ES2225315T3 - Derivados de taxano c7 y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de taxano c7 y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Un derivado de taxano que tiene la fórmula **(Fórmula)** en la cual X1 es -OX6, -SX7, o -NX8X9; X2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo; X3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo; X4 es hidrógeno; X5 es -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, o -SO2X11; X6 es hidrógeno; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o grupo protector de sulfhidrilo; X8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido; X9 es un grupo protector de amino; X10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX10, o -NX8X14; X14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo; R1 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R14 forma un carbonato; R2 es hidrógeno, hidroxi, -OCOR31, o junto con R2a forma ungrupo oxo; R2a es hidrógeno o junto con R2 forma un grupo oxo; R4 es hidrógeno, junto con R4a forma un grupo oxo, oxirano o metileno, o junto con R5a y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano; R4a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR30, o junto con R4 forma un grupo oxo, oxirano o metileno; R5 es hidrógeno o junto con R5a forma un grupo oxo; R5a es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, junto con R5 forma un grupo oxo, o junto con R4 y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano.
Description
Derivados de taxano C7 y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención está dirigida a nuevos
taxanos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y
antitumorales.
La familia terpénica de los taxanos, de la cual
es un miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en
las técnicas biológicas como en las químicas. El taxol es un agente
quimioterapéutico prometedor contra el cáncer que tiene un amplio
espectro de actividad antileucémica e inhibidora de tumores. El
taxol tiene una configuración 2'R,3'S y la fórmula estructural
siguiente:
en la cual Ac es acetilo. Debido a
esta actividad prometedora, el taxol está siendo sometido
actualmente a pruebas clínicas tanto en Francia como en los Estados
Unidos.
Colin et al. consignaron en la Patente
U.S. No. 4.814.470 que derivados de taxol que tienen la fórmula
estructural (2) siguiente, tienen una actividad significativamente
mayor que la del taxol (1).
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y
R''' representa hidroxi y el otro representa
terc-butoxicarbonilamino y sus formas
estereoisómeras, y mezclas de las mismas. El compuesto de fórmula
(2) en la cual R' es hidrógeno, R'' es hidroxi, R''' es
terc-butoxicarbonilamino que tiene la configuración
2R,3'S e denomina comúnmente taxotere.
La Publicación de Patente Internacional No.
90/10443 revela derivados de taxol que están sustituidos en las
posiciones C2' y/o C7 con el residuo de un amino-ácido.
Kingston et al., J. Natural Products, Vol.
53, No. 1, páginas 1 a 12 (1990) revelan los compuestos
2',7-diacetiltaxol,
2',7-diacetil-10-desacetiltaxol,
7-acetiltaxol, 7-benzoiltaxol, y
7-azibenzoiltaxol.
Magri et al., J. Natural Products, Vol.
51, No. 2, páginas 298 a 306 (1988) y Mallado et al.,
Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 124, No.
2, páginas 329 a 336 (1984) dan a conocer también el compuesto
7-acetiltaxol.
Aunque taxol y taxotere son agentes
quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente eficaces. De
acuerdo con ello, persiste necesidad de agentes quimioterapéuticos
adicionales.
Entre los objetos de la presente invención, por
consiguiente, se encuentra la provisión de nuevos derivados de
taxano que son agentes valiosos antileucémicos y antitumorales.
Resumidamente, por tanto, la presente invención
está dirigida a derivados de taxano en C7. En una realización
preferida, el derivado de taxano tiene un núcleo tricíclico o
tetracíclico y corresponde a la fórmula:
en la
cual
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo;
X_{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo,
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, -OCOR_{31}, o
junto con R_{2a} forma un grupo oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un grupo oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un
grupo oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un grupo oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un grupo oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un grupo oxo, o junto
con R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman
un anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto
con R_{6a} forma un grupo oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto
con R_{6} forma un grupo oxo;
R_{7} es aciloxi;
R_{7a} es hidrógeno;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un grupo oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un grupo oxo;
R_{10} es hidrógeno, hidroxi, o junto con
R_{10a} forma un grupo oxo;
R_{10a} es hidrógeno o junto con R_{10} forma
un grupo oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto
con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo; y
R_{30} y R_{31} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o
heteroarilo monocíclico; y
en la cual alquilo incluye alquilo cíclico.
