ES2259303T3 - Taxanos que tienen una cadena lateral sustituida con alquilo y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Taxanos que tienen una cadena lateral sustituida con alquilo y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La presente invención está dirigida a nuevos taxanos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y antitumorales. La familia taxano de terpenos, de la cual es miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el campo biológico como en el químico. El taxol es un agente quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de actividad antileucémica e inhibidora tumoral.
Description
Taxanos que tienen un cadena lateral sustituida
con alquilo y composiciones farmaceúticas que los contienen.
La presente invención está dirigida a nuevos
taxanos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y
antitumorales.
La familia taxano de terpenos, de la cual es
miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el
campo biológico como en el químico. El taxol es un agente
quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de
actividad antileucémica e inhibidora tumoral. El taxol tiene una
configuración 2'R, 3'S y la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ac es acetilo. Debido a
esta actividad prometedora, el taxol está siendo sometido
actualmente a ensayos clínicos tanto en Francia como en Estados
Unidos.
Colin et al., describieron en la patente
US 4.814.470 que los derivados de taxol que tenían la fórmula
estructural de más abajo (2), tienen una actividad
significativamente mayor que la del taxol (1).
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y
R''' representa hidroxi y el otro representa
terc-butoxicarbonilamino y sus formas
estereoisoméricas, y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula
(2) en el que R'' es hidroxi y R''' es
terc-butoxicarbonilamino que tiene la configuración
2'R, 3'S es habitualmente referido como taxótero.
El compuesto 3'-metiltaxol se
describe en el Ejemplo 6 de
EP-A-0428376.
Aunque el taxol y el taxótero son agentes
quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente efectivos.
Por tanto, queda la necesidad de agentes quimioterapéuticos
adicionales.
Entre los objetivos de la presente invención,
por consiguiente, está la proporción de nuevos derivados de taxano
que sean valiosos agentes antileucémicos y antitumorales.
De manera breve, por lo tanto, la presente
invención está dirigida a derivados de taxanos que tienen una cadena
lateral en C13, la cual incluye un sustituyente alquilo de cadena
lineal o ramificada opcionalmente sustituido. En una realización
preferida, el derivado de taxano tiene un núcleo tricíclico o
tetracíclico y corresponde a la fórmula:
en
donde:
X_{1} es -OX_{6}; -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es un alquilo de cadena lineal o
ramificada opcionalmente sustituido;
X_{4} es hidrógeno;
X_{5} es -COOX_{10}, -COSX_{10},
-CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
heteroarilo heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31},
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma
un oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto con R_{7a} forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a}
forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo
protegido o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo, grupo protector de
hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad del
derivado de taxano; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
Otros objetivos y características de esta
invención serán en parte evidentes y en parte indicados más
adelante.
Tal y como se utilizan aquí "Ar" significa
arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa acetilo;
"Et" significa etilo; "R" significa alquilo a menos que
se defina de otra manera; "Bu" significa butilo; "Pr"
significa propilo; "TES" significa trietilisilil; "TMS"
significa trimetilsilil; "TPAP" significa perrutenato de
tetrapropilamonio; "DMAP" significa
p-dimetilamino piridina; "DMF" significa
dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamida de litio;
"LHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "LAH"
significa hidruro de aluminio y litio; "Red-Al"
significa hidruro de aluminio del
bis(2-metoxietoxi) sódico; "AIBN"
significa azo-(bis)-isobutironitrilo;
"10-DAB" significa
10-desacetilbaccatina III; FAR significa
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina;
hidroxilo protegido significa -OR en donde R es un grupo protector
de hidroxilo; grupo protector de sulfhidrilo incluye, pero no se
limita a, hemitioacetales tales como 1-etoxietilo y
metoximetilo, tioésteres o tiocarbonatos; "grupo protector de
amina" incluye, pero no se limita a, carbamatos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilcarbamato o
terc-butilcarbamato; y "grupo protector de
hidroxilo" incluye, pero no se limita a, éteres tales como éteres
de metilo, t-butilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
alilo, tritilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo,
metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo y trialquilsililo, tales como trimetilsilil
éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil éter, triisopropilsilil
éter y t-butildimetilsilil éter; ésteres tales como
benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, y
trihaloacetilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que incluyen, pero
no se limitan a, carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis
átomos de carbono tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo y n-pentilo;
carbonatos de alquilo que tienen de 1 a seis átomos de carbono y
sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como
2,2,2-tricloroetoximetilo y
2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que
tienen de dos a seis átomos de carbono tales como vinilo y alilo;
carbonatos de cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de
carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente
sustituidos en el anillo con uno o más alcóxidos
C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de
hidroxilo, sulfhidrilo y amina se pueden encontrar en "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T. Greene, John Wiley and Sons,
1981.
Los grupos alquilo aquí descritos, ya sea solos
o con varios sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente
alquilos cortos que contienen de uno a seis átomos de carbono en la
cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden estar
sustituidos, ser de cadena lineal, ramificada o cíclica e incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Los grupos alquenilo aquí descritos, ya sea
solos o con varios sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente
alquenilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden
estar sustituidos, ser de cadena lineal o ramificada e incluyen
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y
similares.
Los grupos alquinilo aquí descritos, ya sea
solos o con varios sustituyentes definidos aquí son preferiblemente
alquinilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden
estar sustituidos, ser de cadena lineal o ramificada e incluyen
etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y
similares.
Las unidades arilo aquí descritas, ya sea solas
o con varios sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e
incluyen el fenilo. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi
protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi,
nitro, amino y amido. El arilo más preferido es el fenilo.
Las unidades heteroarilo descritas aquí, ya sea
solas o con varios sustituyentes, contienen de 5 a 15 átomos de
carbono e incluyen furilo, tienilo, piridilo y similares. Los
sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno,
alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos aciloxi descritos aquí contienen
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los sustituyentes de los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos y las unidades
descritas aquí pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre,
halógenos e incluyen, por ejemplo, alcóxido corto tal como metóxido,
etóxido, butóxido, halógeno como cloro o fluoro, nitro, amino y
ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que los compuestos correspondientes con la fórmula
estructural 3 muestran propiedades notables, in vitro, y son
valiosos agentes antileucémicos y antitumorales. Su actividad
biológica se ha determinado in vitro, utilizando ensayos con
tubulina de acuerdo con el procedimiento de Parness et al., J.
