, em que: G é etileno, propileno, -CH=CH-, 1,2-ciclo-hexileno, ou 1,2-fenileno; R1 = OH base, NR2R3, OR\ SR3, OCH:CONR4R5 ou OH; R: = hidrogénio ou metilo: R3 = (CH2)nNRbR7 ou (CH:)nN®R6R7R3X0; η = 1 a 3; R4 = hidrogénio ou alquilo inferior contendo 1 a 4 carbonos; R3 = hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a 4 carbonos, benzilo, hidroxietilo, CH:CO:H ou dimetilaminoetilo; R6 e R7 = independentemente seleccionados de entre alquilo inferior contendo 1 ou 2 carbonos ou benzilo, ou R6 e R em conjunto com o átomo de azoto de NR6R7 formam um dos seguintes anéis:
ch3
85 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT 14
Rs = alquilo inferior contendo 1 ou 2 carbonos, ou benzilo; X® = halogeneto; base = NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4OH)2, NH2(CH2)6NH2, N-metilglucamina, NaOH ou K.OH. A preparação de compostos em que X, ou X: são -COGCOR1 é definida por Haugwitz, Patente U.S. 4,942,184, a qual é aqui incorporada como referência.
Em alternativa, a solubilidade pode ser aumentada quando X, é -OX6 e X6 é um radical possuindo a fórmula -COCX=CHX ou -C0X-CHX-CHX-S020-M em que X é hidrogénio, alquilo ou arilo e M é hidrogénio, metal alcalino ou um grupo amónio, tal como descrito em Kingston et ai. Patente U.S. N° 5,059,699 (aqui incorporada como referência).
Os taxanos possuindo substituintes alternativos em C9 podem ser preparados por redução selectiva do substituinte ceto em C9 para originar o derivado β-hidroxi C9 correspondente. O agente redutor é preferivelmente um boro-hidreto e, muito preferivelmente, boro-hidreto de tetrabutilamónio (Bu4NBH4) ou triacetoxi-boro-hidreto.
Tal como ilustrado no Esquema Reaccional l, a reacção de bacatina ΙΠ com Bu4NBH4 em cloreto de metileno origina 9-desoxo-9P-hidroxibacatina ΠΙ 5. Após o grupo hidroxi em C7 ser protegido com o grupo protector trietilsililo, por exemplo, uma cadeia lateral adequada pode ser ligada ao derivado 7-protegido-9P-hidroxi 6, como aqui descrito noutro local. A remoção dos grupos protectores remanescentes origina assim 9P-hidroxi-desoxotaxol ou outro taxano 9p-hidroxitetracíclico possuindo uma cadeia lateral em C13. (Segue Esquema) 15 85 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT
Esquema reaccional 1
3u4NBH4 CH2C12
Em alternativa, o grupo hidroxi em C13 do derivado 7-protegido-9P-hidroxi 6 pode ser protegido com trimetilsililo ou com outro grupo protector que possa ser removido selectivamente em relação ao grupo protector de hidroxi em C7, como ilustrado no Esquema Reaccional 2, para permitir a manipulação selectiva posterior dos vários substituintes do taxano. Por exemplo, a reacção do derivado 7,13-protegido-9P-hidroxi 7 com KH provoca a migração do grupo acetato de CIO para C9 e do grupo hidroxi de C9 para CIO, originando assim o derivado 10-desacetilo 8. A protecção do grupo hidroxi em CIO do derivado 10-desacetilo 8 com trietilsililo origina o derivado 9. A remoção selectiva do grupo protector hidroxi em C13 do derivado 9 origina o derivado 10 ao qual pode ser ligada uma cadeia lateral adequada, como descrito acima.
17 85 158 ΕΡ Ο 690711 /ΡΤ
Tal como mostrado no Esquema Reaccional 3, o derivado 10-oxo 11 pode ser proporcionado por oxidação do derivado 10-desacetilo 8. Em seguida, o grupo protector de hidroxi em Cl3 pode ser selectivamente removido, seguido pela ligação de uma cadeia lateral, como descrito acima, para originar 9-acetoxi-10-oxo-taxol ou outro taxano 9-acetoxi-10-oxotetracíclico, possuindo uma cadeia lateral em Cl3. Em alternativa, o grupo acetato em C9 pode ser selectivamente removido por redução do derivado 10-oxo 11 com um agente redutor tal como iodeto de samário, para originar o derivado 9-desoxo-10-oxo 12, do qual o grupo protector de hidroxi em C13 pode ser selectivamente removido, seguido de ligação de uma cadeia lateral, tal como descrito acima, para originar 9-desoxo-10-oxo-taxol ou outro taxano 9-acetoxi-10-oxotetracíclico possuindo uma cadeia lateral em C13.
