CZ20013498A3

CZ20013498A3 - Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost

Info

Publication number: CZ20013498A3
Application number: CZ20013498A
Authority: CZ
Inventors: Robert A. Holton
Original assignee: Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-04-17
Also published as: US20040097579A1; JP2003521545A; US6638973B2; PL350075A1; US20020052403A1; MXPA01009900A; CA2367661A1

Description

Taxanové formulace mající zlepšenou rozpustnost

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká různých formulací taxanových derivátů majících zlepšenou rozpustnost ve srovnání s paclitaxelem, zejména formulací taxanových derivátů pro parenterální podání pacientovi.

Dosavadní stav techniky

Paclitaxel prokazuje neobyčejný antineoplastický účinek v širokém rozsahu lidských rakovin. Původně byl schválen v r. 1992 pro léčbu odolné rakoviny vaječníků. V současné době je paclitaxel nej významnější sloučeninou při léčbě metastatické rakoviny prsu a pokročilé rakoviny vaječníků. Účinnost paclitaxelu byla také demonstrována při léčbě rakoviny nikoliv malých buněk plic, rakoviny hlavy a krku, melanomu, rakoviny tlustého střeva a Kaposiho sarkomu. Kromě toho vedle cytotoxických účinků, paclitaxel je také silný inhibitor angiogenéze. Navzdory svému širokému použití, existují obtíže ve formulaci paclitaxelu, vzhledem k jeho nerozpustnosti ve vodě. Rozpustnost paclitaxelu ve vodě je pouze 0,25 mg/ml. Paclitaxel je také nero-zpustný ve většině farmaceuticky přijatelných rozpouštědel a postrádá vhodné funkční skupiny pro tvorbu rozpustnější soli. Proto jsou požadovány specielní formulace pro parenterální podání paclitaxelu. Paclitaxel je velmi spatně absorbován při orálním podání (méně než 1 %). Nebyly získány žádné formulace paclitaxelu, které by byly příznivé při podání pacientovi.

Paclitaxel je běžně formulován jako Taxol®, což je koncentrovaný nevodný roztok obsahující 6 mg paclitaxelu/ml ve vehikulu složeném z 527 mg polyoxyethylovaného ricinového oleje (Cremophor® EL) a 49,7 % (obj./obj.) dehydratovaného

ethylalkoholu, USP, na mililitr (dostupný od Bristol-Myers Squibb Co, Princeton, N.J.). Cremophor® EL zlepšuje fyzikální stabilitu roztoku a ethylalkohol rozpouští paclitaxel. Roztok se uchovává v mrazáku a ředí se bezprostředně před použitím za použití 5% dextrózy nebo 0,9% fyziologického roztoku. Intravenózní infúze paclitaxelu se pro podání pacientovi obecně připravuji v rozsahu koncentrace 0,3 až 1,2 mg/ml. Kromě paclitaxelu, zředěné roztoky obsahují do 10 % ethanolu, do 10 % Cremomhoru® EL a do 80 % vodného roztoku. Nicméně, zředění na určité koncentrace může poskytovat přesycený roztok, který se může srážet. Během podání Taxolu® se používá řadový 0,22 mikronový filtr, který chrání před potenciální, život ohrožující infuzí částic.

Některé toxické vedlejší účinky jsou výsledkem podání paclitaxelu ve formulaci založené na soustavě Cremophor®/ethanol, včetně anafylaktických reakcí, hypotenze, angiodemu, kopřivky, periferní neuropatie, artralgie, sliznatosti, nauzey, zvracení, plešatosti, otravy alkoholem, respiračního stresu, jako dusnost, kardiovaskulární nepravidelnosti, symptomů podobných chřipce, jako je myalgie, gastrointestinálního stresu, hematologických komplikací, jako neutropenie, močopohlavních účinků a kožních vyrážek. Některé z těchto nežádoucích účinků se vyskytly při klinických zkouškách a alespoň v jednom případě byla reakce fatální. Ke snížení výskytu a vážnosti těchto reakcí jsou pacienti premedikováni kortikosteroidy, difenhydraminem, H₂-antagonisty, antihistaminy nebo faktorem stimulujícím granulocytové kolonie (G-CSF) a doba infuze je prodloužena. Ačkoliv taková premedikace snižuje výskyt hypersenzitivních reakcí na méně než 5 %, mírnější reakce se ještě uvádějí u přibližně 30 % pacientů.

Existuje další nevýhoda u formulace založené na Cremophoru®. Cremophor® EL může vyluhovat ftalátové plastifikátory z polyvinylchloridových infůzních sáčků a

trubiček při intravenózním podání. Tato skutečnost vede k použití skleněných nádob nebo polyolefinových zásobníků pro ukládání roztoků obsahujících Taxol® a použití polyethylenových trubiček nebo trubiček zhotovených z tris(2ethylhexyl)trimelitanového plastifikátoru pro podání Taxolu®.

Fyziologické problémy spojené s podáním paclitaxelu omezují dávku paclitaxelu, kterou může pacient obdržet a prodlužují dobu podání. Paclitaxel je obvykle podáván v dávce v rozsahu od okolo 110 mg/m² až 300 mg/m² během 3 až 24 hodinové periody po dobu 21 dnů nebo více, často s premedikací. Při dávkách vyšších než 300 mg/m² byla pozorována periferní neuropatie. Doba infúze obvykle nepřesahuje 24 hodin, jelikož paclitaxel je fyzikálně stabilní pouze 27 hodin.

V případě, kdy pacient dostává kontinuální infúzi více dnů, pacient musí mít každý den pro roztok Taxolu® nový sáček. Dále, vedle potíží pro pacienty a personál a zvýšeným nákladům na terapii, výměna sáčků zvyšuje nebezpečí intravenózní katétrové mikrobiální kolonizace. Bylo by výhodné mít taxanové produkty, které zůstávají stabilní po celou dobu při podávání po dobu více dnů.

Existuje značná potřeba pro nové formulace taxanových kompozic za použití bezpečnějšího a lépe snášitelného vehikula než je Cremophor®. Byly navrženy alternativní formulace paclitaxelu, které nepoužívají Cremophor®. Jeden způsob spočívá v začlenění léčiva do liposomální formulace. Nicméně se uvádí, že existují problémy v dosažení kvantitativního začlenění do liposomálního kompartmentu a nízká schopnost skladování a nespecifická absorpce retikuloendotheliálním systémem omezuje klinické využití takových liposomů. Tato formulace také není značně stabilní při skladování a musí být sušena vymrazováním a před použitím rekonstituována.

Další možnost spočívá ve formulaci paclitaxelu jako lipidové emulze. Většina úsilí vytvořit paclitaxelovou formulaci jako stabilní lipidovou emulzi byla neúspěšná.

V literatuře se rozsáhle uvádí, že paclitaxel je nerozpustný v lipidových emulzích obsahujících sojový olej, jako je Intralipid® nebo lipidových emulzích, které jsou směsí sojového a saflorového oleje, jako je Liposyn®. Viz. například

L. C. Collins-Gold a kol·., „Parenteral Emulsions for Drug Delivery, Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 189-208 (1990); B.D. Tarr, „A New Parenteral Emulsion for the Administration of Taxol,Pharmaceutical Research, 4(2), 163 (1987); Dolatrai

M. Vyas, Paclitaxel (Taxol) Formulation and Prodrugs, The Chemistry and Pharmacology of Taxol and its Derivatives, Elsevier Science B.V., 107 (1995); J.M. Meerum Terwogt a kol., „Alternativě Formulations of Paclitaxel Cancer Treatment Reviews, 23, 89 (1997). Rozpustnost paclitaxelu v sojovém oleji je pouze 0,3 mg/ml. Vyas shora. Fyzikální metody pro rozpouštění paclitaxelu v sojovém oleji nebo saflorovém oleji, jako je zahřívání nebo zahříváni a sonifikace nerozpouští znatelné množství paclitaxelu. Lipidové emulzní formulace mají podstatné nevýhody, takže jsou stále potřebná aditiva, která rozpouští paclitaxel a brání jeho srážení z roztoku.

Tarr a kol., shora, vyvinuli parenterálni triacetinovou emulzní formulaci paclitaxelu. Formulace obsahuje 50 % triacetinu, 2,0 % ethylaoleátu, 1 % Pluronic® F68, 1,5 % čištěného sojového oleje a 10 mg paclitaxelu. K zabráněni tvorby krému se přidá 10 % glycerolu. O této emulzi se uvádí, že je přiměřeně stabilní při parenterálním podání. Nicméně, triacetin (glycerintriacetát) samotný se ukázal být u myší toxický při intravenózním podání v koncentracích požadovaných k dodávání terapeutických dávek paclitaxelu. Dále u této formulace nebyla pozorována žádná protirakovinová aktivita.

Andersson, U.S. patent č. 5 877 205, popisuje farmaceutickou kompozici pro parenterálni podání obsahující taxanový analog, dimethylacetamid, polyethylenglykol a vodnou lipidovou emulzi. Vodná lipidová emulze je výhodně sojová olejová emulze. Andersson solubilizuje paclitaxel jeho rozpouštěním v organickém rozpouštědle dimethylacetamidu jako primárního vehikula a přidáním sekundárního polyethylenglykolového rozpouštědla ke stabilizaci léčiva pro následné finální zředění ve vodném rozpouštědle, jako je vodná lipidová emulze (například emulgovaný sojový olej (Intralipid®, Liposyn®, Soyacal®, Travemulsion®) .

Kaufman a kol., U.S. patent č. 5 616 330 uvádí kompozici taxinu ve stabilní emulzi olej ve vodě pro intravenózní podání. Taxin se rozpustí v alkoholu a poté se smísí s olejem, jako je saflorový olej nebo slunečnicový olej za vzniku roztoku. Roztok se přidá k vodné disperzi povrchově aktivní látky a míchá se vysokou rychlostí za vzniku emulze. Emulze se potom rafinuje přes homogenizér.

Ačkoliv jsou Taxol® a Taxotere® užitečná chemoterapeutická činidla, existují omezení v jejich účinnostech, včetně omezené účinnosti proti některým typům rakovin a toxicitě při podání subjektům v různých dávkách. Proto existuje potřeba pro další chemoterapeutická činidla se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.

Podstata vynálezu

Mezi různé aspekty předkládaného vynálezu patří zajištění farmaceutických kompozic obsahujících taxan, které vykazují, ve srovnání s Taxolem® a Taxoterem® lepší účinnost jako protinádorová činidla a s ohledem na toxicitu a stabilitu.

Podle toho, aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických kompozic pro orální nebo parenterální podání, které obsahují taxan a alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo. V jednom provedení vynálezu má taxan rozpustnost v ethanolu alespoň 100 mg/ml. V dalším aspektu předkládaného vynálezu má taxan rozpustnost v ethanolu alespoň

100 mg/ιαΐ a je schopný krystalizovat z roztoku. Ještě v dalším aspektu farmaceutické kompozice obsahují taxan, který má rozpustnost v ethanolu alespoň 60 mg/ml a hodnotu ID₅₀ vzhledem k buněčné linii HCT116 čtyřikrát menší než u paclitaxelu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je zajištění farmaceutických kompozic pro orální nebo parenterální podání, které obsahují taxan podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Další předměty a rysy předkládaného vynálezu budou zřejmé z popisu uvedeném dále.

Podrobný popis výhodných provedení

Předkládaný vynález poskytuje kompozice a metody pro solubilizaci taxanových protirakovinových sloučenin ve farmaceuticky přijatelných nosičích. Taxany podle vynálezu jsou rozpustnější v nosičích a vykazují větší cytotoxickou aktivitu ve srovnání s paclitaxelem. Proto mohou být taxanové kompozice formulovány tak, že obsahují podstatně méně ethanolu a roztoku Cremophoru® ve srovnání s roztokem Taxolu® nebo mohou být formulovány tak, že jsou prosté ethanolového a/nebo Cremophorového® roztoku. Taxany zůstávají v kompozicích fyzikálně a chemicky stabilní po delší dobu a umožňují kontinuální infúzi po dobu několika dnů, aniž by bylo nutné nahrazovat kompozici a při podání používat řadový filtr. Taxanové kompozice mohou být podávány systematicky nebo lokálně bez nepřiměřené toxicity způsobené nosičem nebo srážením nebo rekrystalizací taxanu. Nebezpečí anafylaktických reakcí nebo vedlejších účinků je kompozicí podle vynálezu minimalizováno.

Kompozice podle vynálezu umožňují široký rozsah podání, včetně orálního podání. Bylo zjištěno, že orální podání snižuje toxické vedlejší účinky ve srovnání s konvenční intravenózní terapií. Spíše než produkování nepředvídané

vysoké koncentrace taxanu v hladinách krve, jak je obvyklé při intravenózním podání, absorpce taxanu přes střevní stěnu poskytuje postupnější výskyt taxanu v hladinách krve a umožňuje udržovat stabilní a stálé požadované hladiny v krvi po dlouhou dobu. Kompozice mohou být podávány parenterálně méně než po 1, 2 nebo 3 hodinách, takže pacient může být léčen ambulantně, přičemž může dostávat anti-neoplasticky účinnou dávku, aniž by u něj došlo ke zvýšení na dávce závislé toxicity. Kompozice jsou také účinné při minimalizaci nebo eliminaci premedikace, což snižuje pacientovi potíže a náklady a trvání léčby. V případech, kdy doba trvání paranterálního podání nemůže být snížena, kompozice obsahují nižší koncentrace taxanu ve srovnání s konvenčními paclitaxelovými kompozicemi, což vede k minimálním nebo žádným vedlejším účinkům.