Cell Biology, 91: 479-487 (1981) y en líneas
celulares de cáncer humano, y es comparable con la exhibida por el
taxol y el taxótero.
En una realización de la presente invención, los
sustituyentes del núcleo cíclico del taxano (diferente del
sustituyente en C13) corresponden a los sustituyentes de la
baccatina III o 10-DAB. Esto es, R_{14} y
R_{14a} son hidrógeno, R_{10} es hidrógeno, R_{10a} es
hidroxilo o acetoxi, R_{9} y R_{9a} forman juntos un oxo,
R_{7} es hidrógeno, R_{7a} es hidroxilo, R_{5} es hidrógeno,
R_{5a} y R_{4} y los carbonos a los que están unidos forman un
anillo oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{2} es hidrógeno, R_{2a}
es benzoiloxi y R_{1} es hidroxi. En otras realizaciones, el
taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o taxótero
con respecto a la cadena lateral en C13 y, por lo menos, en otro
sustituyente. Por ejemplo, R_{14} puede ser hidroxilo,
R_{2} puede ser hidroxilo o -OCOR_{31} en donde R_{31} es hidrógeno, alquilo o se selecciona de entre el grupo que comprende
R_{2} puede ser hidroxilo o -OCOR_{31} en donde R_{31} es hidrógeno, alquilo o se selecciona de entre el grupo que comprende
en donde Z es alquilo, hidroxilo,
alcoxi, halógeno o trifluorometilo. R_{9a} puede ser hidrógeno y
R_{9} puede ser hidrógeno o hidroxilo, R_{7a} puede ser
hidrógeno y R_{7} puede ser acetoxi u otro aciloxi o halógeno, o
R_{10} y R_{10a} puede ser, cada uno, hidrógeno o formar juntos
un
oxo.
Con respecto a la cadena lateral en C13, en una
realización preferida, X_{1} es -OH, X_{2} es hidrógeno,
X_{3} es alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente
sustituida, X_{4} es hidrógeno, X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, furilo, tienilo u
otro heteroarilo y el taxano tiene la configuración 2'R, 3'S. En
una realización preferida, de manera particular, X_{3} es
isopropilo, n-butilo, t-butilo o
los análogos sustituidos de los mismos, X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es furilo, tienilo, piridilo, furilo o tienilo sustituido
con alquilo, terc-, iso- o n-butilo, etilo, iso o
n-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alilo,
crotilo,
1,3-dietoxi-2-propilo,
2-metoxietilo, amilo, neopentilo, PhCH_{2}O-,
-NPh_{2}, -NHnPr, -NHPh o -NHEt.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se
pueden obtener mediante reacción de una
\beta-lactama con alcóxidos que tienen el núcleo
tricíclico o tetracíclico de un taxano y un sustituyente en
C-13 de un óxido metálico para formar compuestos
que tienen un sustituyente éster \beta-amido en el
C-13. Las \beta-lactamas tienen
la siguiente fórmula estructural:
en donde
X_{1}-X_{5} son tal como y se ha definido
anteriormente.
Las \beta-lactamas se pueden
preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles,
tal y como se ilustra en los esquemas A y B posteriores:
Esquema
A
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Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2},
25ºC, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico,
CH_{3}CN, -10ºC, 10 minutos; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min,
o pirolidina, piridina, 25ºC, 3h; (d) TESCl, piridina, 25ºC, 30 min
o ácido sulfónico de 2-metoxipropeno tolueno (cat.),
THF, 0ºC, 2h; (e) n-butil-litio,
THF, -78ºC, 30 min; y un cloroformato de acilo (X_{5}=
-COOX_{10}), cloruro de sulfonilo (X_{5}= -COSX_{10}) o
isocianato (X_{5}= -CONX_{8}X_{10}); (f) diisopropilamida de
litio, THF -78ºC a -50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF
-78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los materiales de partida son fácilmente
asequibles. En el esquema A, el cloruro de acetilo
\alpha-acetoxi se prepara a partir de ácido
glicólico y, en presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa
con iminas preparadas a partir de aldehídos y
p-metoxianilina para dar
1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidín-2-onas.
El grupo p-metoxifenil se puede eliminar fácilmente
a través de la oxidación con nitrato de amonio cérico y el grupo
aciloxi se puede hidrolizar bajo condiciones estándar familiares
para aquellos experimentados en la materia, proporcionando
3-hidroxi-4-arilazetidín-2-onas.
En el esquema B, el
etil-\alpha-trietilsililoxiacetato
se prepara fácilmente a partir de ácido glicólico.
En los esquemas A y B, X_{1} es
preferiblemente -OX_{6} y X_{6} es un grupo protector de
hidroxilo. Se prefieren grupos protectores tales como el
2-metoxipropilo ("MOP"),
1-etoxietilo ("EE"), pero se puede utilizar
una variedad de otros grupos protectores estándar como el grupo
trietilsililo u otros grupos trialquil(o aril)sililo.
Como se ha indicado anteriormente, otros grupos protectores de
hidroxilo adicionales y la síntesis de los mismos se puede
encontrar en "Protective groups in Organic Synthesis" by T. W.
Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Las \beta-lactamas racémicas
se pueden resolver en las formas enantioméricas puras antes de la
protección mediante recristalización de los correspondientes
ésteres del
2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético.
Sin embargo, la reacción descrita aquí posteriormente en la que se
une la cadena lateral del éster \beta-amido tiene
la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo, por
tanto, la utilización de una mezcla racémica de un precursor de
cadena
lateral.
lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o
tetracíclico de taxano y un sustituyente en C-13 de
un óxido metálico o un óxido de amonio tienen la siguiente fórmula
estructural:
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1}-R_{14a} son tal y como se han descrito
anteriormente y M comprende amonio o es un metal opcionalmente
seleccionado del grupo que comprende metales del Grupo IA, Grupo IIA
y de transición, y preferiblemente Li, Mg, Na, K o Ti. Más
preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleo tetracíclico de taxano
y corresponde a la fórmula
estructural:
estructural:
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde M, R_{2}, R_{4a},
R_{7}, R_{7a}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{10a} son tal y
como se han descrito
anteriormente.