Esquema reaccional 3
1 2 O Esquema Reaccional 4 ilustra uma reacção na qual 10-DAB é reduzido para originar o pentaol 13. Os grupos hidroxilo em C7 e CIO do pentaol 13 podem então ser selectivamente protegidos com o grupo trietilsililo, ou outro grupo protector, para produzir o triol 14 ao qual pode ser ligada uma cadeia lateral Cl3 como descrito acima ou, em alternativa, após modificação adicional, dos substituintes tetracíclicos.
85 158 ΕΡ0 690 711/ΡΤ 18
Esquema reaccional 4
Os taxanos possuindo substituintes aciloxi, que não acetato, em C9 e/ou CIO podem ser preparados usando 10-DAB como material de partida, como ilustrado no Esquema Reaccional 5. A reacção de 10-DAB com cloreto de trietilsililo em piridina origina 10-DAB protegido em 7, 15. O substituinte hidroxi da 10-DAB protegido em 7, 15 pode então ser facilmente acilado com qualquer agente padrão de acilação, para originar o derivado 16 possuindo um novo substituinte aciloxi em CIO. A redução selectiva do substituinte ceto em C9 do derivado 16 origina o derivado 9p-hidroxi 17 ao qual pode ser ligada uma cadeia lateral em Cl3. Em alternativa, os grupos CIO e C9 podem ser levados a migrar, como estabelecido no Esquema Reaccional 2 acima. 19 85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT.
Esquema reaccional 5 OH oh
Os taxanos possuindo ésteres alternativos em C2 e/ou C4 podem ser preparados usando bacatina III e 10-DAB como materiais de partida. Os ésteres em C2 e/ou C4 podem ser selectivamente reduzidos no(s) álcool(ois) correspondente(s) usando agentes redutores tais como LAH ou Red-Al e em seguida, podem ser substituídos por novos ésteres usando agentes acilantes padrão tais como anidridos e cloretos de ácido em combinação com uma amina tal como piridina, trietilamina, DMAP ou di-isopropiletilamina. Em alternativa, os álcoois em C2 e/ou C4 podem ser convertidos em novos ésteres em C2 e/ou C4, através da formação do alcóxido correspondente, por tratamento do álcool com uma base adequada tal como LDA, seguido por um agente acilante tal como um cloreto de ácido. A bacatina III e os análogos de 10-DAB possuindo diferentes substituintes em C2 e/ou C4 podem ser preparados como estabelecido nos Esquemas Reaccionais 6-10. Para simplificar a descrição, a 10-DAB é utilizada como material de partida. Deverá entender-se
85 158 ΕΡ Ο 690 711 /'PT 20
no entanto, que os derivados ou análogos da bacatina III podem ser produzidos usando a mesma série de reacções (com a excepção da protecção do grupo hidroxi em CIO), substituindo simplesmente a 10-DAB por bacatina III como material de partida. Os derivados da bacatina III e os análogos de 10-DAB possuindo diferentes substituintes em CIO e em pelo menos uma outra posição, por exemplo, Cl, C2, C4, C7, C9 e Cl3, podem então ser preparados levando a cabo uma das reacções aqui descritas e quaisquer outras que estejam dentro do nível de conhecimentos na arte.
No Esquema Reaccional 6, a 10-DAB protegida, 3 é convertida no triol 18 com hidreto de alumínio e lítio. O triol 18 é então convertido no éster correspondente em C4 usando Cl,CO em piridina, seguida de um agente nucleofílico (por exemplo, reagentes de Grignard ou reagentes de alquil-lítio).
Esquema 6
ot=s TMSOIIIII
OTcS OTES
A desprotonação do triol 18 com LDA, seguida da introdução de um cloreto de ácido origina selectivamente o éster C4. Por exemplo, quando se utilizou cloreto de acetilo, o triol 18 foi convertido no 1,2-diol 4 tal como estabelecido no Esquema Reaccional 7.
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 21
Ο triol 18 pode também ser facilmente convertido no 1,2-carbonato 19. A acetilação do carbonato 19 sob condições padrão vigorosas proporciona o carbonato 21, como descrito no Esquema Reaccional 8; a adição de alquil-lítio ou de reagentes de Grignard ao carbonato 19 proporciona o éster C2 possuindo um grupo hidroxilo livre em C4, como estabelecido no Esquema Reaccional 6.