Otros objetos y características de esta invención
serán evidentes en parte y se indicarán en parte más adelante en
esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, "Ar"
significa arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa
acetilo; "Et" significa etilo; "R" significa alquilo a no
ser que se defina de otro modo; "Bu" significa butilo;
"Pr" significa propilo; "TES" significa trietilsililo;
"TMS" significa trimetilsililo; "TPAP" significa
perrutenato de tetrapropilamonio; "DMAP" significa
p-dimetilamino-piridina; "DMF"
significa dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamiduro
de litio; "LHMDS" significa hexametildisilazida de litio;
"LAH" significa hidruro de litio y aluminio;
"Red-Al" significa hidruro de
bis(2-metoxietoxi)-aluminio y
sodio; "AIBN" significa
azo-(bis)-isobutironitrilo;
"10-DAB" significa
10-desacetilbacatina III; FAR significa
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina;
"hidroxi protegido" significa -OR en cuya fórmula R es un grupo
protector de hidroxi; "grupo protector de sulfhidrilo" incluye,
pero sin carácter limitante, hemitioacetales, tales como
1-etoxietilo y metoximetilo, tioésteres, o
tiocarbonatos; "grupo protector de amino" incluye, pero sin
carácter limitante, carbamatos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilcarbamato o
terc-butilcarbamato; y "grupo protector de
hidroxi" incluye, pero sin carácter limitante, éteres tales como
metil, t-butil, bencil,
p-metoxibencil, p-nitrobencil, alil,
tritil, metoximetil, 2-metoxipropil,
metoxietoximetil, etoxietil, tetrahidropiranil,
tetrahidrotiopiranil, y trialquilsilil-éteres tales como
trimetilsilil-éter, trietilsilil-éter, dimetilarilsilil-éter,
triisopropilsililéter y t-butildimetilsilil-éter;
ésteres tales como benzoílo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-,
di- y trihaloacetilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo y trifluoroacetilo; y carbonatos, con inclusión,
pero sin carácter limitante, de carbonatos de alquilo que tienen de
uno a seis átomos de carbono tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo, y n-pentilo;
carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono y
sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como
2,2,2-tricloroetoximetilo y
2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que
tienen de dos a seis átomos de carbono tales como vinilo y alilo;
carbonatos de cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de
carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo sustituidos
opcionalmente en el anillo con uno o más grupos alcoxi
C_{1-6}, o nitro. Otros grupos protectores de
hidroxilo, sulfhidrilo y amino se pueden encontrar en "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene, John Wiley and
Sons, 1981.
Los grupos alquilo descritos en esta memoria son
preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a seis átomos
de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Los
mismos pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y análogos.
Los grupos alquenilo descritos en esta memoria
son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de dos a seis
átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono. Los mismos pueden ser de cadena lineal o ramificada e
incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
hexenilo, y análogos.
Los grupos alquinilo descritos en esta memoria
son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a seis
átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono. Los mismos pueden ser de cadena lineal o ramificada e
incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y
análogos.
Los restos arilo descritos en esta memoria, solos
o con diversos sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono
e incluyen fenilo. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi
protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi,
nitro, amino, amido, etc. El arilo más preferido es fenilo.
Los restos heteroarilo descritos en esta memoria,
solos o con diversos sustituyentes, contienen de 5 a 15 átomos e
incluyen furilo, tienilo, piridilo y análogos. Los sustituyentes
incluyen alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo,
alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, y amido.
Los grupos aciloxi descritos en esta memoria
contienen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
heteroarilo.
Los sustituyentes de los grupos y restos arilo y
heteroarilo sustituidos descritos en esta memoria, pueden ser
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y/o pueden
contener nitrógeno, oxígeno, azufre, halógenos e incluir, por
ejemplo, alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi, halógeno
tal como cloro o fluoro, nitro, amino, y ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que compuestos que corresponden a la fórmula estructural
3 exhiben propiedades notables, in vitro, y son agentes
antileucémicos y antitumorales valiosos. Su actividad biológica se
ha determinado in vitro, utilizando ensayos de tubulina de
acuerdo con el método de Parness et al., J. Cell Biology, 91:
479-487 (1981) y líneas de células de cáncer
humanas, y es comparable a la exhibida por taxol y taxotere.
En una realización preferida de la presente
invención, el taxano tiene una estructura correspondiente a taxol o
taxotere excepto por los sustituyentes en C7 (donde R_{7} es
hidrógeno y R_{7a} es hidrógeno o aciloxi). Es decir, R_{2a} es
hidrógeno, R_{2} es benzoiloxi, R_{14} y R_{14a} son
hidrógeno, R_{9} y R_{9a} forman un grupo oxo, R_{10a} es
hidrógeno, R_{10} es hidroxi o acetoxi, R_{5} es hidrógeno,
R_{5a} y R_{4} y los carbonos a los cuales están unidos forman
un anillo oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{1} es hidroxi, X_{1}
es -OH, X_{2} es hidrógeno, X_{3} es fenilo, X_{4} es
hidrógeno, X_{5} es -COX_{10}, y X_{10} es fenilo o
t-butoxi, y el taxano tiene la configuración 2'R,
3'S.
En otras realizaciones de la presente invención,
el taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o
taxotere con respecto a la cadena lateral C7 y al menos otro
sustituyente. Por ejemplo, R_{2} puede ser hidroxi o -COR_{31},
en cuya fórmula R_{31} es hidrógeno, alquilo o se selecciona del
grupo que comprende
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\vskip1.000000\baselineskip
hidrógeno, alquilo o se selecciona
del grupo que
comprende
y Z es alquilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, o
trifluorometilo.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se
pueden obtener por reacción de una \beta-lactama
con alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o tetracíclico del
taxano y un sustituyente de óxido metálico en C-13
para formar compuestos que tienen un sustituyente
\beta-amido-éster en C-13. Las
\beta-lactamas tienen la fórmula estructural
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
X_{1}-X_{5} son como se ha definido
anteriormente.
Las \beta-lactamas se pueden
preparar a partir de materiales fácilmente disponibles, como se
ilustra en los esquemas A y B siguientes:
\newpage
Esquema
A
Esquema
B
Reactivos: (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2},
25ºC, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato
cérico-amónico, CH_{3}CN, -10ºC, 10 min; (c) KOH,
THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min, o pirrolidina, piridina, 25ºC, 3 h; (d)
TESCl, piridina, 25ºC, 30 min o ácido
2-metoxipropeno-tolueno-sulfónico
(cat.), THF, 0ºC, 2 h; (e)
n-butil-litio, THF, -78ºC, 30 min; y
un cloruro o cloroformiato de acilo (X_{5} = -COX_{10}), cloruro
de sulfonilo (X_{5}= -COSX_{10}), o isocianato (X_{5} =
-CONX_{8}X_{10}); (f) diisopropil-amiduro de
litio, THF, -78ºC a -50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF,
-78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los materiales de partida son están disponibles
fácilmente. En el Esquema A, se prepara cloruro de
\alpha-acetoxi-acetilo a partir de
ácido glicólico, y, en presencia de una amina terciaria, sufre
ciclocondensación con iminas preparadas a partir de aldehídos y
p-metoxianilina para dar
1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidin-2-onas.