V jednom provedení předkládaného vynálezu taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 1

O) kde jedno z R₇ a R_i0 je hydroxy a druhé je acyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocylo;

X₅ je -COXio, -COOX₁₀ nebo -CONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

R₂ je acyloxy;

··*·

Rg je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Ri4 je vodík nebo hydroxy; a

Ac je acetyl.

R₇, Rg a Rio máji nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.

V jednom provedení, R₂ je ester (R_2aC (O) O)-) , karbamát (RžaRžbNC (O) O-), karbonát (R_2aOC(O)O-) nebo thiokarbamát (R_2aSC(O)O-, kde R_2a a R₂b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Ve výhodném provedení je R₂ ester (R_2aC(O)O-), kde R₂ je arylová nebo heteroaromatické skupina. V dalším výhodném provedení je R₂ester (R_2aC(O)O-), kde R_2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jednom zvlášť výhodném provedení je R₂ benzyloxyskupina.

I když R₉ je v jednom provedení vynálezu keto, v dalších provedeních může Rg mít alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, výhodně beta stereochemickou konfiguraci a může být například a- nebo β-hydroxy nebo a- nebo β-acyloxy. Například, když Rg je acyloxy, může být ester (R_9aC (O) O~) , karbamát (R_9aR₉bNC (O) O-) , karbonát (R_9aOC(O)O-) nebo thiokarbamát (R_9aSC (O) O-) kde R_9a a R_9b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Jestliže je R₉ ester (R_9aC(O)O-), R_9a je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaná nebo nesubstutuovaná heteroaromatické skupina. Ještě výhodněji R₉ je ester (R_9aC(O)O-), kde R_9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jednom provedení Rg je (R_9aC(O)O-, kde R_9a je methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický).

V dalším provedení R_9a je substituovaný methyl, substituovaný ě · · · · · · · ·«· φ ·· ·· ·· * · ethyl, substituovaný propyi (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo substituovaný hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), kde substitueňty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

Příklady substituentů X₃ zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Výhodné příklady substituentů X₃ zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyi, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.

Příklady substituentů X₅ zahrnují -COXio, -COOXio nebo CONHXio, kde Xi₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatická skupina. Výhodné příklady substituentů X₅ zahrnují -COXio, -COOX₁₀ nebo -CONHXio, kde X_i0je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako je methyl, ethyl, propyi (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈alkenyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethenyl, propenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), nebo hexenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický);

(iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈-alkynyl jako je ethynyl, propynyl (přímý nebo rozvětvený), butynyl (přímý nebo rozvětvený), pentynyl (přímý nebo rozvětvený) nebo

• · 040 Φ

0 ·

0· ·0«0 hexynyl (přímý nebo rozvětvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

C10 Karbonáty

V jednom provedení je Rio skupina Ri_0aOCOO-, kde Ri_Oa je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cg alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈alkynyl (přímý nebo rozvětvený) jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty identifikované v tomto popisu pro substituovaný hydrokarbyl. Ve výhodném provedení Ri_Oa je methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V dalším provedeni Ri_Oa je substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

kde

R? je hydroxy;

Rio j e karbonát;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;

X₅ je -COXio, -COOX₁₀ nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2, R₁₀ může být R_10aOCOO-, kde Ri_Oa je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný methyl nebo ethyl a ještě výhodněji nesubstituovaný methyl nebo ethyl. Když se R_7a zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo • ♦

• · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·· · · · · heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když Ri_Oa a X₃se vyberou z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z COXio, kde Χ_ϊ0 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když R_10a a X₃ se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde X₁₀ je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde Χ_ί0je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde Xio je terc-butyl nebo X_s je -COXio, kde X₁₀ je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R_iOa je nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, výhodněji methyl nebo ethyl.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₁₀ je Ri_0aOCOO-, kde R_iOa je methyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je vodík.

. . i · i · · .· • · · · · ···· · - _ · · ······

... · ...........

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg j e keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a Ri₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, R₉ je acyloxy a R_X4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a Rio může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Ri₀ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri₀ má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R_i0 je Ri_0aOCOO-, kde Rioa je ethyl. V tomto provedení X₃ j e výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji

furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₄₄je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, Rg je acyloxy a R_i4 je vodík.

V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R_i0může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení také patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R_i0 je RioaOCOO-, kde Rioa je propyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄ je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R₁₄ je • · .:. : ' hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X3 je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R₁₀ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0 má alfa stereochemickou konfiguraci.

C10 Estery

V jednom provedení je R10 skupina Ri_0aCOO-, kde Ri_Oa je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (přímý nebo rozvětvený) jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty identifikované v tomto popisu pro substituovaný hydrokarbyl. Ve výhodném provedení Rio_a je ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický pentyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V dalším provedení Rioa je substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoři heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

(2) kde

R₇ je hydroxy;

Rio je Rio_aCOO-;

X₃ j e substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;

X5 je -COX10, — COOX10 nebo —CONHX10;

Χίο je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo; a

Rio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl obsahuje atomy uhlíku v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku jenž je substituován skupinou Ri_Oa;

Bz je benzoyl; a

Ac je acetyl.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2 shora, Rio_a může být substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl nebo butyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl nebo propyl, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl a ještě výhodněji nesubstituovaný ethyl. Když se Ri_Oa zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když R_10a a X₃ se vyberou z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když Ri_Oa a X₃se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X5 je -COOXiq, kde X₁₀ je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOX10, kde X_x0 je terc-butyl nebo X₅je -COXio, kde Χχ₀ je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) Rioa je nesubstituovaný ethyl nebo propyl, výhodněji ethyl.

Mezi výhodná provedeni patři taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R_i0 je Ri_0aCOO-, kde Rioa je ethyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ j e heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji .

···· ·♦ · · · ·· • ♦··· ···· • ♦ · · · · · • ··· ···· · • · · · · · · • ·· · · ♦ · · ··♦· benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R14 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a Ri₄ je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a Rio může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R₁₀ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri₀ má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R_i0 je Ri_0aCOO-, kde Rioa je propyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl ♦ · · · · · nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl;

R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl;

R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl;

R₂ je benzyl, Rg je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R_i0 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mit alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.

C10 Karbamáty

V jednom provedení je R10 skupina Rio_aRiobNCOO-, kde Rio_a a

Riob jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Příklady výhodných substituentů R₁₀ zahrnuji Rio_aRiobNCOO-, kde (a) Ri_Oa a Riob jsou vždy vodík, (b) jedno z Ri_Oa a Riob je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl jako je ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cykliocký propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl nebo (c) Ri_Oa a Ri_Ob jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl jako je ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou také být jak je uvedeno v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl.

V jednom provedení substituenty R₁₀ výhodně zahrnují RioaRiobNCOO-, kde jedno z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík a druhé je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

kde

R₇ je hydroxy;

Rio je karbamoyloxy;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXio;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2 shora, Ri_Oa může být R_10aRiobNCOO-, kde jedno z Rioa a Riob je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl jako je ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) fenyl nebo substituovaný fenyl jako je nitro, alkoxy nebo halogenem substituovaný fenyl nebo (v) substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatické skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou také být jak je uvedeno v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl.

V jednom provedení substituenty Rio výhodně zahrnují «Μ *· · * »·· »· • · « ♦ · ··««·· • * · · · ♦ ·· • · * · · · · · 99

9 9 9 9 9 99

9999 9 9 99 9 999999

RioaRiobNCOO-, kde jedno z Ri_Oa a R_iOb je vodík a druhé je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl. V dalším provedení substituenty Rio zahrnují Rio_aRiobNCOO-, kde jedno z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík a druhé je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo. Když se Rio_a a Ri_Ob zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když se Ri_Oa, Riob. a X₃ vyberou z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když Rioaz Riob a X₃ se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde Χ_ϊ0je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde Xio je terc-butyl nebo X₅ je -COXio, kde Xio je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R_i0 je Ri_0aRiobNCOO-, jedno z Ri_Oa a Riob je vodík a druhé je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, fenyl, nebo heterocyklo.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde Rio je Rio_aRiobNCOO-, kde Rioa je methyl a Rio_b je vodík. V tomto provedení X₃ j e výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji

44··* »· « • · •· •· ··» ·

O·· ·* «· · 9 ·· • 9 9 * • · 9 99

9 99 e«· ·· ···· benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl.

V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ j e heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, Rg je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ

tohoto provedeni když má taxan strukturu 1, R₇ a R₁₀ může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Rio může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Rio má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Rio má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde Ri₀ je RioaRiobNCOO-, kde Rioa je ethyl a Riob je vodík. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl.

V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₇₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg j e hydroxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo <»··«· ·· ♦ ♦· ·· ·· · · · · · · · · · • · ··· ·· · heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R_i0 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri₀ má alfa stereochemickou konfiguraci.

C10 Heterosubstituovné acetáty

V jednom provedení je R10 skupina Ri_0aC(O)O-, kde Ri_Oa je heterosubstituovaný methyl, přičemž uvedená heterosubstituovaná část postrádá atom uhlíku, který jev beta poloze vzhledem k atomu uhlíku jenž je substituován skupinou Rioa. Heterosubstituovaný methyl je kovalentně vázán k alespoň jednomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom může být zase substituován s dalšími heteroatomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalů, acetalů, esterů nebo etherových částí. Příklady substituentů R_i0 zahrnují Ri_0aCOO-, kde Rio_a je

chlormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, acetoxymethyl, acyloxymethyl nebo methylthiomethyl.

V jednom z výhodných provedeni taxan odpovídá vzorci 1, X₅je -COXio, kde X_i0 je fenyl nebo -COOXio, kde Χ_χ0 je tercbutoxykarbonyl a Ri₀ je Rio_aC(0)0-, kde Ri_Oa je alkoxymethyl, výhodně methoxymethyl nebo ethoxymethyl. V dalším provedení předkládaného vynálezu taxan odpovídá vzorci 1, X₅ je -COXio, kde Xio je fenyl nebo —COOXio, kde Xio je terč—butoxykarbonyl a Rio je Rio_aC(0)0-, kde Rioa je acyloxymethyl, výhodně acetoxymethyl.

V dalším provedení předkládaného vynálezu taxan odpovídá vzorci 1, X₅ je -COXio, kde X₁₀ je fenyl nebo -COOXio, kde Χ_ϊ0 je terc-butoxykarbonyl a R_xo je Ri_0aC(O)O-, kde Ri_Oa je alkoxymethyl jako methoxymethyl nebo ethoxymethyl nebo aryloxymethyl, jako fenoxymethyl a X₃ je heterocyklo. V dalším provedení předkládaného vynálezu taxan odpovídá vzorci 1, X₅ je -COXio, kde Xio je fenyl nebo -COOXio, kde X_x0 je terc-butoxykarbonyl a Rio je Ri_0aC(O)O-, kde Rioa je axcyloxymethyl, výhodně acetoxymethyl a X₃ je heterocyklo.

V dalším provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

(2) kde

R7 je hydroxy;

R10 je heterosubstituovaný acetát;

··· · ·· ··♦ ·· ····

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2 shora, Ri₀ je Rio_aC(0)0-, kde Ri_Oa je heterosubstituovaný methyl, výhodněji heterosubstituovaný methyl, kde heterosubstituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, boru, síry nebo halogenu, ještě výhodněji heterosubstituovaný methyl, kde heterosubstituent je alkoxy nebo acyloxy. Když Ri_Oase vybere mezi nimi, v jednom provedení se X₃ zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když Ri_Oa a X₃ se vyberou mezi nimi, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde X_i0 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně, když Ri_Oa a X₃se vybere mezi nimi, v jednom provedení se X₅ vybere z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl nebo X₅ je -COOXio, kde X_i0 je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde X10 je terc-butyl nebo X₅ je COXio, kde Χ_ϊ0 je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R10 je alkoxyacetyl, aryloxyacetyl nebo acyloxyacetyl.

ΤΓί · · ··· ··· ··· · ...........

C7 Karbonáty

V jednom provedeni je R? skupina R_7aOCOO-, kde R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C_galkynyl (přímý nebo rozvětvený) jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty identifikované v tomto popisu pro substituovaný hydrokarbyl. Ve výhodném provedeni R_7aje methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V dalším provedení R_7a je substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2 • ·

kde

R₇ je karbonát;

Rio je hydroxy;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo ~CONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2, R₇ může být R7_aOCOO-, kde R_7a je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný methyl nebo ethyl a ještě výhodněji nesubstituovaný methyl nebo ethyl. Když se R_7a zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když R_7a a X₃se vyberou z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když R_7a a X₃ se zvolí z této skupiny, v jednom provedeni X₅ se zvolí z -COXio, kde Xi₀ je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde Χ_ϊ0je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde Xio je terc-butyl nebo X5 je -COXio, kde X_i0 je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R_7a je nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, výhodněji methyl nebo ethyl.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aOCOO-, kde R_7a je methyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je * · ♦ · ·

·· ··· · · · JJ ··· · ·· ··· ·♦ ···· heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R14 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R14 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R10 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7a0C00-, kde R_7a je ethyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarebonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je vodík.

V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Ri₀může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má beta • · · · · · · · «·· · ·· ·♦· ·· ···· stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení také patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aOCOO-, kde R_7a je propyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl·, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě

tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a Rio může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Rio může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri₀ má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri₀ má alfa stereochemickou konfiguraci.