Los alcóxidos se pueden preparar mediante
reacción de un alcohol que tiene el núcleo de un taxano y un grupo
hidroxilo en C-13 con un compuesto organometálico en
un disolvente adecuado. Más preferiblemente, el alcohol es una
baccatina III protegida, en particular, la
7-O-trietilsilil baccatina III (que
se puede obtener tal y como describe Greene et al., en
JACS 110: 5917 (1988) o mediante otras rutas) o la
7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina III.
\newpage
Tal y como describía Greene et al., la
10-desacetil baccatina III se convierte en
7-O-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo lo que se publica para que sean las
condiciones optimizadas de manera cuidadosa, la
10-desacetil baccatina III reacciona con 20
equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo
atmósfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 mL de
piridina/mmol de desacetil baccatina III para proporcionar
7-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III (4a) como producto de reacción con un rendimiento del
84-86% después de la purificación. Opcionalmente,
el producto de reacción se puede, después, acetilar con 5
equivalentes de CH_{3}COCl y 25 mL de piridina/mmol de 4a a 0ºC
bajo una atmósfera de argón durante 48 horas para proporcionar
7-O-trietilsilil baccatina III (4b)
con un rendimiento del 86%. Greene et al., en JACS
110, 5917 a 5918 (1988).
La baccatina III protegida en la posición 7 (4b)
reacciona con un compuesto organometálico como LHMDS en un
disolvente como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido
metálico
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III tal y como se muestra en el siguiente esquema de
reacción:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Como se muestra en el siguiente esquema de
reacción, el
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III reacciona con la \beta-lactama en
la que X_{1} es preferiblemente -OX_{6} (siendo X_{6} un grupo
protector de hidroxilo) y X_{2}-X_{5} son tal y
como se ha definido anteriormente, para proporcionar un intermedio
en el que los grupos hidroxilo C-7 y
C-2' están protegidos. Posteriormente, los grupos
protectores se hidrolizan, bajo condiciones suaves para no
perturbar la unión éster o los sustituyentes del taxano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Tanto la conversión del alcohol al alcóxido como
la síntesis última del derivado de taxano se pueden llevar a cabo
en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la
\beta-lactama se añade al recipiente de reacción
después de la formación en el mismo del alcóxido.
Los compuestos de fórmula 3 de la invención
inmediata son útiles para inhibir el crecimiento tumoral en animales
incluyendo los humanos y se administran preferiblemente en forma de
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva
antitumoral del compuesto de la invención inmediata en combinación
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones antitumorales se pueden
elaborar en cualquier forma apropiada para la utilización deseada;
p.e., administración oral, parenteral o tópica. Ejemplos de
administración parenteral son la administración intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal, rectal y subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o vehículo
deberían ser tales que no disminuyan los efectos terapéuticos de
los compuestos antitumorales.
Las formas de dosificación adecuadas para la
utilización oral incluye tabletas, polvos dispersables, gránulos,
cápsulas, suspensiones, jarabes y elixires. Los diluyentes y
vehículos inertes para tabletas incluyen, por ejemplo, carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco. Las tabletas pueden
contener agentes de granulación y desintegrantes tales como el
almidón y el ácido algínico, agentes de unión como almidón, gelatina
y acacia y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido
esteárico y talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o
pueden no estar recubiertas mediante técnicas no conocidas, p.e.
para retrasar la desintegración o absorción. Diluyentes y vehículos
inertes que se pueden utilizar en cápsulas incluyen, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Suspensiones,
jarabes y elixires pueden contener excipientes convencionales, por
ejemplo, metilcelulosa, tragacanto, alginato sódico; agentes
humidificantes, como lecitina y estearato de polioxietileno; y
conservantes, p.e.,
etil-p-hidroxibenzoato.
Las formas de dosificación adecuadas para la
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones y similares. Éstas se pueden fabricar en
forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden
disolver o suspender en medios inyectables estériles inmediatamente
antes de su utilización. Éstas pueden contener agentes de
suspensión o dispersión conocidos en la materia.
La solubilidad en agua de los compuestos de
fórmula (3) se puede mejorar mediante modificación de los
sustituyentes en C2' y/o C7. Por ejemplo, la solubilidad en agua se
puede incrementar si X_{1} es -OX_{6} y R_{7a} es -OR_{28},
y X_{6} y R_{28} son independientemente hidrógeno o
-COGCOR_{1} en donde
G es etileno, propileno, -CH=CH-,
1,2-ciclohexano o 1,2-fenileno;
R^{1}= base OH, NR^{2}R^{3}, OR^{3},
SR^{3}, OCH_{2}CONR^{4}R^{5}, OH;
R^{2}= hidrógeno, metilo;
R^{3}= (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}
o
(CH_{2})_{n}N^{(+)}R^{6}R^{7}R^{8}X^{(-)};
n= 1 a 3;
R^{4}= hidrógeno o alquilo corto que contiene
de 1 a 4 carbonos;
R^{5}= hidrógeno, alquilo corto que contiene
de 1 a 4 carbonos, bencilo, hidroxietilo, CH_{2}CO_{2}H,
dimetilamino etilo;
R^{6} R^{7}= alquilo corto que contiene 1 ó
2 carbonos, bencilo o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno de NR^{6}R^{7} forma uno de los siguientes anillos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{8}= alquilo corto que contiene 1 ó 2
carbonos, bencilo;
X^{(-)}= haluro; y
Base= NH_{3},
(HOC_{2}H_{4})_{3}N, N(CH_{3})_{3},
CH_{3}N(C_{2}H_{4}OH)_{2}, NH_{2}
(CH_{2})_{6}NH_{2}, N-metilglucamina,
NaOH o KOH.