El grupo p-metoxifenilo se puede eliminar fácilmente
por oxidación con nitrato cérico-amónico, y el grupo
aciloxi se puede hidrolizar en condiciones estándar habituales para
los expertos en la técnica a fin de proporcionar
3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas.
En el Esquema B, el \alpha-trietilsililoxiacetato
de etilo se prepara fácilmente a partir de ácido glicólico.
En los Esquemas A y B, X_{1} es preferiblemente
-OX_{6}, y X_{6} es un grupo protector de hidroxi. Se prefieren
grupos protectores tales como 2-metoxipropilo
("MOP"), 1-etoxietilo ("EE"), pero pueden
utilizarse una diversidad de otros grupos protectores estándar tales
como el grupo trietilsililo u otros grupos trialquil- (o aril-)
sililo. Como se ha indicado anteriormente, grupos protectores de
hidroxi adicionales y la síntesis de los mismos se pueden encontrar
en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene,
John Wiley and Sons, 1981.
La \beta-lactamas racémicas se
pueden resolver en los enantiómeros puros antes de la protección por
recristalización de los ésteres
2-metoxi-2-(trifluorometil)-fenilacéticos
correspondientes. Sin embargo, la reacción descrita más adelante en
esta memoria en la cual se une la cadena lateral del
\beta-amido-éster, tiene la ventaja de ser
sumamente diastereoselectiva, permitiendo así el uso de una mezcla
racémica del precursor de la cadena lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o
tetracíclico del taxano y un sustituyente de óxido metálico u óxido
de amonio en C-13 tienen la formula estructural
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R_{1}-R_{14a} son como se ha definido
anteriormente y M comprende amonio o es un metal seleccionado
opcionalmente del grupo que comprende metales del Grupo IA, Grupo
IIA y metales de transición, y preferiblemente, Li, Mg, Na, K o Ti.
Muy preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleo tetracíclico del
taxano y corresponde a la fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual M, R_{2}, R_{4a},
R_{7}, R_{7a}, R_{9}, R_{9a}, R_{10}, y R_{10a} son como
se define
anteriormente.
Los alcóxidos se pueden preparar por reacción de
un alcohol que tiene el núcleo del taxano y un grupo hidroxilo en
C-13 con un compuesto organometálico en un
disolvente adecuado. Muy preferiblemente, el alcohol es una bacatina
III protegida, en particular,
7-O-trietilsilil-bacatina
III (que puede obtenerse como ha sido descrito por Greene, et al. en
JACS, 110: 5917 (1988) o por otras vías) o
7,10-bis-O-trietilsilil-bacatina
III.
Como se consigna en Greene et al., la
10-desacetil-bacatina III se
convierte en
7-O-trietilsilil-10-desacetil-bacatina
III de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
En lo que se consigna como condiciones
cuidadosamente optimizadas, la
10-desacetil-bacatina III se hace
reaccionar con 20 equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl
a 23ºC en atmósfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 ml
de piridina/mmol de
10-desacetil-bacatina III para
proporcionar
7-trietilsilil-10-desacetil-bacatina
III (4a) como un producto de reacción con rendimiento de
84-86% después de purificación. El producto de
reacción puede acetilarse luego opcionalmente con 5 equivalentes de
CH_{3}COCl y 25 ml de piridina/mmol de 4a a 0ºC en atmósfera de
argón durante 48 horas para proporcionar un rendimiento de 86% de
7-O-trietilsilil-bacatina
III (4b) . Greene, et al., en JACS 110, 5917 a 5918
(1988).
La bacatina III protegida en 7 (4b) se hace
reaccionar con un compuesto organometálico tal como LHMDS en un
disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido
metálico
13-O-litio-7-O-trietilsilil-bacatina
III como se muestra en el esquema de reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Como se muestra en el esquema de reacción
siguiente, la
13-O-litio-7-O-trietilsilil-bacatina
III reacciona con una \beta-lactama en la cual
X_{1} es preferiblemente -OX_{6} (siendo X_{6} un grupo
protector de hidroxi) y X_{2}-X_{5} son como se
define previamente para proporcionar un compuesto intermedio en el
cual los grupos hidroxilo C-7 y C-2'
están protegidos. Los grupos protectores se hidrolizan luego en
condiciones suaves a fin de no afectar al enlace éster o los
sustituyentes del taxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Tanto la conversión del alcohol en el alcóxido
como la síntesis final del derivado de taxano pueden tener lugar en
el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la
\beta-lactama se añade al recipiente de reacción
después de la formación del alcóxido en el mismo.
Los compuestos de fórmula 3 de la presente
invención son útiles para inhibir el crecimiento de tumores en
animales con inclusión de los humanos, y se administran
preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica que
comprende una cantidad antitumoral eficaz del compuesto de la
presente invención en combinación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones antitumorales de esta invención
pueden prepararse en cualquier forma conveniente que sea apropiada
para el uso deseado; v.g., administración oral, parenteral o tópica.
