PT690711E - Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino - Google Patents
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Description
85 158 ΕΡ0690 711/ΡΤ DESCRIÇÃO “Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituída com amino”
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a novos taxanos que têm utilidade como agentes anti-leucemia e anti-tumor. A família taxano dos terpenos, da qual o taxol é um membro, tem atraído um interesse considerável, tanto nas artes biológica como química. O taxol é um promissor agente quimioterapêutico do cancro, com um largo espectro de actividade anti-leucémica e de inibição de tumores. O taxol tem uma configuração 2'R,3'S e a seguinte fórmula estrutural:
C - Η ς C 0 0 0 3 (1) em que Ac é acetilo. Devido a esta actividade promissora, o taxol está presentemente a ser submetido a ensaios clínicos tanto em França como nos Estados Unidos da América.
Colin et ai, relataram na Patente U.S. N° 4,814,470 que os derivados de taxol possuindo a fórmula estrutural (2), abaixo, possuem uma actividade significativamente superior à do taxol (1).
(2)
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Ί R' representa hidrogénio ou acetilo e um de R" e R'" representa hidroxi e o outro representa terc-butoxicarbonilamino e suas formas estereoisoméricas e suas misturas. O composto de fórmula (2) em que R" é hidroxi, Ré terc-butoxicarbonilamino possuindo a configuração 2'R, 3'S é vulgarmente referido como taxotere.
Apesar do taxol e do taxotere serem agentes quimioterapêuticos promissores, não são universalmente eficazes. Assim, continua a existir a necessidade de agentes quimioterapêuticos adicionais.
Sumário da invenção
Entre os objectivos da presente invenção, encontra-se portanto o de proporcionar novos derivados de taxano que sejam agentes anti-leucemia e anti-tumor valiosos.
De forma breve, a presente invenção está dirigida para derivados de taxano possuindo uma cadeia lateral em Cl3 que inclui um substituinte amino. Numa concretização preferida, o derivado de taxano tem um núcleo tricíclico ou tetracíclico e corresponde à fórmula
(3) em que X, é OX6, SX7 ou NX8X,; X2 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X5 é -CONXSX10; X6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano;
85 158 ΕΡ Ο 690711 /ΡΤ 3 Χ7 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo protector de sulfidrilo;
Xs é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; X,, é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R14 forma um carbonato; R, é hidrogénio, hidroxi, -OCOR3I ou em conjunto com R„ forma um oxo; R2a é hidrogénio, ou tomado em conjunto com R, forma um oxo ou; R4 é hidrogénio, em conjunto com R4a forma um oxo, oxirano ou metileno ou, em conjunto com R5a e os átomos de carbono aos quais estão ligados forma um anel oxetano; R4a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR30, ou em conjunto com R4 forma um oxo, oxirano ou metileno; R;- é hidrogénio, ou em conjunto com R5a forma um oxo; R5a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, em conjunto com R5 forma um oxo ou, em conjunto com R4 e os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um anel oxetano;
Rfi é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R6a forma um oxo; R6a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com R6, forma um oxo; R7 é hidrogénio, ou em conjunto com R-a forma um oxo; R7a.é hidrogénio, halogéneo, hidroxi protegido, -OR28 ou em conjunto com R7 forma um oxo;
Rq é hidrogénio ou em conjunto com R;a forma um oxo;
Rqa é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi ou, em conjunto com Rq, forma um oxo; R10 é hidrogénio ou em conjunto com R10a forma um oxo; R10a é hidrogénio, -OCOR29, hidroxi, ou hidroxi protegido ou, em conjunto com RI0 forma um oxo;
Rm é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R2 forma um carbonato; R14a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R:g é hidrogénio, acilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade do derivado de taxano; e
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R29, R3o e R31 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico.
Outros objectos e características desta invenção serão em parte evidentes e em parte apontadas adiante.
Descrição detalhada das concretizações preferidas
Tal como é aqui utilizado, “Ar” significa arilo; “Ph” significa fenilo; “Ac” significa acetilo; “Et” significa etilo; “R” significa alquilo a menos que seja definido de outra forma; “Bu” significa butilo; “Pr” significa propilo; “TES” significa trietilsililo; “TMS” significa trimetilsililo; “TPAJP” significa perrutenato de tetrapropilamónio; “DMAP” significa p-dimetilaminopiridina; “DMF” significa dimetilformamida; “LDA” significa lítio di-isopropilamida; “LAH” significa hidreto de alumínio e lítio; “Red-Al” significa hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio e sódio; “FAR” significa 2-cloro-l,l,2-trifluorotrietilamina; “AIBN” significa azo-(bis)-isobutironitrilo; “10-DAB” significa 10-desacetilbacatina III; hidroxi protegido significa -OR em que R é um grupo protector de hidroxi; “grupo protector de sulfidrilo” inclui mas não está limitado a, hemitioacetais tais como 1-etoxietilo e metoxi-metilo, tioésteres ou tiocarbonatos; “grupo protector de amina” inclui, mas não está limitado a, carbamatos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato ou terc-butilcarbamato; e “grupo protector de hidroxi” inclui, mas não está limitado a, éteres tais como éteres de metilo, t-butilo, benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, e de trialquilsililo tais como éter trimetilsilííico, éter trietilsilílico. éter dimetilarilsilílico, éter tri-isopropilsilílico e éter t-butildimetilsilílico; ésteres tais como de benzoílo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, e tri-halogenoacetilo tais como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, e carbonatos incluindo, mas não estando limitado a, carbonatos de alquilo possuindo de um a seis átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo; isobutilo, e n-pentilo; carbonatos de alquilo possuindo de um a seis átomos de carbono e substimído com um ou mais átomos de halogéneo tais como 2,2,2-tricloroetoximetilo e 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alcenilo possuindo de dois a seis átomos de carbono tais como vinilo e alilo; carbonatos de cicloalquilo possuindo de três a seis átomos de carbono tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e carbonatos de fenilo ou benzilo, opcionalmente substituídos no anel com um ou mais alcoxi C,.6 ou nitro. Outros grupos protectores de hidroxilo, sulfidrilo, e amina podem ser encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” de T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
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Os grupos alquilo aqui descritos, quer sozinhos quer com os vários substituintes aqui definidos, são preferivelmente alquilo inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser substituídos, de cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes.