C7 Ester

V jednom provedení je R₇ skupina R_7aCOO-, kde R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (přímý nebo rozvětvený) jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty identifikované v tomto popisu pro substituovaný hydrokarbyl. Ve výhodném provedení R_7a je ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický pentyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V dalším provedení R_7a je substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, ester a etherová část, nikoliv však část obsahující fosfor.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

(2) kde

R₇ j e R_7aCOO-;

Rio je hydroxy;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo; a

R_7a je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl nebo substituovaný ····· ·· · · · ♦ · • · · ♦ » · · · * · * hydrokarbyl obsahuje atomy uhlíku v alfa a beta polohách vzhledem k atomu uhlíku jenž je substituován skupinou R_a;

Bz je benzoyl; a

Ac je acetyl.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2 shora, R_7a může být substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl nebo butyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl nebo propyl, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl a ještě výhodněji nesubstituovaný ethyl. Když se R_7a zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když R_7a a X₃ se vyberou z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde Χ_ί0 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když R_7a a X₃se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z COXio, kde X_i0 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X₁₀ je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde X_i0 je terc-butyl nebo X₅je -COXio, kde X_i0 je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R_7a je nesubstituovaný ethyl nebo propyl, výhodněji ethyl.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aCOO~, kde R_7a je ethyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a Ri₄ je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R₁₄ je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R₁₄ je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je * ·· · · 9· · · · · Φ • Φ · · · · Φ φ » φ·

Φ · Φ Φ · « ·· • * · · · Φ · · ·φ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ· ··· · ·· ··· »Φ ΦΦΦΦ heterocyklo; Χ₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R₁₄ je vodík. V každé z alternativ tohoto provedeni když má taxan strukturu 1, R₇ a R₁₀ může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Rio může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedeni patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aCOO-, kde R_7aje propyl. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg j e keto a R₁₄je vodík. V další alternativě tohoto provedeni X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_X4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ j e heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, R₉ je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R₁₀ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R₂₀ má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.

C7 Karbamáty

V jednom provedení je R₇ skupina R_7aR_7bNCOO-, kde R_7a a R_7bjsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. Příklady výhodných substituentů R₇ zahrnují R_7aR_7bNCOO~, kde (a) R_7a a R_7b jsou vždy vodík, (b) jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) *···· · · · ·· ·· ·· · · · ·· ···· • · · · · ··· ··· · ·· ··« «· ···· substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl jako je ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl nebo (c) R_7a a R_7b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl jako je ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou také být jak je uvedeno v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl.

V jednom provedení substituenty R₇ výhodně zahrnují R_7aR_7bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.

V jednom provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

(2) • · · · kde

R₇ je karbamoyloxy;

Rio je hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXio;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2 shora, R_7a může být R_7aR_7bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl jako je ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl jako je ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) fenyl nebo substituovaný fenyl jako je nitro, alkoxy nebo halogenem substituovaný fenyl nebo (v) substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou také být jak je uvedeno v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl.

V jednom provedení substituenty R₇ výhodně zahrnují R_7aR_7bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl. V dalším provedení výhodné substituenty R₇zahrnují R_7aR_7bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo. Když se R_7a a R_7b zvolí z této skupiny, v jednom výhodném provedení X₃ ze zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když se R_7a, R_7b a X₃ vyberou z této skupiny, v jednom provedeni X₅ se zvolí z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně když R_7a, R_7b a X₃ se zvolí z této skupiny, v jednom provedení X₅ se zvolí z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde Χ_χ0je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde X10 je terc-butyl nebo X₅ je -COXio, kde Xi₀ je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) R₇ je R_7aR_7bNCOO-, jedno z R_7a a R_7bje vodík a druhé je substituovaný nebo nesubstituovaný C₃ až C₈alkyl, fenyl, nebo heterocyklo.

Mezi výhodná provedení patří taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aR_7bNCOO-, kde R_7a je methyl a R_7b je vodík. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako pnitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je vodík.

V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě

• ····	·· ♦	99	«·
·· ·	•	•	·♦	•	•	• ·
• ·	•	•	•	•	9	•
• · ·	•	•	•	• ·	9	•
• ·	•	•	•	9	9	•
··· ·	··		···	«·		··€·

výhodněji terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a R_i4je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; r₂ je benzoyl, Rg je keto a Ri₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a Ru je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R₃₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzyl, Rg je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R₁₀ může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R10 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_i0má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi výhodná provedení patří také taxany odpovídající strukturním obecným vzorcům 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aR₇bNCOO-, kde

R_7a je ethyl a R_7b je vodík. V tomto provedení X₃ je výhodně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je pnitrofenyl nebo heterocyklo, výhodněji heterocyklo, ještě výhodněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a R_i4je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je keto a Rj.₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je hydroxy a R_i4 je vodík. V další alternativě tohoto provedení X₃ je heterocyklo; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, Rg je acyloxy a R_i4 je hydroxy. V další alternativě tohoto provedení X₃ je • · · · • · heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, výhodněji benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykařbonyl, ještě výhodněji terc-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R9 je acyloxy a R_i4 je vodík. V každé z alternativ tohoto provedení když má taxan strukturu 1, R₇ a R10 může mít beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R10 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.

C7 Heterosubstituovné acetáty

V jednom provedení je R₇ skupina R_7aC(O)O-, kde R_7a je heterosubstituovaný methyl, přičemž uvedená heterosubstituovaná část postrádá atom uhlíku, který jev beta poloze vzhledem k atomu uhlíku jenž je substituován skupinou R_7a. Heterosubstituovaný methyl je kovalentně vázán k alespoň jednomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom může být zase substituován s dalšími heteroatomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalů, acetalů, esterů nebo etherových částí. Příklady substituentů R₇ zahrnují R_7aCOO~, kde R_7a je chlormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, acetoxymethyl, acyloxymethyl nebo methylthiomethyl.

V jednom z výhodných provedení taxan odpovídá vzorci 1, X₅je -COX10, kde X10 je fenyl nebo -COOX10, kde X10 je tercbutoxykarbonyl a R₇ je R_7aC(O)O-, kde R_7a je alkoxymethyl, výhodně methoxymethyl nebo ethoxymethyl. V dalším provedení předkládaného vynálezu taxan odpovídá vzorci 1, X₅ je -COX10, kde X10 je fenyl nebo -COOX10, kde X10 je terc-butoxykarbonyl a

9 9 9 9 99 9 99 9 9

9 9 9 9 99 9 · 99

9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

999 9 99 999 99 9999

R₇ je R_7aC(O)O~, kde R_7a je acyloxymethyl, výhodně acetoxymethyl.

V dalším provedení předkládaného vynálezu taxan odpovídá vzorci 1, X5 je -COXio, kde Xio je fenyl nebo -COOXio, kde Xio je terc-butoxykarbonyl a R₇ je R_7aC(O)O-, kde R_7a je alkoxymethyl jako methoxymethyl nebo ethoxymethyl nebo aryloxymethyl, jako fenoxymethyl a X₃ je heterocyklo. V dalším provedení předkládaného vynálezu taxan odpovídá vzorci 1, X5 je -COXio, kde X10 je fenyl nebo -COOXio, kde Xi₀ je terc-butoxykarbonyl a R₇ je R_7aC(O)O-, kde R_7a je axcyloxymethyl, výhodně acetoxymethyl a X₃ je heterocyklo.

V dalším provedení taxany podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci 2

(2) kde

R₇ je heterosubstituovaný acetát;

R10 je hydroxy;

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHX10; a

X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.

Například v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá obecnému vzorci 2 shora, R₇ může být R_7aC(O)O-, kde R_7a je heterosubstituovaný methyl, výhodněji heterosubstituovaný « · · · • · · · • · · · · · · · · · » • · · · · · · * methyl, kde heterosubstituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, boru, síry nebo halogenu, ještě výhodněji heterosubstituovaný methyl, kde heterosubstituent je alkoxy nebo acyloxy. Když R_7ase vybere mezi nimi, v jednom provedení se X₃ zvolí ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, ještě výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklo a ještě výhodněji heterocyklo, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Když R_7a a X₃ se vyberou mezi nimi, v jednom provedení X5 se zvolí z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl. Alternativně, když R_7a a X₃se vybere mezi nimi, v jednom provedení se X₅ vybere z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, výhodněji fenyl nebo X₅ je -COOXio, kde X_i0 je alkyl, výhodně terc-butyl. Mezi výhodnější provedení patří taxany odpovídající obecnému vzorci 2, kde (i) X₅ je -COOXio, kde X10 je terc-butyl nebo X₅ je COXio, kde X10 je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklo, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě výhodněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R₇ je alkoxyacetyl, aryloxyacetyl nebo acyloxyacetyl.

Taxany mající obecný vzorec 1 se mohou připravit tak, že se na β-laktam působí alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C13 substituent kovového oxidu za vzniku sloučenin majících sloučenin majících β-amidový esterový substituent v C-13 (jak popsal podrobně Holton v US patentu 5 466 834) a následně odstraněním skupin chránících hydroxylovou skupinu.

• · · ·

Taxany mající C(10) karbonáty se mohou připravit z 10deacetylbaccatinu III selektivní tvorbou karbonátu na C-10 hydroxylové skupině a poté chráněním C-7 hydroxylové skupina (jak popsal podrobněji Holton a kol. v přihlášce PCT WO 99/09021 a následným působením kovovým amidem. Acylační činidla, která se mohou použít pro selektivní acylaci C(10) hydroxylové skupiny taxanu zahrnují dimethyldikarbonát, diethyldikarbonát, di-terc.butyldikarbonát, dibenzyldikarbonát a podobně. I když acylace C(10) hydroxylové skupiny taxanu bude probíhat adekvátní rychlostí při použití mnoha acylačních činidel, bylo zjištěno, že reakční rychlost se může zvýšit začleněním Lewisovy kyseliny do reakční směsi. Výhodné Lewisovy kyseliny zahrnují chlorid zinečnatý, chlorid ciničitý, chlorid měďný, chlorid lantanitý, chlorid dysprositý a chlorid ytterbitý. Chlorid zinečnatý nebo chlorid čeřitý jsou zejména výhodné, když se použije jako acylační činidlo dikarbonát.

Taxany mající C(10) esterové skupiny se mohou připravit z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivním chráněním C(7) hydroxylové skupiny a poté esterifikací C(10) hydroxylové skupiny a následným zpracováním s kovovým amidem. C (7) hydroxylové skupina 10-deacetylbaccatinu III se může například chránit silylovou skupinou, jak popsal například Denis a kol. (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5917). Obecně se silylační činidlo může použít buď samotné nebo v kombinaci s katalytickým množstvím báze, jako je alkalický kov.

Taxany mající C(10) karbamátové skupiny se mohou připravit z 10-deacetylbaccatinu III chráněním C-7 a C-10 hydroxylových skupin taxanu (jak popsal podrobněji Holton a kol., přihláška PCT WO 99/09021), kopulací chráněného alkoxidu s β-laktamem, selektivním odstraněním chránících skupin hydroxylové skupiny C(7) a C(10) a zpracováním tohoto produktu s izokyanátem v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Taxany mající C(7) karbonátové skupiny se mohou připravit z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivním chráněním C-10 hydroxylové skupiny a poté acylací C-7 hydroxylové skupiny a následným působením kovového amidu. C(10) hydroxylové skupina 10-deacetylbaccatinu III se potom může selektivně chránit silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo bissilylamidu jako acylačního činidla. Selektivní acylace C(7) hydroxylové skupiny C(10) chráněného taxanu za vzniku C(7) karbonátu se může provést za použití řady obvyklých acylačních činidel, jako jsou halogenformiáty.

Taxany mající C(7) karbamátové skupiny se mohou získat zpracováním β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklinové jádro a C-13 substituent kovového oxidu za vzniku sloučenin, majících β-amidový esterový substituent v C(13), jak podrobněji popsal Holton v U.S. patentu 5 466 834 a poté reakcí s izokyanátem nebo karbamoylchloridem a odstraněním skupin chránících hydroxylové skupiny.

Taxany mající C(7) esterové skupiny se mohou připravit z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivtu) selektivním chráněním C-10 hydroxylové skupiny a poté esterifikací C-7 hydroxylové skupiny a následným zpracováním s kovovým amidem. C(10) hydroxylové skupina 10-deacetylbaccatinu III se může selektivně chránit silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo bissilylamidu jako acylačního činidla. Selektivní esterifikace C(7) hydroxylové skupiny C(10) chráněného taxanu se může provést za použití řady obvyklých acylačních činidel, zahrnujících, nikoliv však s omezením, halogenidy karboxylových kyselin, anhydridy, dikarbonáty, izokyanáty a halogenformiáty.

Deriváty 10-acylbaccatinu III mající alternativní substituenty v C(2), C(9) a C(14) a způsob jejich přípravy jsou známé ve stavu techniky. Taxanové deriváty mající acyloxylové substituenty jiné než benzyloxy v C(2) se mohou

• ♦

připravit například jak popsal Holton a kol., US patent č. 5 728 725 nebo Kingston a kol., US patent č. 6 002 023. Taxany mající acyloxylové nebo hydroxylové substituenty v C(9) místo ketoskupiny se mohou připravit například jak popsal Holton a kol., US patent č. 6 011 056 nebo Gunawardana a kol., US patent č. 5 352 806. Taxany mající beta hydroxylový substituent v C(14) se mohou připravit z v přírodě se vyskytujícího 14-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III.