Ejemplos de administración parenteral son la administración
intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, rectal y
subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o vehículo no
deben ser tales que disminuyan los efectos terapéuticos de los
compuestos antitumorales.
Formas adecuadas de dosificación para uso oral
incluyen tabletas, polvos dispersables, gránulos, cápsulas,
suspensiones, jarabes, y elixires. Diluyentes y vehículos inertes
para tabletas incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato
de sodio, lactosa y talco. Las tabletas pueden contener también
agentes de granulación y desintegradores tales como almidón y ácido
algínico, agentes ligantes tales como almidón, gelatina y goma
arábiga, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico y talco. Las tabletas pueden carecer de
recubrimiento o pueden estar recubiertas por técnicas desconocidas;
v.g., a fin de retardar la desintegración y la absorción. Diluyentes
y vehículos inertes que pueden utilizarse en cápsulas incluyen, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Las
suspensiones, jarabes y elixires pueden contener excipientes
convencionales, por ejemplo, metil-celulosa,
tragacanto, alginato de sodio; agentes humectantes, tales como
lecitina y poli(estearato de oxietileno); y conservantes,
v.g., p-hidroxibenzoato de etilo.
Formas de dosificación adecuadas para
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones y análogas. Las mismas se pueden fabricar
también en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden
disolverse o suspenderse en un medio inyectable estéril
inmediatamente antes de su empleo. Las mismas pueden contener
agentes de suspensión o dispersantes conocidos en la técnica.
La solubilidad en agua de los compuestos de
fórmula (3) puede mejorarse por modificación de los sustituyentes
C2' y/o C7. Por ejemplo, la solubilidad en agua puede incrementarse
si X_{1} es -OX_{6} y R_{7a} es -OR_{28}, y X_{6} y
R_{28} son independientemente hidrógeno o -COGCOR^{1} en cuya
fórmula
- G es etileno, propileno, -CH=CH-, 1,2-ciclohexano, o 1,2-fenileno,
- R^{1} = base que contiene grupo(s) OH, NR^{2}R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, OCH_{2}CONR^{4}R^{5}, OH,
- R^{2} = hidrógeno, metilo,
- R^{3} = (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}; (CH_{2})_{n}N^{\oplus}R^{6}R^{7}R^{8}X^{\ominus},
- n = 1 a 3,
- R^{4} = hidrógeno, alquilo inferior que contiene 1 a 4 carbonos,
- R^{5} = hidrógeno, alquilo inferior que contiene 1 a 4 carbonos, bencilo, hidroxietilo, CH_{2}CO_{2}H, dimetilaminoetilo,
- R^{6}R^{7} = alquilo inferior que contiene 1 ó 2 carbonos, bencilo o R^{6} y
- R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno de NR^{6}R^{7}, forma los anillos siguientes
- R^{8} = alquilo inferior que contiene 1 ó 2 carbonos, bencilo,
- X^{\ominus} = haluro,
- base = NH_{3}, (HOC_{2}H_{4})_{3}N, N(CH_{3})_{3}, CH_{3}N(C_{2}H_{4}OH)_{2}, NH_{2}(CH_{2})_{6}NH_{2}, N-metil- glucamina, NaOH, KOH.
La preparación de compuestos en los cuales
X_{1} o X_{2} es -COGCOR^{1} se expone en Haugwitz, Patente
U.S. 4.942.184, que se incorpora en esta memoria por referencia.
Alternativamente, la solubilidad puede
incrementarse cuando X_{1} es -OX_{6} y X_{6} es un radical
que tiene la fórmula -COCX=CHX o
-COX-CHX-CHX-SO_{2}O-M
en la cual X es hidrógeno, alquilo o arilo y M es hidrógeno, metal
alcalino o un grupo amonio como se describe en Kingston et
al., Patente U.S. No. 5.059.699 (incorporada en esta memoria por
referencia).
Los taxanos que tienen sustituyentes C9
alternativos se pueden preparar por reducción selectiva del
sustituyente ceto en C9 para dar el derivado
\beta-hidroxi en C9 correspondiente. El agente
reductor es preferiblemente un borohidruro y, muy preferiblemente,
borohidruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o
triacetoxiborohidruro.
Como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, la
reacción de bacatina III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro de
metileno produce la
9-desoxo-9\beta-hidroxibacatina
III 5. Después que el grupo hidroxi en C7 se protege con el grupo
protector trietoxisililo, por ejemplo, una cadena lateral adecuada
puede fijarse al derivado 6
9-\beta-hidroxi protegido en 7
como se describe en otro lugar de esta memoria. La eliminación de
los grupos protectores restantes produce así
9\beta-hidroxi-desoxo-taxol
u otro taxano 9\beta-hidroxitetracíclico que tiene
una cadena lateral en C13.
Esquema de reacción
1
Alternativamente, el grupo hidroxi en C13 del
derivado 6 9\beta-hidroxi protegido en 7 se puede
proteger con trimetilsililo u otro grupo protector que puede
eliminarse selectivamente con relación al grupo protector de hidroxi
en C7 como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, para permitir la
manipulación selectiva ulterior de los diversos sustituyentes del
taxano. Por ejemplo, la reacción del derivado 7
9\beta-hidroxi-protegido en 7,13
con KH hace que el grupo acetato migre desde C10 a C9 y el grupo
hidroxi migre desde C9 a C10, produciendo de este modo el
10-desacetil-derivado 8. La
protección del grupo hidroxi en C10 del
10-desacetil-derivado 8 con
trietilsililo produce el derivado 9. La eliminación selectiva del
grupo protector de hidroxi en C13 del derivado 9 produce el derivado
10 al cual puede fijarse una cadena lateral adecuada como se
describe anteriormente.