Os grupos alcenilo aqui descritos, quer sozinhos quer com os vários substituintes aqui definidos, são preferivelmente alcenilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser substituídos, de cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, hexenilo e semelhantes.
Os grupos alcinilo aqui descritos, quer sozinhos quer com os vários substituintes aqui definidos, são preferivelmente alcinilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ser substituídos, de cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo e semelhantes.
As porções arilo aqui descritas, quer sozinhas quer com vários substituintes, contêm de 6 a 15 átomos de carbono e incluem fenilo. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi protegido, halogéneo, alquilo, arilo, alcenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. Fenilo é o arilo mais preferido.
As porções heteroarilo aqui descritas, quer sozinhas quer com vários substituintes, contêm de 5 a 15 átomos de carbono e incluem furilo, tienilo, piridilo e semelhantes. Os substituintes incluem alcanoxi, hidroxi protegido, halogéneo, alquilo, arilo, alcenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino e amido.
Os grupos aciloxi aqui descritos contêm grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo.
Os substituintes dos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo substituídos e as porções aqui descritas podem ser alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, e/ou podem conter azoto, oxigénio, eaxofre, halogéneos e incluem por exemplo alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi, halogéneo tal como cloro ou flúor, nitro, amino e ceto.
De acordo com a presente invenção, verificou-se que os compostos correspondentes à fórmula estrutural 3 revelam propriedades remarcáveis in vitro e são agentes anti-leucemia e
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ΕΡ Ο 690 711 / PT 6 anti-tumor valiosos. A sua actividade biológica foi determinada in vitro usando ensaios de tubulina de acordo com o método de Pamess et ai, J. Cell Biology, 91: 479-487 (1981) e linhas de células de cancro humano e é comparável à exibida pelo taxol e pelo taxotere.
Numa concretização da presente invenção os substituintes do núcleo cíclico do taxano (que não o substituinte em Cl3), correspondem aos substituintes presentes na bacatina III ou 10-DAD. Isto é, RM e RI4a são hidrogénio, Rl0 é hidrogénio, R)0a é hidroxi ou acetoxi, R, e R,a era conjunto formam um oxo, R? é hidrogénio, R7a é hidroxi, R5 é hidrogénio, R5a e R4 e os carbonos aos quais estão ligados formam um anel oxetano, R4a é acetoxi, R2 é hidrogénio, R2a é benzoíloxi e R, é hidroxi. Noutras concretizações, o taxano tem uma estrutura que difere da do taxol ou taxotere no que se refere à cadeia lateral em Cl3 e a pelo menos um outro substituinte. Por exemplo, R14 pode ser hidroxi, R2 pode ser hidroxi ou -OCOR31 em que R,, é hidrogénio, alquilo ou é seleccionado de entre o grupo compreendendo
z e Z é alquilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo ou trifluorometilo. R>a pode ser hidrogénio e Rg pode ser hidrogénio ou hidroxi, R7a pode ser hidrogénio e R7 pode ser acetoxi ou outro aciloxi ou halogéneo ou R10 e R IOa podem, cada um, ser hidrogénio ou em conjunto formar um oxo.
No que se refere à cadeia lateral em Cl3, numa concretização preferida X, é -OH, X2 é hidrogénio, X3 é alquilo, alcenilo, arilo ou heteroarilo, X4 é hidrogénio, X8 e X,0 são independentemente hidrogénio ou alquilo e o taxano tem a configuração 2'R, 3'S. Numa concretização particularmente preferida, X3 é fenilo, furilo, tienilo, piridilo, isobutenilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, amilo ou os seus análogos substituídos, Xs é hidrogénio e X10 é etilo, propilo ou butilo.
Os taxanos possuindo a fórmula geral 3 podem ser obtidos por reacção de uma β-lactama com alcóxidos de metal possuindo o núcleo taxano tricíclico ou tetracíclico e um substituinte óxido metálico em C-13, para formar compostos possuindo um substituinte β-amido éster em C-13. As β-lactamas possuem a seguinte fórmula estrutural: 35 158 ΕΡ Ο 690 711 /ΡΤ
Ν
1 2 3 Ο *1 X _ em que X, - Χ5 são como definidos acima.