La preparación de los compuestos en los que
X_{1} o X_{2} es -COGCOR^{1} se describe en Haugwitz, patente
US Nº 4.942.184.
Alternativamente, la solubilidad se puede
incrementar cuando X_{1} es -OX_{6} y X_{6} es un radical que
tiene la fórmula -COCX=CHX o
-COX-CHX-CHX-SO_{2}O-M
en donde X es hidrógeno, alquilo o arilo y M es hidrógeno, metal
alcalino o un grupo amonio según se describe en Kingston et
al., patente US Nº 5.059.699.
Los taxanos que tienen un sustituyente en C9
diferente de ceto se pueden preparar mediante reducción selectiva
para conseguir el correspondiente derivado
\beta-hidroxi en C9. El agente reductor es
preferiblemente un borohidruro y, más preferiblemente, borohidruro
de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o triacetoxiborohidruro.
Tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción
1, la reacción de la baccatina III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro
de metileno da lugar a
9-desoxo-9\beta-hidroxibaccatina
III 5. Después de que el grupo hidroxilo en C7 se proteja con el
grupo protector trietilsilil, por ejemplo, se puede unir una cadena
lateral adecuada al derivado
7-protegido-9\beta-hidroxi
6 como en otra parte descrita aquí. La eliminación de los grupos
protectores restantes da lugar, de esta manera, al
9\beta-hidroxi-desoxo taxol o a
otro taxano 9\beta-hidroxitetracíclico que tiene
una cadena lateral C13.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
De manera alternativa, el grupo hidroxi en C13
del derivado
7-protegido-9\beta-hidroxi
6 se puede proteger con trimetilsilil u otro grupo protector que
pueda ser eliminado de manera selectiva respecto al grupo protector
hidroxilo en C7, tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción 2,
para permitir, además, la manipulación selectiva de los diversos
sustituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del derivado
7,13-protegido-9
\beta-hidroxi 7 con KH causa la migración del
grupo acetato de C10 a C9 y la migración del grupo hidroxi de C9 a
C10, produciéndose de esta manera el derivado
10-desacetil 8. La protección del grupo hidroxi en
C10 del derivado 10-desacetil 8 con trietilsililo
produce el derivado 9. La eliminación selectiva del grupo protector
de hidroxilo en C13 del derivado 9 produce el derivado 10 al cual se
le puede unir una cadena lateral apropiada, tal y como se ha
descrito más arriba.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
2
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Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el
derivado 10-oxo 11 se puede preparar mediante la
oxidación del derivado 8 10-desacetil. Después de
esto, el grupo protector del hidroxilo en C13 se puede eliminar de
manera selectiva seguido de la unión de una cadena lateral, tal y
como se ha descrito más arriba, para producir el
9-acetoxi-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-acetoxi-10-oxotetracíclicos
que tengan una cadena lateral en C13. De manera alternativa, el
grupo acetato en C9 se puede eliminar de manera selectiva mediante
la reducción del derivado 10-oxo 11 con un agente
reductor tal como diyoduro de samario para producir el derivado
9-desoxo-10-oxo 12
del que se puede eliminar de manera selectiva el grupo protector de
hidroxilo en C13 seguido de la unión de una cadena lateral, tal y
como se ha descrito más arriba, para producir el
9-desoxo-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-desoxo-10-oxotetracíclicos
que tengan una cadena lateral en C13.
\newpage
Esquema de reacción
3
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El esquema de reacción 4 ilustra una reacción en
la que el 10-DAB se reduce para producir un pentaol
13. Los grupos hidroxi en C7 y en C10 del pentaol 13 se pueden
proteger después de manera selectiva con el trietilsililo u otro
grupo protector para producir un triol 14 al cual se puede unir una
cadena lateral en C13 como se ha descrito más arriba o, de manera
alternativa, después de la modificación adicional de los
sustituyentes tetracíclicos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
4
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Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en
C9 y/o en C10 diferentes de acetato se pueden preparar utilizando
10-DAB como material de partida al como se ilustra
en el Esquema de Reacción 5. La reacción del 10-DAB
con el cloruro de trietilsililo en piridina produce el
10-DAB 7-protegido 15. El
sustituyente hidroxilo en C10 del 10-DAB
7-protegido se puede acilar fácilmente, a
continuación, con cualquier agente de acilación estándar para
producir el derivado 16 que tiene un nuevo sustituyente aciloxi en
C10. La reducción selectiva del sustituyente ceto en C9 del
derivado 16 produce un derivado 9\beta-hidroxi al
cual se le puede unir una cadena lateral en C13. De manera
alternativa, a los grupos en C9 y C10 se les puede provocar la
migración tal y como se ha descrito, más arriba, en el Esquema de
Reacción 2.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
5
Los taxanos que tienen ésteres alternativos en
C2 y/o en C4 se pueden preparar utilizando como materiales de
partida baccatina III y 10-DAB. Los ésteres en C2
y/o en C4 de la baccatina III y 10-DAB se pueden
reducir de manera selectiva a los correspondientes
alcohol(es) utilizando agentes reductores tales como LAH o
Red-Al, y los nuevos ésteres se pueden sustituir
después utilizando agentes de acilación estándar tales como
anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal
como piridina, trietilamina, DMAP o diisopropiletilamina. De manera
alternativa, los alcoholes en C2 y/o en C4 se pueden convertir en
nuevos ésteres en C2 y/o C4 mediante la formación del
correspondiente alcóxido por tratamiento del alcohol con una base
apropiada tal como LDA seguido de un agente de acilación como un
cloruro de ácido.
Los análogos de baccatina III y
10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C2 y/o
en C4 se pueden preparar como se describe en los esquemas de
reacción 6-10. Para simplificar la descripción,
10-DAB se utiliza como material de partida. Se
debería de entender, sin embargo, que los derivados de baccatina III
o análogos se pueden producir utilizando las mismas series de
reacciones (excepto para la protección del grupo hidroxilo en C10)
mediante la simple sustitución de 10-DAB por
baccatina III como material de partida. Los derivados
9-desoxo de la baccatina III y análogos de
10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C2
y/o en C4 se pueden preparar, a continuación, mediante reducción
del sustituyente ceto en C9 de estos análogos y llevando a cabo las
otras reacciones descritas más arriba.