Esquema de reacción
2
Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el
10-oxo-derivado 11 puede
proporcionarse por oxidación del
10-desacetil-derivado 8. Después de
ello, el grupo protector de hidroxi en C13 se puede eliminar
selectivamente, seguido por fijación de una cadena lateral como se
describe anteriormente para dar
9-acetoxi-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-acetoxi-10-oxotetracíclicos
que tienen una cadena lateral en C13. Alternativamente, el grupo
acetato en C9 se puede eliminar selectivamente por reducción del
10-oxo-derivado 11 con un agente
reductor tal como diyoduro de samario para producir el
9-desoxo-10-oxo-derivado
12, del cual se puede eliminar selectivamente el grupo protector de
hidroxi en C13, seguido por fijación de una cadena lateral como se
describe anteriormente para producir
9-desoxo-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-desoxo-10-oxotetracíclicos
que tienen una cadena lateral en C13.
Esquema de reacción
3
El Esquema de Reacción 4 ilustra una reacción en
la cual se reduce 10-DAB para dar el pentaol 13. Los
grupos hidroxilo en C7 y C10 del pentaol 13 se pueden proteger luego
selectivamente con el grupo trietilsililo u otro grupo protector
para producir el triol 14 al cual puede unirse una cadena lateral en
C13 como se describe anteriormente o, alternativamente, después de
modificación ulterior de los sustituyentes tetracíclicos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
4
Se pueden preparar taxanos que tienen
sustituyentes aciloxi en C9 y/o C10 distintos de acetato utilizando
10-DAB como material de partida como se ilustra en
el Esquema de Reacción 5. La reacción de 10-DAB con
cloruro de trietilsililo en piridina produce la
10-DAB 15 protegida en 7. El sustituyente hidroxi en
C10 de la 10-DAB 15 protegida en 7 puede acilarse
luego fácilmente con cualquier agente de acilación estándar para
producir el derivado 16 que tiene un nuevo sustituyente aciloxi en
C10. La reducción selectiva del sustituyente ceto en C9 del derivado
16 produce el
9\beta-hidroxi-derivado 17 al cual
puede unirse una cadena lateral en C13. Alternativamente, los grupos
C10 y C9 pueden hacerse migrar como se expone anteriormente en el
Esquema de Reacción 2.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
5
Taxanos que tienen ésteres alternativos en C2 y/o
C4 se pueden preparar utilizando bacatina III y
10-DAB como materiales de partida. Los ésteres en
C_{2} y/o C_{4} de bacatina III y 10-DAB se
pueden reducir selectivamente al alcohol o alcoholes
correspondientes utilizando agentes reductores tales como LAH o
Red-Al, y los nuevos ésteres pueden sustituirse
después de ello utilizando agentes de acilación estándar tale como
anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal como
piridina, trietilamina, DMAP, o
diisopropil-etil-amina.
Alternativamente, los alcoholes en C2 y/o C4 se pueden convertir en
nuevos ésteres en C2 y/o C4 por formación del alcóxido
correspondiente mediante tratamiento del alcohol con una base
adecuada tal como LDA seguida por un agente de acilación tal como un
cloruro de ácido.
Análogos de bacatina III y 10-DAB
que tienen diferentes sustituyentes en C2 y/o C4 se pueden preparar
como se expone en los Esquemas de Reacción 6-10.
Para simplificar la descripción, se utiliza 10-DAB
como el material de partida. Debe entenderse, sin embargo, que
pueden producirse derivados o análogos de bacatina III utilizando
las mismas series de reacciones (excepto en lo que se refiere a la
protección del grupo hidroxi en C10) reemplazando simplemente
10-DAB con bacatina III como el material de partida.
Derivados de los análogos de bacatina III y 10-DAB
que tienen sustituyentes diferentes en C10 y al menos otra posición,
por ejemplo C1, C2, C4, C7, C9 y C13, se pueden preparar luego por
realización de cualquiera de las otras reacciones descritas en esta
memoria y cualesquiera otras que están dentro del nivel de
experiencia en la técnica.
En el Esquema de Reacción 6, la
10-DAB protegida 3 se convierte en el triol 18 con
hidruro de litio y aluminio. El triol 18 se convierte luego en el
éster en C4 correspondiente utilizando Cl_{2}CO en piridina
seguido por un agente nucleófilo (v.g., reactivos de Grignard o
reactivos de alquil-litio).
\newpage
Esquema
6
La desprotonación del triol 18 con LDA seguida
por introducción de un cloruro de ácido selectivamente da el éster
en C4. Por ejemplo, cuando se utilizó cloruro de acetilo, el triol
18 se convirtió en el 1,2-diol 4 como se expone en
el Esquema de Reacción 7.
El triol 18 puede convertirse también fácilmente
en el 1,2-carbonato 19. La acetilación del carbonato
19 en condiciones enérgicas estándar proporciona el carbonato 21
como se describe en el Esquema de Reacción 8. La adición de
alquil-litios o reactivos de Grignard al carbonato
19 proporciona el éster en C2 que tiene un grupo hidroxilo libre en
C4 como se expone en el Esquema de Reacción 6.
