ES2206465T3 - Taxanos sustituidos con butenilo y composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Taxanos sustituidos con butenilo y composiciones farmaceuticas.Info
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Abstract
DERIVADOS DE TAXANO QUE TIENEN UNA CADENA LATERAL C13 SUSTITUIDA DE BUTENILO 3 .
Description
Taxanos sustituidos con butelino y composiciones
farmacéuticas.
La presente invención está dirigida a nuevos
taxanos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y
antitumorales.
La familia taxano de terpenos, de la cual es
miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el
campo biológico como en el químico. El taxol es un agente
quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de
actividad antileucémica e inhibidora de tumores. El taxol tiene una
configuración 2'R, 3'S y la siguiente fórmula estructural:
en donde Ac es acetilo. Debido a esta actividad
prometedora, el taxol está siendo sometido actualmente a ensayos
clínicos tanto en Francia como en Estados
Unidos.
Colin et al., describieron en la patente US
4.814.470 que los derivados de taxol que tenían la fórmula
estructural (2) de más abajo, tienen una actividad
significativamente mayor que la del taxol (1).
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y
R''' representa hidroxilo y el otro representa
terc-butoxicarbonila-
mino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (2) en el que R' es hidrógeno, R'' es hidroxilo y R''' es terc-butoxicarbonilamino que tiene la configuración 2'R, 3'S es habitualmente referido como taxótero.
mino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (2) en el que R' es hidrógeno, R'' es hidroxilo y R''' es terc-butoxicarbonilamino que tiene la configuración 2'R, 3'S es habitualmente referido como taxótero.
Aunque el taxol y el taxótero son agentes
quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente efectivos.
Por tanto, queda la necesidad de agentes quimioterapéuticos
adicionales.
En la patente europea de Nº de publicación
0400971 A2 se describen determinadas
\beta-lactamas y un procedimiento para la
preparación del taxol que comprende poner en contacto la
\beta-lactama y un alcohol en presencia de un
agente activador para dar un intermedio del taxol que se convierte,
a continuación, en el taxol. Dichas
\beta-lactamas tienen la fórmula:
en donde R_{1} es arilo, arilo sustituido,
alquenilo o alquinilo; R_{2} es hidrógeno, etoxietilo, acetal u
otro grupo protector de hidroxilo; y R_{3} es arilo, arilo
sustituido, alquilo, alquenilo o
alquinilo.
En la patente US Nº 4.680.391 de Firestone et
al., se describen determinadas azetidinonas que se dicen ser
inhibidores potentes de la elastasa y, de esta manera, agentes
anti-inflamatorios y
anti-degenerativos útiles.
Entre los objetivos de la presente invención, por
consiguiente, está la proporción de nuevos derivados de taxano que
sean agentes antileucémicos y antitumorales valiosos.
Brevemente, por tanto, la presente invención está
dirigida a derivados de taxanos que tienen una cadena lateral en
C13 que incluye un sustituyente isobutenilo y corresponde a la
fórmula:
en
donde:
X_{1} es -OX_{6}; -SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es hidrógeno;
X_{4} es isobutenilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31} o
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un
oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto con R_{7a} forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidroxilo o junto con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o
hidroxilo protegido, o junto con forma un R_{10} oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o un grupo protector
de hidroxilo;
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
Otros objetivos y características de esta
invención serán en parte evidentes y en parte indicados más
adelante.
Tal y como se utilizan aquí "Ar" significa
arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa acetilo;
"Et" significa etilo; "R" significa alquilo a menos que se
defina de otra manera; "Bu" significa butilo; "Pr"
significa propilo; "TES" significa trietilisilil; "TMS"
significa trimetilsilil; "TPAP" significa perrutenato de
tetrapropilamonio; "DMAP" significa
p-dimetilamino piridina; "DMF" significa
dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamida de litio;
"LHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "LAH"
significa hidruro de aluminio y litio; "Red-Al"
significa hidruro de aluminio del
bis(2-metoxietoxi) sódico; "AIBN"
significa azo-(bis)-isobutironitrilo;
"10-DAB" significa
10-desacetilbaccatina III; "FAR" significa
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina;
"hidroxilo protegido" significa -OR en donde R es un grupo
protector de hidroxilo; "grupo protector de sulfhidrilo"
incluye, pero no se limita a, hemitioacetales tales como
1-etoxietilo y metoximetilo, tioésteres o
tiocarbonatos; "grupo protector de amina" incluye, pero no se
limita a, carbamatos, por ejemplo, el
2,2,2-tricloroetilcarbamato o el
terc-butilcarbamato; y "grupo protector de hidroxilo"
incluye, pero no se limita a, éteres tales como éteres de metilo,
t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, alilo, tritilo, metoximetilo,
2-metoxipropilo, metoxietoximetilo, etoxietilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y trialquilsililo, tales
como trimetilsilil éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil éter,
triisopropilsilil éter y t-butildimetilsilil éter;
ésteres tales como benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-,
di-, y trihaloacetilo tales como el cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que incluyen, pero
no se limitan a, carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis
átomos de carbono tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo y n-pentilo;
carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono y
sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como el
2,2,2-tricloroetoximetilo y el
2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que
tienen de dos a seis átomos de carbono tales como el vinilo y el
alilo; carbonatos de cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos
de carbono tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente
sustituidos en el anillo con uno o más alcóxidos
C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de
hidroxilo, sulfhidrilo y amina se pueden encontrar en "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene, John Wiley and
Sons, 1981.
Los grupos alquilo descritos en el presente
documento, ya sean solos o con varios sustituyentes definidos aquí,
son preferiblemente alquilos cortos que contienen de uno a seis
átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono. Éstos pueden estar sustituidos, ser de cadena lineal,
ramificada o cíclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los grupos alquenilo descritos en el presente
documento, ya sean solos o con varios sustituyentes definidos aquí,
son preferiblemente alquenilos cortos que contienen de dos a seis
átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono. Éstos pueden estar sustituidos, ser de cadena lineal o
ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo,
isobutenilo y hexenilo.
Los grupos alquinilo descritos en el presente
documento, ya sean solos o con varios sustituyentes definidos aquí,
son preferiblemente alquinilos cortos que contienen de dos a seis
átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de
carbono. Éstos pueden estar sustituidos, ser de cadena lineal o
ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y
hexinilo.
Las unidades arilo aquí descritas, ya sean solas
o con varios sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e
incluyen el fenilo. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo
protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi,
nitro, amino y amido. El arilo más preferido es el fenilo.
Las unidades heteroarilo descritas aquí, ya sean
solas o con varios sustituyentes, contienen de 5 a 15 átomos de
carbono e incluyen furilo, tienilo, piridilo y similares. Los
sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno,
alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos aciloxi descritos aquí contienen
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los sustituyentes de los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos y las unidades
descritas aquí pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre,
halógenos e incluyen, por ejemplo, alcóxido corto tal como metóxido,
etóxido, butóxido, halógeno tal como cloro o fluoro, nitro, amino y
ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que los compuestos correspondientes con la fórmula
estructural 3 muestran propiedades notables, in vitro, y son
valiosos agentes antileucémicos y antitumorales. Su actividad
biológica se ha determinado in vitro, utilizando ensayos con
tubulina de acuerdo con el procedimiento de Parness et al., J.
Cell Biology, 91: 479-487 (1981) y en líneas
celulares de cáncer humano, y es comparable con la exhibida por el
taxol y el taxótero.