En el esquema de reacción 6, el
10-DAB protegido 3 se convierte en el triol 18 con
hidruro de aluminio y litio. El triol 18 se convierte, a
continuación, en el correspondiente éster en C4 utilizando
Cl_{2}CO en piridina seguido de un agente nucleofílico (por
ejemplo, reactivos de Grignard o reactivos
alquil-litio).
\newpage
Esquema
6
La desprotonación del triol 18 con LDA seguido
de la introducción de un cloruro de ácido da, de manera selectiva,
el éster en C4. Por ejemplo, cuando se utilizó un cloruro de
acetilo, el triol 18 se convirtió en el 1,2-diol 4,
tal y como se ha describe en el Esquema de Reacción 7.
El triol 18 se puede convertir también
fácilmente en el 1,2-carbonato 19. La acetilación
del carbonato 19 bajo condiciones estándar rigurosas proporciona el
carbonato 21, tal y como se describe en el Esquema de Reacción 8;
la adición de reactivos de alquil-litio o de
Grignard al carbonato 19 proporciona el éster en C2 que tiene un
grupo hidroxilo libre en C4, tal y como se describe en el Esquema de
Reacción 6.
Esquema
7
\newpage
Esquema
8
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Como se describe en el Esquema de Reacción 9, se
pueden preparar otros sustituyentes en C4 mediante la reacción del
carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria para
producir el carbonato 22 que después reacciona con reactivos
alquil-litio o de Grignard para proporcionar los
derivados de 10-DAB que tengan nuevos sustituyentes
en C2.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
9
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De manera alternativa, se puede utilizar la
baccatina III como material de partida y reaccionar tal y como se
muestra en el Esquema de Reacción 10. Después de que sea protegida
en C7 y C13, se reduce la baccatina III con LAH para producir el
1,2,4,10 tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en el carbonato 25
utilizando Cl_{2}CO y piridina, y el carbonato 25 se acila en C10
con un cloruro de ácido y piridina para producir el carbonato 26
(como se muestra) o con anhídrido acético y piridina (no se
muestra). La acetilación del carbonato 26 bajo condiciones
rigurosas estándar proporciona el carbonato 27 que reacciona, a
continuación, con alquil-litios para proporcionar
los derivados de baccatina III que tienen nuevos sustituyentes en C2
y C10.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
10
Los derivados 10-desacetoxi de
baccatina III y derivados 10-desoxi de
10-DAB se pueden preparar mediante la reacción de
la baccatina III o 10-DAB (o sus derivados) con
diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetracíclico que
tiene un grupo saliente en C10 y el diyoduro de samario se puede
llevar a cabo a 0ºC en un disolvente como tetrahidrofurano. De
manera ventajosa, el diyoduro de samario extrae de manera selectiva
el grupo saliente en C10; las cadenas laterales en C13 y otros
sustituyentes en el núcleo tetracíclico quedan imperturbables.
Después de esto, el sustituyente ceto en C9 se puede reducir para
proporcionar los correspondientes derivados
9-desoxo-9
\beta-hidroxi-10-desacetoxi
o 10-desoxi de otra manera a la descrita aquí.
El dihidro en C7 y otros taxanos sustituidos en
C7 se pueden preparar como se describe en los Esquemas de Reacción
11, 12 y 12a.
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Esquema de reacción
11
\newpage
Esquema de reacción
12
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\newpage
Esquema de reacción
12a
Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la
baccatina III se puede convertir en la 7-fluoro
baccatina III mediante el tratamiento con FAR a temperatura
ambiente en una solución de THF. Otros derivados de baccatina con
un grupo hidroxilo libre en C7 se comportan de manera similar.
Alternativamente, el 7-cloro baccatina III se puede
preparar mediante tratamiento de la baccatina III con cloruro de
sulfonil metano y trietilamina en una solución de cloruro de
metileno que contiene un exceso de hidrocloruro de trietilamina.
Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en
C7 se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción
12a, el 10-oxo-derivado
7,13-protegido 11 se convierte en su correspondiente
alcóxido en C13 mediante la eliminación de manera selectiva del
grupo protector en C13 y la sustitución de éste por un metal tal
como litio. El alcóxido reacciona, a continuación, con una
\beta-lactama u otro precursor de cadena lateral.
La subsiguiente hidrólisis de los grupos protectores en C7 causa
una migración del sustituyente hidroxilo de C7 a C10, la migración
del sustituyente oxo de C10 a C9 y la migración del sustituyente
aciloxi de C9 a C7.
Se encuentra de una manera natural una amplia
variedad de taxanos tricíclicos y mediante manipulaciones análogas
a las descritas aquí, se puede unir una cadena lateral apropiada al
oxígeno en C13 de estas sustancias. De manera alternativa, como se
muestra en el Esquema de Reacción 13, el
7-O-trietilsilil baccatina III se
puede convertir en un taxano tricíclico mediante la acción del
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en una disolución de cloruro
de metileno. El producto diol reacciona, a continuación, con
tetraacetato de plomo para proporcionar la correspondiente cetona
en C4.
Esquema de reacción
13
Recientemente, se ha descubierto en un extracto
de agujas de tejo un taxano hidroxilado
(14-hidroxi-10-desacetilbaccatina
III) (C&EN, p. 36-37, 12 de Abril de
1993). Los derivados de este taxano hidroxilado que tiene varios
grupos funcionales en C2, C4, etc, descritos anteriormente se
pueden preparar también mediante la utilización de este taxano
hidroxilado. Además, el grupo hidroxilo en C14 junto con el grupo
hidroxilo en C1 de 10-DAB se puede convertir en un
1,2-carbonato como se describe en C&EN o
se puede convertir en una variedad de ésteres u otros grupos
funcionales, tal y como se describe de otra manera aquí, en relación
a los sustituyentes en C2, C4, C9 y C10.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar más completamente la invención.