Esquema
7
\newpage
Esquema
8
Como se expone en el Esquema de Reacción 9, otros
sustituyentes en C4 pueden proporcionarse por reacción del carbonato
19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria para producir el
carbonato 22 que se hace reaccionar luego con
alquil-litios o reactivos de Grignard para
proporcionar derivados de 10-DAB que tienen nuevos
sustituyentes en C2.
Esquema
9
\newpage
Alternativamente, la bacatina III se puede
utilizar como material de partida y puede hacerse reaccionar como se
muestra en el Esquema de Reacción 10. Después de ser protegida en C7
y C13, la bacatina III se reduce con LAH para producir el
1,2,4,10-tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en
el carbonato 25 utilizando Cl_{2}CO y piridina, y el carbonato 25
se acila en C10 con un cloruro de ácido y piridina para producir el
carbonato 26 (como se muestra) o con anhídrido acético y piridina
(no representado). La acetilación del carbonato 26 en condiciones
enérgicas estándar proporciona el carbonato 27 que se hace
reaccionar luego con alquil-litios para proporcionar
los derivados de bacatina III que tienen nuevos sustituyentes en C2
y C10.
Esquema
10
(Nota: R_{29} tiene el mismo
significado que
R_{31}).
Se pueden preparar
10-desacetoxi-derivados de bacatina
III y 10-desoxi-derivados de
10-DAB por reacción de bacatina III o
10-DAB (o sus derivados) con diyoduro de samario. La
reacción entre el taxano tetracíclico que tiene un grupo lábil en
C10 y diyoduro de samario se puede llevar a cabo a 0ºC en un
disolvente tal como tetrahidrofurano. Ventajosamente, el diyoduro de
samario elimina selectivamente el grupo lábil en C10, no sufriendo
alteración las cadenas laterales en C13 y otros sustituyentes en el
núcleo tetracíclico. Después de ello, el sustituyente ceto en C9 se
puede reducir para proporcionar los
9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetoxi
o 10-desoxi-derivados como se
describe de otro modo en esta memoria.
Los taxanos dihidrosustituidos en C7 se pueden
preparar como se expone en el Esquema de Reacción 11.
Esquema de reacción
11
Taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en C7 se
pueden preparar como se expone en el Esquema de Reacción 12. El
10-oxo-derivado 11 protegido en 7,13
se convierte en su alcóxido en C13 correspondiente por eliminación
selectiva del grupo protector en C13 y reemplazamiento del mismo con
un metal tal como litio. El alcóxido se hace reaccionar luego con
una \beta-lactama u otro precursor de cadena
lateral. La hidrólisis subsiguiente de los grupos protectores en C7
causa una migración del sustituyente hidroxi en C7 a C10, migración
del sustituyente oxo en C10 a C9, y migración del sustituyente
aciloxi en C9 a C7.
\newpage
Esquema de reacción
12
Existen naturalmente una gran diversidad de
taxanos tricíclicos, y por manipulaciones análogas a las descritas
en esta memoria, puede unirse una cadena lateral apropiada al
oxígeno en C13 de estas sustancias. Alternativamente, como se
muestra en el Esquema de Reacción 13, la
7-O-trietilsilil-bacatina
III se puede convertir en un taxano tricíclico por la acción de
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en solución en cloruro de
metileno. El diol producido reacciona luego con tetraacetato de
plomo para proporcionar la cetona en C4 correspondiente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
13
Recientemente, se ha descubierto un taxano
hidroxilado
(14-hidroxi-10-desacetilbacatina
III) en un extracto de acículas de tejo (C&EN, p.
36-37, 12 de abril de 1993). Derivados de este
taxano hidroxilado que tienen los diversos grupos funcionales en C2,
C4, etc. descritos anteriormente se pueden preparar también
utilizando este taxano hidroxilado. Adicionalmente, el grupo hidroxi
en C14 junto con el grupo hidroxi en C1 de 10-DAB se
puede convertir en un 1,2-carbonato como se describe
en C&EN, o el mismo puede convertirse en una diversidad
de ésteres u otros grupos funcionales como se describe de otro modo
en esta memoria en conexión con los sustituyentes en C2, C4, C7, C9,
C10 y C13.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar más detalladamente la invención.
(69-3)
A una solución de
7-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto-bacatina
(III) (33,2 mg, 0,047 mmol) en 0,5 ml de THF a -45ºC se añadieron
gota a gota 0,05 ml de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil)azetidin-2-ona
(54,2 mg, 0,141 mmol) en 0,5 ml de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 h antes de añadir 1 ml de
una solución al 10% de AcOH en THF. La mezcla se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40. La
evaporación de la capa orgánica proporcionó un residuo que se
purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 46,5 mg
de una mezcla que contenía
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto-taxol
y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una solución de 46,5 mg (0,043 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción previa en 3,5 ml de
acetonitrilo y 0,15 ml de piridina a 0ºC se añadieron 0,50 ml de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, luego a 25ºC
durante 13 h, y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución en
acetato de etilo dio 32,7 mg de un material que se purificó por
cromatografía súbita para dar 22,2 mg (61%) de
3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil-taxol
, que se recristalizó en metanol/agua.