Esquema 7
QTE5
Esquema 8
OTES
C12C0 Piridina
CTES
2 1
85 158
ΕΡ Ο 690 711 /PT
Tal como estabelecido no Esquema Reaccional 8, podem ser proporcionados outros substituintes em C4 fazendo reagir o carbonato 19 com um cloreto de ácido e uma amina terciária para originar o carbonato 22 o qual é então levado a reagir com alquil-lítio ou reagentes de Grignard para proporcionar derivados de 10-DAB possuindo novos substituintes em C2.
Esquema 9 CT = S TMSOimi
c:2co Piridina 0ΤΞ3 TMSCtim
R3.Li or R31MgBr 2 3
( (
85 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT
Em alternativa, a bacatina III pode ser utilizada como um material de partida e levada a reagir como mostrado no Esquema Reaccional 10. Após ser protegida em C7 e Cl3, a bacatina III é reduzida com LAH para produzir o 1,2,4,10-tetraol 24. O tetraol 24 é convertido no carbonato 25 usando Cl2CO e piridina e o carbonato 25 é acilado em CIO com um cloreto de ácido e piridina para produzir o carbonato 26 (como mostrado). A acetilação do carbonato 26 sob condições padrão vigorosas proporciona o carbonato 27 que é então levado a reagir com alquil-Iítios para proporcionar os derivados de bacatina III possuindo novos substituintes em C2 e CIO.
Esquema 1.0
OH
OH tmsOiiii
ο
Os derivados 10-desacetoxi da bacatina III e os derivados 10-desoxi da 10-DAB podem ser preparados por reacção da bacatina III ou da 10-DAB (ou seus derivados) com di-iodeto de samário. A reacção entre o taxano tetracíclico possuindo um grupo removível em CIO e di-iodeto de samário pode ser efectuada a 0°C num solvente tal como tetra-hidrofurano. Vantajosamente, o di-iodeto de samário remove selectivamente o grupo removível em CIO; as cadeias laterais em Cl3 e os outros substituintes sobre o núcleo tetracíclico permanecem imperturbáveis. Em seguida o substituinte ceto em C9 pode ser reduzido, para proporcionar os derivados 9-desoxo-9p-hidroxi-l O-desacetoxi ou 10-desoxi correspondentes, como aqui descrito de outra forma.
Os taxanos substituídos com di-hidro em C7 e com outros substituintes em C7 podem ser preparados como estabelecido nos Esquemas Reaccionais 11, 12 e 12a.
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 25
Q Ac
OAc HQlllI
Esquema reaccional 12
85 158 ΕΡ Ο 690 711/PT 26
Esquema reaccional 12a
Como ilustrado no Esquema Reaccional 12, a Bacatina III pode ser convertida em 7-fluorobacatina ΠΙ por tratamento com FAR à temperatura ambiente em solução em THF. Outros derivados de bacatina com um grupo hidroxilo livre em C7 comportam-se da mesma forma. Em alternativa, a 7-cIoro-bacatina III pode ser preparada por tratamento da bacatina III com cloreto de metanossulfonilo e trietilamina em solução em cloreto de metileno contendo um excesso de cloridrato de trietilamina.
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 27
Os taxanos possuindo substituintes aciloxi em C7 podem ser preparados como estabelecido no Esquema Reaccional 12a, o derivado 10-oxo protegido em 7 e 13, 11 é convertido no seu alcóxido C13 correspondente pela remoção selectiva do grupo protector em Cl3 e substituição desse grupo por um metal tal como lítio. O alcóxido é então levado a reagir com uma β-lactama ou outro precursor de cadeia lateral. A hidrólise subsequente dos grupos protectores em C7 provoca a migração do substituinte hidroxi em C7 para CIO, a migração do substituinte oxo em CIO para C9 e a migração do substituinte aciloxi em C9 para Cl.
Existe uma grande variedade de taxanos tricíclicos de ocorrência natural e através de manipulações análogas às aqui descritas, pode-se ligar uma cadeia lateral apropriada ao oxigénio em Cl3 dessas substâncias. Em alternativa, tal como mostrado no Esquema Reaccional 13, a 7-O-trietilsililbacatina III pode ser convertida num taxano tricíclico por meio da acção de tetrafluoroborato de trimetiloxónio, em solução em cloreto de metileno. O produto diol reage então com tetra-acetato de chumbo para proporcionar a cetona correspondente em C4.