(50-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,072 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 1,64 M de
n-BuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-etoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(31,8 mg, 0,100 mmol) en 0,3 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,5 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
54,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 54,2 mg (0,053 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3 mL de acetonitrilo y
0,14 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,42 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 53,8
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 33,9 mg (78%) del
N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 147-148ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -55,0º (c 0,0022, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62
(m, 1H, para benzoato), 7,53 (m, 2H, meta benzoato),
6,30 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,69 (d, J=
7,1 Hz, 1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,7, 1H, H5), 4,86 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,52 (m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 7,8
Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,95 (c,
J= 6,6 Hz, 2H, -CH_{2}-CH_{3} etoxi), 3,81 (d,
J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,19
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H,
10Ac), 2,22 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H, H6\beta), 1,87
(s, 3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me16), 1,09 (t, J=
6,6 Hz, 3H, Me etoxi), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03
(d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(47-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (25,0 mg, 0,036 mmol) en 0,4 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,04 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(SMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-trieilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(31,8 mg, 0,100 mmol) en 0,3 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
35,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-3'desfenil-3'isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 35,3 mg (0,035 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 2 mL de acetonitrilo y
0,1 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,3 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 30,8
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 20,3 mg (71%) del
N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 162-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -53,0º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
6,28 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,63 (d, J=
7,1 Hz, 1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,73 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,53 (m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 7,8
Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d,
J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J= 8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,22
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H,
10Ac), 2,16 (s amplio, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H, H6\beta), 1,88
(s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, Me t-butoxi), 1,25 (s,
3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(50-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,072 mmol) en 1,0 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una disolución 1,64 M de
n-BuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(n-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(67,1 mg, 0,215 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
73,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 73,3 mg (0,07 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 4 mL de acetonitrilo y
0,19 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,57 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 59,6
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 44,2 mg (77%) del
N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 139-141ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -57,5º (c 0,002, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
6,30 (s, 1H, C10), 6,29 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J=
7,1 Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,87 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,50 (m, 1H, H2'), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 7,8
Hz, H20\alpha), 4,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,82 (d, J=
7,1 Hz, 1H, H3), 3,79 (m, 1H, H3'), 3,75 (t, 2H, J= 6,6 Hz, 2H,
n-butil), 3,37 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m,
1H, H6\alpha), 2,45 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (m, 2H, H14),
2,27 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,09 (s amplio, 3H, Me18),
1,84 (m, 1H, H6\beta), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,43 (s amplio, 5H,
n-butil e isopropil), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15 (s,
3H, Me16), 1,06 (d, J= 6,6, Me isopropil), 1,02 (d, J= 6,6, Me
isopropil), 0,81 (t, J= 7,5, Me n-butil).
(51-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (30,0 mg, 0,043 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,03 mL de una disolución 1,64 M de
n-BuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-metilpropanoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(44,2 mg, 0,13 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,2 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
41,6 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(2-metilpropanoxicarbonil)-3'-desfenil-3'isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 41,2 mg (0,039 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 2 mL de acetonitrilo y
0,1 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,3 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 33,1
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 22,6 mg (71%) del
N-desbenzoil-N-(2-metilpropanoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 143-145ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -57,9º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62
(m, 1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato),
6,28 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,64 (d, J=
7,1 Hz, 1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,51 (m, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 7,8
Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d,
J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,76 (c, J= 6,6 Hz, 2H,
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2} isobutoxi) 3,67
(ddd, J= 8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,32 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH),
2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H,
4Ac), 2,37 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 2,18 (s amplio, 3H,
Me18), 1,95 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m,
1H, H6\beta), 1,86 (s, 3H, Me19), 1,62 (m, 1H,
-CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}
isopropil), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J= 6,6
Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 0,88
(d, J= 6,6 Hz, Me isobutoxi), 0,83 (d, J= 6,6 Hz, Me isobutoxi).
(53-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (75,0 mg, 0,092 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,10 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-isopropoxicarbonil-3-trieilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(106,2 mg, 0,32 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
98,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)
-3'desfenil-3'isopropil taxol y una pequeña
cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 98,3 mg (0,09 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 5,0 mL de acetonitrilo
y 0,23 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,70 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
70,8 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 58,5 mg (82%) del
N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 144-148,5ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -61,0º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 6,9 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61
(m, 1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato),
6,29 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 6,6, 6,6 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J=
7,2 Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (d, J=8,4 Hz, 1H, H5), 4,81 (d, J= 6,6
Hz, 1H, NH), 4,70 (m, 1H, isopropiloxi), 4,48 (m, 1H, H2'), 4,41
(m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,1
Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J=
8,8, 8,8, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,33 (d, J= 5,7 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m,
1H, H6\alpha), 2,46 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac),
2,38 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,13 (s amplio, 3H, Me18),
1,96 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,90 (m, 1H,
H6\beta), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 10OH), 1,25 (s, 3H,
Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropiloxi),
1,12 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropiloxi), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H,
Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(51-2)
A una solución de
7-O-trietilsilil baccatina III (50,0
mg, 0,072 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota
0,05 mL de una disolución 1,64 M de n-BuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-aliloxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(70,1 mg, 0,214 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,3 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
61,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-3'desfenil-3'isopropil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 61,2 mg (0,06 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo
y 0,16 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,48 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
57,8 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 40,3 mg (82%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 135-136ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -51,1º (c 0,0023, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61
(m, 1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato),
6,30 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,78 (m, 1H,
olefina), 5,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,11 (m, 2H,
olefina), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,50 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH),
4,43 (m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,8, 8,8, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,34 (d, J=
6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz,
1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac),
2,25 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3}
isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,84 (s, 3H, Me19), 1,27 (s,
3H, Me17), 1,15 (s amplio, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(53-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(Me_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-benciloxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(81,0 mg, 0,21 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
61,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'isopropil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 61,4 mg (0,057 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo
y 0,17 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,48 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
50,3 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 32,7 mg (68%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 143-145ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,1º (c 0,002, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
7,23-7,21 (m, 3H, bencil), 7,10-7,05
(m, 2H, bencil), 6,28 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H,
H13), 5,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,03 (d, J= 12,3 Hz, 1H,
bencil), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,89 (d, J= 12,3 Hz, 1H,
bencil), 4,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,53 (m, 1H, H2'), 4,41 (m,
1H, H7), 4,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 7,8 Hz,
1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J= 8,8,
8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,21 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H,
H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38
(m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 2,16 (s amplio, 3H, Me18), 1,96
(m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H,
H6\beta), 1,86 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H,
Me16), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz,
3H, Me isopropil).