P.f. 140,5-143ºC;
[\alpha]^{25}Na -58,6º (c 0,00245, CHCl_{3}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11
(d, J = 6,9 Hz, 2H, benzoato orto), 7,62 (m, 1H, benzoato para),
7,51 (m, 2H, benzoato meta), 7,29 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H,
tienilo), 7,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H, tienilo), 7,01 (dd, J = 3,7, 1,4
Hz, 1H, tienilo), 6,22 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J =
6,9 Hz, 1H, H2), 5,51 (d, J = 8,7 Hz, H7), 5,45 (dd, J = 10,5, 7,3
Hz, 1H, H3'), 5,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H, NH), 5,32 (s, 1H, H10), 4,93
(dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,64 (s, 1H, H2'), 4,33 (d, J = 8,7
Hz, 1H, H20\alpha), 4,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 4,01 (d,
J = 1,8 Hz, 1H, 10 OH), 4,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,46 (m, 1H,
2' OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H,
H14\alpha), 2,01 (m, 1H, H14\beta), 1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,92 (br
s, 3H, Me18), 1,90 (m, 1H, H6\beta), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,53 (s,
1H, 1 OH), 1,35 (s, 9H, 3Me de t-butoxi), 1,23 (s,
3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).
(69-4)
A una solución de
7-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto-bacatina
(III) (33,0 mg, 0,047 mmol) en 0,5 ml de THF a -45ºC se añadieron
gota a gota 0,05 ml de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-furil)azetidin-2-ona
(52,0 mg, 0,141 mmol) en 0,5 ml de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 h antes de añadir 1 ml de
una solución al 10% de AcOH en THF. La mezcla se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40. La
evaporación de la capa orgánica proporcionó un residuo que se
purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 42,1 mg
de una mezcla que contenía
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto-bacatina
III y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una solución de 42,1 mg (0,045 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción previa en 3,5 ml de
acetonitrilo y 0,15 ml de piridina a 0ºC se añadieron 0,50 ml de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, luego a 25ºC
durante 13 h, y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso
saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución en acetato de etilo
dio 31,2 mg de un material que se purificó por recristalización con
éter/hexano para dar 24,2 mg (57%) de
3'-desfenil-3'-(2-furil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil-taxol.
P.f. 148-150,5ºC;
[\alpha]^{25} Na -56,9º (c 0,0024, CHCl_{3}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11
(d, J = 7,3 Hz, 2H, benzoato orto), 7,61 (m, 1H, benzoato para),
7,50 (m, 2H, benzoato meta), 7,42 (m, 1H, furilo), 6,38 (m, 1H,
furilo), 6,33 (m, 1H, furilo), 6,23 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H, H13),
5,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 5,48 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H, H3'),
5,35 (d, J = 8,7 Hz, H7), 5,33 (s, 1H, H10), 5,24 (d, J = 9,2 Hz,
1H, NH), 4,93 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,71 (s, 1H, H2'), 4,33
(d, J = 8,7 Hz, 1H, H20\alpha), 4,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H,
H20\beta), 4,02 (d, J = 6,9, 1H, H3), 3,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H, 10
OH), 3,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2' OH), 2,53 (m, 1H, H6\alpha), 2,41
(s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14\alpha), 2,30 (m, 1H, H14\beta),
1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,96 (br s, 3H, Me18), 1,93 (m, 1H, H6\beta),
1,85 (s, 3H, Me19), 1,62 (s, 1H, 1 OH), 1,36 (s, 9H, 3Me de
t-butoxi), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H,
Me16).
(70:1)
A una solución de
7-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto-bacatina
(III) (33,0 mg, 0,047 mmol) en 0,5 ml de THF a -45ºC se añadieron
gota a gota 0,05 ml de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota a la mezcla una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxi-isopropiloxi)-4-isobutenilazetidin-2-ona
(44,1 mg, 0,141 mmol) en 0,5 ml de THF. La solución se calentó a
0ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 h antes de añadir 1
ml de una solución al 10% de AcOH en THF. La mezcla se repartió
entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
por filtración a través de gel de sílice para dar 41,9 mg de una
mezcla que contenía
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxi-isopropil)-7-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto-taxol
y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una solución de 41,9 mg (0,045 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción previa en 3,5 ml de
acetonitrilo y 0,15 ml de piridina a 0ºC se añadieron 0,50 ml de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, luego a 25ºC
durante 13 h, y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución en
acetato de etilo dio 32,4 mg de un material que se agitó con 1,0 g
de gel de sílice en 5 ml de cloruro de metileno a la temperatura
ambiente en 48 h. La capa orgánica se purificó por filtración a
través de gel de sílice para dar 26,2 mg (70%) de
3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil-taxol.
P.f. 136-139ºC;
[\alpha]^{25} Na -60,2º (c 0,0025, CHCl_{3}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,10
(d, J = 7,3 Hz, 2H, benzoato orto), 7,61 (m, 1H, benzoato para),
7,48 (m, 2H, benzoato meta), 6,16 (td, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H, H13),
5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 5,48 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H, H7),
5,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H10), 5,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H, NH), 4,94
(dd, J = 9,6 , 1,8 Hz, 1H, H5), 4,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H,
Me_{2}C=CH-), 4,75 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'), 4,33 (d,
J = 8,7 Hz, 1H, H20\alpha), 4,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,22
(d, J = 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,98
(d, J = 1,8 Hz, 1H, 10 OH), 3,68 (m, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H,
H6\alpha), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 1H, H14\alpha), 2,01 (m,
1H, H14\beta), 1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,98 (br s, 3H, Me18), 1,93 (m,
1H, H6\beta), 1,85 (s, 3H, Me19), 1,77 (s, 6H, 2Me de
isobutenilo), 1,61 (s, 1H, 7 OH), 1,37 (s, 9H, 3Me de
t-butoxi), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H,
Me16).