As β-lactamas podem ser preparadas a partir de materiais prontamente disponíveis, tal como é ilustrado nos esquemas A e B abaixo:
Esquema A
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Esquema Β
reagentes: (a) trietilamina, CH:C1:, 25°C, 18 h; (b) 4 equiv. de nitrato de amónio cérico, CH3CN, -10°C, 10 min;, (c) KOH, THF, ΗΌ, 0°C, 30 min. ou pirrolidina, piridina, 25°C, 3h; (d) TESC1, piridina, 25°C, 30 min. ou ácido 2-metoxi-propeno-toluenossulfónico (cat.), THF, 0°C, 2h; (e) n-butil-lítio, THF, -78°C, 30 min e um cloreto ou cloroformato de acilo (X5 = -COX10), cloreto de sulfonilo (X? = -COSX10) ou isocianato (X5 = -CONXSX10);, (f) di-isopropilamideto de litio, THF, -78°C a-50°C; (g) hexametildisilazida de lítio, THF, -78°C a 0°C; (h) THF, -78°C a 25°C, 12 h.
Os materiais de partida estão prontamente disponíveis. No esquema A, o cloreto de α-acetoxi-acetilo é preparado a partir de ácido glicólico e, na presença de um amina terciária, ciclocondensa-se com iminas preparadas a partir de aldeídos e de p-metoxianilina, para dar l-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidin-2-onas. O grupo p-metoxifenilo pode ser prontamente removido por oxidação com nitrato de amónio cérico e o grupo aciloxi pode ser hidrolisado sob condições padrão, familiares dos peritos na arte, para proporcionar 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas. No Esquema B, o a-trietilsililoxiacetato de etilo é facilmente preparado a partir de ácido glicólico.
Nos Esquemas A e Β, X, é preferivelmente -OX6 e X6 é um grupo protector de hidroxi. São preferidos os grupos protectores tais como 2-metoxipropilo (“MOP”), 1-etoxietilo (“EE”), mas pode ser usada uma variedade doutros grupos protectores padrão,
85 158 ΕΡ Ο 690 711 /ΡΤ 9 tais como ο grupo trietilsililo ou outros grupos trialquil (ou aril)sililo. Tal como notado acima, grupos protectores de hidroxi adicionais e a sua síntese, podem ser encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” por T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
As β-lactamas racémicas podem ser resolvidas nos enantiómeros puros antes da protecção, por recristalização dos ésteres 2-metoxi-2-(trifluotometil)fenilacéticos correspondentes. No entanto, a reacção aqui descrita mais abaixo em que a cadeia lateral β-amido-éster está ligada, tem a vantagem de ser altamente diastereoselectiva, permitindo assim a utilização de uma mistura racémica de precursor de cadeia lateral.
Os alcóxidos possuindo o núcleo taxano tricíclico ou tetracíclico e um substituinte em C-13 óxido metálico ou óxido de amónio, têm a seguinte fórmula estrutural:
em que R, - RUa são como previamente definidos e M compreende amónio ou é um metal opcionalmente seleccionado de entre o grupo compreendendo o Grupo IA, o Grupo IIA e metais de transição e, preferivelmente Li, Mg, Na, K ou Ti. Muito preferivelmente, o alcóxido tem o núcleo de taxano tetracíclico e corresponde à fórmula estrutural:
em que M, R2, R4a, RT, R7a, R,, Roa, R]0 e R10a são como previamente definidos. 10 85 158
ΕΡ Ο 690 711/PT
Os alcóxidos podem ser preparados por reacção de um álcool possuindo o núcleo taxano e um grupo hidroxilo em C-13, com um composto organometálico, num solvente adequado. Muito preferivelmente, o álcool é uma bacatina III protegida, em particular, 7-O-trietilsililbacatina III (a qual pode ser obtida tal como descrito por Greene, et ai, em JACS HO: 5917 (1988) ou por outras vias) ou 7,10-bis-O-trietilsililbacatina III.
Como relatado por Greene et ai, a 10-desacetilbacatina III é convertida em 7-O-trietilsilil-10-desacetilbacatina III, de acordo com o seguinte esquema reaccional:
OH
1 c C2H53 3SICI. csh5n
2 CH3C0CI, CSHSN T
Sob o que é relatado como sendo condições cuidadosamente optimizadas, a 10-desacetilbacatina III é levada a reagir com 20 equivalentes de (C2H5)3SiCl a 23°C, sob uma atmosfera de árgon durante 20 horas, na presença de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetilbacatina III, para proporcionar 7-O-trietilsilil- 10-desacetilbacatina III (4a) como produto de reacção, com um rendimento de 84-86% após purificação. O produto de reacção pode então ser opcionalmente acetilado com 5 equivalentes de CH3COCl e 25 ml de piridina/mmol de 4a a 0°C sob uma atmosfera de árgon durante 48 horas, para proporcionar
85 158 ΕΡ Ο 690711 /PT 11
um rendimento de 86% de 7-O-trietilsililbacatina III (4b). Greene et al., em JACS 110, 5917 a 5918 (1988). A bacatina III protegida em 7 (4b) é levada a reagir com um composto organometálico tal como LHMDS, num solvente tal como tetra-hidrofurano (THF), para formar o alcóxido metálico 13-0-lítio-7-0-trietilsililbacatina III, como mostrado no esquema reaccional seguinte: oa
THF t
OR
Tal como mostrado no esquema reaccional seguinte, a 13-0-lítio-7-0-trietilsililbacatina III reage com uma β-lactama em que X, é preferivelmente -OX6, (sendo X6 um grupo protector de hidroxi) e X, - X5 são como previamente definidos, para proporcionar um intermediário no qual os grupos hidroxilo em C-7 e C-2' estão protegidos. Os grupos protectores são então hidrolisados sob condições suaves de forma a não perturbar a ligação éster ou os substituintes do taxano. 85 158 ΕΡ Ο 690711 /ΡΤ 12
AcC MClIlll
QT = S
Q Ο
c-í: τη=
Q2j Hr, Piridina , c:-í,Cn T X
H
Tanto a conversão do álcool no alcóxido, como a síntese última do derivado de taxano podem ter lugar no mesmo vaso reaccional. Preferivelmente, a β-lactama é adicionada ao vaso reaccional após ter aí lugar a formação do alcóxido.