Způsoby přípravy a štěpení β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známé. Například β-laktam se může připravit jak popsal Holton, US patent č. 5 430 160 a vzniklé enantiomerní směsi β-laktamů se mohou znovu štěpit stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy nebo enzymu, jak popsal Patel například v U.S. patentu č. 5 879 929, Patel v US patentu 5 567 614 nebo jaterního homogenátu, jak je popsáno například v přihlášce PCT č. 00/41204.

Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou užitečné pro inhibici růstu nádoru u savců, včetně lidí a výhodně se podávají ve formě farmaceutické kompozice obsahující účinné množství protinádorové sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipient, vehikulum, pomocná látka, adjuvant nebo ředidlo, je jakákoliv látka, která je farmaceuticky inertní, dodává kompozici vhodnou konzistenci nebo formu a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je „farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný jestliže nemá žádnou vedlejší, alergickou nebo jinou nežádoucí reakci po podání savci nebo člověku.

Farmakologické kompozice obsahující protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoliv konvenčním způsobem. Vlastní formulace závisí na vybrané cestě podání. Kompozice podle vynálezu může být formulována pro jakoukoliv cestu podání, pokud je cílová tkáň

dostupná přes tuto cestu. Vhodné cesty podáni zahrnují, nikoliv však s omezením, orální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nasální, transdermální, intraokulární), intravezikální, intratekální, enterální, pulmonární, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramammární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralezionální, perkutánní, endoskopikální, transmukozální, sublinguální a intratestinální podání.

Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v kompozicích podle vynálezu jsou odborníkovi dobře známé a jsou vybrány na řadě faktorů: konkrétní použité protinádorové sloučenině a její koncentraci, stabilitě a zamyšlené biologické dostupnosti; nemoci, chorobě nebo stavu který má být kompozicí léčen; subjektu, jeho věku, velikosti a obecném stavu; a cestě podání. Vhodné nosiče odborník snadno určí (viz například, J. G. Nairn: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, vyd.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), str. 1492-1517).

Kompozice jsou výhodně formulovány jako tablety, dispergovatelné prášky, pilulky, kapsle, gelové kapsle, liposomy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, tabletky nebo jakákoliv dávková forma, která se může podávat orálně. Techniky a kompozice pro přípravu orálních dávkových forem jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (vyd. Bankéř & Rhodes, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).

Kompozice podle vynálezu pro orální podání obsahují účinné množství protinádorové sloučeniny podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby, a ostatní konvenční látky, včetně láktozy, mastku, sacharózy, želatiny, karboxymethylcelulózy, agaru, manitolu, sorbitolu, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, kaolinu, kyseliny alginové, akácie, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, sodného sacharinu, uhličitanu hořečnatého, tragantu, mikrokrystalické celulózy, koloidniho oxidu křemičitého, sodné kroskarmelózy, stearátu hořečnatého a kyseliny stearové. Dále, pevné látkové formy mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami za účelem odložení jejich rozpadu a absorpce.

Protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také výhodně formulovány pro parenterální podání, například pro injekce intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální cestou. Kompozice podle vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoliv dávkovou formu, která se může podat parenterálně. Techniky a prostředky pro přípravu parenterálních dávkových forem jsou v oboru známé.

Vhodné nosiče používané při formulaci kapalných dávkových forem zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, ethery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, rovněž voda, fyziologické roztoky, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky nebo jakékoliv další vodné, farmaceuticky přijatelné kapaliny.

Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkoholy (například formální oc-glycerol, formální β-glycerol, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy obsahující 2 až 30 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, izopropanol,

butanol, terc-butanol, hexanol, oktanol, amylenhydrát, benzylalkohol, glycerin (glycerol) , glykol, hexylenglykol, tetrahydrofurylalkohol, laurylalkohol, cetylalkohol, estery mastných alkoholů a mastných kyselin, jako jsou polyalkylenglykoly (například polypropylenglykol, polyethylenglykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimethylacetamid (DMA), benzylbenzoát DMA, dimethylformamid, N-(β-hydroxyethyl)laktamid, N,Ndimethylacetamid amidy, 2-pyrrolidinon, l-methyl-2pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidinon); estery (například 1methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidinon, acetátové estery, jako monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyloleát, benzylbenzoát, benzylacetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerinu, jako mono, di nebo tri-glycerincitráty nebo tartráty, ethylbenzoát, ethylacetát, ethylkarbonát, ethyllaktát, ethyloleát, estery mastné kyseliny a sorbitanu, estery mastné kyseliny odvozené od PEG, glycerylmonostearát, glyceridové estery, jako mono, di a triglyceridy, estery mastné kyseliny, jako izoproylmyristát, estery mastné kyseliny odvozené od PEG jako PEG-hydroxyoleát, PEG-hydroxystearát, Nmethylpyrrolidinon, pluronic 60, polyestery odvozené od polyoxyethylovaného sorbitolu a kyseliny olejové, jako póly (ethoxylovaný) ₃o-6osorbitolpoly (oleát) 2-4, póly (oxyethylen) 15-20 monooleát, póly (oxyethylen) 15-20 mono-12hydroxystearát a póly(oxyethylen) 15-20 monoricioleát, polyoxyethylenové sorbitanové estery, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitanmonopalmitát, polyoxyethylen-sorbitanmonolaurát, polyoxyethylensorbitanmonostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxylové modifikované estery mastných kyselin, jako polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40) , • · · ·

sacharidové estery mastných kyselin (například kondenzační produkt monosacharidu (například pentóz, jako ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz, jako glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, trisóz, tetróz, heptóz a októz), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza a trehalóza) nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C₄-C₂₂ mastnými kyselinami (například nasycené mastné kyseliny, jako je kyselina kaprylová, kyselina kaprinová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina .stearová, a nenasycenými mastnými kyselinami, jako je kyselina palmitolejová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová))nebo steroidní estery); alkyl, aryl nebo cyklické ethery obsahující 20 až 30 atomů uhlíku (například diethylether, tetrahydrofuran, dimethylisosorbid, diethylenglykolmonoethylether); glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyethylenglykolether); ketony obsahující 3 až 30 atomů uhlíku (například aceton, methylethylketon, methylizobutylketon); alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky obsahující 4 až 30 atomů uhlíku (například benzen, cyklohexan, dichlormethan, dioxolany, hexan, n-dekan, N-dodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného, esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky na bázi vosku, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje jako lněný, tungový, saflorový, sojový, ricinový, bavlněný, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, olej z kukuřičných klíčků, sezamový, a olej z podzemnice olejně, a glyceridy, jako jsou mono-, di- nebo triglyceridy, žovočišné oleje a rybí oleje, mořský olej, spermacetový olej, rybí tuk, skvalanový olej, skvalenový olej, olej ze žralocích

jater, olejový olej a polyoxyethylovaný ricinový olej); alkyl nebo arylhalogenidy obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a případně více než jeden halogenový substituent; methylenchlorid; monoethanolamin; ropný benzin, trolamin, omega-3 polynenasycené kyseliny (například kyselina alfa-linoleová, ikosapentaneová kyselina, dokosapenteneová kyselina nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolester 12-hydroxystearové kyseliny a polyethylenglykolu (Solutol® HS-15 od BASF, Ludwigshafen, Německo); pólyoxyethylenglycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitanmonooleát.

Další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití v předkládaném vynálezu jsou odborníkům známé a jsou identifikovány v The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Američan Pharmaceutical Association, Washington, D.C. a The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londýn, V. Británie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Bankéř a kol., 3. vyd.)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H.

Lieberman a kol., vyd.,)(Marcel Dekker, lne. New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A Gennaro, vyd., 19. vyd.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel a kol., a Use of Nonaequous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, díl 52, č. 10, str. 917927 (1963) .

Výhodná rozpouštědla zahrnují ty, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou oleje bohaté na triglyceridy, například saflorový olej, sojový olej nebo jejich směsi a alkylenoxylové modifikované estery mastných kyselin jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a

polyoxyethylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují emulgovaný sojový olej Intralipid® (Kabi-Pharmacia lne., Stokholm, Švédsko), emulsi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie) 20% emulzi Liposyn® II (20% mastný emulzni roztok obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago Illinosis), 2% emulzi Liposyn® III (2% mastný emulzni roztok obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago Illinosis), přírodní nebo syntetické deriváty glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v úrovních mezi 25 % a 100 % hmotn., vzhledem k celkovému obsahu mastné kyseliny (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Kolumbie, MD) , DHA Maguro® (od Daito Enterprises, Los Angeles, CA) , Soyacal® a Travemulsion®. Výhodné rozpouštědlo pro použití k rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí apod. je ethanol.

Do kompozic podle vynálezu mohou být začleněny pro různé účely známé ve farmaceutickém průmyslu další minoritní látky. Tyto složky budou propůjčovat vlastnosti, které zvyšují pronikání protinádorové sloučeniny v místě podání, chránit stabilitu kompozice, regulovat pH, usnadňovat zpracování farmaceutické sloučeniny do farmaceutické formulace a podobně. Výhodně, každá tato složka je přítomná v množství menším než 15 % hmotnostních celkové kompozice, výhodněji menších než okolo 5 % hmotnostních, nejvýhodněji menších než okolo 0,5 % hmotn. celkové kompozice. Některé složky, jako plniva nebo ředidla mohou tvořit až 90 % hmotn. celkové kompozice, jak je dobře známo v oblasti formulace kompozic. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní činidla pro prevenci opětného srážení taxanu, povrchově aktivní činidla, smáčedla, emulgační činidla (například lecitin, polysorbát-80, Tween® 80, pluronic 60,

polyoxyethylenstearát), konzervační činidla (například ethylp-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační činidla (například benzylalkohol, fenol, m-krezol, chlorbutanol, kyselina sorbová, thimerosal a paraben), činidla k úpravě pH nebo pufrová činidla (například kyseliny, báze, octan sodný, sorbitanmonolaurát), činidla pro úpravu osmolarity (například glycerin), ztužovadla (například monostearát hlinitý, kyselina stearová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová guma, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylového vosku, polyethylenglykol), barviva, toková činidla, netěkavé silikony (například cyklomethicon), jíly (například bentonity), adheziva, objemová činidla, aromáty, sladidla, adsorbenty, plniva (například cukry, jako je laktóza, sacharóza, manitol, celulóza nebo fosforečnan vápenatý), ředidla (například voda, fyziologický roztok, elektrolytové roztoky), pojivá (například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragantová guma, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační činidla (například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, nebo karboxymethylový škrob, síťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný, sodná kroskarmelóza.nebo krospovidon), mazadla (například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako je stearát hořečnatý nebo polyethylenglykol), povlaková činidla (například koncentrované cukrové roztoky, včetně arabské gumy, mastku, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol nebo oxid titaničitý) a antioxidanty (například disiřičitan sodný, siřičitan sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).

Ve vhodném provedení farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající • ·♦#· ♦♦ ··· ♦· • · · · » ♦ · · ♦ ·· • · 9 · · · ·· • · ♦ · φ · ♦ φ ·· ·· · · · 9 99

999 9 99 999 99 9999 rozpustnost v ethanolu alespoň okolo 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Aniž bychom se vázali na teorii, má se za to, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina by také měla být schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, krystalická protinádorová sloučenina jako je sloučenina 1393 může být rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalována po odpaření, aniž došlo k tvorbě jakékoliv amorfní protinádorové sloučeniny. Je také výhodné, když má protinádorová sloučenina hodnotu ID50 (tj. koncentrace léčiva, produkující 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň čtyřikrát, pětkrát, šestkrát, sedmkrát, osmkrát, devětkrát nebo desetkrát menší než paclitaxel, když se měří podle protokolu popsaném v pracovních příkladech.

Dávková forma podání těmito cestami může být kontinuální nebo přerušovaná, v závislosti například na fyziologickém stavu pacienta, bez ohledu na to, zda účelem podání je terapeutické nebo profylaktické působení, a ostatních faktorech, které jsou odborníkovi známé.

Dávka a režimy podání farmaceutické kompozice podle vynálezu odborník v oblasti léčby rakoviny snadno stanoví. Je třeba vzít úvahu, že dávka protirakovinových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti příjemce, druhu konkurenční léčby, pokud je, frekvenci léčby a povaze žádaného efektu. Při kterémkoli způsobu podání bude skutečné množství dodávané sloučeniny a rovněž dávkový systém nezbytný k dosažení výhodných účinků popsaných v tomto dokumentu závislý také, částečně, na takových faktorech, jako je biologická dostupnost protinádorové sloučeniny, chorobě, která má být léčena, žádané terapeutické dávce a jiných faktorech, které jsou odborníkovi zřejmé. Dávka podání živočichovi, zejména člověku, v souladu s předkládaným vynálezem by měla být dostatečná, aby bylo dosaženo žádané terapeutické odezvy u živočicha během přijatelné doby. Výhodně je účinné množství protinádorové sloučeniny, když se podá orální nebo jinou cestou, jakékoliv množství, které vede k žádané terapeutické odezvě, když se podá touto cestou. Výhodně se kompozice pro orální podání připraví tak, že jedna dávka v jednom nebo více orálních preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m²tělesného povrchu pacienta, přičemž průměrný povrch povrchu těla u člověka je 1,8 m². Výhodně jedna dávka kompozice pro orální podání obsahuje od okolo 20 do okolo 600 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla, výhodněji od okolo 25 do okolo 400 mg/m², ještě výhodněji od okolo 40 do okolo 300 mg/m² a ještě výhodněji od okolo 50 do okolo 200 mg/m². Výhodně se kompozice pro parenterální podání připraví tak, že jedna dávka v jednom nebo více orálních preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² tělesného povrchu pacienta. Výhodně jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje od okolo 20 do okolo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu pacientova těla, výhodněji od okolo 40 do okolo 400 mg/m², ještě výhodněji od okolo 60 do okolo 350 mg/m². Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na dávkovacím systému, který může být upraven jak je nezbytné k dosažení žádaného terapeutického účinku. Je třeba poznamenat, že rozsah účinných dávek stanovených v tomto dokumentu nelze chápat jako omezení vynálezu a že tyto dávky představují výhodné dávkové rozsahy. Nejvýhodnější dávka bude upravena odborníkem bez přílišného experimentování.