Esquema reaccional 13 OAC OAC HOui··
OAc OTES Pt>C0AO4
OAC
O
OTES
85 158
ΕΡ Ο 690 711 /PT
Recentemente, foi encontrado um taxano hidroxilado (14-hidroxi-10-desacetilbacatina III) num extracto de agulhas de teixo (C&EN, pág. 36-37, 12 de Abril, 1993). Podem também ser preparados derivados deste taxano hidroxilado, possuindo os vários grupos funcionais em 02, C4, etc. descritos acima, usando este taxano hidroxilado. Adicionalmente, o grupo hidroxi em C14 em conjunto com o grupo hidroxi em Cl do 10-DAB pode ser convertido num 1,2-carbonato tal como descrito em C&EN ou pode ser convertido numa variedade de ésteres ou outros grupos funcionais como aqui descrito noutro local, em relação aos substituintes em C2, C4, C7, C9, CIO e 03.
Os exemplos que se seguem são proporcionados para ilustrar mais completamente a invenção.
Exemplo 1
(35-3)
Preparação de N-desbenzoíl-N-(dimetilcarbamil)taxol A uma solução de 7-trietilsililbacatina III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C adicionou-se, gota a gota, 0,174 ml de uma solução 1,63 M de n-BuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, adicionou-se à mistura, gota a gota, uma solução de cis-1-(dimetilcarbamil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (249 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF. A solução foi aquecida para 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi repartida entre NaHCOj aquoso saturádo e 60/40 acetato de etilo/hexano. A evaporação da camada orgânica originou um resíduo que foi purificado por filtração através de sílica gel para dar 150 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoíl-N-(dimetilcarbamil)taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
85 158
ΕΡ Ο 690 711 /PT 29 A uma solução de 150 mg (0,143 mmol) da mistura obtida da reacção anterior em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C, adicionaram-se 0,9 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h e repartida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo originou 117 mg de material que foi purificado por filtração através de sílica gel, seguida de recristalização a partir de acetonitrilo/água, para dar 105 mg (90%) de N-desbenzoíl-N-(dimetilcarbamil)taxol. p.f. 179-18l°C; [a] :5Na -54,36° (c 0,00195, CHC13) Ή RMN (CDClj, 300 MHz) δ 8,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoato orto), 7,64-7,20 (m, 8H, aromático), 6,27 (s, 1H, H10), 6,19 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 5,40 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, 1H, H3'), 5,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H, MH), 4,94 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 3,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 2,89 (s, 6H, dimetilcarbamil), 2,53 (m, IH, H6a), 2,46 (s largo, 1H, 7 OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 1 OAc), 1,87 (m, 1H, Η6β), 1,79 (s largo, 3H, Mel8), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,25 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
Exemplos 2-23
Usando o mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 1 (com a excepção dos substituintes de azetidin-2-ona e das quantidades de reagentes), preparou-se uma série de compostos possuindo a estrutura apresentada acima, na qual X3 e X10 são como mostrado na tabela seguinte. As estruturas foram confirmadas por RMN. * *
85 158
EP 0 690 711 / PT 30 TABELA 1
Exemplo Composto # X3 Xio 2 33-3 Ph Et2N- 3 34-1 Ph Ph2N- 4 45-4 Ph EtNH- 5 45-3 Ph n-PrNH- 6 53-1 Ph t-BuNH- 7 46-1 Ph o· 8 45-2 Ph PhNH- 9 44-2 2-furilo PhCH3N- 10 44-3 2-furilo (CH3)2N- 11 37-3 2-furilo Et?N- 12 38-3 2-furilo Ph2N- 13 44-4 2-furilo r~\ 0^_^N- 14 53-2 2-furilo EtNH- 15 46-2 2-furilo n-PrHN- 16 50-1 2-furilo i-PrNH- 17 52-4 2-furilo t-BuNH- 18 46-3 2-furilo PhNH- 19 35-4 2-tienilo Et2N- 20 47-1 2-tienilo n-PrNH- 21 52-3 2-tienilo t-BuNH- 22 46-4 2-tienilo PhNH- NH- 23 49-3 2-tienilo Ph-/
Exemplo 24
Os taxanos dos exemplos precedentes foram avaliados quanto à actividade citotóxica in vitro contra células de carcinoma do cólon humano HCT-116. A citotoxicidade foi estabelecida em células HCT116 de carcinoma do cólon humano, por ensaio de XTT (hidróxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilaminocarbonil]-2H-tetrazólio) (Scudiero et al., “Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines”, Câncer Res. 48:4827-4833, 1988). As células foram plaqueadas a 4000 células por cavidade em placas de microtítulo de 96 cavidades e 24 horas mais tarde as drogas foram adicionadas e diluídas em série. As células foram incubadas a 37°C durante 72 horas, tempo ao fim do qual foi adicionado o corante de tetrazólio, XTT. Uma enzima desidrogenase em células vivas reduz 31 85 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT ο ΧΤΤ a uma forma que absorve a luz a 450 nm, que pode ser quantificada espectrofotometricamente. Quanto maior a absorvância maior o número de células vivas. Os resultados são expressos como um IC50 que é a concentração de droga requerida para inibir a proliferação de células (i.e. absorvância a 450 nm) para 50% da das células controlo não tratadas.