En una realización de la presente invención, los
sustituyentes del núcleo cíclico del taxano (diferente del
sustituyente en C13) corresponde a los sustituyentes presentes en la
baccatina III o la 10-DAB. Esto es, R_{14} y
R_{14a} son hidrógeno, R_{10} es hidrógeno, R_{10a} es
hidroxilo o acetoxi, R_{9} y R_{9a} forman juntos un oxo,
R_{7} es hidrógeno, R_{7a} es hidroxilo, R_{5} es hidrógeno,
R_{5a} y R_{4} y los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{2} es hidrógeno,
R_{2a} es benzoiloxi y R_{1} es hidroxi. En otras realizaciones,
el taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o
taxótero con respecto a la cadena lateral en C13 y por lo menos en
otro sustituyente. Por ejemplo, R_{14} puede ser hidroxilo,
R_{2} puede ser hidroxilo o -OCOR_{31} en donde R_{31} es
hidrógeno, alquilo o se selecciona de entre el grupo que consiste
en
y Z es alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno o
trifluorometilo. R_{9a} puede ser hidrógeno y R_{9} puede ser
hidrógeno o hidróxido, R_{7a} puede ser hidrógeno y R_{7} puede
ser acetoxi u otro aciloxi o halógeno, o R_{10} y R_{10a}
pueden ser cada uno hidrógeno o junos formar un
oxo.
Con respecto a la cadena lateral en C13, en una
realización preferida, X_{1} es -OH, X_{2} es hidrógeno,
X_{3} es hidrógeno, X_{4} es isobutenilo, X_{5} es
-COX_{10} en donde X_{10}es furilo, tienilo, furilo o tienilo
sustituido con alquilo, o X_{5}es -COOX_{10} en donde X_{10}
t-butilo, isobutilo, o n-butilo,
etilo, isopropilo, n-propilo, ciclohexilo, alilo,
crotilo,
1,3-dietoxi-2-propilo,
2-metoxietilo, amilo, neopentilo o PhCH_{2}- o
X_{5} es -NX_{8}X_{10}en donde X_{8 \ y}X_{10} son ambos
fenilo o X_{8} es hidrógeno y X_{10} es
n-propilo, fenilo o etilo.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se
pueden obtener mediante reacción de una
\beta-lactama con alcóxidos que tienen el núcleo
tricíclico o tetracíclico de un taxano y un sustituyente en
C-13 de un óxido metálico para formar compuestos
que tienen un sustituyente éster \beta-amido en
C-13. Las \beta-lactamas tienen
la siguiente fórmula estructural:
en donde X_{1}-X_{5} son tal
como y se ha definido
anteriormente.
Las \beta-lactamas se pueden
preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles,
tal y como se ilustra en los esquemas A y B posteriores:
Esquema
A
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
B
(a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 18 h;
(b) 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico, CH_{3}CN, -10ºC,
10 minutos; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min, o pirolidina,
piridina, 25ºC, 3h; (d) TESCl, piridina, 25ºC, 30 min o ácido
sulfónico de 2-metoxipropeno tolueno (cat.), THF,
0ºC, 2h; (e) n-butil-litio, THF,
-78ºC, 30 min; y un cloruro de acilo o cloroformato (X_{5}=
-COX_{10}), cloruro de sulfonilo (X_{5}= -COSX_{10}) o
isocianato (X_{5}= -CONX_{8}X_{10}); (f) diisopropilamida de
litio, THF -78ºC a -50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF
-78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los materiales de partida son fácilmente
asequibles. En el esquema A, el cloruro de acetilo
\alpha-acetoxi se prepara a partir de ácido
glicólico y, en presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa
con iminas preparadas a partir de aldehídos y
p-metoxianilina para dar
1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidín-2-onas.
El grupo p-metoxifenil se puede eliminar fácilmente
por medio de la oxidación con nitrato de amonio cérico y el grupo
aciloxi se puede hidrolizar bajo condiciones estándar familiares
para aquellos experimentados en la materia para proporcionar
3-hidroxi-4-arilazetidín-2-onas.
En el esquema B, el
etil-\alpha-trietilsililoxiacetato
se prepara fácilmente a partir de ácido glicólico.
En los esquemas A y B, X_{1} es preferiblemente
-OX_{6} y X_{6} es un grupo protector de hidroxilo. Se prefieren
grupos protectores tales como el 2-metoxipropilo
("MOP"), 1-etoxietilo ("EE"), pero se
puede utilizar una variedad de otros grupos protectores estándar
como el grupo trietilsililo u otros grupos trialquil(o
aril)sililo. Como se ha indicado anteriormente, otros grupos
protectores de hidroxilo y la síntesis de los mismos se puede
encontrar en "Protective groups in Organic Synthesis" by T. W.
Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Las \beta-lactamas racémicas se
pueden resolver en los enantiómeros puros antes de la protección
mediante recristalización de los correspondientes ésteres del
2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético.
Sin embargo, la reacción descrita aquí posteriormente en la que se
une la cadena lateral del éster \beta-amido tiene
la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo, de
esta manera, la utilización de una mezcla racémica de un precursor
de cadena lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o
tetracíclico de un taxano y un sustituyente en C-13
de un óxido metálico o un óxido de amonio tienen la siguiente
fórmula estructural:
en donde R_{1-}R_{14a} son tal y como se han
definido anteriormente y M comprende amonio o es un metal
opcionalmente seleccionado del grupo que comprende metales del Grupo
IA, Grupo IIA y de transición, y preferiblemente Li, Mg, Na, K o Ti.
Más preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleo tetracíclico de un
taxano y corresponde a la fórmula
estructural:
en donde M, R_{2}, R_{4a}, R_{7}, R_{7a},
R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{10a} son tal y como se han
descrito
anteriormente.
Los alcóxidos se pueden preparar mediante
reacción de un alcohol que tiene el núcleo de un taxano y un grupo
hidroxilo en C-13 con un compuesto organometálico
en un disolvente adecuado. Más preferiblemente, el alcohol es una
baccatina III protegida, en particular, la
7-O-trietilsilil baccatina III (que
se puede obtener tal y como describe Greene et al., en JACS
110: 5917 (1988) o mediante otras rutas) o la
7,10-bis-O-trietilsilil
baccatina III.
Tal y como se describe en Greene et al., la
10-desacetil baccatina III se convierte en
7-O-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
En lo que se publica para que sean las
condiciones optimizadas de manera cuidadosa, la
10-desacetil baccatina III reacciona con 20
equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo
atmósfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 mL de
piridina/mmol de 10-desacetil baccatina III para
proporcionar el
7-trietilsilil-10-desacetil
baccatina III (4a) como producto de reacción con un
rendimiento del 84-86% después de la purificación.
Opcionalmente, el producto de reacción se puede acetilar, a
continuación, con 5 equivalentes de CH_{3}COCl y 25 mL de
piridina/mmol de 4a a 0ºC bajo una atmósfera de argón durante
48 horas para proporcionar el
7-O-trietilsilil baccatina III
(4b) con un rendimiento del 86%. Greene et al., en JACS
110, 5917 a 5918 (1988).
La baccatina III protegida en la posición 7
(4b) reacciona con un compuesto organometálico como LHMDS en
un disolvente como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido
metálico
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III tal y como se muestra en el siguiente esquema de
reacción:
Como se muestra en el siguiente esquema de
reacción, el
13-O-litio-7-O-trietilsilil
baccatina III reacciona con una \beta-lactama en
la que X_{1} es preferiblemente -OX_{6} (siendo X_{6} un grupo
protector de hidroxilo) y X_{2}-X_{5} son tal y
como se han definido anteriormente, para proporcionar un intermedio
en el que los grupos hidroxilo en C-7 y en
C-2' están protegidos. Posteriormente, los grupos
protectores se hidrolizan bajo condiciones suaves para no perturbar
la unión éster o los sustituyentes del taxano.