Koncentrace protinádorové sloučeniny v kapalné farmaceutické kompozici je výhodně mezi okolo 0,01 mg a okolo 10 mg na ml kompozice, výhodněji mezi okolo 0,5 mg a 7 mg na ml, ještě výhodněji mezi okolo 0,5 mg do okolo 5 mg na ml a nejvýhodněji mezi okolo 1,5 mg a okolo 4 mg na ml. Obvykle jsou preferovány relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztok při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevné farmaceutické kompozici pro orální podání je výhodně mezi okolo 5 % hmotn. a okolo 50 % hmotn., vzhledem k celkové hmotnosti kompozice, výhodněji mezi okolo 8 % hmotn. a okolo 40 % hmotn., a nejvýhodněji mezi okolo 10 % hmotn. a okolo 30 % hmotn.

V jednom provedení se roztoky pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je roztok Cremophor® EL, se přidá k roztoku za míchání, přičemž vznikne farmaceuticky přijatelný roztok vhodný pro podání pacientovi. Pokud je to žádoucí, takové roztoky mohou být formulovány tak, aby obsahovaly minimální množství nebo byly prosté ethanolu, o kterém je známo, že způsobuje vedlejší účinky, když se podá při určitých koncentracích v orálních formulacích.

V dalším provedení se prášky nebo tablety pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být případně odpařitelné, když se roztok suší ve vakuu. K roztoku se může před sušením přidat další nosič, jako je roztok Cremophor® EL. Vzniklý roztok se suší ve vakuu za vzniku skla. Sklo se potom smísí s pojivém za vzniku prášku. Prášek se může smísit s plnivy nebo jinými tabletačními činidly a zpracovat do forma tablety pro orální podání pacientovi. Prášek se také může přidat k jakémukoliv kapalnému nosiči, jak je popsáno shora za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro orální podání.

• ··· · ·· 9 ·9 99

9 * 9 99 9 9 9 9

Emulze pro parenterálni podání se mohou připravit rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Potom se přidá k roztoku za míchání vhodné množství nosiče, jako je emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterálni podání pacientovi. Je-li to žádoucí, takové emulze se mohou formulovat tak, aby obsahovaly minimální množství, nebo byly prosté ethanolu nebo Cremophoru® EL, o kterých je známo, že způsobují vedlejší fyziologické účinky, když se podají při určitých koncentracích v parenterálních formulacích.

Roztoky pro parenterálni podání se mohou připravit rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je schopné rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylenchlorid) za vzniku roztoku. Potom se přidá k roztoku za míchání vhodné množství nosiče, jako je roztok Cremophoru® EL za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro parenterálni podání pacientovi. Je-li to žádoucí, takové roztoky se mohou formulovat tak, aby obsahovaly minimální množství, nebo byly prosté ethanolu nebo Cremophoru® EL, o kterých je známo, že způsobují vedlejší fyziologické účinky, když se podají při určitých koncentracích v parenterálních formulacích.

Je-li to žádoucí, emulze nebo roztoky popsané shora pro orální nebo parenterálni podání se mohou balit v balíčkách IV, lékovkách nebo jiných konvenčních zásobnicích v koncentrované formě a zředit před použitím s farmaceuticky přijatelnou kapalinou, jako je fyziologický roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu, jak je známo ve stavu techniky.

Definice

Výraz „uhlovodík nebo „hydrokarbyl, jak se používá v tomto dokumentu popisuje organické sloučeniny obsahující výlučně atomy uhlíku a vodíku. Tyto části zahrnují alkylové, alkenylové, alkynylové nebo arylové části. Tyto části také zahrnují alkylové, alkenylové, alkynylové a arylové části substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými uhlovodíkovými skupinami, jako je alkylaryl, alkenaryl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, tyto části obsahují výhodně 1 až 20 atomů uhlíku.

Výraz „substituované hydrokarbylové části popsané v tomto dokumentu jsou hydrokarbylové části, které jsou substituované alespoň jedním atomem, který je jiný než uhlík, včetně částí, ve kterých je atom uhlíkového řetězce nahrazen heteroatomem, jako je dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.

Výraz „heteroatom znamená jiné atomy, než je uhlík nebo vodík.

Výraz „heterosubstituované methylové části popisuje methylové skupiny, ve kterých je atom uhlíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom zase může být substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalových, acetalových, esterových nebo etherových částí.

Výraz „heterosubstituované acetátové části popisuje acetátové skupiny, ve kterých je atom uhlíku methylové skupiny kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom zase může

9 ·· ·		·· ·>
•	• « ··	9 9 9 ·
•	• 4* ·	9 9 9
• ♦		9 9 999«

být substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalových, acetalových, esterových nebo etherových částí.

Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.

Pokud není uvedeno jinak, alkenylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, hexenyl a podobně.

Pokud není uvedeno jinak, alkynylové skupiny popsané v tomto dokumentu jsou výhodně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi atomů uhlíku v základním řetězci a až 20 atomů uhlíku. Mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.

Výraz „aryl nebo „ar jak se používá v tomto dokumentu samotný nebo jako část další skupiny znamená substituované homocyklické aromatické skupiny, výhodně monocyklické nebo bicyklické skupiny, obsahující 6 až 12 atomů uhlíku v kruhové části, jako fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Výhodnější arylové skupiny jsou fenyl a substituovaný fenyl.

Výraz „halogen nebo „halo jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny znamená chlor, brom, fluor nebo jod.

Výraz „heterocyklo nebo „heterocyklický jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část jiné skupiny znamená

99V případně substituované, plně nasycené nebo nenasycené monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu a může být vázána ke zbytku molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatom. Příklady heterocyklů zahrnují heteroaromatické kruhy, jako furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.

Výraz „heteroaromatický, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená případně substituované aromatické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heteroaromatická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu a mohou být vázány ke zbytku molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatom. Příklady heteroaromatických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněnou hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.

Výraz „acyl, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená část, která vznikne odštěpením hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH jakékoliv karboxylové kyseliny, například RC(O)-, kde R je R¹, R¹0-, • ·<· · ·· *· ·· · 9 · ·· · · · · • * · · · · · · • · ··· ···· ♦ ·· ··· ··· • · ·· «·· ·· ····

R¹R²N- nebo R^XS-, R¹ je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R² je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.

Výraz „acyloxy, jak se používá v tomto dokumentu, samotný nebo jako část další skupiny, znamená acylovou skupinu jak je popsána shora, vázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-), například RC(O)O-, kde R má význam definovaný ve spojení s výrazem „acyl.

Pokud není uvedeno jinak, alkoxykarbonyloxylové části, popsané v tomto dokumentu obsahují uhlovodíkové nebo substituované uhlovodíkové části.

Pokud není uvedeno jinak, karbamoyloxylové části popsané v tomto dokumentu jsou deriváty karbamové kyseliny, ve kterých jsou jeden nebo oba aminové vodíky případně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou částí.

Výraz „skupina chránící hydroxylovou skupinu a „skupina chránící hydroxyskupinu, jak se používá v tomto dokumentu znamená skupinu, která je schopná chránit hydroxylovou skupinu („chráněná hydroxylová skupina), která po reakci, pro kterou je chráněna, může být odstraněna, aniž by došlo k poškození zbytku molekuly. Řada různých chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich příprava může být nalezena v „Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser & Fieser. Příklady hydroxylovýxch chránících skupin zahrnují methoxymethyl, 1ethoxyethyl, benzyloxymethyl, (.beta.trimethylsilylethoxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, terc-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichlormethoxykarbonyl a 2,2,2trichlorethoxymethyl.

Jak se používá v tomto dokumentu, „Ac znamená acetyl; „Bz znamená benzoyl; „Et znamená ethyl; „Me znamená methyl; „Ph znamená fenyl; „Pr znamená propyl; „iPr znamená ····· · í « ·· ·· • · · · · · · ···· izopropyl; „Bu znamená butyl; „Am znamená amyl; „Cpro znamená cyklopropyl; „tBu a „t-Bu znamená terc-butyl; „R znamená nižší alkyl, pokud není definováno jinak; „Py znamená pyridin nebo pyridyl; „TES znamená triethylsilyl; „TMS znamená trimethylsilyl; „LAH znamená lithiumaluminiumhydrid; „10-DAB znamená 10-desacetylbaccatin III; „skupina chránící amin zahrnuje, nikoliv však s omezením, karbamáty, například 2,2,2trichlorethylkarbamát nebo terc-butylkarbamát; „chráněná hydroxyskupina znamená skupinu -OP, kde P je skupina chránící hydroxyskupinu; „tBuOCO a „Boc znamená terc-butoxykarbonyl; „tAmOCO znamená terc-amyloxykarbonyl; „PhCO znamená fenylkarbonyl; „2-FuCO znamená 2-furylkarbonyl; „2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl; „2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl; „3-PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl; „4-PyCO znamená 4pyridylkarbonyl; „C4H7CO znamená butenylkarbonyl; „EtOCO znamená ethoxykarbonyl; „ibueCO znamená izobutenylkarbonyl;

„iBuCO znamená izobutenylkarbonyl; „iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl; „iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl; „nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl; „nPrCO znamená npropylkarbonyl; „ibue znamená izobutenyl; „THF znamená tetrahydrofuran; „DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin; LHMDS znamená lithiumhexamethyldisilazanid.

Výraz „kompozice stabilní při skladování jak se používá v tomto dokumentu znamená kompozici, která po skladování při teplotě místnosti po dobu jednoho roku je vhodná po zředění před použitím pro podání pacientovi a je cytotoxicky aktivní.

:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava taxanu majícího C-7 esterové a C-10 hydroxylové substituenty

HO

10-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III.

K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetylbaccatinu III v 50 ml THF se při teplotě -10 °C v atmosféře dusíku během 3 minut přidá 0,857 ml (2,76 mmol, 1,5 mol ekviv.) N,O-(bis)-TEStrifluoracetamidu. Poté se přidá 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (0,055 mmol, 0,03 mol ekviv.). Po 10 minutách se přidá 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol ekviv.) methanolu a po dalších 5 minutách se přidají 4 ml (0,055 mmol, 0,03 mol ekviv.) kyseliny octové. Roztok se zředí 300 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahují 100 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101 %) se sebere filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vroucím ethylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na teplotu místnosti poskytuje 1,132 g (94 %) bílé pevné látky, t.t. 242 °C [ct]_D ²⁵ -60, 4 (c 0,7, CHC13) ; ^]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (p.p.m): 8,10 (2H, d, Jm - 7,5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp) , 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm) , 5,64 (1H, d, J3 = 6, 9 Hz, H2) , 5,26 (1H, s, H10) , 4,97 • · · · • * • · · (1H, dd, J6p = 2,2 Hz, J6oc = 9,9 Hz, H5) , 4,85 (1H, dd, J14a =

8,9 Hz, J14p = 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, J20p = 8,5 Hz, H20oc) ,

4,23	(1H,	ddd, J7OH	= 4,5 Hz, J6oc = 6, 6	Hz, J6p =	11,0 Hz, H7),
4,15	(1H,	d, J20oc =	8,5 Hz, Η20β) , 4, 00	(1H, d, J2	= 6,9 Hz,
TTA \ ho; ,	2,58	(1H, ddd,	J7 — 6, 6 Hz, J5 = 9,	f\ tt — -r z- Π HZ, uop	-1 Λ r TT . = nz,
H6oc) ,	2,2	8 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (	3H, s,
18Me)	, A	97 (1H, d,	J7 = 4,5 Hz, H70H),	1,78 (1H,	ddd, J7 =

11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η6β) , 1,68 (3H, s, 19Me) ,

1,56 (1H, s, OHI), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,06 (3H, s, 16Me), 0,98 (9H, t, JCH₂(TES) = 7,3 Hz, CH₃(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH₃(TES) =7,3 Hz, CH₂(TES)).

10-Triethylsilyl-10-deacetyl-7-propionylbaccatin III.

K roztoku 1,0 g (1,517 mmol) 10-triethylsilyl-10deacetylbaccatinu III a 37,0 mg (0,303 mmol) DMAP ve 20 ml dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku 0,920 mg (11,381 mmol) pyridinu a 0,329 ml (3,794 mmol, 2,5 mol. ekviv.) propionylchloridu v uvedeném pořadí. Směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin, zředí se 350 ml ethylacetátu a extrahuje se 50 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého. Organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml solanky, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, přidá se 100 mg Noritu A, směs se filtruje přes celit a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 1,13 g materiálu.

Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany (rozpuštěno v 6,5 ml refluxujícího ethylacetátu, poté se přidá 24 ml hexanů, ochladí se na teplotu místnosti a nechá se stát 17 hodin) se získá 787 mg (72,5 %) bílé krystalické pevné látky. Druhou krystalizací (cca 340 mg materiálu se rozpustí ve 2 ml refluxujícího ethylacetátu, potom se přidá 10 ml hexanů, směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát 17 hodin) se získá 181 mg (16,7 %) bílé pevné krystalické látky. Spojený výtěžek po krystalizací je 89,2 %. t. t. 129 °C; [oc]_D ²⁵ -47,9 (c 1,0, CHC13) ; ^XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 7,4 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm - 7,4 Hz, Bzp), 7,48 (2H, t, Jo

= 7,4 Hz, Bzm) , 5,64	(1H, d, J3 =	7,4 Hz, H2),	5, 47	(1H,	dd,
J6a =7,4 Hz, J63 =	10,1.Hz, H7),	5,28 1	;ih, s,	H10) ,	4,94	(1H,
d, J6oc =9,4 Hz, H5)	, 4,80 - 4,90	(1H, m, H13)	, 4,31	(1H,	d,
J203 =8,1 Hz, H2Ooc)	, 4,16 (1H, d,	J20a	= 8,1	Hz, H2	0β),	4,06

(1H, d, J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (1H, ddd, J7 = 7,4 Hz, J5 = 9,4

Hz, 06β = 14,8 Hz, Ηβα) , 2,28 (3H, s, 4Ac) , 2,23 - 2,32 (4H, m, 7CH2, Η14α, Η14β), 2,07 (3H, S, 18Me), 2,02 (1H, d, J13 =4,7 Hz, OH13), 1,76 - 1, 87 (4H, m, Η6β, 19Me) , 1,60 (1H, s, OHI), 1,17 (3H, s, 17Me), 1,09 (3H, t, J 7CH₂ =7,4 Hz, 7CH₃) , 1,04 (3H, s, 16Me), 0,96 (9H, t, JCH₂(TES) =8,0 Hz, CH₃(TES)), 0,52 - 0, 62 (6H, m, CH₂(TES) ) .

2'-O-MOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7propionyltaxoter.

K roztoku 493 mg (0,690 mmol) 10-triethylsilyl-10-deacetyl-7propionylbaccatinu III v 4 ml bezvodého THF se v atmosféře dusíku při -45 °C přidá 0,72 ml (0,72 mmol) 1M roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hod se přidá roztok 263 mg (0,814 mmol) blaktamu (předem sušeného jak popsáno shora) ve 2 ml bezvodého THF. Směs se zahřívá na 0 °C a po 2 hodinách se přidá 0,5 ml nasyceného bezvodého roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje dvakrát 5 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a za sníženého tlaku se koncentruje a tak se získá 742 mg (104 %) slabě žluté pevné látky. Pevná látka se rekrystalizuje jejím rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu místnosti a tak se získá 627 mg (88 %) bílé krystalické pevné látky. Odpařením matečného louhu se získá 96 mg materiálu, který rekrystalizuje jak uvedeno shora ze 2 ml 1:5 směsi ethylacetátu a hexanu a získá se dalších 46 mg (6 %) bílé krystalické pevné látky. Celkový výtěžek z krystalizace je 94 %. Odpařením matečného louhu se získá 46 mg materiálu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se dalších 20 mg (3 %) produktu, t. t. 207 až 209 °C; [a]_D ²⁵ -30, 0 (c 5,0, methanol); ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz) d (ppm): 8,09 - 8,11 (m, 2H) , 7,58 - 7,61 (m, 1H) , 7,47 - 7,51 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 0, 8 Hz, 1H) , 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H) , 6,26 (d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, 1H), 5, 30 - 5, 36 (m, 2H) , 5,28 (s, 1H) , 4,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,76 (s, 1H) , 4,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, 1H) , 2,50 (s, 3H) , 2,20 - 2,40 (m, 2H) , 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,95 (s, 3H) , 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3H) , 1,67 (s, 1H) , 1,39 (s, 9H) ,

1,32 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 1,09 (t, j - 7,6 Hz, 3H), 0, 93 - 0, 99 (m, 9H) , 0,50 - 0, 65 (m, 6H) .

• e · · · · · · · · · • · · · « · · · * « · • · ♦ · ♦ ·· · » · ··· ···· · • · ··« · · · ··· · ·· ··· ·· ····

3'-Desfenyl-3 ' -(2-furyl)-7-propionyltaxoter. (1393)

K roztoku 206 mg (0,199 mmol) 2'-O-MOP-3'-desfenyl-3'-(2furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyltaxoteru v 1,7 ml pyridinu a 5,4 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá 0,80 ml (2,0 mmol) vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs se 14 hodin zahřívá na teplotu místnosti a poté se zředí 20 ml ethylacetátu a třikrát se promyje 2 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a poté 8 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a tak se získá 170 mg (100 %) bílé pevné látky. Surový produkt se krystalizuje se 2 ml rozpouštědla (směs CH₂Cl₂:hexan =1:1,7) a tak se získá 155 mg (90,5 %) bílých krystalků. Koncentrací matečného louhu za sníženého tlaku se získá 15 mg materiálu, který se rekrystalizuje za použití 0,2 ml 1:1,7 směsi methylenchloridu a hexanu a získá se dalších 11 mg (17,5 %) bílých krystalů. Celkový výtěžek z rekrystalizace je 98 %. t. t. 150 až 152 °C; [a]_D ²⁵ -27, 0 (c 5,0, methanol)· Anal. Vypočteno pro C44H55NO16.0,5H2O: C, 61,18; H, 6,48. Nalezeno: C, 61,40; H, 6,65. ^XH NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz,

2H) ,	7,61 (dd, J	= 7,	5, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J =	= 8	, 0 Hz,
2H) ,	7,41 (d, J =	: 1,0	Hz, 1H) , 6,38 (dd, J =	3,0,	2,	0 Hz, 1H),
6,33	(d, J = 3,5	Hz) ,	6,22 (dd, J = 9,5, 9,5	Hz, 1H)	, 5,69 (d,
J =	7,0 Hz, 1H),	5,49	.(dd, J = 11,0, 7,5 Hz,	1H) ,	5,	35 (d, J =
9,5	Hz, 1H) , 5,33	(d,	J = 1,5 Hz, 1H), 5,25	(d, J	=	9,5 Hz,
1H) ,	4,94 (d, J =	8,5	Hz, 1H), 4,71 (dd, J =	5,5,	2,	0 Hz, 1H),
4,33	(d, J = 8,5	Hz,	1H), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H)	/	4,01 (d, J

= 6,5 Hz, 1H) , 3,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,30 (d, J = 5,5 HZ,

1H), 2,54 (ddd,.J = 16,5, 9,5, 7,0, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,37 (dd, J - 15,0, 9,0 Hz, 1H) , 2,30 (dd, J = 17,5, 9,5 Hz, 1H) , 2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,96 (s, 3H) , 1,93 (ddd, J = 14,5, 11,0, 2,5 Hz), 1,85 (s, 3H) , 1,64 (s, 1H) , 1,36 (s, 9H) , 1,23 (s, 3H, 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 2

Další taxany mající C-7 esterový a C-10 hydroxylový substituent

Procedury popsané v příkladu 1 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 1 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 3 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

Sloučenina	X₅	X₃	r₇
1351	tBuOCO-	ibue	EtCOO-
1364	tBuOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
1372	tBuOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
1386	tBuOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
1393	tBuOCO-	2-furyl	EtCOO-
1401	tBuOCO-	3-furyl	EtCOO-
1418	tBuOCO-	2-thienyl	EtCOO-
1424	tBuOCO-	3-thienyl	EtCOO-

• · ·

1434	tBuOCO-	izopropyl	EtCOO-
1447	tBuOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
1458	tBuOCO-	fenyl	EtCOO-
3069	2-FuCO-	2-thienyl	EtCOO-
3082	iPrOCO-	2-thienyl	EtCOO-
3171	nPrCO-	2-furyl	EtCOO-
3196	iBuOCO-	2-furyl	EtCOO-
3232	iBuOCO-	2-thienyl	EtCOO-
3327	nPrCO-	2-thienyl	EtCOO-
3388	PhCO-	3-thienyl	EtCOO-
3444	iPrOCO-	2-furyl	EtCOO-
3479	2-ThCO-	2-thienyl	EtCOO-
3555	C₄H₇CO-	2-thienyl	EtCOO-
3560	tC₃H₅CO-	2-thienyl	EtCOO-
3611	EtOCO-	2-furyl	EtCOO-
3629	2-FuCO-	2-furyl	EtCOO-
3632	2-ThCO-	2-furyl	EtCOO-
3708	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtCOO-
3713	C₄H₇CO-	2-furyl	EtCOO-
4017	PhCO-	2-furyl	EtCOO-
4044	EtOCO-	2-thienyl	EtCOO-
4106	3-PyCO-	2-thienyl	EtCOO-
4135	iPrOCO-	2-thienyl	PrCOO-
4175	PhCO-	2-thienyl	PrCOO-
4219	2-FuCO-	2-thienyl	PrCOO-
4256	tBuOCO	2-thienyl	PrCOO-
4283	ibueCO-	2-thienyl	PrCOO-
4290	ibuOCO-	2-thienyl	PrCOO-
4312	ibueCO-	2-thienyl	PrCOO-
4388	2-ThCO-	2-thienyl	PrCOO-
4394	tBuOCO-	3-furyl	PrCOO-
4406	tBuOCO-	izobutenyl	PrCOO-
4446	tBuOCO-	3-thienyl	PrCOO-

Φ ·

4499	tBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
4544	ÍBuOCO-	3-thienyl	PrCOO-
4600	ÍBuOCO-	3-thienyl	EtCOO-
4616	ÍBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
4737	tC₃H₅CO-	2-furyl	PrCOO-
4757	tC₃H₅CO-	2-thienyl	PrCOO-
6171	ibueOCO-	2-furyl	EtCOO-
6131	ibueOCO-	2-furyl	iBuCOO-
5989	ibueOCO-	2-furyl	iPrCOO-
6141	ibueOCO-	2-furyl	nBuCOO-
6181	ibueOCO-	2-furyl	nPrCOO-
6040	ibuOCO-	2-furyl	ibueCOO-
6121	iPrCO-	2-furyl	iPrCOO-
6424	tAmOCO-	2-furyl	EtCOO-
6212	tAmOCO-	2-furyl	EtCOO-
6282	tAmOCO-	2-furyl	iBuCOO-
6252	tAmOCO-	2-furyl	nPrCOO-
6343	tAmOCO-	2-furyl	nBuCOO-
6272	tAmOCO-	2-furyl	nPrCOO-
6202	tC₃H₅CO-	2-furyl	iPrCOO-
4454	2-ThCO-	2-thienyl	nPrCOO-
4414	PhCO-	2-thienyl	nPrCOO-
6333	tBuOCO-	2-thienyl	iPrCOO-
6686	tBuOCO-	2-thienyl	tC₃H₅COO-
6363	tBuOCO-	2-thiazo	EtCOO-
4787	ÍBuOCO-	3-furyl	EtCOO-
4828	ÍBuOCO-	3-furyl	nPrCOO-
4898	tC₃H₅CO-	3-furyl	EtCOO-
4939	tC₃H₅CO-	3-furyl	nPrCOO-
5020	tC₃H₅CO-	3-thienyl	EtCOO-
5030	tC₃H₅CO-	3-thienyl	nPrCOO-
5191	ÍBuOCO-	cpro	EtCOO-
5202	ÍBuOCO-	cpro	nPrCOO-

5070	tButOCO-	cpro	EtCOO-
5080	tBuOCO-	cpro	nPrCOO-
5121	iBuOCO-	ibue	EtCOO-
5131'	iBuOCO-	ibue	nPrCOO-

Příklad 3

Další taxany mající C-7 esterový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 1 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 4 a kde R₇ je, jak uvedeno výše, včetně kde R₇ je R_aCOO- a R_a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C_g alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo kterýkoliv ze substituentů obsahujících heteroatom, vybraných ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

(4)

X₅	X₃	r₇
tBuOCO-	2-furyl	RaCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_aCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_aCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	RaCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
tBuOCO-	fenyl	RaCOO-
benzoyl	2-furyl	RaCOO-
benzoyl	3-furyl	RaCOO-
benzoyl	2-thienyl	RaCOO-
benzoyl	3-thienyl	RaCOO-
benzoyl	2-pyridyl	RaCOO-
benzoyl	3-pyridyl	RaCOO-
benzoyl	4-pyridyl	RaCOO-
benzoyl	izobutenyl	RaCOO-
benzoyl	izopropyl	RaCOO-
benzoyl	cyklopropyl	RaCOO-
benzoyl	cyklobutyl	RaCOO-

benzoyl	cyklopentyl	R_aCOO-
benzoyl	fenyl	R_aCOO-
2-FuCO-	2-furyl	R_aCOO-
2-FuCO-	3-furyl	R_aCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R_aCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	RaCOO-
2-FuCO-	izopropyl	RaCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	RaCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RaCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	RaCOO-
2-FuCO-	fenyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-furyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	RaCOO-
2-ThCO-	izopropyl	RaCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	RaCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	RaCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	RaCOO-
2-ThCO-	fenyl	RaCOO-
2-PyCO-	2-furyl	RaCOO-
2-PyCO-	3-furyl	RaCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	RaCOO-

2-PyCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RaCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RaCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	RaCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	RaCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RaCOO-
2-PyCO-	fenyl	RaCOO-
3-PyCO-	2-furyl	RaCOO-
3-PyCO-	3-furyl	RaCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	RaCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	RaCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	RaCOO-
3-PyCO-	izopropyl	RaCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	RaCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	RaCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	RaCOO-
3-PyCO-	fenyl	RaCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RaCOO-
4-PyCO-	3-furyl	RaCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	RaCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RaCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RaCOO-
4-PyCO-	izopropyl	RaCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	RaCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RaCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	RaCOO-