Los taxanos de los ejemplos anteriores se
evaluaron en cuanto a actividad citotóxica in vitro contra
las células HCT-116 de carcinoma de colon humano. La
citotoxicidad se evaluó en HCT116 y células de carcinoma de colon
humano por el ensayo de XTT (hidróxido de
2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio)
(Scudiero et al., "Evaluation of a soluble
tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in
culture using human and other tumor cell lines", Cancer
Res. 48:4827-4833, 1988). Las células se
extendieron en placas a 4000 células/pocillo en placas de
microtitulación de 96 pocillos y 24 horas más tarde se añadieron los
fármacos y se diluyeron en serie. Las células se incubaron a 37ºC
durante 72 horas, en cuyo momento se añadió el colorante de
tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa en células vivas reduce
el XTT a una forma que absorbe luz a 450 nm, lo cual puede
cuantificarse espectrofotométricamente. Cuanto mayor es la
absorbancia tanto mayor es el número de células vivas. Los
resultados se expresan como un valor CI_{50} que es la
concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación
celular (es decir la absorbancia a 450 nm) al 50% de la de las
células de control sin tratar.
Todos los compuestos tenían un valor CI_{50}
menor que 0,1, lo que indicaba que todos ellos eran citotóxicamente
activos.
Claims (6)
1. Un derivado de taxano que tiene la fórmula
en la
cual
- X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o -NX_{8}X_{9};
- X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;
- X_{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;
- X_{4} es hidrógeno;
- X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
- X_{6} es hidrógeno;
- X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o grupo protector de sulfhidrilo;
- X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido;
- X_{9} es un grupo protector de amino;
- X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosustituido;
- X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10}, o -NX_{8}X_{14};
- X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;
- R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
- R_{2} es hidrógeno, hidroxi, -OCOR_{31}, o junto con R_{2a} forma un grupo oxo;
- R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma un grupo oxo;
- R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un grupo oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
- R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR_{30}, o junto con R_{4} forma un grupo oxo, oxirano o metileno;
- R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma un grupo oxo;
- R_{5a} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un grupo oxo, o junto con R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
\newpage
- R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R_{6a} forma un grupo oxo;
- R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R_{6} forma un grupo oxo;
- R_{7} es aciloxi;
- R_{7a} es hidrógeno;
- R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma un grupo oxo;
- R_{9a} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, o junto con R_{9a} forma un grupo oxo;
- R_{10} es hidrógeno, hidroxi, o junto con R_{10a} forma un grupo oxo;
- R_{10a} es hidrógeno o junto con R_{10} forma un grupo oxo;
- R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R_{1} forma un carbonato;
- R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;
- R_{30} y R_{31} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;
en la cual cualquier grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo puede llevar uno o más sustituyentes;
y
en la cual alquilo incluye alquilo cíclico.
2. Un derivado de taxano de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R_{10} y R_{10a} son hidrógeno o
R_{10} y R_{10a} juntos forman un grupo oxo.
3. Un derivado de taxano de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R_{9a} es hidroxi o acetoxi.
4. Un derivado de taxano de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R_{14} y R_{14a} son hidrógeno,
R_{10} y R_{10a} son hidrógeno, R_{9a} es hidrógeno, hidroxi o
junto con R_{9} forma un grupo oxo, R_{5} es hidrógeno, R_{5a}
y R_{4} y los carbonos a los cuales están unidos los mismos forman
un anillo de oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{2a} es hidrógeno,
R_{2} es benzoiloxi, R_{1} es hidroxi, X_{1} es -OH, X_{2}
es hidrógeno, X_{3} es fenilo, X_{4} es hidrógeno, y X_{5} es
-COX_{10} en donde X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10} en
donde X_{10} es t-butilo, y el taxano tiene la
configuración 2'R, 3'S.
5. Un derivado de taxano de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R_{14} y R_{14a} son hidrógeno,
R_{10} y R_{10a} forman juntos un grupo oxo, R_{9a} es
hidrógeno, hidroxi o junto con R_{9} forma un grupo oxo, R_{7a}
es hidrógeno, R_{7} es acetoxi, R_{5} es hidrógeno, R_{5a} y
R_{4} y los carbonos a los cuales están unidos los mismos forman
un anillo de oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{2a} es hidrógeno,
R_{2} es benzoiloxi, R_{1} es hidroxi, X_{1} es -OH, X_{2}
es hidrógeno, X_{3} es fenilo, X_{4} es hidrógeno, y X_{5} es
-COX_{10} en donde X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10} en
donde X_{10} es t-butilo, y el taxano tiene la
configuración 2'R, 3'S.
6. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de taxano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 y uno o más diluyentes o adyuvantes farmacológicamente
aceptables, inertes o fisiológicamente activos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3485293A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US34852 | 1993-03-22 | ||
| US9516093A | 1993-07-20 | 1993-07-20 | |
| US95160 | 1993-07-20 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2225315T3 true ES2225315T3 (es) | 2005-03-16 |
Family
ID=33032479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01102159T Expired - Lifetime ES2225315T3 (es) | 1993-03-22 | 1994-01-28 | Derivados de taxano c7 y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
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| Country | Link |
|---|---|
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| ES (1) | ES2225315T3 (es) |
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|---|---|---|---|---|
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
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1994
- 1994-01-28 DE DE69434010T patent/DE69434010T2/de not_active Expired - Fee Related
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