(54-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,123 mmol) en 1,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,14 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(Me_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(3-butiniloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(109,6 mg, 0,369 mmol) en 1,0 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
116,7 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxi-2-propoxi)-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(3-butiniloxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 116,7 mg (0,12 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 8,0 mL de acetonitrilo
y 0,5 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,30 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
91,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 68,7 mg (72%) del
N-desbenzoil-N-(3-butiniloxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 140-143,5ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,0º (c 0,0019, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,63
(m, 1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato),
6,30 (s, 1H, H10), 6,28 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J=
6,9 Hz, 1H, H2\beta), 4,95 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,93 (s, 1H,
butiniloxi), 4,50 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,42 (m, 1H, H2'), 4,40
(m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4
Hz, 1H, H20\beta), 4,00 (t, J= 6,6 Hz, 2H, butiniloxi), 3,80 (d,
J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,30
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H,
10Ac), 2,25 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,84
(s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H,
Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz,
3H, Me isopropil), 0,88 (t, J= 6,6 Hz, 3H, butiniloxi).
(57-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,142 mmol) en 1,0 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,16 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(Me_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(3'crotiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(128,2 mg, 0,43 mmol) en 1,0 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
128,9 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(crotiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 128,9 mg (0,116 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 9,0 mL de acetonitrilo
y 0,5 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,30 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
131,4 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 71,7 mg (76%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(crotiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 146-148ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,2º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,63
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
6,28 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J=
6,9 Hz, 1H, H2\beta), 5,62 (m, 1H, crotil), 5,44 (m, 1H, crotil),
4,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,51 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,42 (m,
1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,35 (m, 2H, crotil), 4,28 (d, J= 8,4
Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,88 (d,
J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,73 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,34
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,52 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,32 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H,
10Ac), 2,19 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,72
(s, 3H, Me19), 1,69 (s, 1H, 1OH), 1,61 (d, J= 6,6 Hz, 3H, crotil),
1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(58-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(ciclohexiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(73,0 mg, 0,22 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
62,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(ciclohexiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 62,3 mg (0,055 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6,5 mL de acetonitrilo
y 0,30 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,65 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
55,6 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 32,9 mg (73%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(ciclohexiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 148-150ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -57,4º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
6,29 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,49 (d, J=
7,2 Hz, 1H, H2\beta), 4,89 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,73 (d, J= 8,1
Hz, 1H, NH), 4,55 (m, 1H, H2'), 4,43 (m, 1H, H7), 4,39 (m, 1H,
ciclohexiloxi), 4,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J=
7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,82 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J=
8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,24 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,52 (m,
1H, H6\alpha), 2,47 (d, J= 3,6 Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac),
2,36 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (s amplio, 3H, Me18),
1,96 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H,
H6\beta), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,72 (m, 2H, ciclohexiloxi), 1,53
(m, 4H, ciclohexiloxi), 1,35 (m, 2H, ciclohexiloxi), 1,25 (s, 3H,
Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,06 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil),
1,02 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(60-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una disolución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-metoxietoxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(75,1 mg, 0,21 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
60,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(2-metoxietoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 60,2 mg (0,58 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 5,0 mL de acetonitrilo
y 0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,65 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
48,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 36,1 mg (76%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(2-metoxietoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 151-153ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,0º (c 0,0018, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,08 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62
(m, 1H, para benzoato), 7,49 (m, 2H, meta benzoato),
6,31 (s, 1H, H10), 5,91 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,64 (d, J=
6,9 Hz, 1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,58 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,46 (m, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,34 (d, J= 8,4
Hz, 1H, H20\alpha), 4,28 (t, J= 4,5 Hz, 2H,
MeO-CH_{2}CH_{2}O), 4,14 (d, J= 8,4 Hz,
1H, H20\beta), 3,86 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,65 (t, J= 4,5 Hz,
2H,
MeO-CH_{2}CH_{2}-MeO),
3,63 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,41 (s, 3H, MeO-), 3,38
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,56 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H,
10Ac), 2,24 (s amplio, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,86
(s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H,
Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz,
3H, Me isopropil).
(58-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,142 mmol) en 1,4 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,16 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(neopentiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(135,5 mg, 0,43 mmol) en 1,4 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
123,1 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(neopentiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 123,1 mg (0,109 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 9,0 mL de acetonitrilo
y 0,48 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,25 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
114,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 68,4 mg (81%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(neopentiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 145-147ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,8º (c 0,0023, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
6,32 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,57 (d, J=
7,2 Hz, 1H, H2\beta), 4,89 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,74 (d, J=
8,2 Hz, 1H, NH), 4,52 (m, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J=
7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,78
(s, 2H, neopentiloxi), 3,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,65 (ddd, J=
8,1, 8,1, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,20 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m,
1H, H6\alpha), 2,46 (d, J= 3,6 Hz, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac),
2,36 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,14 (s amplio, 3H, Me18),
1,96 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,87 (m, 1H,
H6\beta), 1,83 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 9H, Me neopentiloxi), 1,19
(s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,06 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(60-1)
A una solución de
7-O-trietilsilil baccatina III (50,0
mg, 0,71 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota
0,08 mL de una disolución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(3'-trimetilsililmetiloxicarbonil)-3-(2-metoxiisopropoxi)-4-(isopropil)azetidín-2-ona
(58,0 mg, 0,21 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
66,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-7-O-trietilsilil-3'desfenil-3'isopropil-N-desbenzoil-N-(trimetilsilil-metiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 66,4 mg (0,58 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6,0 mL de acetonitrilo
y 0,35 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,72 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
54,4 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 35,4 mg (72%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(trimetilsililmetiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 149-150ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -55,7º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62
(m, 1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
6,30 (s, 1H, H10), 6,28 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J=
6,9 Hz, 1H, H2\beta), 4,95 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,77 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,48 (m, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 8,4
Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d,
J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,61
(d, J= 14,28 Hz, 1H, CH_{2}TMS), 3,51 (d, J= 14,28, 1H,
CH_{2}TMS), 3,40 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H,
H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35
(m, 2H, H14), 2,25 (s, 3H, 10Ac), 2,03 (s amplio, 3H, Me18), 1,98
(m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,84 (m, 1H,
H6\beta), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,67 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H,
Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil),
1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), -0,03 (s, 9H,
Me_{3}Si-).
(61-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,188 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-t-butilazetidín-2-ona
(303 mg, 0,855 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
180,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3't-butil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 180,4 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 141 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para
dar 133 mg (92%) del
3'-desfenil-3'-t-butil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 158-159ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -44,0º (c 0,0055, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 2H, orto benzoato),
7,61-7,47 (m, 3H, aromático), 6,29 (s, 1H, H10),
6,18 (dd, J= 8,9, 8,9 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H2\beta), 4,97 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H5), 4,87 (d, J= 10,4 Hz, 1H,
NH), 4,56 (d, J= 5,5 Hz, 1H, H3'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 8,8
Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 8,8 Hz, H20\beta), 3,79 (m, 2H,
H2', H3), 3,07 (d, J= 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,61 (m, 1H, H6\alpha),
2,45 (d, J= 4,5 Hz, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14),
2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (m, 1H, H6b), 1,88 (s amplio, 3H, Me18),
1,68 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,30 (s, 9H,
t-butoxi), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16),
1,04 (s, 9H, t-butil).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(67-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-trietilsilil-oximetilazetidín-2-ona
(316 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
163,5 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-hidroximetil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 163,5 mg de la mezcla
obtenida en la reacción anterior, en 4 mL de acetonitrilo y 0,3 mL
de piridina a 0ºC, se le añadió 1,2 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 114,9
mg de un material que se purificó mediante filtración con un
conector (en inglés "plug filtration") y
recristalización a partir de metanol/agua para dar 109,0 mg (95%)
del
3'-desfenil-3'-hidroximetil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol.
p.f. 162-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -60º (c 0,001, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,10 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato),
7,70-7,40 (m, 3H, aromático), 6,31 (s, 1H, H10),
6,20 (d, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 6,8 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (m, 2H, H5+NH), 4,57 (dd, J= 5,4, 2,2 Hz, 1H,
H2'), 4,42 (m, 1H, H7), 4,37 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18
(amplio, 2H, H3'+H20\beta), 3,82 (m, 2H, H3+CH2OH), 3,35 (d, J=
2,2 Hz, 1H, H2'), 2,56 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (m, 1H, 7OH), 2,39
(s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,18 (s amplio,
1H, CH2OH), 1,90 (s amplio, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta),
1,71 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,22 (s,
9H, t-butil), 1,14 (s, 3H, Me16).
Se evaluó in vitro la citotoxicidad de
los taxanos de los Ejemplos anteriores contra células de carcinoma
de colon humano HCT-116. La citotoxicidad se ensayó
en células de carcinoma humano HCT116 mediante el ensayo XTT
(hidróxido de
2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio)
(Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium
hydroxide/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in
culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res. 48:
4827-4833, 1988). Las células se colocaron en
placas a 4000 células/pocillo en placas de microtitulación de 96
pocillos y 24 horas después se añadieron los fármacos y se
diluyeron en serie. Se incubaron las células a 37ºC durante 72
horas, momento en que se añadió el colorante de tetrazolio, XTT.
Una enzima deshidrogenasa en las células vivas reduce el XTT a una
forma que absorbe luz a 450 nm lo cual se puede cuantificar
espectrofotométricamente. A mayor absorbancia, mayor número de
células vivas. Los resultados se expresan como un IC50 que es la
concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación
celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) un 50% del de las
células control no tratadas.
A excepción del compuesto 67-2,
todos los compuestos tenían un IC_{50} inferior a 0,1, que
indicaba que son activos citotóxicamente. El compuesto
67-2 tuvo una IC50 de > ,097.
Claims (7)
1. Derivado de taxano que tiene la
fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es un alquilo de cadena lineal o
ramificada opcionalmente sustituido;
X_{4} es hidrógeno;
X_{5} es -COOX_{10}, -COSX_{10},
-CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
heteroarilo heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31},
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma
un oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto con R_{7a} forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a}
forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29} o hidroxilo
protegido o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo, grupo protector de
hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad del
derivado de taxano;
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico; y
el alquilo puede estar sustituido, ser de cadena
lineal o ramificada o cíclica.
2. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde X_{3} es etilo, propilo, isopropilo, butilo o hexilo
opcionalmente sustituido.
3. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde X_{3} es propilo o butilo.
4. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde
R_{14} y R_{14a} son hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a}
forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29} o junto con
R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, aciloxi, o junto con
R_{9} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno o
-OR_{28};
R_{6} y R_{6a} son hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{5a} junto con R_{4} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidroxilo o -OCOR_{30};
R_{2} es hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o grupo protector
de hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
5. Derivado de taxano de la reivindicación 3 en
donde
R_{14} y R_{14a} son hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a}
forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29} o junto con
R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, aciloxi, o junto con
R_{9} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno o
-OR_{28};
R_{6} y R_{6a} son hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{5a} junto con R_{4} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidroxilo o -OCOR_{30};
R_{2} es hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o grupo protector
de hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
6. Composición farmacéutica que contiene el
derivado de taxano de la reivindicación 1 y uno o más diluyentes o
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, inertes o fisiológicamente
activos.
7. \beta-lactama de la
fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6}; -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es un alquilo de cadena lineal o cíclica
opcionalmente sustituido;
X_{4} es hidrógeno;
X_{5} es -COOX_{10}, -COSX_{10},
-CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
heteroarilo heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo; y
el alquilo puede estar sustituido, ser de cadena
lineal o ramificada o cíclica.
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