4-PyCO-	fenyl	RaCOO-
C4H7CO-	2-furyl	RaCOO-
C4H7CO-	3-furyl	RaCOO-
C4H7CO-	2-thienyl	RaCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	RaCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	RaCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	RaCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	RaCOO-
C4H7CO-	izobutenyl	RaCOO-
C4H7CO-	izopropyl	RaCOO-
C4H7CO-	cyklopropyl	RaCOO-
C4H7CO-	cyklobutyl	RaCOO-
C4H7CO-	cyklopentyl	RaCOO-
C4H7CO-	fenyl	RaCOO-
EtOCO-	2-furyl	RaCOO-
EtOCO-	3-furyl	RaCOO-
EtOCO-	2-thienyl	RaCOO-
EtOCO-	3-thienyl	RaCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RaCOO-
EtOCO-	izopropyl	RaCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
EtOCO-	fenyl	RaCOO-
ibueCO-	2-furyl	RaCOO-
ibueCO-	3-furyl	RaCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RaCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RaCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RaCOO-

ibueCO-	4-pyridyl	R_aCOO-
ibueCO-	izobutenyl	R_aCOO-
ibueCO-	izopropyl	RaCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	R_aCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	RaCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RaCOO-
ibueCO-	f enyl	RaCOO-
iBuCO-	2-furyl	RaCOO-
iBuCO-	3-furyl	RaCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RaCOO-
iBuCO-	3-thienyl	RaCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	RaCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iBuCO-	izobutenyl	RaCOO-
iBuCO-	izopropyl	RaCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	RaCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	RaCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	RaCOO-
iBuCO-	fenyl	RaCOO-
iBuOCO-	2-furyl	RaCOO-
iBuOCO-	3-furyl	RaCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	RaCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	RaCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iBuOCO-	izobutenyl	RaCOO-
iBuOCO-	izopropyl	RaCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
iBuOCO-	fenyl	RaCOO-

iPrOCO-	2-furyl	R_aCOO-
iPrOCO-	3-furyl	R_aCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	R_aCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RaCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	R_aCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	RaCOO-
iPrOCO-	izopropyl	RaCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
iPrOCO-	fenyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	R_aCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	RaCOO-
nPrOCO-	izopropyl	RaCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
nPrOCO-	fenyl	RaCOO-
nPrCO-	2-furyl	RaCOO-
nPrCO-	3-furyl	RaCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RaCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RaCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	RaCOO-

nPrCO-	izobutenyl	R_aCOO-
nPrCO-	izopropyl	R_aCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	RaCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	R_aCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RaCOO-
nPrCO-	fenyl	R_aCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
benzoyl	3-furyl	EtCOO-
benzoyl	2-thienyl	EtCOO-
benzoyl	2-pyridyl	EtCOO-
benzoyl	3-pyridyl	EtCOO-
benzoyl	4-pyridyl	EtCOO-
benzoyl	izobutenyl	EtCOO-
benzoyl	izopropyl	EtCOO-
benzoyl	cyklopropyl	EtCOO-
benzoyl	cyklobutyl	EtCOO-
benzoyl	cyklopentyl	EtCOO-
benzoyl	fenyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-furyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	EtCOO-
2-FuCO-	izopropyl	EtCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	EtCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	EtCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	EtCOO-
2-FuCO-	fenyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-furyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	EtCOO-

2-ThCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	EtCOO-
2-ThCO-	izopropyl	EtCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	EtCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	EtCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	EtCOO-
2-ThCO-	fenyl	EtCOO-
2-PyCO-	2-furyl	EtCOO-
2-PyCO-	3-furyl	EtCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	EtCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	EtCOO-
2-PyCO-	izopropyl	EtCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	EtCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	EtCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	EtCOO-
2-PyCO-	fenyl	EtCOO-
3-PyCO-	2-furyl	EtCOO-
3-PyCO-	3-furyl	EtCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	EtCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	EtCOO-
3-PyCO-	izopropyl	EtCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	EtCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	EtCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	EtCOO-
3-PyCO-	fenyl	EtCOO-
4-PyCO-	2-furyl	EtCOO-

··· · ·Φ · 99 99 • · · · · · · © »

4-PyCO-	3-furyl	EtCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	EtCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	EtCOO-
4-PyCO-	izopropyl	EtCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	EtCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	EtCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	EtCOO-
4-PyCO-	fenyl	EtCOO-
C₄H₇CO-	3-furyl	EtCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	EtCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	EtCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	EtCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	EtCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	EtCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	EtCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	EtCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	EtCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	EtCOO-
c₄h₇co-	fenyl	EtCOO-
Etoco-	3-furyl	EtCOO-
EtOCO-	3-thienyl	EtCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	izobutenyl	EtCOO-
EtOCO-	izopropyl	EtCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
EtOCO-	fenyl	EtCOO-

ibueCO-	2-furyl	EtCOO-
ibueCO-	3-furyl	EtCOO-
ibueCO-	3-thienyl	EtCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	izobutenyl	EtCOO-
ibueCO-	izopropyl	EtCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	EtCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	EtCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	EtCOO-
ibueCO-	fenyl	EtCOO-
iBuCO-	2-furyl	EtCOO-
iBuCO-	3-furyl	EtCOO-
iBuCO-	2-thienyl	EtCOO-
iBuCO-	3-thienyl	EtCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	izobutenyl	EtCOO-
iBuCO-	izopropyl	EtCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	EtCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	EtCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	EtCOO-
iBuCO-	fenyl	EtCOO-
iBuOCO-	2-furyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
ÍBuOCO-	fenyl	EtCOO-

• »· ·

iPrOCO-	3-furyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	EtCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	EtCOO-
iPrOCO-	izopropyl	EtCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
iPrOCO-	fenyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-furyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-furyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	EtCOO-
nPrOCO-	izopropyl	EtCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
nPrOCO-	fenyl	EtCOO-
nPrCO-	3-furyl	EtCOO-
nPrCO-	3-thienyl	EtCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	izobutenyl	EtCOO-
nPrCO-	izopropyl	EtCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	EtCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	EtCOO-

·♦ »· • · · ·

4 4 nPrCOcyklopentyl

EtCOOnPrCOf enyl

EtCOOPříklad 4

Další taxany mající C-7 esterový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 1 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 5, kde R_i0 je hydroxy a R₇ v každé z těchto sérií (tj. v každé ze série „A až „K) má význam uvedený shora, včetně kde R₇ je R_7aCOO- a R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C2 až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, propyl, butyl, .pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl.

Ve sloučeninách série „A má X10 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají X10 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo

•	·*	«·
··		•	• ·
•	• ·	•
•	• ·	•	•
•	•	41	•
···	·»·	····

· · · · ··· · ·· pyridyl, Χίο je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl) , R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají X_i0 a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má Χχ₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R₇, R₉ (série D pouze) a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají Χχ₀, R_2a a Rg_a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R_i0mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_ϊ0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný

I « ··· ·.·· ··· * ·· ··· ·· ···· furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má X_i0 význam jak je definováno v tomto dokumentu.'Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_ϊ0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I máji Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají X .-.o a Rj.a význam jak je ... _ _ . „ definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_ϊ0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají Xi₀, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R_i0mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

• ·· ·

Kterýkoliv substituent z X₃, X₅, R₂, R₇ a R₉ může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol,' ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

Série	X₅	x₃	R?	r₂	r₉	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A2	-cox₁₀	heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A3	-CONHXxo	heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A4	-COOXio	případně. . substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO- - -	CsIIgCOO-	0	-Ή-
A5	“COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅C00-	0	H
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅C00-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CeHsCOO-	0	H
A9	-CONHXio	případně	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H

• · · · l

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
A10	-coox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
All	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
AI 2	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B5	-COXio	případně substituováný-C₂ až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOXio	případně	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H

4 4 4 4 4 4 f ·♦·· ·· · · · · ·4··* » · 4 4 4 4 4 * • · 4 · · · 4 4 ·· · ··· 4 44 • 44 · ·· ·4· 4·····

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
Β12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C3	-CONHXio	heterocyklo	RvaCOO-	CgHsCOO-	Rg_aCOO-	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlaCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RvaCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO~	H
C6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	CeHgCOO-	R_9aCOO-	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
Cil	-COXio	případně	R_7aCOO-	CgHgCOO-	RgaCOO“	H

I

		substituovaný C₂ až C_g alkynyl
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D2	-cox₁₀	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	RlaCOO-	C₆H_sCOO-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D7	-COOXio	případně •sub st-i-tu© váný- C₂ až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H

D8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
Dli	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D12	-CONHX₁₀	případně	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H

• ·

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
El	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHgCOO-	0	OH
E2	-cox₁₀	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H_sCOO-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	CgHgCOO-	0	OH
FI	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H

φ ·

·»·

I φ

φ ·

F2	-COXio	heterocyklo	RvaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	H
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F9	-CONHXio	případně subst-i-tuevaný- C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	RzaCOO-	RgaCOO-	H
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F11	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2acoo-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
G5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	případně substituovaný _Cs_ až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CsHgCOO-	OH	OH
H3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CeHsCOO-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H5	-COXio	případně	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
H6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlaCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
Hll	-COX₁₀	případně substituovaný- C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COX₁₀	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_s alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16 .	-CONHXio	případně	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH

100 ··«·· ·· « «· · · « · · *·<·· ·*·· • · · · © · · * • 9 · 9 9 *·φ»·

9a · · 9··« ··« ♦ ·· ··· 9«««··

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXto	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	případně . subs t i tuo-v.an ý _C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH

JI	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně	R_7aCOO-	R_2acoo-	OH	OH

. .1

101

		substituovaný C2 až C₈ alkenyl
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2acoo-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH I
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
-K2- _	-COXio - -	h e t e r 0 c y k 1 0 - - -	R_7aCOQ- -	-R2S-GOO- -	R_9aCOO-	OH-
K3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-		OH
K5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K8	-COXio	případně	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH

102

		substituovaný C₂až Cg alkenyl
K9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Kil	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH

Přiklad 5

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kaleni i ..... ___________... ----------------- - - ---Čtyři sta buněk (HCT116) se umístí do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v CO₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se • 41

103 buňky které přežily a pro každou sloučeninu se stanoví hodnoty ID50 (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

Sloučenina	INViTRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2,1
doceíaxel	0.6
1351	<1
1364	<10
1372	26,1
1386	<1
1393	<1
1401	<1
1418	<1
1424	<1
1434	<10
1447	<10
1458	<10
3069	<:1
3082	<1
3171	<1
3196	<10
3232	<1
3327	<10
3388	<10
3444	<1
3479	<1
3555	<10
3560	<1
3611	<1
3629	<1

104 φ·· · ·· ··· ·· ♦···

3632	<1
3708	<1
3713	<10
4017	<10
4044	<1
4106	<10
4135	<1
4175	<10
4219	29,0
4256	<1
4283	<1
4290	<10
4312	<1
4388	<1
4394	<1
4406	<1
4446	<1
-4499-	<1
4544	<10
4600	<10
4616	<1
4737	<1
4757	<1
6171	<10
6131	<1
5989	<10
6141	<1
6181	<1
6040	<10
6121	<10
6424	21,7

,-----------—--—1

105

6212	<1
6282	<10
6252	<1
6343	<10
6272	<1
6202	<1
4454	<1
4414	<1
6333	<1
6686	<1
6363	<10
4787	<10
4828	<10
4898	<1
4939	<1
5020	<1
5030	<1
5191---------	<10---------------------
5202	<10
5070	<10
5080	<1
5121	21,1
5131	<10

106

Příklad 6

Příprava taxanu mající C-10 esterové a C-7 hydroxylové substituenty

10-Propionyl-10-deacetylbaccatin III

Ke směsi 0,2 g (0,367 mmol) 10-deacetylbaccatinu III a 0,272 g (1,10 mmol) CeCl₃ v 10 ml THF se při 25 °C přidá 2,35 ml (18,36 mmol) anhydridu kyseliny propionové. Po 30 minutách se reakční směs zředí 200 ml EtOAc, poté se promyje třikrát 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a solankou. Organický extrakt se suší r.ad NaaSO,; a koncentruje se ve vakuu. Surová - pevná látka se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití soustavy 70% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,199 g (90 %) 10-propionyl-10-deacetylbaccatinu III jako pevná látka.

7-Dimethylfenylsilyl-10-propionyl-10-deacetylbaccatin III

K roztoku 0,200 g (0,333 mmol) 10-propionyl-10deacetylbaccatinu III v 12 ml THF se při -10 °C a pod

107 atmosférou dusíku přidá po kapkách 0,668 ml (4,00 mmol) chlordimethylfenylsilanu a 2,48 ml (30,64 mmol) pyridinu. Po 90 minutách se směs zředí 100 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu. Směs se promyje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 30 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentrují se ve vakuu. Surový pevný zbytek se čistí mžikovou chromatografií na siliakgelu za použití soustavy 50% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,242 g (99 %) 7dimethylfenylsilyl-10-propionyl-10-deacetylbaccatinu III jako pevná látka.

7-Dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3' - (2thienyl)-10-propionyl-10-deacetyltaxol

K roztoku 0,400 g (0,544 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-10propionyl-10-deacetylbaccatinu III v 5,5 ml THF se při -45 °C a pod atmosférou dusíku přidá 0,681 ml (0,681 mmol) 1M roztoku LHMDS v THF. Po 1 hodině se pomalu přidá roztok 0,317 g (0,818 mmol) cis-N-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin2-onu ve 3 ml THF. Směs se zahřeje na 0 °C a po 3 hodinách se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát s 50 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy 40% • ·

108

EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,531 g (87 %) 7dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2thienyl)-10-propionyl-10-deacetyltaxolu jako pevná látka.

