DE69333989T2 - Taxane mit einer alkylsubstituierten Seitenkette und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Taxane gerichtet, die als Antileukämie- und Antitumormittel brauchbar sind.
  • Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat beträchtliches Interesse in der biologischen und chemischen Technik auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat eine 2'R,3'S-Konfiguration und die folgende Strukturformel:
    Figure 00010001
    worin Ac Acetyl ist. Wegen dieser vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
  • Colin et al. berichteten in US Patent-Nr. 4,814,470, dass Taxolderivate mit der unten angegebenen Strukturformel (2) eine bedeutend höhere Aktivität als Taxol (1) haben.
    Figure 00020001
    worin R' Wasserstoff oder Acetyl darstellt und eins von R'' und R''' Hydroxy darstellt und das andere tert.-Butoxycarbonylamino und ihre stereoisomeren Formen darstellt sowie deren Gemische. Die Verbindung der Formel (2), in der R'' Hydroxy ist und R''' tert.-Butoxycarbonylamino mit der 2'R,3'S-Konfiguration ist, wird gewöhnlich als Taxotere bezeichnet.
  • Die Verbindung 3'-Methyltaxol ist in Beispiel 6 der EP-A-0428376 beschrieben.
  • Obgleich Taxol und Taxotere aussichtsreiche chemotherapeutische Mittel sind, sind sie nicht universell wirksam. Demgemäß verbleibt ein Bedarf an zusätzlichen chemotherapeutischen Mitteln.
  • Abriss der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung neuer Taxanderivate, die wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist daher kurz gesagt auf Taxanderivate mit einer Seitenkette an C13 gerichtet, die einen wahlweise substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylsubstituenten enthält. Das Taxanderivat hat bei einer bevorzugten Ausführungsform einen tricyclischen oder tetracyclischen Kern und entspricht der Formel
    Figure 00030001
    worin
    X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist;
    X2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    X3 wahlweise substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl ist;
    X4 Wasserstoff ist;
    X5 -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, oder -SO2X11 ist;
    X6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht;
    X7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydril-Schutzgruppe ist;
    X8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    X9 eine Amino-Schutzgruppe ist;
    X10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    X11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist;
    X14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 ein Carbonat bildet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR31 ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet;
    R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R2 ein Oxo bildet;
    R4 Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
    R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR30 ist oder zusammen mit R4 ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet;
    R5 Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet;
    R5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R5 ein Oxo bildet oder zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet;
    R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6 ein Oxo bildet;
    R7 Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet;
    R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR28 ist oder zusammen mit R7 ein Oxo bildet;
    R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet;
    R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet;
    R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10, ein Oxo bildet;
    R10a Wasserstoff, -OCOR29 oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R10 ein Oxo bildet;
    R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet;
    R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R28 Wasserstoff, Acyl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht; und
    R29, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
  • Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend teils offensichtlich und teils näher ausgeführt.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Nach dem hier gewählten Gebrauch bedeutet „Ar" Aryl, „Ph" bedeutet Phenyl; „Ac" bedeutet Acetyl; „Et" bedeutet Ethyl; „R" bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes definiert ist; „Bu" bedeutet Butyl; „Pr" bedeutet Propyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl; „TMS" bedeutet Trimethylsilyl; „TPAP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „DMF" bedeutet Dimethylformamid; „LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; „LHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid; „LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; „Red-Al" bedeutet Natrium-bis(2-Methoxyethoxy)aluminiumhydrid; „AIBN" bedeutet azo-(bis)-Isobutyronitril; „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; „FAR" bedeutet 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin; geschtüztes Hydroxy bedeutet -OR, worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; „Sulfhydryl-Schutzgruppe" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate; „Amin-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat; und „Hydroxy-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxypropyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl- und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihaloacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylester; sowie Carbonate einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylcarbonat; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethylcarbonat; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die an dem Ring wahlweise mit einem oder mehreren C1-6-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfhydryl- und Amin-Schutzgruppen sind zu finden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
  • Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl. umfassen.
  • Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind alleine oder zusammen mit verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl. umfassen.
  • Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder zusammen mit verschiedenen zuvor definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können substituiert, gerade oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl. umfassen.
  • Die hier beschriebenen Arylteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
  • Die hier beschriebenen Heteroarylteile enthalten alleine oder mit den verschiedenen Substituenten 5 bis 15 Atome und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergl.. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
  • Die hier beschriebenen Acyloxygruppen enthalten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen.
  • Die Substituenten der hier beschriebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen und -molekülteile können Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl sein und/oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene enthalten und beispielsweise niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Halogen, wie Chlor oder Fluor, ferner Nitro, Amino und Keto umfassen.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Verbindungen entsprechend der Strukturformel 3 bemerkenswerte Eigenschaften in vitro zeigen und wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind. Ihre biologische Aktivität wurde in vitro bestimmt unter Benutzung von Tubulin-Untersuchungen nach der Methode von Parness et al., J. Cell Biology, 91: 479-487 (1981) und menschlicher Krebszellstämme und ist mit der vergleichbar, die von Taxol und Taxotere gezeigt wird. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des cyclischen Kerns des Taxans (anders als der C13-Substituent) den an Baccatin III oder 10-DAB vorhandenen Substituenten. Das heisst, R14 und R14a sind Wasserstoff, R10 ist Wasserstoff, R10a ist Hydroxy oder Acetoxy, R9 und R9a bilden zusammen ein Oxo, R7 ist Wasserstoff, R7a ist Hydroxy, R5 ist Wasserstoff, R5a und R4 und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, bilden einen Oxetanring, R4a ist Acetoxy, R2 ist Wasserstoff, R2a ist Benzoyloxy und R1 ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxolos und des Taxoteres in Bezug auf die Seitenkette an C13 und wenigstens einen anderen Substituenten unterscheidet. Beispielsweise kann R14 Hydroxy sein, R2 kann Hydroxy oder -OCOR31 sein, worin R31 Wasserstoff, Alkyl oder aus der aus
    Figure 00080001
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Z ist Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl. R9a kann Wasserstoff sein und R9 kann Wasserstoff oder Hydroxy sein, R7a kann Wasserstoff sein und R7 kann Acetoxy oder anderes Acyloxy oder Halogen sein, oder R10 und R10a können jeweils Wasserstoff sein oder zusammen ein Oxo bilden.
  • Bezüglich der C13-Seitenkette ist bei einer bevorzugten Ausführungsform X1 -OH, X2 ist Wasserstoff, X3 ist wahlweise substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, X4 ist Wasserstoff, X5 ist -COOX10, und X10 ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Furyl, Thienyl oder anderes Heteroaryl, und das Taxan hat die 2'R,3'S-Konfiguration. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist X3 Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder deren substituierte Analoga, X5 ist -COOX10 und X10 ist Furyl, Thienyl, Pyridyl, alkylsubstituiertes Furyl oder Thienyl, tert.-, iso- oder n-Butyl, Ethyl, iso- oder n-Propyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Allyl, Crotyl, 1,3-Diethoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, Amyl, Neopentyl, PhCH2O-, -NPh2, -NHnPr, -NHPh oder -NHEt.
  • Taxane mit der allgemeinen Formel 3 können erhalten werden durch Umsetzung eines β-Lactams mit Alkoxiden, die den tricyclischen oder tetracyclischen Taxankern und einen Metalloxid-Substituenten an C13 haben, unter Bildung von Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C13. Die β-Lactame haben die folgende Strukturformel
    Figure 00090001
    worin X1-X5 wie oben definiert sind.
  • Die β-Lactame können aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den folgenden Schemata A und B dargestellt ist.
  • Schema A
    Figure 00100001
  • Schema B
    Figure 00100002
    • Reagenzien: (a) Triethylamin, CH2Cl2, 25°C, 18 h; (b) 4 Äquivalente Cer(IV)ammoniumnitrat, CH3CN, –10°C, 10 Min.; (c) KOH, THF, H2O, 0°C, 30 min oder Pyrolidin, Pyridin, 25°C, 3 h; (d) TESCl, Pyridin, 25°C, 30 Min. oder 2-Methoxypropen-toluolsulfonsäure (Kat.), THF, 0°C, 2 h; (e) n-Butyllithium, THF, –18°C, 30 Min.; und ein Acylchlorformiat (X5 = -COOX10), Sulfonylchlorid (X5 = -COSX10) oder Isocyanat (X5 = -CONX8X10); (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, –78°C bis –50°C; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, –78°C bis 0°C; (h) THF, –78°C bis 25°C, 12 h.
  • Die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glycolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellt wurden, zu 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenyl-Gruppe kann leicht durch Oxidation mit Cer(IV)ammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxygruppe kann unter den Fachleuten geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4-arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Im Schema B wird Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure hergestellt.
  • In den Schemata A und B ist X, vorzugsweise -OX6 und X6 ist eine Hydroxy-Schutzgruppe. Schutzgruppen, wie 2-Methoxypropyl („MOP"), 1-Ethoxyethyl („EE") werden bevorzugt, jedoch können verschiedene andere Standard-Schutzgruppen eingesetzt werden, wie die Triethylsilylgruppe oder andere Trialkylsilylgruppen (oder Triarylsilylgruppen). Wie oben angegeben sind weitere Hydroxy-Schutzgruppen und deren Synthese zu finden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
  • Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die weiter unten beschriebene Reaktion, bei der die β-Amidoester-Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil einer hohen Diastereoselektivität und erlaubt so den Einsatz eines razemischen Gemisches des Vorprodukts der Seitenkette.
  • Die Alkoxide mit dem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einem Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten an C-13 haben die folgende Strukturformel:
    Figure 00120001
    worin R1-R14a wie zuvor definiert sind und M Ammonium umfasst oder ein Metall ist, das wahlweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metallen der Gruppe IA, der Gruppe IIA und den Übergangsmetallen, und vorzugsweise Li, Mg, Na, K oder Ti, besteht. Insbesondere hat das Alkoxid den tetrazyklischen Taxankern und entspricht der Strukturformel
    Figure 00120002
    worin M, R2, R4a, R7, R7a, R9, R9a, R10 und R10a wie zuvor definiert sind.
  • Die Alkoxide können durch Umsetzung eines Alkohols, der den Taxankern und eine Hydroxylgruppe an C-13 hat, mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O-Triethylsilylbaccatin III (das wie von Greene et al. in JACS 110: 5917 (1988) beschrieben oder auf anderen Wegen erhalten werden kann) oder 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III.
  • Wie von Greene et al. berichtet, wird 10-Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
  • Figure 00130001
  • Unter den nach Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C2H5)3SiCl bei 23°C unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10-Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (4a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute von 84–86 % nach Reinigung umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann dann wahlweise mit 5 Äquivalenten CH3COCl und 25 ml Pyridin/mmol 4a bei 0°C unter Argonatmosphäre 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (4b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert werden; Greene et al. in JACS 110, 5917 bis 5918 (1988).
  • Das 7-geschützte Baccatin III (4b) wird mit einer organometallischen Verbindung wie LHMDS, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), zu dem Metallalkoxid 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
  • Figure 00140001
  • Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, reagiert 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III mit einem β-Lactam, in dem X1 vorzugsweise -OX6 ist, (X6 ist eine Hydroxy-Schutzgruppe) und X2-X5 wie zuvor definiert sind, zu einem Zwischenprodukt, in dem die Hydroxylgruppen C-7 und C-2' geschützt sind. Die Schutzgruppen werden dann unter milden Bedingungen hydrolysiert, so dass die Esterbindung oder die Taxansubstituenten nicht gestört werden.
  • Figure 00150001
  • Die Umsetzung des Alkohols zu dem Alkoxid und die Endsynthese des Taxanderivats können in dem gleichen Reaktionsbehälter stattfinden. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem darin das Alkoxid gebildet ist.
  • Verbindungen der Formel 3 der vorliegenden Erfindung sind einsetzbar zur Hemmung des Tumorwachstums in Tieren und Menschen, und sie werden vorzugsweise verabreicht in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine wirksame Antitumormenge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Antitumor-Zusammensetzungen können hier in irgendeiner geeigneten Form für die gewünschte Anwendung, z. B. orale, parenterale oder örtliche Verabreichung, zusammengestellt werden. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung.
  • Das Verdünnungsmittel oder die Trägerbestandteile sollten nicht so beschaffen sein, dass sie die therapeutischen Wirkungen der Antitumor-Zusammensetzungen herabsetzen.
  • Geeignete Dosierungsformen für den oralen Einsatz sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Körner, Kapseln, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Inerte Verdünnungsmittel und Träger für Tabletten sind beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum. Tabletten können auch Granulier- und Zerfallmittel enthalten, wie Stärke, Alginsäure, Bindungsmittel, wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Tabletten können unbeschichtet oder durch unbekannte Verfahrenstechnik beschichtet sein, z. B. um den Zerfall und die Absorption zu verzögern. Inerte Verdünnungsmittel und Träger, die in Kapseln Verwendung finden können sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin. Suspensionen, Sirupe und Elixiere können herkömmliche Träger enthalten, z. B. Methylcellulose, Traganth, Natriumalginat; Netzmittel, wie Lecithin und Polyoxyethylenstearat; und Konservierungsmittel, z. B. Ethyl-p-hydroxybenzoat.
  • Geeignete Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergl.. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in einem sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung gelöst oder suspendiert werden können. Sie können in der Technik bekannte Suspendierungs- oder Dispergierungsmittel enthalten.
  • Die Wasserlöslichkeit von Verbindungen der Formel (3) kann durch Modifizierung des Substituenten an C2' und/oder C7 verbessert werden. Beispielsweise kann die Wasserlöslichkeit erhöht werden, wenn X1 -OX6 ist und R7a -OR28 ist und X6 und R28 unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COGCOR1 sind, worin
    G Ethylen, Propylen, -CH=CH-, 1,2-Cyclohexan oder 1,2-Phenylen ist;
    R1 = OH-Base, NR2R3, OR3, SR3, OCH2CONR4R5 oder OH ist;
    R2 = Hydrogen oder Methyl ist;
    R3 = (CH2)nNR6R7 oder (CH2)nN⊕R6R7R8Xθ ist;
    n = 1 bis 3 ist;
    R4 = Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R5 = Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Hydroxyethyl, CH2CO2H oder Dimethylaminoethyl;
    R6R7 = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder
    R5 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom des NR6R7 die folgenden Ringe
    Figure 00170001
    bilden;
    Rθ = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl;
    Xθ = Halogenid;
    Base = NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4OH)2, NH2(CH2)6NH2, N-Methylglucamin, NaOFF, KOH.
  • Die Herstellung von Verbindungen, in denen X1 oder X2 die Bedeutung von -COGCOR1 hat, ist in US-Patent Nr. 4,942,184 von Haugwitz angegeben.
  • Alternativ kann die Löslichkeit erhöht werden, wenn X1 = -OX6 ist und X6 ein Rest mit der Formel -COCX=CHX oder -COX-CHX-CHX-SO2O-M ist, worin X Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist und M Wasserstoff, Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe ist, wie in Kingston et al., US-Patent Nr. 5,059,699 beschrieben ist.
  • Taxane mit anderen Ketosubstituenten an C9 können selektiv zu dem entsprechenden C9-β-Hydroxyderivat reduziert werden. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Borhydrid und insbesondere Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu4NBH4) oder Triacetoxyborhydrid.
  • Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, liefert die Umsetzung von Baccatin III mit Bu4NBH4 in Methylenchlorid 9-Desoxo-9β-Hydroxybaccatin III 5. Nachdem die Hydroxygruppe an C7 mit der Triethylsilyl-5chutzgruppe geschützt ist, kann beispielsweise eine geeignete Seitenkette an das 7-geschützte 9β-Hydroxyderivat 6 angehängt werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist. Die Entfernung der restlichen Schutzgruppen liefert so 9β-hydroxy-Desoxotaxal oder andere tetrazyklische 9β-Hydroxytaxane mit einer Seitenkette an C13.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00190001
  • Alternativ kann die Hydroxygruppe an C13 des 7-geschützten 9β-Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der C7-Hydroxy-Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, um weitere selektive Behandlungen der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen. Die Umsetzung des 7,13-geschützten 9β-Hydroxyderivats 7 mit KH veranlasst beispielsweise die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich das 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10-Deacetylderivats 8 mit Triethylsilyl liefert das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxy-Schutzgruppe dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, an das wie oben beschrieben eine geeignete Seitenkette angehängt werden kann.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00200001
  • Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann 10-Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach kann die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt und nachfolgend durch Anbringung einer Seitenkette – wie oben beschrieben – 9-Acetoxy-10-Oxotaxol oder andere tetrazyklische 9-Acetoxy-10-Oxotaxane mit einer Seitenkette an C13 gebildet werden.
  • Alternativ kann die Acetatgruppe an C9 durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv zu 9-Desoxo-10-Oxoderivat 12 reduziert werden, aus dem die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt werden kann, worauf – wie oben beschrieben – eine Seitenkette unter Bildung von 9-Desoxo-10-Oxotaxol oder anderer tetrazyklischer 9-Desoxo-10-Oxotaxane mit Seitenkette an C13 angehängt wird.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00210001
  • Das Reaktionsschema 4 erläutert eine Reaktion, bei der 10-DAB zu Pentaol 13 reduziert wird. Die C7- und C10-Hydroxylgruppen des Pentaols 13 können dann mit der Triethylsilyl- oder einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden, um Triol 14 zu bilden, an das eine C13-Seitenkette wie oben beschrieben oder alternativ nach weiterer Modifizierung der tetrazyklischen Substituenten angehängt werden kann.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00220001
  • Taxane mit Acyloxy-Substituenten an C9 und/oder C10, die von Acetat verschieden sind, können unter Einsatz von 10-DAB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Die Reaktion von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxy-Substituent des 7-geschützten 10-DAB 15 kann dann leicht mit irgendeinem Standard-Acylierungsmittel zu dem Derivat 16 acyliert werden, das einen neuen Acyloxy-Substituenten an C10 hat. Die selektive Reduktion des C9-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine Seitenkette an C13 angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 veranlasst werden, wie oben in Reaktionsschema 2 angegeben zu wandern.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00230001
  • Taxane mit anderen Estern an C2 und/oder C4 können unter Verwendung von Baccatin III und 10-DAB als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die C2- und/oder C4-Ester von Baccatin III und 10-DAB können unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie LAH oder Red-Al, zu dem entsprechenden Alkohol oder den Alkoholen reduziert werden, und danach können neue Ester unter Benutzung von Standard-Acylierungsmitteln substituiert werden, wie Anhydriden und Säurechloriden in Verbindung mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die C2- und/oder C9-Alkohole über die Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, zu neuen C2- und/oder C4-Estern umgesetzt werden.
  • Analoge des Baccatin III und 10-UAB mit unterschiedlichen Substituenten an C2 und/oder C4 können wie in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben hergestellt werden. Zur Vereinfachung der Beschreibung dient 10-DAB als das Ausgangsmaterial. Es ist jedach zu bemerken, dass Derivate oder Analoge des Baccatin III unter Benutzung derselben Reaktionsreihe (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10) hergestellt werden können, indem man einfach 10-DAB durch Baccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. 9-Desoxo-Derivate von Analogen des Baccatins III und des 10-DAB mit anderen Substituenten an C2 und/oder C4 können dann durch Reduktion des C9-Keto-Substituenten dieser Analogen und Durchführung der anderen oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
  • In dem Reaktionsschema 6 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 18 umgesetzt. Triol 18 wird dann unter Benutzung von Cl2CO in Pyridin und nachfolgend eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem entsprechenden C9-Ester umgesetzt.
  • Schema 6
    Figure 00250001
  • Die Deprotonierung des Triols 18 mit LDA und nachfolgende Einführung eines Säurechlorids ergibt selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde das Triol 18 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in Reaktionsschema 7 angegeben ist.
  • Triol 18 kann auch leicht zu dem 1,2-Carbonat 19 umgesetzt werden. Die Acetylierung von Carbonat 19 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 21, wie in Reaktionsschema 8 beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien zu Carbonat 19 liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist.
  • Schema 7
    Figure 00260001
  • Schema 8
    Figure 00260002
  • Wie in Reaktionsschema 9 angegeben ist, können andere C4-Substituenten vorgesehen werden, indem man Carbonat 19 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 22 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- Verbindungen oder Grignard-Reagenzien zu 10-DAB-Derivaten mit neuen Substituenten an C2 umgesetzt wird.
  • Schema 9
    Figure 00270001
  • Alternativ kann Baccatin III als Ausgangsmaterial dienen und wie in Reaktionsschema 10 gezeigt umgesetzt werden. Nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 wird Baccatin III mit LAH zu 1,2,4,10-Tetraol 24 reduziert. Tetraol 29 wird unter Benutzung von Cl2CO und Pyridin zu Carbonat 25 umgesetzt, und Carbonat 25 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 26 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acyliert. Die Acetylierung von Carbonat 26 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 27, das dann mit Alkyllithium-Verbindungen zu Derivaten des Baccatin III mit neuen Substituenten an C2 und C10 umgesetzt wird.
  • Schema 10
    Figure 00280001
  • 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10-Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10-verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0°C in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid trennt mit Vorteil die C10-verlassende Gruppe selektiv ab; C13-Seitenketten und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Ketosubstituent reduziert werden, um die entsprechenden 9-Desoxo-9β-Hydroxy-10-Desacetoxy- oder 10-Desoxyderivate zu liefern, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist.
  • C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können wie in den Reaktionsschemata 11, 12 und 12a angegeben hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00290001
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00300001
  • Reaktionsschema 12a
    Figure 00310001
  • Wie in dem Reaktionsschema 12 gezeigt, kann Baccatin III durch Behandlung mit FAR bei Raumtemperatur in THF-Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von Taxanen mit Acyloxy-Substituenten an C7 kann nach Angabe in Reaktionsschema 12a das 7,13-geschützte 10-Oxoderivat 11 durch selektive Entfernung der C13-Schutzgruppe und ihren Austausch mit einem Metall wie Lithium, zu seinem entsprechenden C13-Alkoxid umgesetzt werden. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die anschließende Hydrolyse der C7-Schutzgruppen veranlasst eine Warderung des C7-Hydroxy-Substituenten nach C10 und die Wanderung des C10-Oxosubstituenten nach C9 und die Wanderung des C9-Acyloxy-Substituenten nach C7.
  • Natürlich treten sehr verschiedene trizyklische Taxane auf, und durch analoge Behandlungen zu den hier beschriebenen kann eine geeignete Seitenkette an den C13-Sauerstoff dieser Substanzen angehängt werden. Wie in dem Reaktionsschema 13 gezeigt, kann alternativ 7-O-Triethylsilylbaccatin III durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid-Lösung zu einem trizyklischen Taxan umgesetzt werden. Das Diolprodukt reagiert dann mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden C4-Keton.
  • Reaktionsschema 13
    Figure 00330001
  • Kürzlich wurde ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III) in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt (C&EN, Seite 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den oben beschriebenen verschiedenen funktionellen Gruppen an C2, C4 usw. können bei Einsatz dieses hydroxylierten Taxans ebenfalls hergestellt werden. Ferner kann die C14-Hydroxygruppe zusammen mit der C1-Hydroxygruppe des 10-DAB zu einem 1,2-Carbonat wie in C&EN beschrieben umgesetzt werden, oder sie kann zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden, wie hier an anderer Stelle in Verbindung mit den Substituenten an C2, C4, C9 und C10 beschrieben wurde.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00340001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,072 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0, 05 mL einer 1,69 M Lösung von n-BuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Ethoxycarbonyl-3-triethyl-silyloxy-4-isopropyl-azetidin-2-on (31,8 mg, 0,100 mmol) in 0,3 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf °C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/90 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 54,2 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 59,2 mg (0,053 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 3 mL Acetonitril und 0,14 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,42 mL wässrige 48%-ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 53,8 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 33,9 mg (78%) N-Debenzoyl-N-(ethoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 147-198°C; [α]25 Na-55,0° (c 0,002,2, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15 (d, J=7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,62(m, 1H, Benzoat para), 7,53 (m, 2H, Benzoat meta), 6,30(s, 1H, H10), 6,25 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,69(d, J=7,1 Hz, 1H, H2β), 4,97(d, J=7,7, 1H,H5) 4,86(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,52(m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,32(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,20(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,95(q, J=6,6 Hz, 2H, -CH 2CH3 Ethoxy), 3,81(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,75(ddd, J=8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,19 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54(m, 1H, H6α), 2,47(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42(s, 3H, 4Ac), 2,38(m, 2H, H14), 2,24(s, 3H, 10Ac), 2,22(br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,89(m, 1H, H6β), 1,87(s, 3H, Me19), 1,26(s, 3H, Me17), 1,18(s, 3H, Me16), 1,09(t, J=6,6 Hz, 3H, Me Ethoxy), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00350001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-(isopropyltaxol)
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (25,0 mg, 0,036 mmol) in 0,4 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0, 04 mL einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-t-Butoxycarbonyl-3-triethylsilyloxy-4-isopropyl-azetidin-2-on (31,8 mg, 0,100 mmol) in 0,3 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 35,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 35,3 mg (0,035 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 2 mL Acetonitril und 0,1 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,3 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 30,8 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 20,3 mg (71%) N-Debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 162-163°C; [α]25 Na-53,0° (c 0,0026, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,61(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 6,28(s, 1H, H10), 6,22 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,63(d, J=7,1 Hz, 1H, H2β), 4,97(d, J=7,7, 1H, H5), 4,73(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,53(m, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,19(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,80(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,68(ddd, J=8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,22 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,48(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,40(s, 3H, 4Ac), 2,38(m, 2H, H14), 2,23(s, 3H, 10Ac), 2,16(br s, 3H, Me18), 1,96(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,89(m, 1H, H6β), 1,88(s, 3H, Me19), 1,33(s, 9H, Me t-Butoxy), 1,25(s, 3H, Me17), 1,16(s, 3H, Me16), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00370001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,072 mmol) in 1,0 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,05 mL einer 1,64 M Lösung von n-BuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(n-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-isopropyl-azetidin-2-on (67,1 mg, 0,215 mmol) in 0,5 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 73,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 73,3 mg (0,07 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 mL Acetonitril und 0,19 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,57 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 59,6 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 44,2 mg (77%) N-Debenzoyl-N-(n-butoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 139-141°C; [α]25 Na-57,5° (c 0,002, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15 (d, J=7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,61(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 6,30(s, 1H, C10), 6,29 (d,d, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,68(d, J=7,1 Hz, 1H, H2β), 4,96(d, J=7,7 Hz, 1H, H5) 4,87(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,50(m, 1H, H2'), 4,42(m, 1H, H7), 4,30(d, J=7,8 Hz, H20α), 4,18(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,82(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,79(m, 1H, H3'), 3,75 (t, 2H, J=6,6 Hz, 2H, n-Butyl), 3,37(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54(m, 1H, H6α), 2,45(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42(m, 2H, H14), 2,27(s, 3H, 4Ac), 2,24(s, 3H, 10Ac), 2,09(br s, 3H, Me18), 1,84(m, 1H, H6β), 1,68(s, 3H, Me19), 1,43(brs, 5H, n-Butyl und Isopropyl), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16), 1,06(d, J=6,6, Me Isopropyl), 1,02(d, J=6,6, Me Isopropyl), 0,81(t, J=7,5, Me n-Butyl).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00390001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(2-methylpropanoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (30,0 mg, 0,043 mmol) in 0,5 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,03 mL einer 1,64 M Lösung von n-BuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(2-Methylpropanoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-isopropylazetidin-2-on (44,2 mg, 0,13 mmol) in 0,5 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 0,2 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 41,6 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(2-methylpropanoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 41,2 mg (0,039 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 2 mL Acetonitril und 0,1 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,3 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 33,1 mg Material, das durch Kurz weg-Chromatographie gereinigt wurde und 22,6 mg (71%) N-Debenzoyl-N-(2-methylpropanoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 143-145°C; [α]25 Na-57,9° (c 0,0024, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,62(m, 1H, Benzoat para), 7,51(m, 2H, Benzoat meta), 6,28(s, 1H, H10), 6,22(dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,64(d, J=7,1 Hz, 1H, H2β), 4,97(d, J=7,7, 1H, H5) 4,83(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,51(m, 1H, H2'), 4,40(m, 1H, H7), 4,31(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,18(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,80(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,76(q, J=6,6 Hz, 2H, -CH 2CH(CH3)2 Isobutoxy), 3,67 (ddd, J=8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,32 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55(m, 1H, H6α), 2,48(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH) 2,42(s, 3H, 4Ac), 2,37(m, 2H, H14), 2,23(s, 3H, 10Ac), 2,18(br s, 3H, Me18), 1,95 (m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,88(m, 1H, H6β), 1,86(s, 3H, Me19), 1,62(m, 1H, -CH2-CH-CH3)2 Isopropyl), 1,24(s, 3H, Me17), 1,16(s, 3H, Me16), 1,08(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 0,88(d, J=6,6 Hz, Me Isobutoxy), 0,83(d, J=6,6 Hz, Me Isobutoxy).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00400001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxal
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (75,0 mg, 0,092 mmol) in 0,8 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,10 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Isopropoxycarbonyl-3-triethylsilyloxy-4-isopropylazetidin-2-on (106,2 mg, 0,32 mmol) in 0,8 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 98,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 98,3 mg (0,09 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 5,0 mL Acetonitril und 0,23 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,70 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 70,8 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 58,5 mg (82%) N-Debenzoyl-N-(isopropoxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 144-148, 5°C; [α]25 Na-61,0° (c 0,0024, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=6,9 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,61(m, 1H, Benzoat para), 7,51(m, 2H, Benzoat meta), 6,29(s, 1H, H10), 6,24(dd, J=6,6, 6,6 Hz, 1H, H13), 5,68(d, J=7,2 Hz, 1H, H2β), 4,96(d, J=8,4, 1H, H5), 4,81(d, J=6,6 Hz, 1H, NH), 4,70(m, 1H, Isopropyloxy), 4,48(m, 1H, H2'), 4,41(m, 1H, H7), 4,31(d, J=8,1 Hz, 1H, H20α), 4,19(d, J=8,1 Hz, 1H, H20β), 3,80(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 3,68(ddd, J=8,8, 8,8, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,33 (d, J=5,7 Hz, 1H, 2'OH), 2,53(m, 1H, H6α), 2,46(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH) 2,42(s, 3H, 4Ac), 2,38(m, 2H, H14), 2,26(s, 3H, 10Ac), 2,13(br s, 3H, Me18), 1,96(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,90(m, 1H, H6β), 1,88(s, 3H, Me19), 1,75(s, 1H, 10OH), 1,25(s, 3H, Me17), 1,16(s, 3H, Me16), 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyloxy), 1,12(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyloxy), 1,08(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00420001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-0-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,072 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,05 mL einer 1,64 M Lösung von n-BuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Allyloxycarbonyl-3-triethylsilyloxy-4-(isopropyl)azetidin-2-on (70,1 mg, 0,214 mmol) in 0,5 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 0,3 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 61,2 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 61,2 mg (0,06 mmol) des aus der vorigen Reaktian erhaltenen Gemisches in 3,5 mL Acetonitril und 0,16 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,48 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 57,8 mg Material, das durch Kurzweg-Chramatographie gereinigt wurde und 40,3 mg (82%) 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(allyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 135-136°C; [α]24 Na-51,1,0° (c 0,0023, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,61(m, 1H, Benzoat para), 7,51(m, 2H, Benzoat meta), 6,30(s, 1H, H10), 6,24(dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,78(m, 1H, Olefin), 5,69(d, J=7,1 Hz, 1H, H2β), 5,11 (m, 2H, Olefin), 4,97(d, J=7,7,1H, H5), 4,50(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,43(m, 1H, H2'), 4,41(m, 1H, H7), 4,31(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,20(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,80(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,75(ddd, J=8,8, 8,8, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,34(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54(m, 1H, H6α), 2,50(d, J=3,9 Hz, 1H, 70H) 2,44(s, 3H, 4Ac), 2,35(m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,25(br s, 3H, Me18), 1,98(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,88(m, 1H, H6β), 1,84(s, 3H, Me19), 1,27(s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16), 1,11(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00440001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,8 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0, 08 mL einer 1,00 M Lösung von LiN (SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzyloxycarbonyl-3-triethylsilyloxy-4-isopropylazetidin-2-on (81,0 mg, 0,21 mmol) in 0,8 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 61,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 61,4 mg (0,057 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 3,5 mL Acetonitril und 0,17 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,48 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 50,3 mg Material, das durch Kurz weg-Chromatographie gereinigt wurde und 32,7 mg (68%) 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(benzyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 143-145°C; [α]24 Na-56,1° (c 0,002, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,61(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 7,23-7,21(m, 3H, Benzyl), 7,10-7,05(m, 2H, Benzyl), 6,28(s, 1H, H10), 6,22(dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,69(d, J=7,1 Hz, 1H, H2β), 5,03(d, J=12,3 Hz, 1H, Benzyl), 4,97(d, J=7,7, 1H, H5), 4,89(d, J=12,3 Hz, 1H, Benzyl), 4,81(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,53(m, 1H, H2'), 4,41(m, 1H, H7), 4,30(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,19(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,80(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,68(ddd, J=8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,21(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H, H6α), 2,48(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (s, 3H, 4Ac), 2,38(m, 2H, H14), 2,23(s, 3H, 10Ac), 2,16(br s, 3H, Me18), 1,96(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,89(m, 1H, H6β), 1,86(s, 3H, Me19), 1,23(s, 3H, Me17), 1,16(s, 3H, Me16), 1,08(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopro-pyl).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00450001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(3-butynyloxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100,0 mg, 0,123 mmol) in 1,5 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,14 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(3-Butynyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isopropylazetidin-2-on (109,6 mg, 0,369 mmol) in 1,0 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 116,7 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-O-(2-Methoxy-2-propoxy)-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(3-butynyloxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 116,7 mg (0,12 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 8,0 mL Acetonitril und 0,5 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,30 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 91,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 68,7 mg (72%) N-Debenzoyl-N-(3-butynyloxycarbonyl)-3'-desphenyl-3'-isopropyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 140-143,5°C; [α]25 Na-56,0° (c 0,0019, CHCl3)
    1H MNR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,63(m, 1H, Benzoat para), 7,51(m, 2H, Benzoat meta), 6,30(s, 1H, H10), 6,28(dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68(d, J=6,9 Hz, 1H, H2β), 4,95(d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,93(s, 1H, Butynyloxy), 4,50(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,42 (m, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,32(d, J=8,4 Hz, 1H, H20α), 4,20(d, J=8, 4 Hz, 1H, H20β), 4,00(t, J=6,6 Hz, 2H, Butynyloxy), 3,80(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 3,75(ddd, J=8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,30(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55(m, 1H, H6α), 2,50(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,44(s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,25 (br s, 3H, Me18), 1,98(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,88(m, 1H, H6β), 1,84(s, 3H, Me19), 1,75(s, 1H, 1OH), 1,27(s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16), 1,11(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 0,88(t, J=6,6 Hz, 3H, Butynyloxy).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00470001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(crotyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100,0 mg, 0,142 mmol) in 1,0 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,16 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(3'-Crotyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-(isopropyl)azetidin-2-on (128,2 mg, 0,43 mmol) in 1,0 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der orga nischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 128,9 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isopropyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(crotyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 128,9 mg (0,116 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 9,0 mL Acetonitril und 0,5 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,30 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 131,4 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 71,7 mg (76%) 3'-Desphenyl-3'-(isopropyl)-N-debenzoyl-N-crotyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 146-148°C; [α]25 Na-56,2° (c 0,0026, CHCl3)
    1H MNR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,63(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 6,28(s, 1H, H10), 6,21(dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68(d, J=6,9 Hz, 1H, H2β), 5,62(m, 1H, Crotyl), 5,44(m, 1H, Crotyl) 4,96(d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,51(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,42(m, 1H, H2'), 4,40(m, 1H, H7), 4,35 (m, 2H, Crotyl) 4,28(d, J=8, 4 Hz, 1H, H20α), 4,20(d, J=8,4 Hz, 1H, H20β), 3,88(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 3,73(ddd, J=8,7, 8,7,1,8 Hz, 1H, H3'), 3,34(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6α), 2,52(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,32(s, 3H, 4Ac), 2,28(m, 2H, H14), 2,24(s, 3H, 10Ac), 2,19(br s, 3H, Me18), 1,98 (m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,88(m, 1H, H6β), 1,72(s, 3H, Me19), 1,69(s, 1H, 1OH), 1,61(d, J=6,6 Hz, 3H, Crotyl), 1,27(s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16), 1,11(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00490001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(cyclohexyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,071 mmol) in 0,8 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Cyclohexyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isopropylazetidin-2-on (73,0 mg, 0,22 mmol) in 0,8 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 62,3 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isopropyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(cyclohexyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 62,3 mg (0,055 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6,5 mL Acetonitril und 0,30 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,65 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natri umbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 55,6 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 32,9 mg (73%) 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(cyclohexyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 148-150°C; [α]25 Na-57,4° (c 0,0024, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,61(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 6,29(s, 1H, H10), 6,25(dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,49(d, J=7,2 Hz, 1H, H2β), 4,89(d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,73(d, J 8,1 Hz, 1H, NH), 4,55(m, 1H, H2'), 4,43(m, 1H, H7), 4,39(m, 1H, Cyclohexyloxy), 4,34(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,20(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,82(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,68(ddd, J=8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,24 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,52 (m, 1H, H6α), 2,47(d, J=3,6 Hz, 1H, 7OH), 2,39(s, 3H, 4Ac), 2,36(m, 2H, H14), 2,22(s, 3H, 10Ac), 2,15(br s, 3H, Me18), 1,96(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,89(m, 1H, H6β), 1,88(s, 3H, Me19), 1,72(m, 2H, Cyclohexyloxy), 1,53(m, 4H, Cyclohexyloxy), 1,35(m, 2H, Cyclohexyloxy), 1,25(s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16), 1,06(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,02(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00500001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(2-methoxyethoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,71 mmol) in 0,7 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(2-Methoxyethoxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isopropylazetidin-2-on (75,1 mg, 0,21 mmol) in 0,7 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 60,2 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isopropyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(2-methoxyethoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 60,2 mg (0,58 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 5,0 mL Acetonitril und 0, 3 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,65 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 48,2 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 36,1 mg (76%) 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N-(2-methoxyethoxycarbonyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 151-153°C; [α]25 Na-56,0° (c 0,0018, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,08(d, J=7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,62(m, 1H, Benzoat para), 7,49(m, 2H, Benzoat meta), 6,31(s, 1H, H10), 5,91(dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,64(d, J=6,9 Hz, 1H, H2β), 9,97(d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,58(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,46(m, 1H, H2'), 4,38(m, 1H, H7), 4,34(d, J=8,4 Hz, 1H, H20α), 4,28(t, J=4,5 Hz, 2H, MeO-CH2CH 2O) 4,14(d, J=8, 4Hz, 1H, H20β), 3,86(d, J=7, 2 Hz, 1H, H3), 3,65(t, J=4,5 Hz, 2H, MeO-CH 2CH2O), 3,63(ddd, J=8,7, 8,7, 1,8 Hz, 1H, H3'), 3,41(s, 3H, MeO-), 3,38(d, J=6, 6 Hz, 1H, 2'OH), 2,56(m, 1H, H6α), 2,47(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,39(s, 3H, 4Ac), 2,35(m, 2H, H14), 2,26(s, 3H, 10Ac), 2,24(br s, 3H, Me18), 1,96(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,88(m, 1H, H6β), 1,86(s, 3H, Me19), 1,75(s, 1H, 10H), 1,27(s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,11(d, J=6, 6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00520001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-debenzoyl-N(neopentyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100,0 mg, 0,142 mmol) in 1,4 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0, 16 mL einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(Neopentyloxycarbonyl)-3-(2-methoxy-2-propoxy)-4-isopropylazetidin-2-on (135,5 mg, 0,43 mmol) in 1,4 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Ge misch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 123,1 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-(2-Methoxy-2-propoxy)-3'-desphenyl-3'-isopropyl-7-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(neopentyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 123,1 mg (0,109 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 9,0 mL Acetonitril und 0,48 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,25 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 114,7 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 68,4 mg (81%) 3'-Desphenyl-3'-(isopropyl)-N-debenzoyl-N-(neopentyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 145-147°C; [α]25 Na-56,8° (c 0,0023, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7, 2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,60(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 6,32(s, 1H, H10), 6,24(dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,57(d, J=7,2 Hz, 1H, H2β), 4,89(d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,74(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,52(m, 1H, H2'), 4,39(m, 1H, H7), 4,32(d, J=7,8 Hz, 1H, H20α), 4,17(d, J=7,8 Hz, 1H, H20β), 3,78(s, 2H, Neopentyloxy) 3,69(d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,65(ddd, J=8,1, 8,1, 3,3 Hz, 1H, H3'), 3,20(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H, H6α), 2,46(d, J=3,6 Hz, 1H, 7OH), 2,38(s, 3H, 4Ac), 2,36(m, 2H, H14), 2,22(s, 3H, 10Ac), 2,14(br s, 3H, Me18), 1,96(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,87(m, 1H, H6β), 1,83(s, 3H, Me19), 1,21(s, 9H, Me Neopentyloxy), 1,19(s, 3H, Me17), 1,14(s, 3H, Me16), 1,06(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00540001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(trimethylsilylmethyloxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-O-Triethylsilyl-Baccatin III (50,0 mg, 0,71 mmol) in 0,7 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,08 mL einer 1,0 M Lösung von LiN(SiMe3)2 in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(3'-Trimethylsilylmethyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyisopropoxy)-4-isopropylazetidin-2-on (58,0 mg, 0,21 mmol) in 0,7 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,0 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 66,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2'-O-(2-Methoxyisopropyl)-7-O-triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(trimethylsilylmethyloxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 66,4 mg (0,58 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6,0 mL Acetonitril und 0,35 mL Pyridin wurden bei 0°C 0,72 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbi carbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 54,4 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 35,4 mg (72%) 3'-Desphenyl-3'-isopropyl-N-desbenzoyl-N-(trimethylsilylmethyloxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 149-150°C; [α]25 Na-55,7° (c 0,0026, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15(d, J=7, 2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,62(m, 1H, Benzoat para), 7,50(m, 2H, Benzoat meta), 6,30(s, 1H, H10), 6,28(dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H, H13), 5,68(d, J=6,9 Hz, 1H, H2β), 4,95(d, J=7,8 Hz, 1H, H5), 4,77(d, J=8,2 Hz, 1H, NH), 4,48(m, 1H, H2'), 4,40(m, 1H, H7), 4,32(d, J=8, 4 Hz, 1H, H20α), 4,20(d, J=8,4 Hz, 1H, H20β), 3,80(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 3,75(ddd, J=8,7, 8,7,1,8 Hz, 1H, H3'), 3,61(d, J=14,28 Hz, 1H, CH2TMS), 3,51(d, J=14,28 Hz, 1H, CH 2TMS), 3,40(d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55(m, 1H, H6α), 2,50(d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,44(s, 3H, 4Ac), 2,35(m, 2H, H14), 2,25(s, 3H, 10Ac), 2,03(br s, 3H, Me18), 1,98(m, 1H, CH3CHCH3 Isopropyl), 1,84(m, 1H, H6β), 1,73(s, 3H, Me19), 1,67(s, 1H, 1OH), 1,27(s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16), 1,11(d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me Isopropyl), -0,03(s, 9H, Me3Si-).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00560001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-t-butyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (120 mg, 0,171 mmol) in 1,2 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,188 mL einer 1,00 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-t-butylazetidin-2-on (303 mg, 0,855 mmol) in 1,2 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 180,4 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-t-butyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 180,4 mg (0,171 mmol) des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 11,0 mL Acetonitril und 0,55 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,7 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natri umbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 141 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 133 mg (92%) 3'-Desphenyl-3'-t-butyl-N-debenzoyl-N(t-butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt: 158-159°C; [α]25 Na-44,0° (c 0,0055, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,13(d, J=7,7 Hz; 2H, Benzoat ortho), 7,61-7,47(m, 3H, aromatisch), 6,29(s, 1H, H10), 6,18(dd, J=8,9, 8,9 Hz, 1H, H13), 5,68(d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,97(d, J = 9,3 Hz, 1H, H5), 4,87(d, J=10,4 HZ, 1H, NH), 4,56(d, J=5,5 Hz, 1H, H3'), 4,41(m, 1H, H7), 4,32(d, J=8,8 Hz, 1H, H20α), 9,17(d, J=8, 8 Hz, H20β), 3,79(m, 2H, H2', H3), 3,07(d, J=5 Hz, 1H, 2'OH), 2,61(m, 1H, H6α), 2,45(d, J=4,5 Hz, 1H, 7OH) 2,41(s, 3H, 4Ac), 2,35(m, 2H, H14), 2,24(s, 3H, 10Ac), 1,95(m, 1H, H6β), 1,88(br s, 3H, Me18), 1,68(s, 1H, 1OH), 1,67(s, 3H, Me19), 1,30(s, 9H, t-Butoxyl), 1,26(s, 3H, Me17), 1,14(s, 3H, Me16), 1,04(s, 9H, t-eutyl).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00580001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-hydroxymethyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-Baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 mL THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,157 mL einer 1,00 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-triethylsilyl-oxymethylazetidin-2-on (316 mg, 0,715 mmol) in 1 mL THF zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 mL einer 10%-igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 163,5 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-hydroxymethyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 163,5 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 mL Acetonitril und 0,3 mL Pyridin wurden bei 0°C 1,2 mL 48%-ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 24 h bei 25°C gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 114,9 mg Material, das durch Pfropfenfiltration und Umkristallisation aus Methanol/Wasser gereinigt wurde und 109 mg (95%) 3'-Desphenyl-3'-hydroxymethyl-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab.
    Schmpkt : 162-163°C; [α]25 Na-60 (c 0,001, CHCl3)
    1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,10(d, J=7,3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,70-7,40(m, 3H, aromatisch), 6,31(s, 1H, H10), 6,20(dd, J= 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,67(d, J=6,8 Hz, 1H, H2β), 4,96(m, 2H, H5+ NH), 4,57(dd, J=5,4, 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,42(m, 1H, H7), 4,37(d, J = 8,2 Hz, 1H, H20α), 4,18(br, 2H, H3' + H20β), 3,82(m, 2H, H3 + CH2OH), 3,35(d, J=2,2 Hz, 1H, H2'), 2,56(m, 1H, H6α), 2,47(m, 1H, 70H), 2,39(s, 3H, 4Ac), 2,34(m, 2H, H14s), 2,24(s, 3H, 10Ac), 2,18(br s, 1H, CH2OH), 1,90(br s, 3H, Me18), 1,83(m, 1H, H6β), 1,71(s, 1H, 1OH), 1,67(s, 3H, Me19), 1,24(s, 3H, Me17), 1,22(s, 9H, t-Butyl), 1,14(s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 16
  • Die Taxane der vorhergehenden Beispiele wurden in ihrer Cytotoxizitätsaktivität in vitro gegenüber menschlichen Dickdarmkarzinomzellen HCT-116 bewertet. Die Cytotoxizität wurde in menschlichen HCT-116-Dickdarmkarzinomzellen durch den XTT-(2,3-bis(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid)-Test bestimmt (Scudiero et al, "Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res. 48.4827-4833, 1988). Zellen wurden zu 4000 je Schale in Mikrotiterplatten mit 96 Schalen plattiert, und 24 Stunden später wurden Arzneimittel zugesetzt und seriell verdünnt. Die Zellen wurden 72 h bei 37°C bebrütet, worauf der Tetrazoliumfarbstoff XTT zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in Lebendzellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, das quantitativ spektrophotometriert werden kann. Je größer das Absorbtionsvermögen, um so größer ist die Anzahl der Lebendzellen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ein IC50; dies ist die Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, die Zellproliferation (d. h. Absorbtionsvermögen bei 450 nm) auf 50 % von der der unbehandelten Kontrollzellen zu inhibieren.
  • Mit Ausnahme der Verbindung 67-2 (Beispiel 15) hatten alle Verbindungen einen IC50 von weniger als 0,1, wodurch angezeigt wurde, daß sie cytotoxisch aktiv sind. Die Verbindung 67-2 hatte einen IC50 von > 0,097.

Claims (7)

  1. Taxanderivat mit der Formel
    Figure 00610001
    worin X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist; X2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X3 wahlweise substituiertes, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl ist; X4 Wasserstoff ist; X5 -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, oder -SO2X11 ist; X6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht; X7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist; X8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X9 eine Amino-Schutzgruppe ist; X10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist; X14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14ein Carbonat bildet; R2 Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR31ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet; R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R2 ein Oxo bildet; R4 Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR30 ist oder zusammen mit R4 ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet; R5 Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet; R5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R5 ein Oxo bildet oder zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet; R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6 ein Oxo bildet; R7 Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet; R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR28 ist oder zusammen mit R7 ein Oxo bildet; R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet; R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet; R10a Wasserstoff, -OCOR29 oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R10 ein Oxo bildet; R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet; R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R28 Wasserstoff, Acyl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht; R29, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind; und Alkyl substituiert, gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein kann.
  2. Taxanderivat des Anspruchs 1, bei dem X3 wahlweise substituiertes Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Hexyl ist.
  3. Taxanderivat des Anspruchs 1, bei dem X3 Propyl oder Butyl ist.
  4. Taxanderivat des Anspruchs 1, bei dem R14 und R14a Wasserstoff sind; R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet; R10a Wasserstoff oder -OCOR29 ist oder zusammen mit R10 ein Oxo bildet; R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff, Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet; R7 Wasserstoff ist; R7a Wasserstoff, Halogen oder -OR28 ist; R6 und R6a Wasserstoff sind; R5 Wasserstoff ist; R5a zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R4e Hydroxy oder -OCOR30 ist; R2 Hydroxy oder -OCOR31 ist; R2a Wasserstoff ist; R1 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R28 Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R29, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
  5. Taxanderivat des Anspruchs 3, bei dem R14 und R14a Wasserstoff sind; R10 Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet; R10a Wasserstoff oder -OCOR29 ist oder zusammen mit R10 ein Oxo bildet; R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet; R9a Wasserstoff oder Acyloxy ist oder zusammen mit R9 ein Oxo bildet; R7 Wasserstoff ist; R7a Wasserstoff, Halogen oder -OR28 ist R6 und R6a Wasserstoff sind; R5 Wasserstoff ist; R5a zusammen mit R4 und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet; R4a Hydroxy oder -OCOR30 ist; R2 Hydroxy oder -OCOR31 ist; R2a Wasserstoff ist; R1 Wasserstoff oder Hydroxy ist; R28 Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R29, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das Taxanderivat des Anspruchs 1 und ein oder mehrere pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel enthält.
  7. β-Lactam der Formel
    Figure 00640001
    worin X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist; X2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X3 wahlweise substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl ist; X4 Wasserstoff ist; X5 -COOX10, -COSX10, -CONX8X10 oder -SO2X11 ist; X6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht; X7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist X8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X9 eine Amino-Schutzgruppe ist; X10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; X11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist; und X14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und Alkyl substituiert, gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein kann.
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