Com excepção dos compostos 34-1 (Exemplo 3), 45-4 (Exemplo 4) e 38-3 (Exemplo 12), todos os compostos tinham um valor de IC50 inferior a 0,1, indicando que são citotoxicamente activos. O composto 34-1 tinha um IC50 de pelo menos 0,082, o 45-4 tinha ura IC50 de pelo menos 0,06 e o 38-3 tinha um valor de IC50 de pelo menos 0,078.
Lisboa, 5y. tâL
Por FLORIDA STATE UNIVERSITY
ÊNG.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0[. Pr. Ind. R«q das Flores, 74 - 4.*
1ΒΘΟ LISBOA
Claims (7)
1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Derivado de taxano possuindo a fórmula:
em que X, é OX6, SX- ou NXgX,; X; é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X5 é -CONXSX,0; X& é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; X7 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo protector de sulfidrilo; Xs é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; X9 é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R]4 forma um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, -OCOR3, ou em conjunto com R2a forma um oxo; R2a é hidrogénio, ou tomado em conjunto com R3 forma um oxo ou; R4 é hidrogénio, em conjunto com R4a forma um oxo, oxirano ou metileno ou, em conjunto com R5a e os átomos de carbono aos quais estão ligados forma um anel oxetano; R4a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR30, ou em conjunto com R4 forma um oxo, oxirano ou metileno; 85 158 ΕΡ Ο 690 711 /ΡΤ 2/4
R5 é hidrogénio, ou em conjunto com R5a forma um oxo; R5a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, em conjunto com R5 forma um oxo ou, em conjunto com R4 e os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um anel oxetano; Rf, é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com Rôa forma um oxo; R6a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R(1 forma um oxo; R7 é hidrogénio, ou em conjunto com R7a forma um oxo; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi protegido, -OR;s ou em conjunto com R7 forma um oxo; R<, é hidrogénio ou em conjunto com R,,a forma um oxo; R<,a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi ou em conjunto com Rq forma um oxo; R10 é hidrogénio ou em conjunto com R]0a forma um oxo; R10a é hidrogénio, -OCOR3,>, hidroxi, ou hidroxi protegido ou, em conjunto com R,0 forma um oxo; Rj4 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R, forma um carbonato; R14a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R28 é hidrogénio, acilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade do derivado de taxano; e R29, R30 e R31 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico.
2 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 1, em que X3 é hidrogénio e X4 é fenilo, furilo, tienilo, piridilo, isobutenilo, isopropilo, ciclo-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, propilo, butilo, furilo ou tienilo.
3 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 2, em que X8 é hidrogénio e X10 é alquilo.
4 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 3, em que Rq é hidrogénio e R9a é hidroxi.
5 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 1, em que
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 3/4 R!0 é hidrogénio ou em conjunto com RIOa forma um oxo; R10a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR:<), ou em conjunto com R10 forma um oxo; R<, é hidrogénio ou em conjunto com R()., forma um oxo; Rqa é hidrogénio, aciloxi, ou em conjunto com R, forma um oxo; RT é hidrogénio; R-a é hidrogénio, halogéneo ou -OR:s. R, é hidrogénio; Rja em conjunto com R4 e os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um anel oxetano; R4a é hidrogénio, hidroxi, acetoxi ou -OCOR30; R: é hidrogénio, hidroxi, -OCOR,, ou em conjunto com R3a forma um oxo; R;a é hidrogénio, ou tomado em conjunto com R-, forma um oxo; R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido; R:s é hidrogénio, acilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; e R:9, R30 e R31 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico.
6 - Composição farmacêutica que contém o derivado de taxano de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais diluentes ou adjuvantes farmacologicamente aceitáveis, inertes ou fisiologicamente activos.