Tanto la conversión del alcohol al alcóxido como
la síntesis última del derivado de taxano se pueden llevar a cabo en
el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la
\beta-lactama se añade al recipiente de reacción
después de la formación en el mismo del alcóxido.
Los compuestos de fórmula 3 de la
invención inmediata son útiles para inhibir el crecimiento tumoral
en animales incluyendo los humanos y se administran preferiblemente
en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad
efectiva antitumoral del compuesto de la invención inmediata en
combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones antitumorales del presente
documento se pueden elaborar en cualquier forma apropiada para la
utilización deseada; p.e., administración oral, parenteral o
tópica. Ejemplos de administración parenteral son la administración
intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, rectal y
subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o vehículo
deberían ser tales que no disminuyan los efectos terapéuticos de
los compuestos antitumorales.
Las formas de dosificación adecuadas para la
utilización oral incluyen tabletas, polvos dispersables, gránulos,
cápsulas, suspensiones, jarabes y elixires. Los diluyentes y
vehículos inertes para tabletas incluyen, por ejemplo, carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco. Las tabletas pueden
contener, también, agentes de granulación y desintegrantes tales
como el almidón y el ácido algínico, agentes de unión como almidón,
gelatina y acacia y agentes lubricantes como estearato de magnesio,
ácido esteárico y talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o
pueden estar recubiertas mediante técnicas no conocidas, p.e. para
retrasar la desintegración y absorción. Diluyentes y vehículos
inertes que se pueden utilizar en las cápsulas incluyen, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Las
suspensiones, jarabes y elixires pueden contener excipientes
convencionales, por ejemplo, metilcelulosa, tragacanto, alginato
sódico; agentes humidificantes, como la lecitina y el estearato de
polioxietileno; y conservantes, p.e.,
etil-p-hidroxibenzoato.
Las formas de dosificación adecuadas para la
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones y similares. Éstas también se pueden
fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden
disolver o suspender en medios inyectables estériles inmediatamente
antes de su utilización. Éstas pueden contener agentes de
suspensión o dispersión conocidos en la materia.
Los taxanos que tienen sustituyentes ceto en C9
alternativos se pueden preparar mediante reducción selectiva del
sustituyente ceto en C9 para conseguir el correspondiente derivado
\beta-hidroxi en C9. El agente reductor es
preferiblemente un borohidruro y, más preferiblemente, borohidruro
de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o
triacetoxiborohidruro.
Tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción
1, la reacción de la baccatina III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro
de metileno da lugar al
9-desoxo-9\beta-hidroxibaccatina
III 5. Después de que el grupo hidroxilo en C7 se proteja con
el grupo protector trietilsilil, por ejemplo, se puede unir una
cadena lateral adecuada al derivado
7-protegido-9\beta-hidroxi
6 como en otra parte descrita aquí. La eliminación de los
grupos protectores restantes da lugar, de esta manera, al
9\beta-hidroxi-desoxo taxol o a
otro taxano 9\beta-hidroxitetracíclico que tiene
una cadena lateral C13.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1
De manera alternativa, el grupo hidroxilo en C13
del derivado
7-protegido-9\beta-hidroxi
6 se puede proteger con trimetilsilil u otro grupo protector
que pueda ser eliminado de manera selectiva respecto al grupo
protector hidroxilo en C7, tal y como se ilustra en el Esquema de
Reacción 2, para permitir, además, la manipulación selectiva de los
diversos sustituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del
derivado
7,13-protegido-9\beta-hidroxi
7 con KH causa la migración del grupo acetato de C10 a C9 y
la migración del grupo hidroxilo de C9 a C10, produciéndose de esta
manera el derivado 10-desacetil 8. La
protección del grupo hidroxilo en C10 del derivado
10-desacetil 8 con trietilsililo produce el
derivado 9. La eliminación selectiva del grupo protector de
hidroxilo en C13 del derivado 9 produce el derivado
10 al cual se le puede unir una cadena lateral apropiada,
tal y como se ha descrito más arriba.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
2
Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el
derivado 10-oxo 11 se puede preparar mediante
la oxidación del derivado 10-desacetil 8.
Después de esto, el grupo protector del hidroxilo en C13 se puede
eliminar de manera selectiva seguido de la unión de una cadena
lateral, tal y como se ha descrito más arriba, para producir el
9-acetoxi-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-acetoxi-10-oxotetracíclicos
que tengan una cadena lateral en C13. De manera alternativa, el
grupo acetato en C9 se puede eliminar de manera selectiva mediante
la reducción del derivado 10-oxo 11 con un
agente reductor tal como el diyoduro de samario para producir el
derivado
9-desoxo-10-oxo
12 del que se puede eliminar de manera selectiva el grupo
protector de hidroxilo en C13 seguido de la unión de una cadena
lateral, tal y como se ha descrito más arriba, para producir el
9-desoxo-10-oxo-taxol
u otros taxanos
9-desoxo-10-oxotetracíclicos
que tengan una cadena lateral en C13.
\newpage
Esquema de reacción
3
El esquema de reacción 4 ilustra una reacción en
la que el 10-DAB se reduce para producir un pentaol
13. Los grupos hidroxilo en C7 y en C10 del pentaol
13 se pueden proteger después, de manera selectiva, con el
trietilsililo u otro grupo protector para producir un triol
14 al cual se puede unir una cadena lateral en C13 como se
ha descrito más arriba o, de manera alternativa, después de la
modificación adicional de los sustituyentes tetracíclicos.
Esquema de reacción
4
\newpage
Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en
C9 y/o en C10 diferentes de acetato se pueden preparar utilizando
el 10-DAB como material de partida tal y como se
ilustra en el Esquema de Reacción 5. La reacción del
10-DAB con el cloruro de trietilsililo en piridina
produce el 10-DAB 7-protegido
15. El sustituyente hidroxilo en C10 del
10-DAB 7-protegido 15 se
puede acilar fácilmente, a continuación, con cualquier agente de
acilación estándar para producir el derivado 16 que tiene un
nuevo sustituyente aciloxi en C10. La reducción selectiva del
sustituyente ceto en C9 del derivado 16 produce un derivado
9\beta-hidroxi 17 al cual se le puede unir
una cadena lateral en C13. De manera alternativa, a los grupos en
C9 y C10 se les puede provocar la migración tal y como se ha
descrito, más arriba, en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción
5
Los taxanos que tienen ésteres alternativos en C2
y/o en C4 se pueden preparar utilizando como materiales de partida
la baccatina III y el 10-DAB. Los ésteres en C2 y/o
en C4 de la baccatina III y 10-DAB se pueden reducir
de manera selectiva a el/los correspondiente(s)
alcohol(es) utilizando agentes reductores tales como LAH o
Red-Al, y los nuevos ésteres se pueden sustituir,
después, utilizando agentes de acilación estándar tales como
anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal como
piridina, trietilamina, DMAP o diisopropiletilamina. De manera
alternativa, los alcoholes en C2 y/o en C4 se pueden convertir en
nuevos ésteres en C2 y/o C4 mediante la formación del
correspondiente alcóxido por tratamiento del alcohol con una base
apropiada, tal como el LDA, seguido de un agente de acilación como
un cloruro de ácido.
Los análogos de baccatina III y
10-DAB que tienen sustituyentes diferentes en C2
y/o en C4 se pueden preparar como se describe en los esquemas de
reacción 6-10. Para simplificar la descripción, el
10-DAB se utiliza como material de partida. Se
debería de entender, sin embargo, que los derivados de baccatina III
o análogos se pueden producir utilizando la misma serie de
reacciones (excepto para la protección del grupo hidroxilo en C10)
mediante la simple sustitución de la 10-DAB por la
baccatina III como material de partida. Los derivados
9-desoxo de los análogos de la baccatina III y de
la 10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C2
y/o en C4 se pueden preparar mediante la reducción del sustituyente
ceto en C9 de estos análogos y llevando a cabo las otras reacciones
descritas más arriba.
En el esquema de reacción 6, el
10-DAB protegido 3 se convierte en el triol
18 con hidruro de aluminio y litio. El triol 18 se
convierte, a continuación, en el correspondiente éster en C4
utilizando Cl_{2}CO en piridina seguido de un agente nucleofílico
(por ejemplo, reactivos de Grignard o reactivos
alquil-litio).
Esquema
6
La desprotonación del triol 18 con LDA
seguido de la introducción de un cloruro de ácido da, de manera
selectiva, el éster en C4. Por ejemplo, cuando se utilizó un
cloruro de acetilo, el triol 18 se convirtió en el
1,2-diol 4, tal y como se ha describe en el
Esquema de Reacción 7.
El triol 18 se puede convertir también
fácilmente en el 1,2-carbonato 19. La
acetilación del carbonato 19 bajo condiciones estándar
rigurosas proporciona el carbonato 21, tal y como se
describe en el Esquema de Reacción 8; la adición de reactivos de
alquil-litio o de Grignard al carbonato 19
proporciona el éster en C2 que tiene un grupo hidroxilo libre en
C4, tal y como se describe en el Esquema de Reacción 6.
Esquema
7
\newpage
Esquema
8
Como se describe en el Esquema de Reacción 9, se
pueden preparar ootros sustituyente en C4 mediante la reacción del
carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria
para producir el carbonato 22 que reacciona, a continuación,
con reactivos alquil-litio o de Grignard para
proporcionar los derivados de la 10-DAB que tienen
nuevos sustituyentes en C2.
Esquema
9
De manera alternativa, se puede utilizar la
baccatina III como material de partida y reaccionar tal y como se
muestra en el Esquema de Reacción 10. Después de que sea protegida
en C7 y C13, se reduce la baccatina III con LAH para producir el
1,2,4,10 tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en el
carbonato 25 utilizando Cl_{2}CO y piridina, y el
carbonato 25 se acila en C10 con un cloruro de ácido y
piridina para producir e carbonato 26 (como se muestra) o con
anhídrido acético y piridina (no se muestra). La acetilación del
carbonato 26 bajo condiciones rigurosas estándar proporciona
el carbonato 27 que reacciona, a continuación, con
alquil-litios para proporcionar los derivados de
baccatina III que tienen nuevos sustituyentes en C2 y C10.
Esquema
10
Los derivados 10-desacetoxi de
baccatina III y los derivados 10-desoxi de
10-DAB se pueden preparar mediante la reacción de la
baccatina III o 10-DAB (o sus derivados) con
diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetracíclico que
tiene un grupo saliente en C10 y el diyoduro de samario se puede
llevar a cabo a 0ºC en un disolvente como el tetrahidrofurano. De
manera ventajosa, el diyoduro de samario extrae de manera selectiva
el grupo saliente en C10; las cadenas laterales en C13 y otros
sustituyentes en el núcleo tetracíclico quedan imperturbables.
Después de esto, el sustituyente ceto en C9 se puede reducir para
proporcionar los correspondientes derivados
9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetoxi
o 10-desoxi tal y como se describe de otra manera
en el presente documento.
Los taxanos sustituidos en C7 con un dihidro y
otros sustituidos en C7 se pueden preparar como se describe en el
Esquema de Reacción 11, 12 y 12a.
Esquema de reacción
11
\newpage
Esquema de reacción
12
Esquema de reacción
12a
Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la
baccatina III se puede convertir en la 7-fluoro
baccatina III mediante el tratamiento con FAR a temperatura ambiente
en una solución de THF. Otros derivados de baccatina con un grupo
hidroxilo libre en C7 se comportan de manera similar.
Alternativamente, la 7-cloro baccatina III se puede
preparar mediante tratamiento de la baccatina III con cloruro de
sulfonil metano y trietilamina en una solución de cloruro de
metileno que contiene un exceso de hidrocloruro de
trietilamina.
Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en
C7 se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción
12a, el 10-oxo-derivado
7,13-protegido 11 se convierte en su
correspondiente alcóxido en C13 mediante la eliminación de manera
selectiva del grupo protector en C13 y la sustitución de éste por
un metal tal como litio. El alcóxido después reacciona con una
\beta-lactama u otro precursor de cadena lateral.
La subsiguiente hidrólisis de los grupos protectores en C7 causa
una migración del sustituyente hidroxi en C7 a C10, la migración
del sustituyente oxo en C10 a C9 y la migración del sustituyente
aciloxi en C9 a C7.
Se encuentra, de una manera natural, una amplia
variedad de taxanos tricíclicos y mediante manipulaciones análogas
a las descritas aquí, se puede unir una cadena lateral adecuada al
oxígeno en C13 de estas sustancias. De manera alternativa, como se
muestra en el Esquema de Reacción 13, la
7-O-trietilsilil baccatina III se
puede convertir en un taxano tricíclico mediante la acción del
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en una disolución de cloruro de
metileno. El producto diol reacciona, a continuación, con
tetraacetato de plomo para proporcionar la correspondiente cetona en
C4.
Esquema de reacción
13
Recientemente, se ha descubierto en un extracto
de agujas de tejo un taxano hidroxilado
(14-hidroxi-10-desacetilbaccatina
III) (C&EN, p. 36-37, 12 de Abril de
1993). Los derivados de este taxano hidroxilado que tiene varios
grupos funcionales en C2, C4, etc, descritos más arriba, se pueden
preparar también mediante la utilización de este taxano hidroxilado.
Además, el grupo hidroxilo en C14 junto con el grupo hidroxilo en C1
de la 10-DAB se puede convertir en un
1,2-carbonato como se describe en C&EN o
se puede convertir en una variedad de ésteres u otros grupos
funcionales, tal y como se describe de otra manera aquí, en relación
a los sustituyentes en C2, C4, C9 y C10.
Los siguientes ejemplos se proporcionanpara
ilustrar de manera más completa la invención.
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (120 mg, 0,171 mmol) en 1,2 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,104 mL de una solución 1,63 M de nBuLi en
hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió gota a gota, a la
mezcla, una solución de
cis-1-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-metil-1-propenil)azetidín-2-ona
(295 mg, 0,885 mmol) en 1,2 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 179
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7-(bis)-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-metil-1-propenil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 179 mg (0,171 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 11 mL de
acetonitrilo y 0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,7 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 140 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de
flash para dar 109,0 mg (78%) del
3'-desfenil-3'-(2-metil-1-propenil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 143-144ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -61,0º (c 0,0065, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,69 (d, J= 8,3 Hz,
2H, orto benzamida), 7,64-7,36 (m, 6H, aromático),
6,45 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 6,29 (s, 1H, H10), 6,20 (dd, J= 7,7,
7,7 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,46 (m, 1H,
vinil), 5,27 (ddd, J= 8,8, 8,8, 3,3 Hz, 1H, H3'), 4,96 (d, J= 7,7
Hz, 1H, H5), 4,40 (m, 1H, H7), 4,36 (m, 1H, H2'), 4,32 (d, J= 7,8
Hz, 1H, H20\alpha), 4,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,82 (d,
J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,63 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H,
H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,42 (m, 2H, H14), 2,39
(s, 3H, 4Ac), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 2,16 (s amplio, 3H, Me18), 1,89
(m, 1H, H6\beta), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,80 (s, 4H, Me tienil+1OH),
1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (30,0 mg, 0,043 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,047 mL de una solución 1,0 M de
(TMS)_{2}NLi en THF. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió
gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(44,2 mg, 0,13 mmol) en 0,4 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 40,3
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 40,3 mg (0,038 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 2 mL de
acetonitrilo y 0,1 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,3 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 34,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 22,4 mg (72%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 147-149ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -65,2º (c 0,0023, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,45 (s, 1H, NH), 6,30 (d,
J= 8,3 Hz, 1H, H10), 6,18 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J=
7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,31 (m, 1H, vinil), 5,01 (ddd, J= 8,8, 8,8,
3,3 Hz, 1H, H3'), 4,95 (d, J= 7,7 Hz, 1H, H5), 4,76 (m, 1H, H7),
4,43 (m, 1H, H2'), 4,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J=
7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,81 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,74 (d, J=
6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H,
7OH), 2,44 (m, 2H, H14), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (s, 3H, Me vinil),
2,25 (s, 3H, Me, vinil), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,98 (s amplio, 3H,
Me18), 1,86 (m, 1H, H6\beta), 1,76 (s, 3H, Me19), 1,43 (s, 9H, 3Me
t-butoxi), 1,25 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H,
Me16).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (70,0 mg, 0,086 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,10 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(n-butoxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(94,2 mg, 0,214 mmol) en 0,5 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 82,8
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isobutenil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 82,8 mg (0,083 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 6,0 mL de
acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,7 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 67,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 53,2 mg (77%) del
N-desbenzoil-N-(n-butoxicarbonil)-3'-desfenil-3'-isobutenil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 132-134ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -64,0º (c 0,0023, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,21 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,33
(m, 1H, olefina del isobutenil), 4,97 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,91
(d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,78 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'),
4,43 (m, 1H, H2'), 4,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m,
1H, H7), 4,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,96 (c, J= 6,6 Hz,
2H, n-butiloxi), 3,81 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,34
(d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9
Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H,
10Ac), 2,24 (s amplio, 3H, Me18), 1,89 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H,
H6\beta), 1,77 (s, 3H, Me isobutenil), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s,
3H, Me isobutenil), 1,56 (m, 2H, n-butiloxi), 1,32
(m, 2H, n-butiloxi), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s,
3H, Me16), 0,85 (t, J= 6,6 Hz, 3H, Me del
n-butiloxi).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (40,0 mg, 0,042 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(isobutiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(43,0 mg, 0,13 mmol) en 0,5 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 0,5 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 31,2
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-7-trietilsilil-3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(isobutiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 31,2 mg (0,030 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 2,0 mL de
acetonitrilo y 0,12 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,25 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 27,7 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 20,7 mg (83%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(isobutiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 147-148ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -58,2º (c 0,0016, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,22 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,65 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,31
(m, 1H, olefina del isobutenil), 4,95 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,91
(d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,76 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'),
4,41 (m, 1H, H2'), 4,33 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m,
1H, H7), 4,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,81 (d, J= 7,2 Hz,
1H, H3), 3,71 (dd, J= 10,2, 6,6 Hz, 1H, isobutil), 3,60 (dd, J=
10,2, 6,6 Hz, 1H, isobutil), 3,31 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m,
1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac),
2,31 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,23 (s amplio, 3H, Me18),
1,89 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H, H6\beta), 1,77 (s, 3H, Me
isobutenil), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,66 (s, 3H, Me isobutenil), 1,25
(s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 0,76 (d, J= 7,2 Hz, 3H, Me del
isobutil), 0,70 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me del isobutil).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (100,0 mg, 0,142 mmol) en 1,0 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,16 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(etoxicarbonil)-3-(2'-2''-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(155 mg, 0,43 mmol) en 1,0 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 112,2
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 112,2 mg (0,109 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 7,0 mL de
acetonitrilo y 0,4 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,9 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 98,7 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 81,4 mg (93%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(etoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 137-140ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,2º (c 0,0023, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,19 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,65 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,31
(m, 1H, olefina del isobutenil), 4,98 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,90
(d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,75 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'),
4,45 (m, 1H, H2'), 4,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m,
1H, H7), 4,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,93 (c, J= 7,2 Hz,
2H, etil), 3,81 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,34 (d, J= 6,6 Hz, 1H,
2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,36
(s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (s amplio,
3H, Me18), 1,89 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H, H6\beta), 1,78 (s, 3H,
Me isobutenil), 1,73 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me isobutenil),
1,26 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,08 (t, J= 7,2 Hz, 3H, Me
del etil).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(neopentiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(68,9 mg, 0,21 mmol) en 1,0 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 65,1
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(neopentiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 65,1 mg (0,057 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 6,0 mL de
acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,7 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 58,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 31,2 mg (65%) del
3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(neopentiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 147-149ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -58,5º (c 0,0019, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,22 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,32
(m, 1H, olefina del isobutenil), 4,98 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,89
(d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,76 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'),
4,43 (m, 1H, H2'), 4,29 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m,
1H, H7), 4,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,76 (s, 2H,
neopentiloxi), 3,81 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,34 (d, J= 6,6 Hz, 1H,
2'OH), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,33
(s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (s amplio,
3H, Me18), 1,89 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H, H6\beta), 1,77 (s, 3H,
Me isobutenil), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me isobutenil), 1,26
(s, 3H, Me17), 1,20 (s, 9H, Me del neopentiloxi), 1,15 (s, 3H,
Me16).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(isopropiloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(56,3 mg, 0,22 mmol) en 1,0 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 63,4
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(isopropiloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 63,4 mg (0,057 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 5,5 mL de
acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,66 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado
y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de
etilo dio 49,2 mg de un material que se purificó mediante
cromatografía de flash para dar 38,2 mg (82%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(isopropiloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 145-147ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -58,3º (c 0,0019, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,12 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,20 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,65 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,31
(m, 1H, olefina del isobutenil), 4,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,90
(d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,77 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'),
4,69 (m, 1H, isopropiloxi), 4,43 (m, 1H, H2'), 4,31 (d, J= 7,8 Hz,
1H, H20\alpha), 4,24 (m, 1H, H7), 4,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\beta), 3,81 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,33 (d, J= 6,6 Hz, 1H,
2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,34
(s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,21 (s amplio,
3H, Me18), 1,88 (s, 3H, Me19), 1,87 (m, 1H, H6\beta), 1,77 (s, 3H,
Me isobutenil), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,66 (s, 3H, Me isobutenil), 1,25
(s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me del
isopropiloxi), 1,12 (d, J= 6,6 Hz, 3H, Me del isopropiloxi).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(aliloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(65,4 mg, 0,22 mmol) en 1,0 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 64,4
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 64,4 mg (0,058 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 6,0 mL de
acetonitrilo y 0,28 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,7 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 53,2 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 33,3 mg (71%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(aliloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 137-139ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -59,1º (c 0,0022, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para
benzoato), 7,50 (m, 2H, meta benzoato), 6,29 (s, 1H, H10), 6,21 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,78 (m, 1H, alil), 5,67 (d, J= 7,2 Hz,
1H, H2\beta), 5,33 (m, 1H, olefina del isobutenil), 5,14 (m, 2H,
alil), 4,97 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,91 (d, J= 8,2 Hz, 1H, NH),
4,78 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'), 4,43 (m, 1H, H2'), 4,31
(d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m, 1H, H7), 4,18 (d, J= 7,8
Hz, 1H, H20\beta), 4,08 (d, J= 6,6 Hz, 2H, alil), 3,79 (d, J= 7,2
Hz, 1H, H3), 3,34 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H,
H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33
(m, 2H, H14), 2,26 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (s amplio, 3H, Me18), 1,88
(s, 3H, Me19), 1,85 (m, 1H, H6\beta), 1,72 (s, 3H, Me isobutenil),
1,69 (s, 1H, 1OH), 1,61 (s, 3H, Me isobutenil), 1,25 (s, 3H, Me17),
1,15 (s, 3H, Me16).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,071 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(benciloxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidín-2-ona
(63 mg, 0,21 mmol) en 0,5 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC y
se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 60,4
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 60,4 mg (0,053 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 5,0 mL de
acetonitrilo y 0,3 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,65 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado
y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de
etilo dio 48,2 mg de un material que se purificó mediante
cromatografía de flash para dar 34,1 mg (74%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(benciloxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 148-149ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -53,2º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,15 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 7,22-7,20
(m, 3H, bencil), 7,10-7,05 (m, 2H, bencil), 6,29 (s,
1H, H10), 6,21 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,63 (d, J= 7,2 Hz,
1H, H2\beta), 5,33 (m, 1H, olefina del isobutenil), 5,06 (d, J=
12,3 Hz, 1H, bencil), 4,97 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,91 (d, J= 8,2
Hz, 1H, NH), 4,85 (d, J= 12,3 Hz, 1H, bencil), 4,76 (ddd, J= 8,7,
8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'), 4,48 (m, 1H, H2'), 4,30 (d, J= 7,8 Hz, 1H,
H20\alpha), 4,25 (m, 1H, H7), 4,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta),
3,81 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3), 3,34 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m,
1H, H6\alpha), 2,49 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac),
2,32 (m, 2H, H14), 2,27 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (s amplio, 3H, Me18),
1,90 (s, 3H, Me19), 1,86 (m, 1H, H6\beta), 1,77 (s, 3H, Me
isobutenil), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me isobutenil), 1,27
(s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16).
A una solución de 7-trietilsilil
baccatina III (50,0 mg, 0,71 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 1,0 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(trimetilsililmetoxicarbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-isobutenilazetidin-2-ona
(77,0 mg, 0,22 mmol) en 0,7 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 58,4
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'-desfenil-3'-isobutenil-7-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(trimetilsililmetoxicarbonil)
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 58,4 mg (0,51 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 5,0 mL de
acetonitrilo y 0,30 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,60 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 51,2 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 31,1 mg (71%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(trimetilsililmetoxicarbonil)
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 149-151ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -58,0º (c 0,0018, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,30 (s, 1H, H10), 6,21 (dd,
J= 7,5, 7,5 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2\beta), 5,33
(m, 1H, olefina del isobutenil), 4,97 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H5), 4,88
(d, J= 8,2 Hz, 1H, NH), 4,76 (ddd, J= 8,7, 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'),
4,41 (m, 1H, H2'), 4,28 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\alpha), 4,25 (m,
1H, H7), 4,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H20\beta), 3,76 (d, J= 7,2 Hz,
1H, H3), 3,68 (d, J= 14,1 Hz, 1H, CH_{2}TMS), 3,51 (d, J= 14,1 Hz,
1H, CH_{2}TMS), 3,41 (d, J= 6,6 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H,
H6\alpha), 2,50 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,25
(m, 2H, H14), 2,21 (s, 3H, 10Ac), 2,24 (s amplio, 3H, Me18), 1,89
(s, 3H, Me 19), 1,87 (m, 1H, H6\beta), 1,77 (s, 3H, Me
isobutenil), 1,75 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me isobutenil), 1,18
(s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), -0,04 (s, 9H, Me_{3}Si-).
A una solución de
7,10-(bis)-O-trietilsilil-9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetil
baccatina III (70,0 mg, 0,09 mmol) en 1,0 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,10 mL de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-(t-butoxicarbonil)-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)azetidín-2-ona
(84,5 mg, 0,27 mmol) en 1,0 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 88,3
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2',7,10-(tris)-O-
trietilsilil-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetil
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 88,3 mg (0,080 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 13,5 mL de
acetonitrilo y 0,55 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 1,90 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 67,2 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 52,7 mg (82%) del
3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 138-140ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -55,2º (c 0,0026, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,11 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,13 (m, 1H, H13), 6,12 (m,
1H, H2), 5,21 (s amplio, 1H, H3'), 5,02 (d, J= 5,3 Hz, 1H, H10),
4,93 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H5), 4,85 (d, J= 9,1 Hz, 1H, NH), 4,84 (d,
J= 8,5 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,50 (s amplio, 1H, H2'), 4,50 (d, J=
5,5 Hz, 1H, H9), 4,22 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,18 (d, J=
8,1 Hz, 1H, H20\beta), 3,89 (dd, J= 9,4, 7,5 Hz, 1H, H7), 3,12 (d,
J= 5,5 Hz, H3), 2,45 (m, 1H, H6\alpha), 2,31 (m, 1H, H14\alpha),
2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (m, 1H, H14\beta), 1,85 (ddd, J= 15,1,
9,4, 1,2 Hz, H6\beta), 1,81 (s, 3H, Me16), 1,76 (s, 3H, Me18),
1,72 (s, 6H, 2Me de isobutenil), 1,61 (s, 3H, Me19), 1,39 (s, 9H,
3Me t-butoxi), 1,26 (s, 3H, Me17).
A una solución de
7-O-trietilsilil-10-desacetoxi
baccatina III (50,0 mg, 0,077 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,09 mL de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)azetidín-2-ona
(58,0 mg, 0,193 mmol) en 0,7 mL de THF. La solución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 62,7
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-7-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-10-desacetoxi
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 62,7 mg (0,059 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 3,5 mL de
acetonitrilo y 0,16 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,55 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 51,5 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 43,0 mg (95%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-10-desacetoxi
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 153-155ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,3º (c 0,003, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,10 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para
benzoato), 7,47 (m, 2H, meta benzoato), 6,15 (td, J= 8,5, 1,8 Hz,
1H, H13), 5,69 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,32 (d, J= 9,2 Hz, 1H, NH),
4,93 (dd, J= 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H,
Me_{2}C=CH-), 4,76 (d, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'), 4,37 (d, J= 8,7
Hz, 1H, H20\alpha), 4,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H, H20\beta), 4,18 (d,
J= 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,03 (d, J= 7,3 Hz, 1H, H7), 3,82 (d, J= 15,2
Hz, 1H, H10\alpha), 3,47 (m, 1H, 2'OH), 3,41 (d, J= 6,6 Hz, 1H,
H3), 2,60 (m, 1H, H6\alpha), 2,39 (m, 1H, H10\beta), 2,37 (s,
3H, 4Ac), 2,18 (s, 1H, 7OH), 2,08 (m, 1H, H14\beta), 1,78 (m, 1H,
H14\beta), 1,76 (s, 3H, Me18), 1,74 (s, 6H, 2Me del isobutenil),
1,63 (m, 1H, H6\beta), 1,36 (s, 9H, 3Me del
t-butoxi), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me19),
1,15 (s, 3H, Me16).
A una solución de
7-O-trietilsilil-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto
baccatina III (30,0 mg, 0,047 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)azetidín-2-ona
(44,1 mg, 0,141 mmol) en 0,5 mL de THF. La solución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 40,8
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-7-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 40,8 mg (0,043 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 4 mL de
acetonitrilo y 0,2 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,5 mL de HF
acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a 25ºC
durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo
dio 34,4 mg de un material que se purificó mediante cromatografía
de flash para dar 23,0 mg (70%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 149-153ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -56,3º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,12 (d, J= 7,2 Hz, 2H, orto benzoato), 7,64 (m, 1H, para
benzoato), 7,51 (m, 2H, meta benzoato), 6,12 (t, J= 7,5, 1H, H13),
5,95 (d, J= 6,2 Hz, 1H, H2), 5,30 (d, J= 8,9 Hz, 1H, NH), 4,94 (d,
J= 8,2 Hz, 1H, H5), 4,88 (d, J= 8,9 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,79 (d,
J= 8,9, 2,4 Hz, 1H, H3'), 4,34 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20\alpha), 4,27
(dd, J= 5,5, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,19 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20\beta),
3,73 (m, 1H, H7), 3,67 (s amplio, 1H, 2'OH), 3,13 (d, J= 5,1 Hz, 1H,
H3), 3,12 (d, J= 15,7 Hz, 1H, H9\alpha), 2,90 (d, J= 15,7 Hz, 1H,
H9\beta), 2,55 (m, 1H, H6\alpha), 2,47 (m, 1H, H14\beta), 2,32
(s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 1H, H14\alpha), 2,04 (s amplio, 1H, 7 OH),
1,88 (s, 1H, 1OH), 1,82 (m, 1H, H6\beta), 1,79 (s, 3H, Me18), 1,76
(s, 6H, 2Me del isobutenil), 1,57 (s, 3H, Me16), 1,47 (s, 3H, Me19),
1,40 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,30 (s, 3H, Me17).
A una solución de
7-O-trietilsilil-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto
baccatina III (33,0 mg, 0,047 mmol) en 0,5 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,05 mL de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)azetidín-2-ona
(44,1 mg, 0,141 mmol) en 0,5 mL de THF. La solución se calentó a
0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 41,9
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-7-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxi-9\beta-acetoxi-10-desacetoxi-10-ceto
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 41,9 mg (0,045 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 3,5 mL de
acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,50 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 32,4 mg de un material que se agitó con 1,0 g
de gel de sílice en 5 mL de cloruro de metileno a temperatura
ambiente durante 48 h. La capa orgánica se purificó mediante
filtración a través de gel de sílice para dar 26,2 mg (70%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-O-acetil-10-desacetil
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 136-139ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -60,2º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,10 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,61 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,16 (td, J= 8,7, 1,8 Hz,
1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,48 (dd, J= 10,5, 7,3 Hz,
1H, H7), 5,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H, H10), 5,32 (d, J= 9,2 Hz, 1H, NH),
4,94 (dd, J= 9,6, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H,
Me_{2}C=CH-), 4,75 (td, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H, H3'), 4,33 (d, J= 8,7
Hz, 1H, H20\alpha), 4,23 (d, J= 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,22 (d, J= 8,7
Hz, 1H, H20\beta), 4,01 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,98 (d, J= 1,8
Hz, 1H, 10OH), 3,68 (m, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6\alpha), 2,37
(s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 1H, H14\alpha), 2,01 (m, 1H, H14\beta),
1,99 (s, 3H, 7Ac), 1,98 (s amplio, 3H, Me18), 1,93 (m, 1H,
H6\beta), 1,85 (s, 3H, Me19), 1,77 (s, 6H, 2Me del isobutenil),
1,61 (s, 1H, 7OH), 1,37 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,23
(s, 3H, Me17), 1,10 (s, 3H, Me16).
A una solución de 7-deshidroxi
baccatina III (38,7 mg, 0,063 mmol) en 0,8 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,08 mL de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)azetidín-2-ona
(59,0 mg, 0,19 mmol) en 0,8 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 43,4
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 43,4 mg (0,049 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 3,5 mL de
acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,50 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 40,2 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 34,1 mg (86%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 142-144ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -53,3º (c 0,0024, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,13 (d, J= 7,3 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para
benzoato), 7,47 (m, 2H, meta benzoato), 6,41 (s, 1H, H10), 6,20 (dd,
J= 9,0, 0,9 Hz, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H2), 5,39 (d, J=
6,9 Hz, 1H, NH), 5,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H, H3'), 4,93 (dd, J= 8,7, 2,1
Hz, 1H, H5), 4,81 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,61 (d, J= 3,3
Hz, 1H, H2'), 4,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,17 (d, J= 8,1
Hz, 1H, H20\beta), 3,75 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,41 (m, 1H,
2'OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,33 (m, 1H, H14\alpha), 2,30 (m, 1H,
H14\beta), 2,26 (m, 1H, H6\alpha), 2,08 (m, 1H, H7\alpha),
1,94 (m, 1H, H6\beta), 1,85 (s amplio, 3H, Me18), 1,73 (s, 6H, 2Me
del isobutenil), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,66 (s, 1H, 1 OH), 1,53 (m,
1H, H7\beta), 1,41 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,25 (s,
3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).
A una solución de
7-deshidroxi-10-desacetoxi
baccatina III (28,7 mg, 0,051 mmol) en 0,7 mL de THF a -45ºC se le
añadió gota a gota 0,06 mL de una solución 0,98 M de
LiN(SiMe_{3})_{2} en hexano. Después de 0,5 h a
-45ºC, se añadió gota a gota, a la mezcla, una solución de
cis-1-t-butoxicarbonil-3-(2-metoxiisopropiloxi)-4-(isobutenil)azetidín-2-ona
(47,3 mg, 0,15 mmol) en 0,7 mL de THF. La solución se calentó a 0ºC
y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora antes de que se
añadiera 1 mL de una solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se
separó con NaHCO_{3} acuoso saturado y 60/40 acetato de
etilo/hexano. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que
se purificó por filtración a través de gel de sílice para dar 40,3
mg de una mezcla que contenía el
(2'R,3'S)-2'-O-(2-metoxiisopropil)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi
taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una solución de 40,3 mg (0,046 mmol) de la
mezcla obtenida a partir de la reacción anterior en 3,2 mL de
acetonitrilo y 0,15 mL de piridina a 0ºC, se le añadió 0,47 mL de
HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, después a
25ºC durante 13 h, y se separó entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de
acetato de etilo dio 35,2 mg de un material que se purificó
mediante cromatografía de flash para dar 24,0 mg (70%) del
3'-desfenil-3'-isobutenil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-7-deshidroxi-10-desacetoxi
taxol, que se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 122-125ºC;
[\alpha]^{25}_{Na} -64,3º (c 0,0025, CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,12 (d, J= 7,1 Hz, 2H, orto benzoato), 7,60 (m, 1H, para
benzoato), 7,48 (m, 2H, meta benzoato), 6,11 (td, J= 8,1, 1,8 Hz,
1H, H13), 5,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H2), 5,23 (d, J= 9,9 Hz, 1H, NH),
5,12 (d, J= 9,9 Hz, 1H, H3'), 4,96 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H, H5),
4,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H, Me_{2}C=CH-), 4,58 (dd, J= 5,7, 2,1 Hz,
1H, H2'), 4,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H20\alpha), 4,19 (d, J= 8,1 Hz,
1H, H20\beta), 3,97 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 3,83 (d, J= 16,5 Hz,
1H, H10\alpha), 3,33 (m, 1H, H10\beta), 3,30 (m, 1H, 2'OH), 2,39
(m, 1H, H14\alpha), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14\beta),
2,19 (m, 1H, H6\alpha), 2,10 (m, 1H, H7\alpha), 1,95 (m, 1H,
H6\beta), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,69 (s, 6H, 2Me del isobutenil),
1,63 (s, 3H, Me19), 1,44 (m, 1H, H7\beta), 1,39 (s amplio, 1H, 1
OH), 1,35 (s, 9H, 3Me t-butoxi), 1,25 (s, 3H, Me16),
1,15 (s, 3H, Me17).
Se evaluó in vitro la actividad citotóxica
de los taxanos 29-4, 51-3,
54-1, 54-2, 54-3,
58-3, 58-4, 59-1,
59-2, 60-3, 70-4,
68-4, 74-4, 70-1,
71-2 y 72-1 de los ejemplos
1-16 contra células de carcinoma de colon humano
HCT-116. La citotoxicidad se ensayó en células de
carcinoma humano HCT116 mediante el ensayo XTT (hidróxido de
2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)-carbonil]-2H-tetrazolio)
(Scudiero et al., "Evaluation of a soluble
tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in
culture using human and other tumor cell lines", Cancer
Res. 48: 4827-4833, 1988). Las células se
colocaron en placas a 4000 células/pocillo en placas de
microtitulación de 96 pocillos y 24 horas después se añadieron los
fármacos y se diluyeron en serie. Se incubaron las células a 37ºC
durante 72 horas, momento en que se añadió el colorante de
tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa en las células vivas
reduce el XTT a una forma que absorbe luz a 450 nm lo cual se puede
cuantificar espectrofotométricamente. A mayor absorbancia, mayor
número de células vivas. Los resultados se expresan como un
IC_{50} que es la concentración de fármaco requerida para inhibir
la proliferación celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) un 50%
del de las células control no tratadas.
Todos los compuestos tenían un IC_{50} inferior
a 0,1, que indicaba que son activos citotóxicamente.
Claims (12)
1. Derivado de taxano que tiene la fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6,}-SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es hidrógeno;
X_{4} es isobutenilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31} o
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un
oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
\newpage
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto R_{7a} con forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidrógeno o juno con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o
hidroxilo protegido, o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, un hidroxilo protegido o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo, o un grupo
protector de hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
2. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es alquilo.
3. Derivado de taxano de la reivindicación 1 en
donde
R_{14} y R_{14a} son hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo,
R_{10a} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{29} o
junto con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, aciloxi o junto con
R_{9} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno o -OR_{28};
R_{6} y R_{6a} son hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{5a} junto con R_{4} y los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidroxilo o -OCOR_{30};
R_{2} es hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o un grupo protector
de hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
4. Derivado de taxano de la reivindicación 2 en
donde
R_{14} y R_{14a} son hidrógeno;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{29} o
junto con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, aciloxi o junto con
R_{9} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno o -OR_{28};
R_{6} y R_{6a} son hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{5a} junto con R_{4} y los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidroxilo o -OCOR_{30};
R_{2} es hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{28} es hidrógeno, acilo o un grupo protector
de hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
5. Derivado de taxano de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{14} y R_{14a} son hidrógeno,
R_{10} es hidrógeno, R_{10a} es hidroxilo o acetoxi, R_{9} y
R_{9a} forman juntos un oxo, R_{7} es hidrógeno, R_{7a} es
hidroxilo, R_{5} es hidrógeno, R_{5a} y R_{4} y los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo oxetano, R_{4a} es
acetoxi, R_{2} es hidrógeno, R_{2a} es benzoiloxi, y R_{1} es
hidroxilo.
6. Derivado de taxano de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{14} es hidroxilo, R_{2} es
hidroxilo o -OCOR_{31} en donde R_{31} es hidrógeno, alquilo o
se selecciona de entre el grupo que consiste en
y Z es alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno o
trifluorometilo.
7. Taxano de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde R_{9a} es hidrógeno y R_{9} es hidrógeno o hidroxilo,
R_{7a} es hidrógeno y R_{7} es acetoxi u otro aciloxi o
halógeno, o R_{10} y R_{10a} son cada uno hidrógeno o juntos
forman un oxo.
8. Taxano de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde X_{1} es -OH, X_{2} es hidrógeno, X_{3} es hidrógeno,
X_{4} es isobutenilo, X_{5} es -COX_{10} en donde X_{10} es
furilo, tienilo, furilo o tienilo sustituido con alquilo, o X_{5}
es -COOX_{10} en donde X_{10} es t-butilo,
isobutilo o n-butilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, ciclohexilo, alilo, crotilo,
1,3-dietoxi-2-propilo,
2-metoxietilo, amilo, neopentilo o PhCH_{2}-, o
X_{5} es -NX_{8}X_{10} en donde X_{8} y X_{10} son ambos
fenilo o X_{8} es hidrógeno y X_{10} es
n-propilo, fenilo o etilo.
9. Derivado de taxano que tiene la fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6};
X_{2} es hidrógeno;
X_{3} es hidrógeno;
X_{4} es isobutenilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido o junto con R_{14} forma un carbonato;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo, -OCOR_{31} o
junto con R_{2a} forma un oxo;
R_{2a} es hidrógeno o junto con R_{2} forma
un oxo;
R_{4} es hidrógeno, junto con R_{4a} forma un
oxo, oxirano o metileno, o junto con R_{5a} y los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o
junto con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma
un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, junto con R_{5} forma un oxo, o junto con
R_{4} y los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
anillo oxetano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o
junto con R_{6} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno o junto R_{7a} con forma
un oxo;
R_{7a} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo
protegido, -OR_{28} o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma
un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{10} es hidrógeno o junto con R_{10a} forma
un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o
hidroxilo protegido, o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{14} es hidrógeno, hidroxilo, un hidroxilo
protegido o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno;
R_{28} es hidrógeno, acilo, o un grupo
protector de hidroxilo; y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo
monocíclico o heteroarilo monocíclico.
10. Derivado de taxano de la reivindicación 9 en
donde X_{5} es -COX_{10} en donde X_{10} es furilo, tienilo,
furilo o tienilo sustituido con alquilo o X_{5} es -COOX_{10} en
donde X_{10} es t-butilo, isobutilo, o
n-butilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, ciclohexilo, alilo, crotilo,
1,3-dietoxi-2-propilo,
2-metoxietilo, amilo, neopentilo, o PhCH_{2}- o
X_{5} es -CONX_{8}X_{10} en donde X_{8} y X_{10} son ambos
fenilo o X_{8} es hidrógeno y X_{10} es
n-propilo, fenilo o etilo.
11. \beta-lactama de la
fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6,}-SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} es hidrógeno;
X_{4} es isobutenilo;
X_{5} es -COX_{13}, -COOX_{10},
-COSX_{12}, -CONX_{8}X_{12} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{12} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{13} es alquenilo, alquinilo, heteroarilo, o
alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo.
12. \beta-lactama de la
fórmula
en
donde
X_{1} es -OX_{6,}-SX_{7} o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es alquenilo, alquinilo, arilo o
heteroarilo;
X_{3} es hidrógeno;
X_{4} es isobutenilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10},
-COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo heterosustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
heterosustituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo o heteroarilo.
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