Os compostos de fórmula 3 da presente invenção são úteis para a inibição do crescimento de tumores em animais, incluindo humanos, e são preferivelmente administrados na forma de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto anti-tumor da presente invenção, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições anti-tumor aqui descritas podem ser produzidas em qualquer forma adequada para a utilização desejada; por exemplo administração oral, parentérica ou tópica. Exemplos de administração parentérica são a administração intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, rectal e subcutânea.
Os ingredientes diluente ou veículo não devem ser tais que diminuam os efeitos terapêuticos dos compostos anti-tumor.
As formas de dosagem adequadas para utilização oral incluem comprimidos, pós dispersáveis, grânulos, cápsulas, suspensões, xaropes e elixires. Diluentes e veículos inertes incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose e talco. Os comprimidos podem também conter agentes de granulação e desintegração tais como amido
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 13
e ácido algínico, agentes ligantes tais como amido, gelatina e acácia e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas desconhecidas; por exemplo, para atrasar a desintegração e a absorção. Os diluentes e veículos inertes que podem ser utilizados em cápsulas incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulino. As suspensões, xaropes e elixires podem conter excipientes convencionais, por exemplo, metilcelulose, adraganta, alginato de sódio; agentes molhantes tais como lecitina e estearato de polioxietileno e conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo.
As formas de dosagem adequadas para administração parentérica incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões e semelhantes. Podem também ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou suspensas num meio estéril injectável imediatamente antes da utilização. Podem conter agentes de suspensão ou dispersão conhecidos na arte. A solubilidade em água de compostos de fórmula (3) pode ser melhorada por modificação dos substituintes em C2' e/ou C7. Por exemplo, a solubilidade em água pode ser aumentada se X, for -OX(, e R- for -OR;g e X(, e R;s forem independentemente hidrogénio ou -COGCOR1, em que: G é etileno, propileno, -CH=CH-, 1,2-ciclo-hexileno, ou 1,2-fenileno; R1 = OH base, NR2R3, OR\ SR3, OCH:CONR4R5 ou OH; R: = hidrogénio ou metilo: R3 = (CH2)nNRbR7 ou (CH:)nN®R6R7R3X0; η = 1 a 3; R4 = hidrogénio ou alquilo inferior contendo 1 a 4 carbonos; R3 = hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a 4 carbonos, benzilo, hidroxietilo, CH:CO:H ou dimetilaminoetilo; R6 e R7 = independentemente seleccionados de entre alquilo inferior contendo 1 ou 2 carbonos ou benzilo, ou R6 e R em conjunto com o átomo de azoto de NR6R7 formam um dos seguintes anéis:
ch3
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ΕΡ Ο 690 711 / PT 14
Rs = alquilo inferior contendo 1 ou 2 carbonos, ou benzilo; X® = halogeneto; base = NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4OH)2, NH2(CH2)6NH2, N-metilglucamina, NaOH ou K.OH. A preparação de compostos em que X, ou X: são -COGCOR1 é definida por Haugwitz, Patente U.S. 4,942,184, a qual é aqui incorporada como referência.
Em alternativa, a solubilidade pode ser aumentada quando X, é -OX6 e X6 é um radical possuindo a fórmula -COCX=CHX ou -C0X-CHX-CHX-S020-M em que X é hidrogénio, alquilo ou arilo e M é hidrogénio, metal alcalino ou um grupo amónio, tal como descrito em Kingston et ai. Patente U.S. N° 5,059,699 (aqui incorporada como referência).
Os taxanos possuindo substituintes alternativos em C9 podem ser preparados por redução selectiva do substituinte ceto em C9 para originar o derivado β-hidroxi C9 correspondente. O agente redutor é preferivelmente um boro-hidreto e, muito preferivelmente, boro-hidreto de tetrabutilamónio (Bu4NBH4) ou triacetoxi-boro-hidreto.