7 - β-Lactama possuindo a fórmula : *KN—^ Ί- 1 2 4 3 x3 x2 em que X, é OX6, SX7 ou NXSX0; X: é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; 9 85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 4/4 Χ3 e Χ4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X5 é -CONXSX,0; X6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; X7 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo protector de sulfidrilo; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; X9 é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído. Lisboa, 3Q. 2000 Por FLORIDA STATE UNIVERSITY - O AGENTE OFICIAL -
ENG.° ANTÓNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. K«a das Flores, 74-4-· ieoo LISBOA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3485293A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US9456693A | 1993-07-20 | 1993-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT690711E true PT690711E (pt) | 2000-11-30 |
Family
ID=26711459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT94912286T PT690711E (pt) | 1993-03-22 | 1994-03-21 | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0690711B1 (pt) |
| JP (1) | JP3759601B2 (pt) |
| AT (1) | ATE195421T1 (pt) |
| AU (2) | AU686148B2 (pt) |
| CA (1) | CA2158275C (pt) |
| DE (1) | DE69425563T2 (pt) |
| DK (1) | DK0690711T3 (pt) |
| ES (1) | ES2149871T3 (pt) |
| GR (1) | GR3034734T3 (pt) |
| IL (1) | IL109051A0 (pt) |
| PT (1) | PT690711E (pt) |
| TW (1) | TW402599B (pt) |
| WO (1) | WO1994021251A1 (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| WO1998017656A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| AR030188A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| CA2368274C (en) * | 2000-02-02 | 2009-10-13 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes as antitumor agents |
| TW201942599A (zh) | 2018-04-03 | 2019-11-01 | 英屬開曼群島商康而富控股股份有限公司 | 可變焦距的鏡頭模組 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
-
1994
- 1994-03-21 ES ES94912286T patent/ES2149871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 IL IL10905194A patent/IL109051A0/xx unknown
- 1994-03-21 AU AU64905/94A patent/AU686148B2/en not_active Ceased
- 1994-03-21 EP EP94912286A patent/EP0690711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 WO PCT/US1994/003093 patent/WO1994021251A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-21 CA CA002158275A patent/CA2158275C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-21 DE DE69425563T patent/DE69425563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-21 PT PT94912286T patent/PT690711E/pt unknown
- 1994-03-21 AT AT94912286T patent/ATE195421T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 JP JP52132894A patent/JP3759601B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-21 DK DK94912286T patent/DK0690711T3/da active
- 1994-06-30 TW TW083105963A patent/TW402599B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-16 AU AU59372/98A patent/AU712771B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-30 GR GR20000402423T patent/GR3034734T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0690711A4 (en) | 1996-03-20 |
| DE69425563T2 (de) | 2001-01-25 |
| ATE195421T1 (de) | 2000-09-15 |
| CA2158275A1 (en) | 1994-09-29 |
| DK0690711T3 (da) | 2000-10-16 |
| EP0690711B1 (en) | 2000-08-16 |
| CA2158275C (en) | 2005-05-31 |
| JPH08508470A (ja) | 1996-09-10 |
| AU6490594A (en) | 1994-10-11 |
| JP3759601B2 (ja) | 2006-03-29 |
| AU712771B2 (en) | 1999-11-18 |
| TW402599B (en) | 2000-08-21 |
| EP0690711A1 (en) | 1996-01-10 |
| IL109051A0 (en) | 1994-06-24 |
| DE69425563D1 (de) | 2000-09-21 |
| WO1994021251A1 (en) | 1994-09-29 |
| AU686148B2 (en) | 1998-02-05 |
| GR3034734T3 (en) | 2001-01-31 |
| AU5937298A (en) | 1998-05-21 |
| ES2149871T3 (es) | 2000-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU682161B2 (en) | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5721268A (en) | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU691804B2 (en) | Taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain | |
| CA2155018C (en) | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08503218A (ja) | ブテニル置換タキサンおよび組成物 | |
| EP1211250B1 (en) | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0681573A4 (pt) | ||
| US6011056A (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT690711E (pt) | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino | |
| PT679156E (pt) | Processo para a preparacao de 10-desacetoxibacatina iii e 10-desacetoxitaxol e seus derivados | |
| AU702492B2 (en) | Beta-lactams useful in the preparation of taxanes having a pyridyl substituted side-chain | |
| ES2225315T3 (es) | Derivados de taxano c7 y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CA2156908C (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU684768C (en) | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain |