ES2199955T3 - Taxanos que tienen una cadena lateral alquilo sustituido y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Taxanos que tienen una cadena lateral alquilo sustituido y composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
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Abstract
SE PRESENTAN DERIVADOS DEL TOXANO QUE TIENEN UNA CADENA LATERAL C13 SUSTITUIDA CON ALQUIL.
Description
Taxanos que tienen una cadena lateral alquilo
sustituido y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención está dirigida a nuevos
taxanos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y
antitumorales.
La familia taxano de terpenos, de la cual es
miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el
campo biológico como en el químico. El taxol es un agente
quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de
actividad antileucémica e inhibidora tumoral. El taxol tiene una
configuración 2'R, 3'S y la siguiente fórmula estructural:
en donde Ac es acetilo. Debido a esta actividad
prometedora, el taxol está siendo sometido actualmente a ensayos
clínicos tanto en Francia como en Estados
Unidos.
Colin et al., describieron en la patente US
4.814.470 que los derivados de taxol que tenían la fórmula
estructural de más abajo (2), tienen una actividad
significativamente mayor que la del taxol (1).
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y
R''' representa hidroxi y el otro representa
terc-butoxicarbonilamino y sus formas estereoisoméricas, y
mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (2) en el que
R'' es hidroxi y R''' es terc-butoxicarbonilamino que tiene
la configuración 2'R, 3'S es habitualmente referido como
taxótero.
Aunque el taxol y el taxótero son agentes
quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente efectivos.
Por tanto, queda la necesidad de agentes quimioterapéuticos
adicionales.
Entre los objetivos de la presente invención, por
consiguiente, está la proporción de nuevos derivados de taxano que
sean valiosos agentes antileucémicos y antitumorales.
De manera breve, por lo tanto, la presente
invención está dirigida a derivados de taxanos que tienen una
cadena lateral en C13, la cual incluye un sustituyente cicloalquilo
opcionalmente sustituido. En una realización preferida, el derivado
de taxano tiene un núcleo tricíclico o tetracíclico y corresponde a
la fórmula:
en
donde:
X_{1} es -OX_{6}; -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es un cicloalquilo opcionalmente
sustituido;
X_{4} es hidrógeno;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31},
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un
oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R5a forma un
oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto con R_{7a} forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo,
hidroxilo protegido o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo, grupo protector de
hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad del
derivado de taxano; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
Otros objetivos y características de esta
invención serán en parte evidentes y en parte indicados más
adelante.
Tal y como se utilizan aquí "Ar" significa
arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa acetilo;
"Et" significa etilo; "R" significa alquilo a menos que
se defina de otra manera; "Bu" significa butilo; "Pr"
significa propilo; "TES" significa trietilisilil; "TMS"
significa trimetilsilil; "TPAP" significa perrutenato de
tetrapropilamonio; "DMAP" significa
p-dimetilamino piridina; "DMF" significa
dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamida de litio;
"LHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "LAH"
significa hidruro de aluminio y litio; "Red-Al"
significa hidruro de aluminio del
bis(2-metoxietoxi) sódico; "AIBN"
significa azo-(bis)-isobutironitrilo;
"10-DAB" significa
10-desacetilbaccatina III; FAR significa
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina;
hidroxilo protegido significa -OR en donde R es un grupo protector
de hidroxilo; grupo protector de sulfhidrilo incluye, pero no se
limita a, hemitioacetales tales como 1-etoxietilo y
metoximetilo, tioésteres o tiocarbonatos; "grupo protector de
amina" incluye, pero no se limita a, carbamatos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilcarbamato o
terc-butilcarbamato; y "grupo protector de
hidroxilo" incluye, pero no se limita a, éteres tales como éteres
de metilo, t-butilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
alilo, tritilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo,
metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo y trialquilsililo, tales como trimetilsilil
éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil éter, triisopropilsilil
éter y t-butildimetilsilil éter; ésteres tales como
benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, y
trihaloacetilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que incluyen, pero
no se limitan a, carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis
átomos de carbono tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo y n-pentilo;
carbonatos de alquilo que tienen de 1 a seis átomos de carbono y
sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como
2,2,2-tricloroetoximetilo y
2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que
tienen de dos a seis átomos de carbono tales como vinilo y alilo;
carbonatos de cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de
carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente
sustituidos en el anillo con uno o más alcóxidos
C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de
hidroxilo, sulfhidrilo y amina se pueden encontrar en "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T. Greene, John Wiley and Sons,
1981.
Los grupos alquilo aquí descritos, ya sea solos o
con varios sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente
alquilos cortos que contienen de uno a seis átomos de carbono en la
cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden estar
sustituidos, ser de cadena lineal, ramificada o cíclica e incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Los grupos alquenilo aquí descritos, ya sea solos
o con varios sustituyentes definidos aquí, son preferiblemente
alquenilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden
estar sustituidos, ser de cadena lineal o ramificada e incluyen
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y
similares.
Los grupos alquinilo aquí descritos, ya sea solos
o con varios sustituyentes definidos aquí son preferiblemente
alquinilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden
estar sustituidos, ser de cadena lineal o ramificada e incluyen
etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y
similares.
Las unidades arilo aquí descritas, ya sea solas o
con variós sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e
incluyen el fenilo. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi
protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi,
nitro, amino y amido. El arilo más preferido es el fenilo.
Las unidades heteroarilo descritas aquí, ya sea
solas o con varios sustituyentes, contienen de 5 a 15 átomos de
carbono e incluyen furilo, tienilo, piridilo y similares. Los
sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno,
alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y
amido.
Los grupos aciloxi descritos aquí contienen
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los sustituyentes de los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos y las unidades
descritas aquí pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre,
halógenos e incluyen, por ejemplo, alcóxido corto tal como
metóxido, etóxido, butóxido, halógeno como cloro o fluoro, nitro,
amino y ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que los compuestos correspondientes con la fórmula
estructural b muestran propiedades notables, in vitro, y son
valiosos agentes antileucémicos y antitumorales. Su actividad
biológica se ha determinado in vitro, utilizando ensayos con
tubulina de acuerdo con el procedimiento de Parness et al., J.
Cell Biology, 91: 479-487 (1981) y en líneas
celulares de cáncer humano, y es comparable con la exhibida por el
taxol y el taxótero.
En una realización de la presente invención, los
sustituyentes del núcleo cíclico del taxano (diferente del
sustituyente en C13) corresponden a los sustituyentes de la
baccatina III o 10-DAB. Esto es, R_{14} y
R_{14a} son hidrógeno, R_{10} es hidrógeno, R_{10a} es
hidroxilo o acetoxi, R_{9} y R_{9a} forman juntos un oxo,
R_{7} es hidrógeno, R_{7a} es hidroxilo, R_{5} es hidrógeno,
R_{5a} y R_{4} y los carbonos a los que están unidos forman un
anillo oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{2} es hidrógeno, Rea es
benzoiloxi y R_{1} es hidroxi. En otras realizaciones, el taxano
tiene una estructura que difiere de la del taxol o taxótero con
respecto a la cadena lateral en C13 y, por lo menos, en otro
sustituyente. Por ejemplo, R_{14} puede ser hidroxilo, R_{2}
puede ser hidroxilo o -OCOR_{31} en donde R_{31} es hidrógeno,
alquilo o se selecciona de entre el grupo que comprende
en donde Z es alquilo, hidroxilo, alcoxi,
halógeno o trifluorometilo. R_{9a} puede ser hidrógeno y R_{9}
puede ser hidrógeno o hidroxilo, R_{7a} puede ser hidrógeno y
R_{7} puede ser acetoxi u otro aciloxi o halógeno, o R_{10} y
R_{10a} puede ser, cada uno, hidrógeno o formar juntos un
oxo.
Con respecto a la cadena lateral en C13, en una
realización preferida, X_{1} es -OH, X_{2} es hidrógeno, X_{3}
es cicloalquilo, X_{4} es hidrógeno, X_{5} es -COX_{10} o
-COOX_{10} y X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
furilo, tienilo u otro heteroarilo y el taxano tiene la
configuración 2'R3'S. En una realización preferida, de manera
particular, X_{3} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o los
análogos sustituidos de los mismos, X_{5} es -COX_{10} o
-COOX_{10} y X_{10} es furilo, tienilo, piridilo, furilo o
tienilo sustituido con alquilo, terc-, iso- o
n-butilo, etilo, iso o n-propilo,
ciclopropilo, ciclohexilo, alilo, crotilo,
1,3-dietoxi-2-propilo,
2-metoxietilo, amilo, neopentilo, PhCH_{2}O-,
-NPh_{2}, -NHnPr, -NHPh o -NHEt.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se
pueden obtener mediante reacción de una
\beta-lactama con alcóxidos que tienen el núcleo
tricíclico o tetracíclico de un taxano y un sustituyente en
C-13 de un óxido metálico para formar compuestos
que tienen un sustituyente éster \beta-amido en
el C-13. Las \beta-lactamas tienen
la siguiente fórmula estructural:
en donde X_{1}-X_{5} son tal
como y se ha definido
anteriormente.
Las \beta-lactamas se pueden
preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles,
tal y como se ilustra en los esquemas A y B posteriores:
Esquema
A
Esquema
B
Reactivos: (a) trietilamina,
CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato de
amonio cérico, CH_{3}CN, -10ºC, 10 minutos; (c) KOH, THF,
H_{2}O, 0ºC, 30 min, o pirolidina, piridina, 25ºC, 3h; (d) TESCl,
piridina, 25ºC, 30 min o ácido sulfónico de
2-metoxipropeno tolueno (cat.), THF, 0ºC, 2h; (e)
n-butil-litio, THF, -78ºC, 30 min; y
un cloruro o cloroformato de acilo (X_{5}= -COX_{10}), cloruro
de sulfonilo (X_{5}= -COSX_{10}) o isocianato (X_{5}=
-CONX_{8}X_{10}); (f) diisopropilamida de litio, THF -78ºC a
-50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF –78ºC a 0ºC; (h) THF,
-78ºC a 25ºC, 12
h.
Los materiales de partida son fácilmente
asequibles. En el esquema A, el cloruro de acetilo
\alpha-acetoxi se prepara a partir de ácido
glicólico y, en presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa
con iminas preparadas a partir de aldehídos y
p-metoxianilina para dar
1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidín-2-onas.
El grupo p-metoxifenil se puede eliminar fácilmente
a través de la oxidación con nitrato de amonio cérico y el grupo
aciloxi se puede hidrolizar bajo condiciones estándar familiares
para aquellos experimentados en la materia para proporcionar
3-hidroxi-4-arilazetidín-2-onas.
En el esquema B, el
etil-\alpha-trietilsililoxiacetato
se prepara fácilmente a partir de ácido glicólico.
En los esquemas A y B, X_{1} es preferiblemente
-OX_{6} y X_{6} es un grupo protector de hidroxilo. Se
prefieren grupos protectores tales como el
2-metoxipropilo ("MOP"),
1-etoxietilo ("EE"), pero se puede utilizar una
variedad de otros grupos protectores estándar como el grupo
trietilsililo u otros grupos trialquil(o aril)sililo.
Como se ha indicado anteriormente, otros grupos protectores de
hidroxilo adicionales y la síntesis de los mismos se puede
encontrar en "Protective groups in Organic Synthesis" by T. W.
Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Las \beta-lactamas racémicas se
pueden resolver en las formas enantioméricas puras antes de la
protección mediante recristalización de los correspondientes ésteres
del
2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético.
Sin embargo, la reacción descrita aquí posteriormente en la que se
une la cadena lateral del éster \beta-amido tiene
la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo, por
tanto, la utilización de una mezcla racémica de un precursor de
cadena lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o
tetracíclico de taxano y un sustituyente en C-13 de
un óxido metálico o un óxido de amonio tienen la siguiente fórmula
estructural
en donde R_{1}-R_{14} son tal
y como se han descrito anteriormente y M comprende amonio o es un
metal opcionalmente seleccionado del grupo que comprende metales
del Grupo IA, Grupo IIA y de transición, y preferiblemente Li, Mg,
Na, K o Ti. Más preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleb
tetracíclico de taxano y corresponde a la fórmula
estructural:
en donde M, R_{2}, R_{4a}, R_{7}, R_{7a},
R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{10a} son tal y como se han
descrito
anteriormente.
Los alcóxidos se pueden preparar mediante
reacción de un alcohol que tiene el núcleo de un taxano y un grupo
hidroxilo en C-13 con un compuesto organometálico en
un disolvente adecuado. Más preferiblemente, el alcohol es una
baccatina III protegida, en particular, la
7-O-trietilsilil baccatina III (que
se puede obtener tal y como describe Greene et al., en JACS
110: 5917 (1988) o mediante otras rutas) o la
7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina III.
Tal y como describía Greene et al., la
10-desacetil baccatina III se convierte en
7-O-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
Bajo lo que se publica para que sean las
condiciones optimizadas de manera cuidadosa, la
10-desacetil baccatina III reacciona con 20
equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo atmósfera de
argón durante 20 horas en presencia de 50 mL de piridina/mmol de
desacetil baccatina III para proporcionar
7-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III (4a) cómo producto de reacción con un
rendimiento del 84-86% después de la purificación.
Opcionalmente, el producto de reacción se puede, después, acetilar
con 5 equivalentes de CH_{3}COCl y 25 mL de piridina/mmol de
4a a 0ºC bajo una atmósfera de argón durante 48 horas para
proporcionar 7-0-trietilsilil
baccatina III (4b) con un rendimiento del 86%. Greene et
al., en JACS 110, 5917 a 5918 (1988).
La baccatina III protegida en la posición 7
(4b) reacciona con un compuesto organometálico como LHMDS en
un disolvente como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido
metálico
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III tal y como se muestra en el siguiente esquema de
reacción:
Esquema pasa a página
siguiente
Como se muestra en el siguiente esquema de
reacción, el
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III reacciona con la \beta-lactama en
la que X_{1} es preferiblemente -OX_{6} (siendo X_{6} un
grupo protector de hidroxilo) y X_{2}-X_{5} son
tal y como se ha definido anteriormente, para proporcionar un
intermedio en el que los grupos hidroxilo C-7 y
C-2' están protegidos. Posteriormente, los grupos
protectores se hidrolizan, bajo condiciones suaves para no perturbar
la unión éster o los sustituyentes del taxano.
\newpage
Tanto la conversión del alcohol al alcóxido como
la síntesis última del derivado de taxano se pueden llevar a cabo
en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la
\beta-lactama se añade al recipiente de reacción
después de la formación en el mismo del alcóxido.
Los compuestos de fórmula 3 de la
invención inmediata son útiles para inhibir el crecimiento tumoral
en animales incluyendo los humanos y se administran preferiblemente
en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
efectiva antitumoral del compuesto de la invención inmediata en
combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones antitumorales se pueden
elaborar en cualquier forma apropiada para la utilización deseada;
p.e., administración oral, parenteral o tópica. Ejemplos de
administración parenteral son la administración intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal, rectal y subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o vehículo
deberían ser tales que no disminuyan los efectos terapéuticos de
los compuestos antitumorales.
Las formas de dosificación adecuadas para la
utilización oral incluye tabletas, polvos dispersables, gránulos,
cápsulas, suspensiones, jarabes y elixires. Los diluyentes y
vehículos inertes para tabletas incluyen, por ejemplo, carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco. Las tabletas pueden
contener agentes de granulación y desintegrantes tales como el
almidón y el ácido algínico, agentes de unión como almidón, gelatina
y acacia y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido
esteárico y talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o
pueden no estar recubiertas mediante técnicas no conocidas, p.e.
para retrasar la desintegración o absorción. Diluyentes y vehículos
inertes que se pueden utilizar en cápsulas incluyen, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Suspensiones,
jarabes y elixires pueden contener excipientes convencionales, por
ejemplo, metilcelulosa, tragacanto, alginato sódico; agentes
humidificantes, como lecitina y estearato de polioxietileno; y
conservantes, p.e.,
etil-p-hidroxibenzoato.
Las formas de dosificación adecuadas para la
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones y similares. Estas se pueden fabricar en
forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden
disolver o suspender en medios inyectables estériles inmediatamente
antes de su utilización. Éstas pueden contener agentes de
suspensión o 30 dispersión conocidos en la materia.
La solubilidad en agua de los compuestos de
fórmula (3) se puede mejorar mediante modificación de los
sustituyentes en C2' y/o C7. Por ejemplo, la solubilidad en agua se
puede incrementar si X_{1} es -OX_{6} y R_{7a} es -OR_{28},
y X_{6} y R_{28} son independientemente hidrógeno o
-COGCOR_{1} en donde
G es etileno, propileno, -CH=CH-,
1,2-ciclohexano o 1,2-fenileno;
R^{1}= base OH, NR^{2}R^{3}, OR^{3},
SR^{3}, OCH_{2}CONR^{4}R^{5}, OH;
R^{2}= hidrógeno, metilo;
R^{3}= (CH_{2})nNR^{6}R^{7} o
(CH_{2})nN^{(+)}R^{6}R^{7}R^{8}X^{(-)};
n= 1 a 3;
R^{4}= hidrógeno o alquilo corto que contiene
de 1 a 4 carbonos;
R^{5}= hidrógeno, alquilo corto que contiene de
1 a 4 carbonos, bencilo, hidroxietilo, CH_{2}CO_{2}H,
dimetilamino etilo;
R^{6} R^{7}= alquilo corto que contiene 1 o 2
carbonos, bencilo o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno de NR^{6}R^{7} forma uno de los siguientes
anillos
R^{8}= alquilo corto que contiene 1 ó 2
carbonos, bencilo;
X^{(-)}= halurory
Base= NH_{3}, (HOC_{2}H_{4})_{3}N,
N(CH_{3})_{3},
CH_{3}N(C_{2}H_{4}OH)_{2},
NH_{2}(CH_{2})_{6}NH_{2},
N-metilglucamina, NaOH o KOH.
La preparación de los compuestos en los que
X_{1} o X_{2} es -COGCOR^{1} se describe en Haugwitz, patente
US Nº 4.942.184 que se incorpora aquí por referencia.
Alternativamente, la solubilidad se puede
incrementar cuando X_{1} es -OX_{6} y X_{6} es un radical que
tiene la fórmula
-COCX=CHX o -COX-CHX-CHX-SO_{2}O-M en donde X es hidrógeno, alquilo o arilo y M es hidrógeno, metal alcalino o un grupo amonio según se describe en Kingston et al., patente US Nº 5.059.699 (incorporada aquí por referencia).
-COCX=CHX o -COX-CHX-CHX-SO_{2}O-M en donde X es hidrógeno, alquilo o arilo y M es hidrógeno, metal alcalino o un grupo amonio según se describe en Kingston et al., patente US Nº 5.059.699 (incorporada aquí por referencia).
Los taxanos que tienen un sustituyente en C9
diferente de ceto se pueden preparar mediante reducción selectiva
para conseguir el correspondiente derivado
\beta-hidroxi en C9. El agente reductor es
preferiblemente un borohidruro y, más preferiblemente, borohidruro
de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o
triacetoxiborohidruro.
Tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción
1, la reacción de la baccatina III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro
de metileno da lugar a
9-desoxo-9\beta-hidroxibaccatina
III 5. Después de que el grupo hidroxilo en C7 se proteja
con el grupo protector trietilsilil, por ejemplo, se puede unir
una cadena lateral adecuada al derivado
7-protegido-9\beta-hidroxi
como en otra parte descrita aquí. La eliminación de los grupos
protectores restantes da lugar, de esta manera, al
9\beta-hidroxi-desoxo taxol o a
otro taxano 9\beta-hidroxitetracíclico que tiene
una cadena lateral C13.
Esquema de reacción
1
De manera alternativa, el grupo hidroxi en C13
del derivado
7-protegido-9\beta-hidroxi
6 se puede proteger con trimetilsilil u otro grupo protector
que pueda ser eliminado de manera selectiva respecto al grupo
protector hidroxilo en C7, tal y como se ilustra en el Esquema de
Reacción 2, para permitir, además, la manipulación selectiva de los
diversos sustituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del
derivado
7,13-protegido-9\beta-hidroxi
7 con KH causa la migración del grupo acetato de C10 a C9 y
la migración del grupo hidroxi de C9 a C10, produciéndose de esta
manera el derivado 10-desacetil 8. La
protección del grupo hidroxi en C10 del derivado
10-desacetil con trietilsililo produce el derivado
9. La eliminación selectiva del grupo protector de hidroxilo
en C13 del derivado 9 produce el derivado 10 al cual
se le puede unir una cadena lateral apropiada, tal y como se ha
descrito más arriba.
\newpage
Esquema de reacción
2
Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el
derivado 10-oxo 11 se puede preparar mediante
la oxidación del derivado 8 10-desacetil.
Después de esto, el grupo protector del hidroxilo en C13 se puede
eliminar de manera selectiva seguido de la unión de una cadena
lateral, tal y como se ha descrito más arriba, para producir el
9-acetoxi-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-acetoxi-10-oxotetracíclicos
que tengan una cadena lateral en C13. De manera alternativa, el
grupo acetato en C9 se puede eliminar de manera selectiva mediante
la reducción del derivado 10-oxo 11 con un
agente reductor tal como diyoduro de samario para producir el
derivado
9-desoxo-10-oxo
12 del que se puede eliminar de manera selectiva el grupo
protector de hidroxilo en C13 seguido de la unión de una cadena
lateral, tal y como se ha descrito más arriba, para producir el
9-desoxo-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-desoxo-10-oxotetracíclicos
que tengan una cadena lateral en C13.
\newpage
Esquema de reacción
3
El esquema de reacción 4 ilustra una reacción en
la que el 10-DAB se reduce para producir un pentaol
13. Los grupos hidroxi en C7 y en C10 del pentaol 13
se pueden proteger después de manera selectiva con el trietilsililo
u otro grupo protector para producir un triol 14 al cual se
puede unir una cadena lateral en C13 como se ha descrito más arriba
o, de manera alternativa, después de la modificación adicional de
los sustituyentes tetracíclicos.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
4
Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en
C9 y/o en C10 diferentes de acetato se pueden preparar utilizando
10-DAB como material de partida al como se ilustra
en el Esquema de Reacción 5. La reacción del 10-DAB
con el cloruro de trietilsililo en piridina produce el
10-DAB 7-protegido 15. El
sustituyente hidroxilo en C10 del l0-DAB
7-protegido se puede acilar fácilmente, a
continuación, con cualquier agente de acilación estándar para
producir el derivado 16 que tiene un nuevo sustituyente
aciloxi en C10. La reducción selectiva del sustituyente ceto en C9
del derivado 16 produce un derivado
9\beta-hidroxi al cual se le puede unir una cadena
lateral en C13. De manera alternativa, a los grupos en C9 y C10 se
les puede provocar la migración tal y como se ha descrito, más
arriba, en el Esquema de Reacción 2.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
5
Los taxanos que tienen ésteres alternativos en C2
y/o en C4 se pueden preparar utilizando como materiales de partida
baccatina III y 10-DAB. Los ésteres en C2 y/o en C4
de la baccatina III y 10-DAB se pueden reducir de
manera selectiva a los correspondientes alcohol(es)
utilizando agentes reductores tales como LAH o
Red-Al, y los nuevos ésteres se pueden sustituir
después utilizando agentes de acilación estándar tales como
anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal
como piridina, trietilamina, DMAP o diisopropiletilamina. De
manera alternativa, los alcoholes en C2 y/o en C4 se pueden
convertir en nuevos ésteres en C2 y/o C4 mediante la formación del
correspondiente alcóxido por tratamiento del alcohol con una base
apropiada tal como LDA seguido de un agente de acilación como un
cloruro de ácido.
Los análogos de baccatina III y
10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C2
y/o en C4 se pueden preparar como se describe en los esquemas de
reacción 6-10. Para simplificar la descripción,
10-DAB se utiliza como material de partida. Se
debería de entender, sin embargo, que los derivados de baccatina
III o análogos se pueden producir utilizando las mismas series de
reacciones (excepto para la protección del grupo hidroxilo en C10)
mediante la simple sustitución de 10-DAB por
baccatina III como material de partida. Los derivados
9-desoxo de la baccatina III y análogos de
10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C2
y/o en C4 se pueden preparar, a continuación, mediante reducción
del sustituyente ceto en C9 de estos análogos y llevando a cabo las
otras reacciones descritas más arriba.
En el esquema de reacción 6, el
10-DAB protegido 3 se convierte en el triol
18 con hidruro de aluminio y litio. El triol 18 se
convierte, a continuación, en el correspondiente éster en C4
utilizando Cl_{2}CO en piridina seguido de un agente nucleofílico
(por ejemplo, reactivos de Grignard o reactivos
alquil-litio).
\newpage
Esquema
6
La desprotorración del triol 18 con LDA
seguido de la introducción de un cloruro de ácido da, de manera
selectiva, el éster en C4. Por ejemplo, cuando se utilizó un
cloruro de acetilo, el triol 18 se convirtió en el
1,2-diol 4, tal y como se ha describe en el
Esquema de Reacción 7.
El triol 18 se puede convertir también
fácilmente en el 1,2-carbonato 19. La
acetilación del carbonato 19 bajo condiciones estándar
rigurosas proporciona el carbonato 21, tal y como se
describe en el Esquema de Reacción 8; la adición de reactivos de
alquil-litio o de Grignard al carbonato 19
proporciona el éster en C2 que tiene un grupo hidroxilo libre en
C4, tal y como se describe en el Esquema de Reacción 6.
Esquema
7
\newpage
Esquema
8
Como se describe en el Esquema de Reacción 9, se
pueden preparar otros sustituyentes en C4 mediante la reacción del
carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria
para producir el carbonato 22 que después reacciona con
reactivos alquil-litio o de Grignard para
proporcionar los derivados de 10-DAB que tengan
nuevos sustituyentes en C2.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
9
De manera alternativa, se puede utilizar la
baccatina III como material de partida y reaccionar tal y como se
muestra en el Esquema de Reacción 10. Después de que sea protegida
en C7 y C13, se reduce la baccatina III con LAH para producir el
1,2,4,10 tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en el
carbonato 25 utilizando Cl_{2}CO y piridina, y el carbonato
25 se acila en C10 con un cloruro de ácido y piridina para
producir el carbonato 26 (como se muestra) o con anhídrido
acético y piridina (no se muestra). La acetilación del carbonato
26 bajo condiciones rigurosas estándar proporciona el
carbonato 27 que reacciona, a continuación, con
alquil-litios para proporcionar los derivados de
baccatina III que tienen nuevos sustituyentes en C2 y C10.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
10
Los derivadas 10-desacetoxi de
baccatina III y derivados 10-desoxi de
10-DAB se pueden preparar mediante la reacción de
la baccatina III o 10-DAB (o sus derivados) con
diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetracíclico que
tiene un grupo saliente en C10 y el diyoduro de samario se puede
llevar a cabo a 0ºC en un disolvente como tetrahidrofurano. De
manera ventajosa, el diyoduro de samario extrae de manera selectiva
el grupo saliente en C10; las cadenas laterales en C13 y otros
sustituyentes en el núcleo tetracíclico quedan imperturbables.
Después de esto, el sustituyente ceto en C9 se puede reducir para
proporcionar los correspondientes derivados
9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetoxi
o 10-desoxi de otra manera a la descrita aquí.
El dihidro en C7 y otros taxanos sustituidos en
C7 se pueden preparar como se describe en los Esquemas de Reacción
11, 12 y 12a.
Esquema de reacción
11
Esquema de reacción
12
\newpage
Esquema de reacción
12A
Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la
baccatina III se puede convertir en la 7-fluoro
baccatina III mediante el tratamiento con FAR a temperatura
ambiente en una solución de THF. Otros derivados de baccatina con
un grupo hidroxilo libre en C7 se comportan de manera similar.
Alternativamente, el 7-cloro baccatina III se puede
preparar mediante tratamiento de la baccatina III con cloruro de
sulfonil metano y trietilamina en una solución de cloruro de
metileno que contiene un exceso de hidrocloruro de
trietilamina.
Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en
C7 se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción
12a, el 10-oxo-derivado
7,13-protegido 11 se convierte en su
correspondiente alcóxido en C13 mediante la eliminación de manera
selectiva del grupo protector en C13 y la sustitución de éste por un
metal tal como litio. El alcóxido reacciona, a continuación, con
una \beta-lactama u otro precursor de cadena
lateral. La subsiguiente hidrólisis de los grupos protectores en C7
causa una migración del sustituyente hidroxilo de C7 a C10, la
migración del sustituyente oxo de C10 a C9 y la migración del
sustituyente aciloxi de C9 a C7.
Se encuentra de una manera natural una amplia
variedad de taxanos tricíclicos y mediante manipulaciones análogas
a las descritas aquí, se puede unir una cadena lateral apropiada al
oxígeno en C13 de estas sustancias. De manera alternativa, como se
muestra en el Esquema de Reacción 13, el
7-O-trietilsilil baccatina III se
puede convertir en un taxano tricíclico mediante la acción del
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en una disolución de cloruro de
metileno. El producto dial reacciona, a continuación, con
tetraacetato de plomo para proporcionar la correspondiente cetona
en C4.
\newpage
Esquema de reacción
13
Recientemente, se ha descubierto en un extracto
de agujas de tejo un taxano hidroxilado
(14-hidroxi-10-desacetilbaccatina
III) (C&EN, p. 36-37, 12 de Abril de
1993). Los derivados de este taxano hidroxilado que tiene varios
grupos funcionales en C2, C4, etc., descritos anteriormente se
pueden preparar también mediante la utilización de este taxano
hidroxilado. Además, el grupo hidroxilo en C14 junto con el grupo
hidroxilo en C1 de 10-DAB se puede convertir en un
1,2-carbonato como se describe en C&EN o
se puede convertir en una variedad de ésteres u otros grupos
funcionales, tal y como se describe de otra manera aquí, en relación
a los sustituyentes en C2, C4, C9 y C10.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar más completamente la invención.
(59-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (70,0 mg, 0,1 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,11 mL de una solución 1,00 M de
LiN(Sme_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2'-furoil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(76,0 mg, 0,26 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
87,9 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(2-furoil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 87,9 mg (0,083 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 7,0 mL de acetonitrilo
y 0,40 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,90 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 69,8 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 43,4 mg (65%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(2-furoil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 143-145ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,2º (c 0, 0023, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,18 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,63 (m, 1H,
para benzoato), 7,53 (m, 2H, meta benzoato), 7,43 (d,
J= 0,9 Hz, 1H, furoil), 6,93 (d, J= 0,3 Hz, 1H, furoil), 6,53 (d,
J= 9,6 Hz, 1H, NH), 6,44 (dd, J= 0,9, 0,3 Hz, 1H, furoil), 6,27 (s,
1H, H10), 6,22 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,2 Hz,
1H, H2\beta), 4,96 (dd, J=7,8, 2,4 Hz, 1H, H5), 4,58 (dd, J= 5,4,
1,8 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 4,18 (ddd, J=
8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,80 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,58 (d,
J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H,
70H), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac),
2,24 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3}
isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,82 (s, 3H, Me19), 1,75 (s,
1H, 10H), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,13 (d, J= 6,6
Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(59-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 1,00 M de LiN
(Sme_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota
a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-tienoil)-3-(2-metoxi-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(57,2 mg, 0,21 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
66,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(2-tienoil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 66,4 mg (0,059 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6,0 mL de acetonitrilo
y 0,35 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,72 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 57,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 38,1 mg (68%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(2-tienoil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 151-152ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -59,2º (c 0, 0019, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,17 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m,
1H, para benzoato), 7,53 (m, 2H, meta benzoato), 7,42
(m, 2H, tienoil), 7,03 (t, J= 4,5 Hz, 1H, tienoil), 6,50 (d, J= 9,3
Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,19 (dd, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13),
5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5),
4,57 (m, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J= 8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,61 (d, J=
4,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,41
(d, J= 3,9 Hz, 1H, 70H), 2,38 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac),
2,03 (s amplio, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3}
isopropil), 1,83 (m, 1H, H6\beta), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,21 (s,
3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(50-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,072 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 1,64 M de
n-BuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-etoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(31,8 mg, 0,100 mmol) en 0,3 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,5 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
54,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 54,2 mg (0,053 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3 mL de acetonitrilo y
0,14 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,42 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 53,8 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 33,9 mg (78%) del
N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 147-148ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -55,0º (c 0, 0022, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m, 1H,
para benzoato), 7,53 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s,
1H, H10), 6,25 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,69 (d, J= 7,1 Hz,
1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,7, 1H, H5), 4,86 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
NH), 4,52 (m, 1H, H2'), 1 4,41 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,95 (c, J= 6,6
Hz, 2H, -CH_{2}-CH_{3} etoxi), 3,81 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,8, 8, 8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,19 (d, J=
6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (d, J= 3,9 Hz,
1H, 70H), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac),
2,22 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3}
isopropil), 1,89 (m, 1H, H6\beta), 1,87 (s, 3H, Me19), 1,26 (s,
3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me16), 1,09 (t, J= 6,6 Hz, 3H, Me etoxi),
1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil).
(47-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (25,0 mg, 0,036 mmol) en 0,4 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,04 mL de una disolución 1,00 M de LiN
(Sme_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota
a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-trieilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(31,8 mg, 0,100 mmol) en 0,3 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
35,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-3'desfenil-3'isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 35,3 mg (0,035 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 2 mL de acetonitrilo y
0,1 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,3 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 30,8
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 20,3 mg (71%) del
N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 162-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -53,0º (c 0, 0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28 (s,
1H, H10), 6,22 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,63 (d, J= 7,1 Hz,
1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,73 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
NH), 4,53 (m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J= 8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,22 (d, J=
6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 {m, 1H, H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz,
1H, 7OH), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H,
10Ac), 2,16 (s amplio, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H, H6\beta), 1,88
(s, 3H, Me19), 1,33 (s, 9H, Me t-butoxi), 1,25 (s,
3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(50-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,072 mmol) en 1,0 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una disolución 1,64 M de
n-BuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(n-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(67,1 mg, 0,215 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
73,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 73,3 mg (0,07 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 4 mL de acetonitrilo y
0,19 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,57 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 59,6 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 44,2 mg (77%) del
N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 139-141ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -57,5º (c 0,002, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s,
1H, C10), 6,29 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz,
1H, H2\beta), 4,96 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,87 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
NH), 4,50 (m, 1H, H2'), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 7,8 Hz,
H20\alpha), 4,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,82 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,79 (m, 1H, H3'), 3,75 (t, 2H, J= 6,6 Hz, 2H,
n-butil), 3,37 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m,
1H, H6\alpha), 2,45 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 70H), 2,42 (m, 2H, H14),
2,27 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,09 (s amplio, 3H, Me18),
1,84 (m, 1H, H6(3), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,43 (s amplio, 5H,
n-butil e isopropil), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15 (s,
3H, Me16), 1,06 (d, J= 6, 6, Me isopropil), 1,02 (d, J= 6, 6, Me
isopropil), 0,81 (t, J= 7,5, Me n-butil).
(51-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (30,0 mg, 0,043 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,03 mL de una disolución 1,64 M de
n-BuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-metilpropanoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(44,2 mg, 0,13 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,2 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
41,6 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(2-metilpropanoxicarbonil)-3'-desfenil-3'isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 41,2 mg (0,039 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 2 mL de acetonitrilo y
0,1 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,3 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 33,1
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 22,6 mg (71%) del
N-desbenzoil-N-(2-metilpropanoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 143-145ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -57,9º (c 0, 0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m, 1H,
para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 6,28 (s,
1H, H10), 6,22 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,64 (d, J= 7,1 Hz,
1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
NH), 4,51 (m, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,76 (c, J= 6,6 Hz, 2H,
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2} isobutoxi) 3,67 (ddd, J=
8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,32 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m,
1H, H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac),
2,37 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 2,18 (s amplio, 3H, Me18),
1,95 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m, 1H,
H6\beta), 1,86 (s, 3H, Me19), 1,62 (m, 1H,
-CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2} isopropil), 1,24
(s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 0,88 (d, J= 6,6
Hz, Me isobutoxi), 0,83 (d, J= 6,6 Hz, Me isobutoxi).
(53-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (75,0 mg, 0,092 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,10 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-isopropoxicarbonil-3-trieilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(106,2 mg, 0,32 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuve a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
98,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)
-3'desfenil-3'isopropil taxol y una pequeña cantidad
del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 98,3 mg (0,09 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 5,0 mL de acetonitrilo y
0,23 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,70 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 70,8 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 58,5 mg (82%) del
N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 144-148,5ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -61,0º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 6,9 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m,
1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 6,29
(s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 6,6, 6,6 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,2
Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (d, J=8,4 Hz, 1H, H5), 4,81 (d, J= 6,6 Hz,
1H, NH), 4,70 (m, 1H, isopropiloxi), 4,48 (m, 1H, H2'), 4,41 (m,
1H, H7), 4,31 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,1 Hz,
1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J= 8,8,
8,8, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,33 (d, J= 5,7 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H,
H6\alpha), 2,46 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38
(m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,13 (s amplio, 3H, Me18), 1,96
(m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,90 (m, 1H,
H6\beta), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 10OH), 1,25 (s, 3H,
Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropiloxi), 1,12 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropiloxi), 1,08 (d,
J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil).
(51-2)
A una solución de
7-0-trietilsilil baccatina III
(50,0 mg, 0,072 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a
gota 0,05 mL de una disolución 1,64 M de n-BuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-aliloxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(70,1 mg, 0,214 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,3 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
61,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-3'desfenil-3'isopropil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 61,2 mg (0,06 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo
y 0,16 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,48 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13
h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato
de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio
57,8 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 40,3 mg (82%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 135-136ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -51,1º (c 0, 0023, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s,
1H, H10), 6,24 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,78 (m, 1H,
olefina), 5,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,11 (m, 2H,
olefina), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,50 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH),
4,43 (m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,8, 8,8, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,34 (d, J=
6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz,
1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac),
2,25 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3}
isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,84 (s, 3H, Me19), 1,27 (s,
3H, Me17), 1,15 (s amplio, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(53-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(Me_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-benciloxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-isopropilazetidín-2-ona
(81,0 mg, 0,21 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
61,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'isopropil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 61,4 mg (0,057 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 3,5 mL de acetonitrilo
y 0,17 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,48 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25 ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 50,3 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 32,7 mg (68%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
\newpage
p.f. 143-145ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,1º (c 0,002, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato),
7,23-7,21 (m, 3H, bencil), 7,10-7,05
(m, 2H, bencil), 6,28 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H,
H13), 5,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,03 (d, J= 12,3 Hz, 1H,
bencil), 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5), 4,89 (d, J= 12,3 Hz, 1H,
bencil), 4,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,53 (m, 1H, H2'), 4,41 (m,
1H, H7), 4,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 7,8 Hz,
1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J= 8,8,
8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,21 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H,
H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38
(m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 2,16 (s amplio, 3H, Me18), 1,96
(m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H,
H6\beta), 1,86 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H,
Me16), 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz,
3H, Me isopropil).
(54-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,123 mmol) en 1,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,14 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(Me3)2 en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(3-butiniloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(109,6 mg, 0,369 mmol) en 1,0 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
116,7 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxi-2-propoxi)-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(3-butiniloxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 116,7 mg (0,12 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 8,0 mL de acetonitrilo
y 0,5 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,30 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25 ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 91,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 68,7 mg (72%) del
N-desbenzoil-N-(3-butiniloxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isopropil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 140-143,5ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,0º (c 0, 0019, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,63 (m, 1H,
para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s,
1H, H10), 6,28 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz,
1H, H2\beta), 4,95 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,93 (s, 1H,
butiniloxi), 4,50 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,42 (m, 1H, H2'), 4,40
(m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4
Hz, 1H, H20\beta), 4,00 (t, J= 6,6 Hz, 2H, butiniloxi), 3,80 (d,
J= 7,2 Hz, 1H, H3), i 3,75 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,30
(d, J= 6,6 Hz, 1'H, 2'0H), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J=
3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s,
3H, 10Ac), 2,25 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,84
(s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H,
Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz,
3H, Me isopropil), 0,88 (t, J= 6,6 Hz, 3H, butiniloxi).
(57-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,142 mmol) en 1,0 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,16 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(Me_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla; una solución de
cis-1-(3'crotiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(128,2 mg, 0,43 mmol) en 1,0 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
128,9 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(crotiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 128,9 mg (0,116 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 9,0 mL de acetonitrilo y
0,5 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,30 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 131,4
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 71,7 mg (76%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(crotiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 146-148ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,2º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,63 (m, 1H,
para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28 (s,
1H, H10), 6,21 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz,
1H, H2\beta), 5,62 {m, 1H, crotil), 5,44 (m, 1H, crotil), 4,96
(d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,51 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,42 (m, 1H,
H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,35 (m, 2H, crotil), 4,28 (d, J= 8,4 Hz,
1H, H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,88 (d, J=
7,2 Hz, 1H, H3), 3,73 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,34 (d,
J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,52 (d, J= 3,9 Hz,
1H, 7OH), 2,32 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac),
2,19 (s amplio, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH_{3}CHCH_{3}
isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,69 (s,
1H, 1OH), 1,61 (d, J= 6,6 Hz, 3H, crotil), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15
(s, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J=
6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(58-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una disolución 1,00 M de LiN (SiMe3)
2 en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-(ciclohexiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(73,0 mg, 0,22 mmol) en 0,8 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
62,3 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(ciclohexiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 62,3 mg (0,055 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6,5 mL de acetonitrilo
y 0,30 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,65 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 55,6 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 32,9 mg (73%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(ciclohexiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 148-150ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -57,4º (c 0, 0024, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,29 (s,
1H, H10), 6,25 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,49 (d, J= 7,2 Hz,
1H, H2\beta), 4,89 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,73 (d, J= 8,1 Hz, 1H,
NH), 4,55 (m, 1H, H2'), 4,43 (m, 1H, H7), 4,39 (m, 1H,
ciclohexiloxi), 4,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d, J=
7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,82 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,68 (ddd, J=
8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,24 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,52 (m,
1H, H6a), 2,47 (d, J= 3,6 Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m,
2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (s amplio, 3H, Me18), 1,96 (m,
1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,89 (m, 1H, H6\beta),
1,88 (s, 3H, Me19), 1,72 (m, 2H, ciclohexiloxi), 1,53 (m, 4H,
ciclohexiloxi), 1,35 (m, 2H, ciclohexiloxi), 1,25 (s, 3H, Me17),
1,15 (s, 3H, Me16), 1,06 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,02 (d,
J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(60-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una disolución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-metoxietoxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(75,1 mg, 0,21 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
60,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(2-metoxietoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 60,2 mg (0,58 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 5,0 mL de acetonitrilo
y 0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,65 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 48,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 36,1 mg (76%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(2-metoxietoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
\newpage
p.f. 151-153ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,0º (c 0, 0018, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,08 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m, 1H,
para benzoato), 7,49 (m, 2H, meta benzoato), 6,31 (s,
1H, H10), 5,91 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,64 (d, J= 6,9 Hz,
1H, H2\beta), 4,97 (d, J=7, 8 Hz, 1H, H5), 4,58 (d, J= 8,2 Hz,
1H, NH), 4,46 (m, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,34 (d, J= 8,4 Hz,
1H, H20\alpha), 4,28 (t, J= 4,5 Hz, 2H,
MeO-CH_{2}CH_{2}O), 4,14 (d, J= 8,4 Hz,
1H, H20\beta), 3,86 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,65 (t, J= 4,5 Hz,
2H,
MeO-CH_{2}CH_{2}-MeO),
3,63 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,41 (s, 3H, MeO-), 3,38
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2' OH), 2,56 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (d, J=
3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H,
10Ac), 2,24 (s 30 amplio, 3H, Me18), 1,96 (m, 1H,
CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,88 (m, 1H, H6\beta), 1,86
(s, 3H, Me19), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H,
Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz,
3H, Me isopropil).
(58-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,142 mmol) en 1,4 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,16 mL de una disolución 1,00 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(neopentiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isopropilazetidín-2-ona
(135,5 mg, 0,43 mmol) en 1,4 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
123,1 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-propoxi)-3'desfenil-3'isopropil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(neopentiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 123,1 mg (0,109 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 9,0 mL de acetonitrilo y
0,48 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,25 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 114,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 68,4 mg (81%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(neopentiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 145-147ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,8º (c 0, 0023, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,32
(s, 1H, H10), 6,24 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,57 (d, J= 7,2
Hz, 1H, H2\beta), 4,89 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,74 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,52 (m, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 7,8
Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,78 (s,
2H, neopentiloxi), 3,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,65 (ddd, J= 8, 1,
8, 1, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,20 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H,
H6\alpha), 2,46 (d, J= 3,6 Hz, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,36
(m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 2,14 (s amplio, 3H, Me18), 1,96
(m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,87 (m, 1H,
H6\beta), 1,83 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 9H, Me neopentiloxi), 1,19
(s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,06 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me
isopropil), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil).
(60-1)
A una solución de
7-0-trietilsilil baccatina III
(50,0 mg, 0,71 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a
gota 0,08 mL de una disolución 1,0 M de LiN(SiMe_{3})_{2}
en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-(3'-trimetilsililmetiloxicarbonil)-3-(2-metoxiisopropil)-4-isopropilazetidín-2-ona
(58,0 mg, 0,21 mmol) en 0,7 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1,0 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
66,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-7-O-trietilsilil-3'desfenil-3'isopropil-N-desbenzoil-N-(trimetilsilil-metiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 66,4 mg (0,58 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6,0 mL de acetonitrilo
y 0,35 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,72 mL de HF acuoso al
48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante
13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 54,4 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 35,4 mg (72%) del
3'-desfenil-3'-isopropil-N-desbenzoil-N-(trimetilsililmetiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 149-150ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -55,7º (c 0, 0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m, 1H,
para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s,
1H, H10), 6,28 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz,
1H, H2\beta), 4,95 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,77 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
NH), 4,48 (m, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,80 (d, J= 7,2
Hz, 1H, H3), 3,75 (ddd, J= 8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,61 (d, J=
14,28 Hz, 1H, CH_{2}TMS), 3,51 (d, J= 14,28, 1H,
CH_{2}TMS), 3,40 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H,
H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,35
(m, 2H, H14), 2,25 (s, 3H, 10Ac), 2,03 (s amplio, 3H, Me18), 1,98
(m, 1H, CH_{3}CHCH_{3} isopropil), 1,84 (m, 1H,
H6\beta), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,67 (s, 1H, 10H), 1,27 (s, 3H,
Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil),
1,03 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me isopropil), -0,03 (s, 9H,
Me_{3}Si-).
(67-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III 1 (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se
le añadió gota a gota 0,086 mL de una disolución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, se añadió gota
a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(benzoil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(240 mg, 0,696 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó
gradualmente a 0ºC durante 10 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 52 mg de una
mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 52 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se
separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 109 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
33 mg (81%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 161-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -50,0º (c 0,13, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (m, 2H, orto benzoato), 7,69(m, 2H,
orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para benzoato), 7,50 (m,
3H, meta benzoato y para benzamida), 7,39 (m, 2H,
meta benzamida), 6,52 (d, J= 8,8 Hz, 1H, NH), 6,28 (s, 1H,
H10), 6,20 (t amplio, J= 9,0 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H,
H2\beta), 4,97 (dd, J= 9, 6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,54 (dd, J= 5,5,
2,2 Hz, 1H, H2'), 4,42 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,84 (t amplio,
J= 9,9 Hz, 1H, H3'), 3,80 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,63 (d, J= 6,0
Hz, 1H, 2'OH), 2,56 (m, 1H, H6a), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H,
H14\alpha y H14\beta), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (d, J= 1,1 Hz,
3H, Me18), 1,83 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,39 (m, 1H,
ciclopropil), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 0,68 (m, 2H,
ciclopropil), 0,52 (m, 1H, ciclopropil), 0,39 (m, 1H,
ciclopropil).
(56-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, sé añadió
gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(etoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(225 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 6 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 125 mg de
una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil-N-desbenzoil-1-N-(etoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 125 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se
separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 93 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
82 mg (85%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 140-142ºC;
[\alpha]^{25}_{Na}, -65,0º (c 0,08, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,10 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H,
para benzoato), 7,49 (t, J= 7,2 Hz, 2H, meta
benzoato), 6,29 (s, 1H, H10), 6,22 ( t amplio, J= 8,7 Hz, 1H, H13),
5,66 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2\beta), 5,08 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH),
4,95 (dd, J= 9, 3, 1,5 Hz, 1H, H5), 4,43 (dd, J= 6,0, 2,1 Hz, 1H,
H2'),4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17
(d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\beta), 3,96 (c, J= 7,2 Hz, 2H, OCH2), 3,79
(d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,47 (d, J= 6,0 Hz, 1H, 2'OH), 3,35 (dt, J=
9, 3, 2,1 Hz, 1H, H3'), 2,52 (m, 2H, H6\alpha, 7OH), 2,36 (s, 3H,
4Ac), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,47 (m, 2H, CH_{2}), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16),
1,11 (t, J= 7,2 Hz, Me), 0,64 (m, 2H, ciclopropil), 0,47 (m, 1H,
ciclopropil), 0,29 (m, 1H, ciclopropil).
(49-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, se añadió
gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(170 mg, 0,5 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 6 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 140 mg de
una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'
ciclopropil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 140 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó
entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la solución de acetato de etilo dio 109 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
106 mg (97%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 167-169ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -74,0º (c 0,1, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,10 (d, J= 7,5 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,49 (t, J= 7,5 Hz, 2H, meta
benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,16 (t amplio, J= 8,7 Hz, 1H, H13),
5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (dd, J= 9, 3, 1,5 Hz, 1H,
H5), 4,91 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH), 4,41 (m, 1H, H7), 4,39 (dd, J= 6,
6, 1,8 Hz, 1H, H2'), 4,31 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,16 (d,
J= 8,1 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,37 (d, J=
6,6 Hz, 1H, 2'OH), 3,29 (dt, J= 9,3, 1,8 Hz, 1H, H3'), 2,55 (m, 1H,
H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,30
(d amplio, J= 9,3 Hz, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (d, J= 0,9
Hz, 3H, Me18), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,66 (s, 3H, Me19), 1,31 (s, 9H,
t-Bu), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,63
(m, 2H, ciclopropil), 0,46 (m, 1H, ciclopropil), 0,25 (m, 1H,
ciclopropil).
(56-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, se añadió
gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(n-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(170 mg, 0,5 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 6 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 145 mg de
una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 145 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó
entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La
evaporación de la solución de acetato de etilo dio 108 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
98 mg (87%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 132-134ººC;
[\alpha]^{25}_{Na} -64,0º (c 0,175, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,8 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H,
para benzoato), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 2H, meta
benzoato), 6,29 (s, 1H, H10), 6,22 (t amplio, J= 9,3 Hz, 1H, H13),
5,66 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2\beta), 5,04 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH),
4,95 (dd, J= 9, 6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,43 (dd, J= 5, 4, 2,1 Hz, 1H,
H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17
(d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 3,89 (m, 2H, OCH_{2}), 3,79 (d,
J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,43 (d, J= 5,4 Hz, 1H, 2'OH), 3,36 (dt, J=
9,3, 2,1 Hz, 1H, H3'), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,49 (d, J= 4,5
Hz, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H,
Me18), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,47 (m, 2H,
CH_{2}), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,23 (m, 2H, CH_{2}), 1,14 (s, 3H,
Me16), 0,82 (t, J= 7,2 Hz, 3H, Me), 0,64 (m, 2H, ciclopropil), 0,47
(m, 1H, ciclopropil), 0,29 (m, 1H, ciclopropil).
(63-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, se añadió
gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(isobutoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(244 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 6 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 145 mg de
una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil-N-desbenzoil-N-(isobutoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 145 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se
separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 95 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
87 mg (85%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(isobutoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 130-132ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -64,0º (c 0, 15, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,12 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,50 (t, J= 7,2 Hz, 2H, meta
benzoato), 6,29 (s, 1H, H10), 6,22 (t amplio, J= 8,7 Hz, 1H, H13),
5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,05 (d, J= 9,6 Hz, 1H, NH),
4,96 (dd, J= 9,3, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,43 (dd, J= 5, 4, 2,1 Hz, 1H,
H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17
(d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,67
(m, 2H, i-Bu), 3,39 (d, J= 5,4 Hz, 1H, 2'OH), 3,37
(dt, J= 9, 3, 2,1 Hz, 1H, H3'), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,48 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H,
Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16),
0,80 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me), 0,76 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me), 0,64 (m,
2H, ciclopropil), 0,48 (m, 1H, ciclopropil), 0,29 (m, 1H,
ciclopropil).
(62-3)
A una solución de
7-0-trietilsilil baccatina III (100
mg, 0,143 mmol) en 2 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota
0,157 mL de una disolución 1,0 M de (TMS)_{2}NLi en THF.
Después de 1 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una
solución de
cis-1-(isopropoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(145 mg, 0,429 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 9 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 145 mg de una
mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-
trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil-N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 145 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se
separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 111 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar
95 mg (84%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
\newpage
p.f. 142-144ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -77,06º (c 0,17, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,49 (t, J= 7,2 Hz, 2H, meta
benzoato), 6,29 (s, 1H, H10), 6,20 (t amplio, J= 9,0 Hz, 1H, H13),
5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 4,97 (d, J= 9,6 Hz, 1H, NH),
4,96 (dd, J= 9, 3, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,71 (m, 1H, isopropil), 4,42
(m, 2H, H7 y H2'), 4,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d,
J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,39 (d,
J= 6,0 Hz, 1H, 2'OH), 3,35 (dt, J= 9,3, 2,1 Hz, 1H, H3'), 2,55 (m,
1H, H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac),
2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,25
(s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,14 (d, J= 6,0 Hz, 3H,
isopropil), 1,05 (d, J= 6,0 Hz, 3H, isopropil), 0,64 (m, 2H,
ciclopropil), 0,47 (m, 1H, ciclopropil), 0,28 (m, 1H,
ciclopropil).
(56-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, se añadió gota
a gota, a la mezcla, una solución de
cis-(aliloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(220 mg, 0,672 mmol) en 0,5 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 6 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 125 mg de
una mezcla que contenía
el(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 120 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25 ºC durante 13 h, y se
separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 87 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 79
mg (85%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 138-140ºC;
[\alpha]^{25}_{Na}, -68,2º (c 0,085, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,12 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (t, J= 7,2 Hz, 2H, meta
benzoato), 6,29 (s, 1H, H10), 6,22 (t amplio, J= 8,4 Hz, 1H, H13),
5,78 (m, 1H, alil), 5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,14 (m,
2H, alil), 5,09 (d, J= 9,6 Hz, 1H, NH), 4,96 (dd, J= 9,3, 2,4 Hz,
1H, H5), 4,43 (m, 4H, OCH2, H7 y H2'), 4,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 6,9
Hz, 1H, H3), 3,39 (d, J= 9, 6, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,35 (d, J= 5,4 Hz,
1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,45 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH),
2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (s, 3H, Me18), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 0,64 (m, 2H,
ciclopropil), 0,48 (m, 1H, ciclopropil), 0,29 (m, 2H,
ciclopropil).
(62-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 1 h a -45ºC, se añadió gota
a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-benciloxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-ciclopropilazetidín-2-ona
(264 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó de
manera gradual a 0ºC durante 10 horas antes de que se añadiera 1 mL
de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de etilo/hexano. La
evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó
mediante filtración a través de gel de sílice para dar 144 mg de
una mezcla que contenía el (2'R,3'S)-2',7-(bis)
trietilsilil-3'desfenil-3'ciclopropil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 144 mg de la mezcla obtenida
en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y 0,3 mL de
piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25 ºC durante 13 h, y se
separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 109 mg de un
material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 97
mg (86%) del
3'-desfenil-3'-ciclopropil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de éter/hexano.
p.f. 128-130ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -64,21º (c 0,19, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H,
para benzoato), 7,49 (t, J= 7,2 Hz, 2H, meta
benzoato), 7,25 (m, 3H, bencil), 7,14 (m, 2H, bencil), 6,26 (s, 1H,
H10), 6,18 (t amplio, J= 8,7, 1H, H13), 5,64 (d, J= 7,2 Hz, 1H,
H2\beta), 5,24 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH), 5,01 (d, J= 12,6 Hz, 1H,
bencil), 4,94 (dd, J= 9,3, 1,5 Hz, 1H, H5), 4,91 (d, J= 12,6 Hz,
1H, bencil), 4,44 (s amplio, 1H, H2'), 4,40 (dd, J= 11,1, 6,6 Hz,
1H, H7), 4,28 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d, J= 8,4 Hz,
1H, H20\beta), 3,75 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,44 (s amplio, 1H,
2'OH), 3,41 (dt, J= 9,3, 2,1 Hz, 1H, H3'), 2,53 (m, 1H,
H6\alpha), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (s, 3H,
Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16),
0,64 (m, 2H, ciclopropil), 0,47 (m, 1H, ciclopropil), 0,29 (m, 2H,
ciclopropil).
(60-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,188 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-butilazetidín-2-ona
(308 mg, 0,855 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
181,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3't-butil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 181,4 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 142 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 71,2 mg (50%) del
3'-desfenil-3'-t-butil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 161-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -42,0º (c 0,0048, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,18 (d, J= 7,7 Hz, 2H, orto benzoato),
7,67-7,36 (m, 8H, aromático), 6,47 (d, J= 10 Hz,
1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J= 8,9, 8,9 Hz, 1H, H13),
5,69 (d, J= 7,3 Hz, 1H, H2\beta), 4,97 (d, J= 9,6 Hz, 1H, H5),
4,68 (d, J= 3,2 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 2H, H3', H7), 4,36 (d, J=
8,8 Hz, 1H, H20a), 4,23 (d, J= 8,8 Hz, H20\beta), 3,80 (d, J= 6,8
Hz, 1H, H3'), 3,28 (d, J= 4,1 Hz, 1H, 2'OH), 2,57 (m, 1H, H6a),
2,52 (s, 3H, 4Ac), 2,45 (d, J= 4,5 Hz, 1H, 7OH), 2,35 (m, 2H, H14),
2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (m, 1H, H6\beta), 1,87 (s amplio, 3H,
Me18), 1,76 (s, 1H, 10H), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17),
1,15 (s, 12H, Me16, t-butil).
(61-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,188 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-t-butilazetidín-2-ona
(303 mg, 0,855 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
180,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3't-butil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 180,4 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 141 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para
dar 133 mg (92%) del
3'-desfenil-3'-t-butil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 158-159ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -44,0º (c 0, 0055, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 2H, orto benzoato),
7,61-7,47 (m, 3H, aromático), 6,29 (s, 1H, H10),
6,18 (dd, J= 8, 9, 8,9 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H2\beta), 4,97 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H5), 4,87 (d, J= 10,4 Hz, 1H,
NH), 4,56 (d, J= 5,5 Hz, 1H, H3'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,32 (d, J=
8,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 8,8 Hz, H20\beta), 3,79 (m,
2H, H2', H3), 3,07 (d, J= 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,61 (m, 1H, H6a), 2,45
(d, J= 4,5 Hz, 1H, 70H), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,24
(s, 3H, 10Ac), 1,95 (m, 1H, H6\beta), 1,88 (s amplio, 3H, Me18),
1,68 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,30 (s, 9H,
t-butoxi), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16),
1,04 (s, 9H, t-butil).
(61-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,188 mL de una disolución 1,00 M de bis
(trimetilsilil) amida de litio en THF. Después de 0,5 h a -45ºC, se
añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclobutilazetidín-2-ona
(303 mg, 0,855 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
180,5 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclobutil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 180,5 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 141 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 133 mg (92%) del
3'-desfenil-3'-ciclobutil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 168-169ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -41,0º (c 0,006, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 7,7 Hz, 2H, orto benzoato),
7,62-7,48 (m, 3H, aromático), 6,30 (s, 1H, H10),
6,18 (dd, J= 8, 9, 8,9 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H2\beta), 4,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H, H5), 4,57 (d, J= 9,3 Hz, 1H,
NH), 4,42 (m, 1H, H7), 4,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H20a),
4,22-4,16 (m, 2H, H20\beta, H2'), 3,94 (dd, J= 9,
3, 6,0 Hz, 1H, H3'), 3,80 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,13 (d, J= 6 Hz,
1H, 2'OH), 2,60 (m, 1H, H6\alpha), 2,45 (d, J= 4,5 Hz, 1H, 70H),
2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (m,
1H, H6\beta), 1,88 (s amplio, 3H, Me18), 1,80-1,78
(m, 7H, ciclobutil), 1,77 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,30 (s,
9H, t-butoxi), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H,
Me16).
(57-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,188 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-ciclopentilazetidín-2-ona
(319 mg, 0,855 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
183 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-(ciclopentil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 183 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25 ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 144,5
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 123 mg (85%) del
3'-desfenil-3'-ciclopentil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 165-166ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -35,0º (c 0,0052, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,16 (d, J= 8,2 Hz, 2H, orto benzoato),
7,6-7,3 (m, 8H, aromático), 6,32 (d, J= 9,3 Hz, 1H,
NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,68
(d, J= 7,7 Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H5),
4,48-4,20 (m, 5H, H20's, H2', H3', H7), 3,80 (d, J=
7,7 Hz, 1H, H3), 3,62 (d, J= 5,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H,
H6\alpha), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,45 (d, J= 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,33
(m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6\beta), 1,84 (s
amplio, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19),
1,32-1,23 (m, 9H, ciclopentil), 1,22 (s, 3H, Me17),
1,13 (s, 3H, Me16).
(61-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,188 mL de uria disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclopentilazetidín-2-ona
316 mg, 0,855 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mLde una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
183 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclopentil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 183 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 144 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para
dar 136 mg (94%) del
3'-desfenil-3'-ciclopentil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 164-165ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -37,0º (c 0,0055, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 8,2 Hz, 2H, orto benzoato),
7,61-7,47 (m, 3H, aromático), 6,30 (s, 1H, H10),
6,20 (dd, J= 8, 9, 8,9 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H2\beta), 4,95 (d, J= 7,7 Hz, 1H, H5), 4,72 (d, J= 9,3 Hz, 1H,
NH), 4,40 (m, 1H, H7), 4,35-4,16 (m, 3H, H20's,
H3'), 3,79 (m, 2H, H3, H2'), 3,23 (d, J= 6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m,
1H, H6\alpha), 2,40 (s, 3H, 4Ac), 2,45 (d, J= 4,5 Hz, 1H, 7OH),
2,35 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,95 (m, 1H, H'6\beta),
1,88 (s amplio, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 1 OH), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,32-1,23 (m, 18H, ciclopentil, butoxi), 1,21 (s,
3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16).
(62-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-furoil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(270 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
154,2 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(2-furoil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una disolución de 154,2 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de
H-F acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante
3 h, después a 25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato
sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la
solución de acetato de etilo dio 121,5 mg de un material que se
purificó mediante cromatografía de flash para dar 83,5 mg (68,7%)
del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(2-furoil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
\newpage
p.f. 171-173ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -24,3º (c 0,0028, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,17 (d, J= 7,15 Hz, 2H, orto benzoato), 7,63 (m,
1H, para benzoato), 7,53 (m, 2H, meta benzoato), 7,42
(d, J= 1,65 Hz, 1H, furil), 6,92 (d, J= 2,74 Hz, 1H, furil), 6,5
(d, J= 9,34 Hz, 1H, NH), 6,43 (dd, J= 2,74 Hz, 1,65 Hz, 1H, furil),
6,26 (s, 1H, H10), 6,22 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,15 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (dd, J= 9,34 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,59 (s amplio,
1H, H2'), 4,41 (dd, J= 10,71 Hz, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8,24
Hz, 1H, H20\alpha), 4,26 (m, 1H, H3'), 4,21 (d, J= 8,24 Hz, 1H,
H20\beta), 3,79 (d, J= 7,14 Hz, 1H, H3), 3,63 (s amplio, 1H,
2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H,
H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H,
H6\beta), 1,73-1,64 (m, 6H, ciclohexil), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,25 (s,
3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
(57-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(2-tienoil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(281 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
156,5 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(2-tienoil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 156,5 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 121,5
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 87,4 mg (70,5%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(2-tienoil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 162-164ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -29,2º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,16 (d, J= 7,14 Hz, 2H, orto benzoato), 7,62 (m,
1H, para benzoato), 7,53 (m, 2H, meta benzoato), 7,42
(d, J= 4,39 Hz, 1H, tienil), 7,02 (m, 1H, tienil), 6,26 (s, 1H,
H10), 6,22 (m, 1H, H13), 6,17 (d, J= 9,89 Hz, 1H, NH), 5,67 (d, J=
7,15 Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (dd, J= 9,61 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5),
4,60 (d, J= 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,41 (dd, J= 10,99 Hz, 6,6 Hz, 1H,
H7), 4,30 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m, 1H, H3'), 4,21
(d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\beta), 3,78 (d, J= 7,14 Hz, 1H, H3), 2,55
(m, 1H, H6a), 2,48 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H,
10Ac), 1,86 (m, 1H, H6\beta), 1,83 (s, 3H, Me18),
1,73-1,64 (m, 6H, ciclohexil), 1,68 (s, 3H, Me19),
1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,24 (s, 3H, Me17),
1,12 (s, 3H, Me16).
(51-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(etoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(254 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
151 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 151 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 118 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 100,6 mg (85%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-etoxicarbonil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 157-160ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -62,6º (c 0, 0027, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CLCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,14 (d, J= 7,15 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28
(s, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,14 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (dd, J= 8, 8, 1,1 Hz, 1H, H5), 4,81 (d, J= 9,89
Hz, 1H, NH), 4,50 (s amplio, 1H, H2'), 4,42 (dd, J= 10, 99, 6,59 Hz,
1H, H7), 4,30 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,79
Hz, 1H, H20\beta), 33,93 (c, J= 7,14 Hz, 2H, CH_{2}, etil),
3,79 (d, J= 6,59 Hz, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H3'), 3,36 (m, 1H,
2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H,
H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H,
H6\beta), 1,73-1,64 (m, 6H, ciclohexil), 1,67 (s,
3H, Me19), 1,33-1,17 (m, 5H, ciclohexil), 1,26 (s,
3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (t, J= 7,14 Hz, 3H, Me,
etil).
(47-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(274 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un 5 residuo
que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para
dar 155 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(2-t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 155 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 122 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 106 mg (86,6%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 163-166ºC;
[\alpha]^{25}_{Na}, -71,0º (c 0,00255, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,12 (d, J= 7,14 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m,
1H, para benzoato), 7,5 (m, 2H, meta benzoato), 6,29
(s, 1H, H10), 6,20 (t amplio, J= 8,8 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,14
Hz, 1H, H2\beta), 4,96 (dd, J= 9,61, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,67 (d, J=
9,89 Hz, 1H, NH), 4,47 (dd, J= 4,94, 1,65 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m,
1H, H7), 4,31 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 8,24 Hz,
1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 7,14 Hz, 1H, H3), 3,71 (m, 1H, H3'),
3,25 (d, J= 4,95 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (s,
1H, 7 OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H,
lOAc), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta),
1,73-1,58 (m, 6H, ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,28 (s, 9H,
terc-butil), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
(48-3)
A una solución de
7-0-trietilsilil baccatina III (100
mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota
0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(n-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(274 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
155 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 155 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 122 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para
dar 111 mg (90%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 140-143ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -62,9º (c 0,0031, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 7,69 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,49 (m, 2H, meta benzoato), 6,27
(s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J= 7,14 Hz, 1H,
H2\beta), 4,95 (dd, J= 8,24 Hz, 1H, H5), 4,87 (d, J= 9,89 Hz, 1H,
NH), 4,50 (s amplio, 1H, H2'), 4,41 (dd, J= 10,98, 6,6 Hz, 1H, H7),
4,29 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 8,25 Hz, 1H,
H20\beta), 3,87 (m, 2H, n-butil), 3,78 (d, J= 7,14
Hz, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H3'), 3,44 (s amplio, 1H, 2'OH), 2,55 (m,
1H, H6\alpha), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H,
10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta), 1,75 (s, 1H,
10H), 1,73-1,64 (m, 6H, ciclohexil), 1,66 (s, 3H,
Me19), 1,43 (m, 2H, n-butil),
1,31-1,11 (m, 7H, ciclohexil,
n-butil), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16),
0,791 (t, J= 7,14 Hz, 3H, Me, n-butil).
(48-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(isobutoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(274 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
155 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(isobutoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 155 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 122 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 110 mg (90%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(isobutoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 145-148ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -54,0º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,14 (d, J= 7,14 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28
(s, 1H, H10), 6,26 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J= 7,14 Hz, 1H,
H2\beta), 4,95 (dd, J= 9,61 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,84 (d, J= 9,89
Hz, 1H, NH), 4,51 (d, J= 1,65 Hz, 1H, H2'), 4,42 (dd, J= 10,44 Hz,
6,59 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d,
J= 8,24 Hz, 1H, H20\beta), 3,78 (d, J= 7,69 Hz, 1H, H3), 3,73 (m,
1H, H3'), 3,70 (dd, J= 10,44 Hz, 6,59 Hz, 1H, isobutil), 3,60 (dd,
J= 10,44 Hz, 6,59 Hz, 1H, isobutil), 3,35 (s amplio, 1H, 2'OH),
2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14),
2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta),
1,75 (m, 1H, isobutil), 1,73-1,58 (m, 6H,
ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,37-1,2 (m, 5H,
ciclohexil), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 0,76 (d, J=
7,15 Hz, 3H, Me, isobutil), 0,71 (d, J= 6,59 Hz, 3H, Me,
isobutil).
(48-4)
A una solución de
7-O-trietilsilil baccatina III (100
mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le añadió gota a gota
0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(isopropoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(264 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
153 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 153 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 122 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 109,4 mg (90,8%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(isopropoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 150-153ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -64,1º (c 0,0031, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,14 (d, J= 7,14 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,29
(s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,14 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (dd, J= 10,01 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,76 (d, J=
9,89 Hz, 1H, NH), 4,69 (m, 1H, isopropil), 4,49 (d, J= 1,65 Hz, 1H,
H2'), 4,41 (dd, J= 10,99, 6,59 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,24 Hz,
1H, H20\alpha), 4,18 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J=
6,6 Hz, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H3'), 3,32 (s amplio, 1H, 2'OH), 2,55
(m, 1H, H6\alpha), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,23 (s,
3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta),
1,73-1,64 (m, 6H, ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,26 (s, 3H, Me17),
1,14 (s, 3H, Me16), 1,11 (d, J= 6,04 Hz, 3H, isopropil), 1,01 (d,
J= 6,04 Hz, 3H, isopropil).
(62-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(aliloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(262,8 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
152,8 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 152,8 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 120 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 110,7 mg (92%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 136-138ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -61,1º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 7,14 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28
(s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,75 (m, 1H, alilo), 5,66 (d, J=
7,15 Hz, 1H, H2\beta), 5,15 (m, 1H, alilo), 5,09 (m, 1H, alilo),
4,95 (m, 1H, H5), 4,92 (d, J= 10,24 Hz, 1H, NH), 4,51 (d, J= 1,64
Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,39 (m, 2H, alilo), 4,29 (d, J=
8,79 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,79 Hz, 1H, H20\beta),
3,79 (m, 1H, H3'), 3,78 (m, 1H, H3), 3,25 (s amplio, 1H, 2'0H),
2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14),
2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta),
1,73-1,58 (m, 6H, ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,24 (s, 3H, Me17),
1,14 (s, 3H, Me16).
(52-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(benciloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(298 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
160 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 160 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 127 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para
dar 110 mg (86%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 149-152ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -46,5º (c 0,0023, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,14 (d, J= 8,8 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato),
7,24-7,21 (m, 3H, bencil), 7,10-7,06
(m, 2H, bencil), 6,24 (s, 1H, H10), 6,21 (m, 1H, H13), 5,63 (d, J=
7,15 Hz, 1H, H2\beta), 5,01 (d, J= 12,64 Hz, 1H, bencil), 5,00
(d, J= 8,79 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J= 9,61, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,87
(d, J= 12,64 Hz, 1H, bencil), 4,51 (s amplio, 1H, H2'), 4,4 (dd, J=
11,7 Hz, 1H, H7), 4,28 (d, J= 8,79 Hz, 1H, H20\alpha), 4,20 (d,
J= 8,79 Hz, 1H, H20(3), 3,82 (m, 1H, H3'), 3,74 (d, J= 7,15
Hz, 1H, H3), 3,37 (m, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H, H6a), 2,43 (s, 3H,
4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (m, 1H,
H6\beta), 1,81 (s, 3H, Me18), 1,73-1,60 (m, 6H,
ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,33-1,2 (m, 5H,
ciclohexil), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,11 (s, 3H, Me16).
(66-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(crotiloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(273 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
154,8 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(crotiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 154,8 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 122 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 113 mg (92,5%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(crotiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
\newpage
p.f. 139-141ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -66,8º (c 0,00265, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 8,79 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28
(s, 1H, H10), 6,26 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J= 7,15 Hz, 1H,
H2\beta), 5,58 (m, 1H, crotil), 5,44 (m, 1H, crotil), 4,95 (dd,
J= 9,89 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,86 (d, J= 9,89 Hz, 1H, NH), 4,50
(dd, J= 4,9 Hz, 1H, H2'), 4,42 (m, 1H, H7), 4,31 (m, 2H, crotil),
4,29 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d, J= 8,24 Hz, 1H,
H20\beta), 3,79 (d, J= 7,69 Hz, 1H, H3), 3,75 (m, 1H, H3'), 3,39
(d, J= 4,9 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,43 (s, 3H,
4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (s, 3H, Me18),
1,83 (m, 1H, H6\beta), 1,73-1,64 (m, 6H,
ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,60 (d, J= 6,6 Hz, 3H, crotil),
1,33-1,17 (m, 5H, ciclohexil), 1,26 (s, 3H, Me17),
1,14 (s, 3H, Me16).
(52-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(ciclohexiloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(293 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
159 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-ciclohexiloxicarbonil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 159 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 126 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 120 mg (95%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(ciclohexiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 164-167ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,5º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 8,8 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H,
para benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 6,28 (s,
1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J= 7,15 Hz, 1H, H2\beta),
4,96 (dd, J= 8, 79, 1,65 Hz, 1H, H5), 4,76 (d, J= 9,89 Hz, 1H, NH),
4,50 (s amplio, 1H, H2'), 5 4,41 (m, 2H, H7, ciclohexil), 4,29 (d,
J= 8,79 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d, J= 8,79 Hz, 1H, H20\beta),
3,79 (d, J= 7,15 Hz, 1H, H3), 3,78 (m, 1H, H3'), 3,27 (m, 1H,
2'OH), 2,53 (m, 1H, H6\alpha), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H,
H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,87 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H,
H6\beta), 1,90-0,9 (m, 21H, ciclohexil), 1,67 (s,
3H, Me19), 1,2 (m, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
(61-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(neopentoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(284,3 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
157 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-
trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(neopentoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 157 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 124,4
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 106 mg (85,2%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(neopentoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 159-161ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -60,0º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,14 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28
(s, 1H, H10), 6,25 (m, 1H, H13), 5,66 (d, J= 7,15 Hz, 1H,
H2\beta), 4,95 (dd, J= 9,61 Hz, 1,65 Hz, 1H, H5), 4,86 (d, J=
9,89 Hz, 1H, NH), 4,52 (d, J= 1,65 Hz, 1H, H2'), 4,42 (dd, J= 10,99
Hz, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18
(d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\beta), 3,79 (d, J= 7,15 Hz, 1H, H3), 3,78
(m, 1H, H3'), 3,65 (d, J= 10,44 Hz, 1H, neopentil), 3,52 (d, J=
10,44 Hz, 1H, neopentil), 3,25 (s amplio, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H,
H6a), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac),
1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6(3) ,
1,73-1,58 (m, 6H, ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,25 (s, 3H, Me17),
1,13 (s, 3H, Me16), 0,76 (s, 9H, neopentil).
(57-3)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF' a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de 1
h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(trimetilsililmetoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-ciclohexilazetidín-2-ona
(295,8 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
159,4 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(trimetilsililmetoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 159,4 mg (0,143 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 6 mL de acetonitrilo y
0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 126,7
mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 116 mg (91,5%) del
3'-desfenil-3'-ciclohexil-N-desbenzoil-N-(trimetilsililmetoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 147-149ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,4º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,15 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m,
1H, para benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,28
(s, 1H, H10), 6,26 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,15 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (dd, J= 9, 61, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,80 (d, J= 9,89
Hz, 1H, NH), 4,51 (dd, J= 4, 95, 1,65 Hz, 1H, H2'), 4,42 (dd, 1H,
H7), 4,30 (d, J= 8,24 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d, J= 8,24 Hz, 1H,
H20\beta), 3,79 (d, J= 7,14 Hz, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H3'), 3,62
(d, J= 14,28 Hz, 1H, CH2TMS), 3,53 (d, J= 14,28 Hz, 1H, CH2TMS),
3,41 (d J= 4,95 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (m,
1H, 7OH), 2,44 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, 10Ac),
1,86 (s, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H, H6\beta),
1,73-1,58 (m, 6H, ciclohexil), 1,67 (s, 3H, Me19),
1,37-1,2 (m, 5H, ciclohexil), 1,26 (s, 3H, Me17),
1,14 (s, 3H, Me16), -0,05 (s, 9H, (CH3)3Si).
(29-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,104 mL de una disolución 1,63 M de nBuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(ciclohexil)azetidín-2-ona
(331 mg, 0,885 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
186 mg de una mezcla que contenía el (2'R,
3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-(ciclohexil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 186 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 147 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para
dar 107 mg (73%) del
3'-desfenil-3'-(ciclohexil) taxol,
que se recristalizó a partir de metanol/agua.
\newpage
p.f. 163-164ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -32,0º (c 0,0049, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,16 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,65 (d, J=
7,4 Hz, 2H, orto benzoato), 7,64-7,33 (m, 6H,
aromático), 6,29 (s, J= 9,9 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,20
(dd, J= 9,35, 9,35 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,7 Hz, 1H,
H2\beta), 4,97 (d, J= 7,7 Hz, 1H, H5), 4,60 (dd, J= 4,9 1,4 Hz,
1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,27 (m, 1H, H3'), 4,26 (d, J= 8,2 Hz,
1H, H20\alpha), 4,21 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20\beta), 3,78 (d, J=
7,7 Hz, 1H, H3), 3,66 (d, J= 4,9 Hz, 1H, 2'OH), 2,58 (m, 1H,
H6\alpha), 2,50 (s, 3H, 4Ac), 2,45 '(d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,31
(m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6\beta), 1,83 (s
amplio, 3H, Me18), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19),
1,27-1,2 (m, 11H, ciclohexil), 1,20 (s, 3H, Me17),
1,11 (s, 3H, Me16).
(36-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,104 mL de una disolución 1,63 M de nBuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(metil)azetidín-2-ona
(282 mg, 0,885 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
174 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-(metil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 174 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 135 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 108 mg (80%) del
3'-desfenil-3'-(metil) taxol, que se
recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 151-152ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -48,0º (c 0,0041, CH0l_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 8,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,66 (d, J=
9,3 Hz, orto benzamida), 7,61-7,38 (m, 5H,
aromático), 6,35 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH), 6,29 (s, 1H, H10), 6,21
(dd, J= 8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta),
4,96 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H5), 4,74 (m, 1H, H3'), 4,42 (m, 1H, H7),
4,32 (m, 2H, H2', H2O\alpha), 4,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H,
H20\beta), 3,82 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,51 (s amplio, 1H,
2'OH), 2,5A (m, 1H, H6\alpha), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 1H,
7OH), 2,29 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H,
H6\beta), 1,87 (s amplio, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,67 (s,
1H, 1OH), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
(67-2)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100 mg, 0,143 mmol) en 1 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,157 mL de una disolución 1,00 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. Después de
0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-trietilsilil-oximetilazetidín-2-ona
(316 mg, 0,715 mmol) en 1 mL de THF. La disolución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
163,5 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-hidroximetil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 163,5 mg de la mezcla
obtenida en la reacción anterior, en 4 mL de acetonitrilo y 0,3 mL
de piridina a 0ºC, se le añadió 1,2 mL de HF acuoso al 48%. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h, y
se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 114,9
mg de un material que se purificó mediante filtración con un
conector (en inglés "plug filtration") y
recristalización a partir de metanol/agua para dar 109,0 mg (95%)
del
3'-desfenil-3'-hidroximetil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol.
p.f. 162-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -60º (c 0,001, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,10 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato),
7,70-7,40 (m, 3H, aromático), 6,31 (s, 1H, H10),
6,20 (d, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 6,8 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (m, 2H, H5+NH), 4,57 (dd, J= 5,4, 2,2 Hz, 1H, H2'),
4,42 (m, 1H, H7), 4,37 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20\alpha)', 4,18
(amplio, 2H, H3'+H20\beta), 3,82 (m, 2H, H3+CH2OH), 3,35 (d, J=
2,2 Hz, 1H, H2'), 2,56 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (m, 1H, 7OH), 2,39
(s, 3H, 4Ac), 2,34 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,18 (s
amplio, 1H, CH2OH), 1,90 (s amplio, 3H, Me18), 1,83 (m, 1H,
H6\alpha), 1,71 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H,
Me17), 1,22 (s, 9H, t-butil), 1,14 (s, 3H,
Me16).
(29-1)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,104 mL de una disolución 1,63 M de nBuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(isopropil)azetidín-2-ona
(296 mg, 0,885 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
179 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-(isopropil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 179 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 140 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 112,0 mg (80%) del
3'-desfenil-3'-(isopropil) taxol,
que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 162-163ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -33,0º (c 0,0068, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,16 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,65 (d, J=
8,4 Hz, 2H, orto benzamida), 7,62-7,32 (m,
6H, aromático), 6,33 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10),
6,19 (dd, J= 8, 2, 8,2 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H,
H2\beta), 4,96 (d, J= 9,8 Hz, 1H, H5), 4,59 (d, J= 2,7 Hz,1H,
H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J= 9,2 Hz, 1H, H20\beta), 4,22
(m, 2H, H3', H20\alpha), 3,79 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,64 (d, J=
4,4 Hz, 1H, 2'0H), 2,54 (m, 1H, H6\beta), 2,49 (s, 3H, 4Ac), 2,47
{m, 1H, 7OH), 2,40 (m, 1H, CH-Me), 2,29 (m, 2H,
H14), 2,21 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6\alpha), 1,84 (s amplio,
3H, Me18), 1,78 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,20 (s, 3H,
Me17), 1,14-1,04 (m, 9H, Me16+Meisopropil).
(28-4)
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL dé THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,104 mL de una disolución 1,63 M de nBuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(n-butil)azetidín-2-ona
(309 mg, 0,885 mmol) en 1,2 mL de THF. La disolución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 de acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar
182 mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'desfenil-3'-(n-butil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 182 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida en la reacción anterior, en 11 mL de acetonitrilo y
0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF acuoso al 48%.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC durante 13 h,
y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de
etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 143 mg
de un material que se purificó mediante cromatografía de flash
para dar 114 mg (80%) del
3'-desfenil-3'-(n-butil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
\newpage
p.f. 187-188ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -40,0º (c 0,005, CHCl_{3}).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,66 (d, J=
8,3 Hz, 2H, orto benzamida), 7,61-7,34 (m, 6H,
aromático), 6,30 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH), 6,27 {s, 1H, H10), 6,23
(dd, J= 8,2, 8,2 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta),
4,96 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H5), 4,55 (dd, J= 8,8, 4,5 Hz, H3'), 4,41
(m, 1H, H7), 4,35 (d, J= 1,65 Hz, 1H, H2'), 4,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
H20\beta), 4,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20\alpha), 3,80 (d, J= 7,1
Hz, 1H, H3), 3,61 (d, J= 5,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,49 (m, 1H,
H6\beta), 2,48 (d, J= 3,3 Hz, 1H, 7OH), 2,45 (s, 3H, 4Ac), 2,25
(m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6\alpha), 1,85 (s
amplio, 3H, Me18), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,73 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s,
3H, Me19), 1,40 (m, 4H, CH2), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H,
Me16), 0,99 (m, 3H, CH3).
Se evaluó in vitro la citotoxcidad de los
taxanos de los Ejemplos anteriores contra células de carcinoma de
colon humano HCT-116. La citotoxicidad se ensayó en
células de carcinoma humano HCT116 mediante el ensayo XTT
(hidróxido de
2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio)
(Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium
hydroxide/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in
culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res. 48:
4827-4833, 1988). Las células se colocaron en
placas a 4000 células /pocillo en placas de microtitulación de 96
pocillos y 24 horas después se añadieron los fármacos y se
diluyeron en serie. Se incubaron las células a 37ºC durante 72
horas, momento en que se añadió el colorante de tetrazolio, XTT.
Una enzima deshidrogenasa en las células vivas reduce el XTT a una
forma que absorbe luz a 450 nm lo cual se puede cuantificar
espectrofotométricamente. A mayor absorbancia, mayor número de
células vivas. Los resultados se expresan como un IC50 que es la
concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación
celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) un 50% del de las
células control no tratadas.
Todos los compuestos tenían un IC50 inferior a
0,1, que indicaba que son activos citotóxicamente.
Claims (8)
1. Derivado de taxano que tiene la fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es un cicloalquilo opcionalmente
sustituido;
X_{4} es hidrógeno;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31},
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un
oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto con R_{7a} forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R9a forma un
oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo; Rioa es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o hidroxilo
protegido o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo, grupo protector de
hidroxilo o un grupo funcional que incrementa la solubilidad del
derivado de taxano;
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico; y
el alquilo puede estar sustituido, ser de cadena
lineal o ramificada o cíclica.
2. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde X_{3} es ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo o
ciclobutilo.
3. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde
R_{14} y R_{14a} son hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{29} o
junto con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, aciloxi, o junto con
R_{9} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno o -OR_{28};
R_{6} y R_{6a} son hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{5a} junto con R_{4} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidroxilo o -OCOR_{30};
R_{2} es hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o grupo protector de
hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
4. Derivado de taxano de la reivindicación 2 en
donde X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es un alcóxido, furilo o
tienilo.
5. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde X_{5} es -COX_{10}, X_{10} es según se define en la
reivindicación 1 y X_{3} es ciclohexilo, ciclopentilo,
ciclopropilo o ciclobutilo.
6. Derivado de taxano de la reivindicación 2 en
donde
R_{14} y R_{14a} son hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{29} o
junto con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, acilóxi, o junto con
R_{9} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno o -OR_{28};
R_{6} y R_{6a} son hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{5a} junto con R_{4} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidroxilo o -OCOR_{30};
R_{2} es hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o grupo protector de
hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independiéntemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
7. Composición farmacéutica que contiene el
derivado de taxano de la reivindicación 1 y uno o más diluyentes o
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, inertes o fisiológicamente
activos.
8. \beta-lactama de la
fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6}; -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es un cicloalquilo opcionalmente
sustituido;
X_{4} es hidrógeno;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{10};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo o un
grupo funcional que incrementa la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo; y
el alquilo puede estar sustituido, ser de cadena
lineal o ramificada o cíclica.
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| US08/026,978 US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
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