Tal como ilustrado no Esquema Reaccional l, a reacção de bacatina ΙΠ com Bu4NBH4 em cloreto de metileno origina 9-desoxo-9P-hidroxibacatina ΠΙ 5. Após o grupo hidroxi em C7 ser protegido com o grupo protector trietilsililo, por exemplo, uma cadeia lateral adequada pode ser ligada ao derivado 7-protegido-9P-hidroxi 6, como aqui descrito noutro local. A remoção dos grupos protectores remanescentes origina assim 9P-hidroxi-desoxotaxol ou outro taxano 9p-hidroxitetracíclico possuindo uma cadeia lateral em C13. (Segue Esquema) 15 85 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT
Esquema reaccional 1
3u4NBH4 CH2C12
Em alternativa, o grupo hidroxi em C13 do derivado 7-protegido-9P-hidroxi 6 pode ser protegido com trimetilsililo ou com outro grupo protector que possa ser removido selectivamente em relação ao grupo protector de hidroxi em C7, como ilustrado no Esquema Reaccional 2, para permitir a manipulação selectiva posterior dos vários substituintes do taxano. Por exemplo, a reacção do derivado 7,13-protegido-9P-hidroxi 7 com KH provoca a migração do grupo acetato de CIO para C9 e do grupo hidroxi de C9 para CIO, originando assim o derivado 10-desacetilo 8. A protecção do grupo hidroxi em CIO do derivado 10-desacetilo 8 com trietilsililo origina o derivado 9. A remoção selectiva do grupo protector hidroxi em C13 do derivado 9 origina o derivado 10 ao qual pode ser ligada uma cadeia lateral adequada, como descrito acima.
17 85 158 ΕΡ Ο 690711 /ΡΤ
Tal como mostrado no Esquema Reaccional 3, o derivado 10-oxo 11 pode ser proporcionado por oxidação do derivado 10-desacetilo 8. Em seguida, o grupo protector de hidroxi em Cl3 pode ser selectivamente removido, seguido pela ligação de uma cadeia lateral, como descrito acima, para originar 9-acetoxi-10-oxo-taxol ou outro taxano 9-acetoxi-10-oxotetracíclico, possuindo uma cadeia lateral em Cl3. Em alternativa, o grupo acetato em C9 pode ser selectivamente removido por redução do derivado 10-oxo 11 com um agente redutor tal como iodeto de samário, para originar o derivado 9-desoxo-10-oxo 12, do qual o grupo protector de hidroxi em C13 pode ser selectivamente removido, seguido de ligação de uma cadeia lateral, tal como descrito acima, para originar 9-desoxo-10-oxo-taxol ou outro taxano 9-acetoxi-10-oxotetracíclico possuindo uma cadeia lateral em C13.
Esquema reaccional 3
1 2 O Esquema Reaccional 4 ilustra uma reacção na qual 10-DAB é reduzido para originar o pentaol 13. Os grupos hidroxilo em C7 e CIO do pentaol 13 podem então ser selectivamente protegidos com o grupo trietilsililo, ou outro grupo protector, para produzir o triol 14 ao qual pode ser ligada uma cadeia lateral Cl3 como descrito acima ou, em alternativa, após modificação adicional, dos substituintes tetracíclicos.
85 158 ΕΡ0 690 711/ΡΤ 18
Esquema reaccional 4
Os taxanos possuindo substituintes aciloxi, que não acetato, em C9 e/ou CIO podem ser preparados usando 10-DAB como material de partida, como ilustrado no Esquema Reaccional 5. A reacção de 10-DAB com cloreto de trietilsililo em piridina origina 10-DAB protegido em 7, 15. O substituinte hidroxi da 10-DAB protegido em 7, 15 pode então ser facilmente acilado com qualquer agente padrão de acilação, para originar o derivado 16 possuindo um novo substituinte aciloxi em CIO. A redução selectiva do substituinte ceto em C9 do derivado 16 origina o derivado 9p-hidroxi 17 ao qual pode ser ligada uma cadeia lateral em Cl3. Em alternativa, os grupos CIO e C9 podem ser levados a migrar, como estabelecido no Esquema Reaccional 2 acima. 19 85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT.
Esquema reaccional 5 OH oh
Os taxanos possuindo ésteres alternativos em C2 e/ou C4 podem ser preparados usando bacatina III e 10-DAB como materiais de partida. Os ésteres em C2 e/ou C4 podem ser selectivamente reduzidos no(s) álcool(ois) correspondente(s) usando agentes redutores tais como LAH ou Red-Al e em seguida, podem ser substituídos por novos ésteres usando agentes acilantes padrão tais como anidridos e cloretos de ácido em combinação com uma amina tal como piridina, trietilamina, DMAP ou di-isopropiletilamina. Em alternativa, os álcoois em C2 e/ou C4 podem ser convertidos em novos ésteres em C2 e/ou C4, através da formação do alcóxido correspondente, por tratamento do álcool com uma base adequada tal como LDA, seguido por um agente acilante tal como um cloreto de ácido. A bacatina III e os análogos de 10-DAB possuindo diferentes substituintes em C2 e/ou C4 podem ser preparados como estabelecido nos Esquemas Reaccionais 6-10. Para simplificar a descrição, a 10-DAB é utilizada como material de partida. Deverá entender-se
85 158 ΕΡ Ο 690 711 /'PT 20
no entanto, que os derivados ou análogos da bacatina III podem ser produzidos usando a mesma série de reacções (com a excepção da protecção do grupo hidroxi em CIO), substituindo simplesmente a 10-DAB por bacatina III como material de partida. Os derivados da bacatina III e os análogos de 10-DAB possuindo diferentes substituintes em CIO e em pelo menos uma outra posição, por exemplo, Cl, C2, C4, C7, C9 e Cl3, podem então ser preparados levando a cabo uma das reacções aqui descritas e quaisquer outras que estejam dentro do nível de conhecimentos na arte.
No Esquema Reaccional 6, a 10-DAB protegida, 3 é convertida no triol 18 com hidreto de alumínio e lítio. O triol 18 é então convertido no éster correspondente em C4 usando Cl,CO em piridina, seguida de um agente nucleofílico (por exemplo, reagentes de Grignard ou reagentes de alquil-lítio).
Esquema 6
ot=s TMSOIIIII
OTcS OTES
A desprotonação do triol 18 com LDA, seguida da introdução de um cloreto de ácido origina selectivamente o éster C4. Por exemplo, quando se utilizou cloreto de acetilo, o triol 18 foi convertido no 1,2-diol 4 tal como estabelecido no Esquema Reaccional 7.
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 21
Ο triol 18 pode também ser facilmente convertido no 1,2-carbonato 19. A acetilação do carbonato 19 sob condições padrão vigorosas proporciona o carbonato 21, como descrito no Esquema Reaccional 8; a adição de alquil-lítio ou de reagentes de Grignard ao carbonato 19 proporciona o éster C2 possuindo um grupo hidroxilo livre em C4, como estabelecido no Esquema Reaccional 6.
Esquema 7
QTE5
Esquema 8
OTES
C12C0 Piridina
CTES
2 1
85 158
ΕΡ Ο 690 711 /PT
Tal como estabelecido no Esquema Reaccional 8, podem ser proporcionados outros substituintes em C4 fazendo reagir o carbonato 19 com um cloreto de ácido e uma amina terciária para originar o carbonato 22 o qual é então levado a reagir com alquil-lítio ou reagentes de Grignard para proporcionar derivados de 10-DAB possuindo novos substituintes em C2.
Esquema 9 CT = S TMSOimi
c:2co Piridina 0ΤΞ3 TMSCtim
R3.Li or R31MgBr 2 3
( (
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ΕΡ Ο 690 711 / PT
Em alternativa, a bacatina III pode ser utilizada como um material de partida e levada a reagir como mostrado no Esquema Reaccional 10. Após ser protegida em C7 e Cl3, a bacatina III é reduzida com LAH para produzir o 1,2,4,10-tetraol 24. O tetraol 24 é convertido no carbonato 25 usando Cl2CO e piridina e o carbonato 25 é acilado em CIO com um cloreto de ácido e piridina para produzir o carbonato 26 (como mostrado). A acetilação do carbonato 26 sob condições padrão vigorosas proporciona o carbonato 27 que é então levado a reagir com alquil-Iítios para proporcionar os derivados de bacatina III possuindo novos substituintes em C2 e CIO.
Esquema 1.0
OH
OH tmsOiiii
ο
Os derivados 10-desacetoxi da bacatina III e os derivados 10-desoxi da 10-DAB podem ser preparados por reacção da bacatina III ou da 10-DAB (ou seus derivados) com di-iodeto de samário. A reacção entre o taxano tetracíclico possuindo um grupo removível em CIO e di-iodeto de samário pode ser efectuada a 0°C num solvente tal como tetra-hidrofurano. Vantajosamente, o di-iodeto de samário remove selectivamente o grupo removível em CIO; as cadeias laterais em Cl3 e os outros substituintes sobre o núcleo tetracíclico permanecem imperturbáveis. Em seguida o substituinte ceto em C9 pode ser reduzido, para proporcionar os derivados 9-desoxo-9p-hidroxi-l O-desacetoxi ou 10-desoxi correspondentes, como aqui descrito de outra forma.
Os taxanos substituídos com di-hidro em C7 e com outros substituintes em C7 podem ser preparados como estabelecido nos Esquemas Reaccionais 11, 12 e 12a.
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Q Ac
OAc HQlllI
Esquema reaccional 12
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Esquema reaccional 12a
Como ilustrado no Esquema Reaccional 12, a Bacatina III pode ser convertida em 7-fluorobacatina ΠΙ por tratamento com FAR à temperatura ambiente em solução em THF. Outros derivados de bacatina com um grupo hidroxilo livre em C7 comportam-se da mesma forma. Em alternativa, a 7-cIoro-bacatina III pode ser preparada por tratamento da bacatina III com cloreto de metanossulfonilo e trietilamina em solução em cloreto de metileno contendo um excesso de cloridrato de trietilamina.
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Os taxanos possuindo substituintes aciloxi em C7 podem ser preparados como estabelecido no Esquema Reaccional 12a, o derivado 10-oxo protegido em 7 e 13, 11 é convertido no seu alcóxido C13 correspondente pela remoção selectiva do grupo protector em Cl3 e substituição desse grupo por um metal tal como lítio. O alcóxido é então levado a reagir com uma β-lactama ou outro precursor de cadeia lateral. A hidrólise subsequente dos grupos protectores em C7 provoca a migração do substituinte hidroxi em C7 para CIO, a migração do substituinte oxo em CIO para C9 e a migração do substituinte aciloxi em C9 para Cl.
Existe uma grande variedade de taxanos tricíclicos de ocorrência natural e através de manipulações análogas às aqui descritas, pode-se ligar uma cadeia lateral apropriada ao oxigénio em Cl3 dessas substâncias. Em alternativa, tal como mostrado no Esquema Reaccional 13, a 7-O-trietilsililbacatina III pode ser convertida num taxano tricíclico por meio da acção de tetrafluoroborato de trimetiloxónio, em solução em cloreto de metileno. O produto diol reage então com tetra-acetato de chumbo para proporcionar a cetona correspondente em C4.
Esquema reaccional 13 OAC OAC HOui··
OAc OTES Pt>C0AO4
OAC
O
OTES
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ΕΡ Ο 690 711 /PT
Recentemente, foi encontrado um taxano hidroxilado (14-hidroxi-10-desacetilbacatina III) num extracto de agulhas de teixo (C&EN, pág. 36-37, 12 de Abril, 1993). Podem também ser preparados derivados deste taxano hidroxilado, possuindo os vários grupos funcionais em 02, C4, etc. descritos acima, usando este taxano hidroxilado. Adicionalmente, o grupo hidroxi em C14 em conjunto com o grupo hidroxi em Cl do 10-DAB pode ser convertido num 1,2-carbonato tal como descrito em C&EN ou pode ser convertido numa variedade de ésteres ou outros grupos funcionais como aqui descrito noutro local, em relação aos substituintes em C2, C4, C7, C9, CIO e 03.
Os exemplos que se seguem são proporcionados para ilustrar mais completamente a invenção.
Exemplo 1
(35-3)
Preparação de N-desbenzoíl-N-(dimetilcarbamil)taxol A uma solução de 7-trietilsililbacatina III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C adicionou-se, gota a gota, 0,174 ml de uma solução 1,63 M de n-BuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, adicionou-se à mistura, gota a gota, uma solução de cis-1-(dimetilcarbamil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (249 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF. A solução foi aquecida para 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi repartida entre NaHCOj aquoso saturádo e 60/40 acetato de etilo/hexano. A evaporação da camada orgânica originou um resíduo que foi purificado por filtração através de sílica gel para dar 150 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoíl-N-(dimetilcarbamil)taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
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ΕΡ Ο 690 711 /PT 29 A uma solução de 150 mg (0,143 mmol) da mistura obtida da reacção anterior em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C, adicionaram-se 0,9 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h e repartida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo originou 117 mg de material que foi purificado por filtração através de sílica gel, seguida de recristalização a partir de acetonitrilo/água, para dar 105 mg (90%) de N-desbenzoíl-N-(dimetilcarbamil)taxol. p.f. 179-18l°C; [a] :5Na -54,36° (c 0,00195, CHC13) Ή RMN (CDClj, 300 MHz) δ 8,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoato orto), 7,64-7,20 (m, 8H, aromático), 6,27 (s, 1H, H10), 6,19 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 5,40 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, 1H, H3'), 5,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H, MH), 4,94 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 3,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 2,89 (s, 6H, dimetilcarbamil), 2,53 (m, IH, H6a), 2,46 (s largo, 1H, 7 OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 1 OAc), 1,87 (m, 1H, Η6β), 1,79 (s largo, 3H, Mel8), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,25 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
Exemplos 2-23
Usando o mesmo procedimento que o estabelecido no Exemplo 1 (com a excepção dos substituintes de azetidin-2-ona e das quantidades de reagentes), preparou-se uma série de compostos possuindo a estrutura apresentada acima, na qual X3 e X10 são como mostrado na tabela seguinte. As estruturas foram confirmadas por RMN. * *
85 158
EP 0 690 711 / PT 30 TABELA 1
Exemplo Composto # X3 Xio 2 33-3 Ph Et2N- 3 34-1 Ph Ph2N- 4 45-4 Ph EtNH- 5 45-3 Ph n-PrNH- 6 53-1 Ph t-BuNH- 7 46-1 Ph o· 8 45-2 Ph PhNH- 9 44-2 2-furilo PhCH3N- 10 44-3 2-furilo (CH3)2N- 11 37-3 2-furilo Et?N- 12 38-3 2-furilo Ph2N- 13 44-4 2-furilo r~\ 0^_^N- 14 53-2 2-furilo EtNH- 15 46-2 2-furilo n-PrHN- 16 50-1 2-furilo i-PrNH- 17 52-4 2-furilo t-BuNH- 18 46-3 2-furilo PhNH- 19 35-4 2-tienilo Et2N- 20 47-1 2-tienilo n-PrNH- 21 52-3 2-tienilo t-BuNH- 22 46-4 2-tienilo PhNH- NH- 23 49-3 2-tienilo Ph-/
Exemplo 24
Os taxanos dos exemplos precedentes foram avaliados quanto à actividade citotóxica in vitro contra células de carcinoma do cólon humano HCT-116. A citotoxicidade foi estabelecida em células HCT116 de carcinoma do cólon humano, por ensaio de XTT (hidróxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilaminocarbonil]-2H-tetrazólio) (Scudiero et al., “Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines”, Câncer Res. 48:4827-4833, 1988). As células foram plaqueadas a 4000 células por cavidade em placas de microtítulo de 96 cavidades e 24 horas mais tarde as drogas foram adicionadas e diluídas em série. As células foram incubadas a 37°C durante 72 horas, tempo ao fim do qual foi adicionado o corante de tetrazólio, XTT. Uma enzima desidrogenase em células vivas reduz 31 85 158
ΕΡ Ο 690 711 / PT ο ΧΤΤ a uma forma que absorve a luz a 450 nm, que pode ser quantificada espectrofotometricamente. Quanto maior a absorvância maior o número de células vivas. Os resultados são expressos como um IC50 que é a concentração de droga requerida para inibir a proliferação de células (i.e. absorvância a 450 nm) para 50% da das células controlo não tratadas.
Com excepção dos compostos 34-1 (Exemplo 3), 45-4 (Exemplo 4) e 38-3 (Exemplo 12), todos os compostos tinham um valor de IC50 inferior a 0,1, indicando que são citotoxicamente activos. O composto 34-1 tinha um IC50 de pelo menos 0,082, o 45-4 tinha ura IC50 de pelo menos 0,06 e o 38-3 tinha um valor de IC50 de pelo menos 0,078.
Lisboa, 5y. tâL
Por FLORIDA STATE UNIVERSITY
ÊNG.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0[. Pr. Ind. R«q das Flores, 74 - 4.*
1ΒΘΟ LISBOA
Claims (7)
1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Derivado de taxano possuindo a fórmula:
em que X, é OX6, SX- ou NXgX,; X; é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X5 é -CONXSX,0; X& é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; X7 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo protector de sulfidrilo; Xs é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; X9 é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R]4 forma um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, -OCOR3, ou em conjunto com R2a forma um oxo; R2a é hidrogénio, ou tomado em conjunto com R3 forma um oxo ou; R4 é hidrogénio, em conjunto com R4a forma um oxo, oxirano ou metileno ou, em conjunto com R5a e os átomos de carbono aos quais estão ligados forma um anel oxetano; R4a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR30, ou em conjunto com R4 forma um oxo, oxirano ou metileno; 85 158 ΕΡ Ο 690 711 /ΡΤ 2/4
R5 é hidrogénio, ou em conjunto com R5a forma um oxo; R5a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, em conjunto com R5 forma um oxo ou, em conjunto com R4 e os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um anel oxetano; Rf, é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com Rôa forma um oxo; R6a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R(1 forma um oxo; R7 é hidrogénio, ou em conjunto com R7a forma um oxo; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi protegido, -OR;s ou em conjunto com R7 forma um oxo; R<, é hidrogénio ou em conjunto com R,,a forma um oxo; R<,a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi ou em conjunto com Rq forma um oxo; R10 é hidrogénio ou em conjunto com R]0a forma um oxo; R10a é hidrogénio, -OCOR3,>, hidroxi, ou hidroxi protegido ou, em conjunto com R,0 forma um oxo; Rj4 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido ou em conjunto com R, forma um carbonato; R14a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R28 é hidrogénio, acilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade do derivado de taxano; e R29, R30 e R31 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico.
2 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 1, em que X3 é hidrogénio e X4 é fenilo, furilo, tienilo, piridilo, isobutenilo, isopropilo, ciclo-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, propilo, butilo, furilo ou tienilo.
3 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 2, em que X8 é hidrogénio e X10 é alquilo.
4 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 3, em que Rq é hidrogénio e R9a é hidroxi.
5 - Derivado de taxano de acordo com a reivindicação 1, em que
85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 3/4 R!0 é hidrogénio ou em conjunto com RIOa forma um oxo; R10a é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR:<), ou em conjunto com R10 forma um oxo; R<, é hidrogénio ou em conjunto com R()., forma um oxo; Rqa é hidrogénio, aciloxi, ou em conjunto com R, forma um oxo; RT é hidrogénio; R-a é hidrogénio, halogéneo ou -OR:s. R, é hidrogénio; Rja em conjunto com R4 e os átomos de carbono aos quais estão ligados, forma um anel oxetano; R4a é hidrogénio, hidroxi, acetoxi ou -OCOR30; R: é hidrogénio, hidroxi, -OCOR,, ou em conjunto com R3a forma um oxo; R;a é hidrogénio, ou tomado em conjunto com R-, forma um oxo; R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido; R:s é hidrogénio, acilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; e R:9, R30 e R31 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico.
6 - Composição farmacêutica que contém o derivado de taxano de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais diluentes ou adjuvantes farmacologicamente aceitáveis, inertes ou fisiologicamente activos.
7 - β-Lactama possuindo a fórmula : *KN—^ Ί- 1 2 4 3 x3 x2 em que X, é OX6, SX7 ou NXSX0; X: é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; 9 85 158 ΕΡ Ο 690 711 / PT 4/4 Χ3 e Χ4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X5 é -CONXSX,0; X6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; X7 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou grupo protector de sulfidrilo; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído; X9 é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterosubstituído. Lisboa, 3Q. 2000 Por FLORIDA STATE UNIVERSITY - O AGENTE OFICIAL -
ENG.° ANTÓNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. K«a das Flores, 74-4-· ieoo LISBOA
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