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-propionyl-10-deacetyltaxol

K roztoku 0,521 g (0,464 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-2'-0triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-propionyl-10deacetyltaxolu v 10 ml CH₃CN a 2 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,5 ml roztoku 30% HF v H₂O. Po 3 hodinách se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát s 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentruji se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy 70% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,405 g (100 %) 3'-desfenyl-3(2-thienyl)-10propionyl-10-deacetyltaxolu jako pevná látka, t. t. 154 až 155 °C; [a]_D ²⁵= -45, 0 (c 0,1 v CHC1₃); Anal. Vypočteno pro C46H51NO14S; C, 63,22; H, 5,88; Nalezeno: C, 62,94; H, 5,97.

^XH NMR data (CDC1₃) 3'-desfenyl-3(2-thienyl)-10-propionyl-l0deacetyltaxolu

Proton	ppm	Typ	J (Hz)
2'	4,78	dd	H3'(2,l), 2OH(4,1)
2ΌΗ	3,51	d	H2'(4,l)
3'	6,07	dd	NH(8,6), H2'(2,l)

···· · ♦ · ·· ·· • · · ·· ««··

	109	• * · · · • · · · ·· ··«
5'	7,04	dd	(3,5), (5,0)
10H	1,68	s
2	5,69	d	H3(7,0)
3	3,85	d	H2(7,0)
4Ac	2,42	s
5	4,96	appp
6a	2,45-2,60	app m
6b	1,89	ddd	H7(10,9), H5(2,5), H6a(14,5)
7	4,42	ddd	7OH(4,2), H6a(6,8),H6B(10,8)
7OH	2,45-2,60	app m
10	6,32	s
13	6,27	app t	H14a,b(9,0)
14a	2,40-2,43	app m
14b	2,34	dd	H14a(15,5), H13(9,0)
Me 16	1,16	s
Me 17	1,25	app m
Me 18	1,84	s
Me 19	1,70	s
20a	4,31	d	H20b(8,5)
20b	4,22	d	H20a(8,5)
o-benzoát	8,14-8,16	m
o-benzamid	7,72-7,73	m
NH	6,88	d	H3'(8,6)
CH₃CH₂	1,24	t	CH₃CH₂(7,0)
ch₃ch₂	2,45-2,60	app m

Přiklad 7

Další taxany mající C-10 esterový a C-7 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 6 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 6 a tak se

110 připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 6 a

kombinace substituentů uvedené v následující tabulce
x₅nh 0	?¹⁰\ JL
j? J-L		OH
X3 -	ΌΗ·< X* V-
OH	\ / % 7 HO^ZVV
	^BzO~Ac<P	-0

(6)

Sloučenina	Xs	X₃	R10
0499	tBuOCO-	izobutenyl	EtCOO-
0503	tBuOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
0517	tBuOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
0521	tBuOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
0536	tBuOCO-	2-furyl	EtCOO-
0549	tBuOCO-	3-furyl	EtCOO-
0550	tBuOCO-	2-thienyl	EtCOO-
0562	tBuOCO-	3-thienyl	EtCOO-
0578	tBuOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
0583	tBuOCO-	izopropyl	EtCOO-
0596	tBuOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
0602	tBuOCO-	p-nitrofenyl	EtCOO-
0611	tBuOCO	fenyl	EtCOO-
0625	PhCO-	izobutenyl	EtCOO-
0634	PhCO-	2-pyridyl	EtCOO-
0647	PhCO-	3-pyridyl	EtCOO-
0659	PhCO-	4-pyridyl	EtCOO-
0663	PhCO-	2-furyl	EtCOO-
0670	PhCO-	3-furyl	EtCOO-
0687	PhCO-	2-thienyl	EtCOO-
0691	PhCO-	3-thienyl	EtCOO-
0706	PhCO-	cyklopropyl	EtCOO-
0719	PhCO-	izopropyl	EtCOO-
0720	PhCO-	cyklobutyl	EtCOO-

111

0732	PhCO-	p-nitrofenyl	EtCOO-
0748	PhCO-	fenyl	EtCOO-
0838	tBuOCO-	izobutenyl	cproCOO-
0843	tBuOCO-	2-furyl	cproCOO-
0854	tBuOCO-	2-thienyl	cproCOO-
0860	tBuOCO-	cyklopropyl	cproCOO-
0879	tBuOCO-	p-nitrofenyl	cproCOO-
0882	tBuOCO-	fenyl	cproCOO-
0890	PhCO-	izobutenyl	cproCOO-
0908	PhCO-	2-furyl	cproCOO-
0919	PhCO-	2-thienyl	cproCOO-
0923	PhCO-	cyklopropyl	cproCOO-
0937	PhCO-	fenyl	cproCOO-
0947	tBuOCO-	izobutenyl	PrCOO-
0951	tBuOCO-	2-pyridyl	PrCOO-
0966	tBuOCO-	3-pyridyl	PrCOO-
0978	tBuOCO-	4-pyridyl	PrCOO-
0983	tBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
0999	tBuOCO-	3-furyl	PrCOO-
1003	tBuOCO-	2-thienyl	PrCOO-
1011	tBuOCO-	3-thienyl	PrCOO-
1020	tBuOCO-	cyklopropyl	PrCOO-
1031	tBuOCO-	izopropyl	PrCOO-
1044	tBuOCO-	cyklobutyl	PrCOO-
1060	tBuOCO-	fenyl	PrCOO-
1879	tBuOCO-	izobutenyl	2-ThCOO-
1883	tBuOCO-	2-pyridyl	2-ThCOO-
1892	tBuOCO-	2-furyl	2-ThCOO-
1900	tBuOCO-	2-thienyl	2-ThCOO-
1911	tBuOCO-	p-nitrofenyl	2-ThCOO-
1923	tBuOCO-	3-furyl	2-ThCOO-
1939	tBuOCO-	3-thienyl	2-ThCOO-
1948	tBuOCO-	3-pyridyl	2-ThCOO-

112

Φ φφφ φ • Φ φ φφ • φ φ • · φφ ·* * · φ · • · Λ φ · φ ·· φφφ • Φ · ΦΦ ΦΦΦΦ

1954	tBuOCO-	4-pyridyl	2-ThCOO-
1964	tBuOCO-	izopropyl	2-ThCOO-
1970	tBuOCO-	cyklobutyl	2-ThCOO-
1988	tBuOCO-	fenyl	2-ThCOO-
2101	tBuOCO-	izobutenyl	2-FuCOO-
2111	tBuOCO-	2-pyridyl	2-FuCOO-
2124	tBuOCO-	3-pyridyl	2-FuCOO-
2132	tBuOCO-	4-pyridyl	2-FuCOO-
2142	tBuOCO-	2-furyl	2-FuCOO-
2159	tBuOCO-	3-furyl	2-FuCOO-
2164	tBuOCO-	2-thienyl	2-FuCOO-
2173	tBuOCO-	3-thienyl	2-FuCOO-
2181	tBuOCO-	izopropyl	2-FuCOO-
2199	tBuOCO-	cyklobutyl	2-FuCOO-
2202	tBuOCO-	p-nitrofenyl	2-FuCOO-
2212	tBuOCO-	fenyl	2-FuCOO-
2226	tBuOCO-	izobutenyl	iPrCOO-
2238	tBuOCO-	2-pyridyl	iPrCOO-
2242	tBuOCO-	3-pyridyl	iPrCOO-
2255	tBuOCO-	4-pyridyl	iPrCOO-
2269	tBuOCO-	2-furyl	iPrCOO-
2273	tBuOCO-	3-furyl	iPrCOO-
2287	tBuOCO-	2-thienyl	iPrCOO-
2291	tBuOCO-	3-thienyl	iPrCOO-
2306	tBuOCO-	izopropyl	iPrCOO-
2319	tBuOCO-	cyklobutyl	iPrCOO-
2320	tBuOCO-	p-nitrofenyl	iPrCOO-
2332	tBuOCO-	izobutenyl	tC₃H₅COO-
2348	tBuOCO-	2-pyridyl	tC₃H₅COO-
2353	tBuOCO-	3-pyridyl	tC₃H₅COO-
2366	tBuOCO-	4-pyridyl	tC₃H₅COO-
2379	tBuOCO-	2-furyl	tC₃H₅COO-
2380	tBuOCO-	3-furyl	tC₃H₅COO-

113

•	*···	··	•	··		··
··	•	•	•	··	•	•	• ·
•	•	• ·	•	•	•	•
•	• ·	•	•	•	• ·	•	•
•	•	• ·	•	•	•	•
···	φ	··	0··	··		····

2392	tBuOCO-	2-thienyl	tC₃H₅COO-
2408	tBuOCO-	3-thienyl	tC₃H₅COO-
2413	tBuOCO-	izopropyl	tC₃H₅COO-
2424	tBuOCO-	cyklobutyl	tC₃H₅COO-
2439	tBuOCO-	p-nitrofenyl	tC₃H₅COO-
2442	tBuOCO-	fenyl	tC₃H₅COO-
2455	tBuOCO-	izobutenyl	ibueCOO-
2464	tBuOCO-	2-pyridyl	ibueCOO-
2472	tBuOCO-	4-pyridyl	ibueCOO-
2488	tBuOCO-	2-furyl	ibueCOO-
2499	tBuOCO-	3-furyl	ibueCOO-
2503	tBuOCO-	2-thienyl	ibueCOO-
2611	tBuOCO-	3-thienyl	ibueCOO-
2520	tBuOCO-	fenyl	ibueCOO-
2781	tBuOCO-	3-furyl	cprCOO-
2794	tBuOCO-	3-thienyl	cprCOO-
2802	tBuOCO-	2-pyridyl	cprCOO-
2813	tBuOCO-	4-pyridyl	cprCOO-
2826	PhCO-	3-furyl	cprCOO-
2838	PhCO-	3-thienyl	cprCOO-
2844	PhCO-	2-pyridyl	cprCOO-
2855	PhCO-	4-pyridyl	cprCOO-
2869	PhCO-	p-nitrofenyl	cprCOO-
3053	2-FuCO-	2-thienyl	EtCOO-
3071	iPrOCO-	2-thienyl	cproCOO-
3096	EtOCO-	2-thienyl	PrCOO-
3102	iBuOCO-	2-furyl	cproCOO-
3110	iBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
3129	iBuOCO-	2-thienyl	cproCOO-
3132	nPrCO-	2-thienyl	cproCOO-
3148	nPrCO	2-thienyl	PrCOO-
3163	iBuOCO	2-thienyl	EtCOO-
3204	PhCO-	2-furyl	PrCOO-

114

3219	nPrCO-	2-furyl	EtCOO-
3222	nPrCO-	2-furyl	PrCOO-
3258	PhCO-	2-thienyl	PrCOO-
3265	ÍBuOCO-	2-thienyl	PrCOO-
3297	2-FuCO-	2-thienyl	cproCOO-
3314	n-PrCO-	2-thienyl	PrCOO-
3352	2-FuCO-	2-thienyl	PrCOO-
3361	iPrOCO-	2-thienyl	EtCOO-
3370	EtOCO-	2-thienyl	EtCOO-
3408	2-ThCO-	2-thienyl	PrCOO-
3417	iPrOCO-	2-furyl	PrCOO-
3425	2-ThCO-	2-thienyl	EtCOO-
3453	2-ThCO-	2-thienyl	cproCOO-
3482	PhCO-	cyklopropyl	PrCOO-
3494	tC₃H₅CO-	2-thienyl	EtCOO-
3513	tC₃H₅CO-	2-thienyl	cproCOO-
3522	iPrOCO-	2-furyl	EtCOO-
3535	EtOCO-	2-furyl	EtCOO-
3543	C4H7CO-	2-thienyl	cproCOO-
3588	C4H7CO-	2-thienyl	EtCOO-
3595	tC₃H₅CO-	2-thienyl	PrCOO-
3603	C4H7CO-	2-thienyl	PrCOO-
3644	2-ThCO-	2-furyl	EtCOO-
3656	2-ThCO-	2-furyl	PrCOO-
3663	2-ThCO-	2-furyl	cproCOO-
3677	EtOCO-	2-furyl	cproCOO-
3686	2-FuCO-	2-furyl	PrCOO-
3693	EtOCO-	2-furyl	PrCOO-
3800	C4H7CO-	2-furyl	PrCOO-
3818	2-FuCO-	2-furyl	EtCOO-
3853	iPrOCO-	2-furyl	cproCOO-
3866	2-FuCO-	2-furyl	cproCOO-
3909	iPrOCO-	2-thienyl	PrCOO-

• « • ·

115

3938	C4H7CO-	2-furyl	cproCOO-
3945	C₄H₇CO-	2-furyl	EtCOO-
3957	ÍBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
3971	tC₃H₅CO-	2-furyl	cproCOO-
3982	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtCOO-
3994	tC₃H₅CO-	2-furyl	PrCOO-
4051	EtOCO-	2-thienyl	cproCOO-
4062	nPrCO-	2-furyl	cproCOO-
4112	3-PyCO-	2-thienyl	cproCOO-
4121	3-PyCO-	2-thienyl	EtCOO-
4190	3-PyCO	2-thienyl	PrCOO-
4207	4-PyCO-	2-thienyl	EtCOO-
4329	ibueCO-	2-thienyl	cproCOO-
4335	ibueCO-	2-thienyl	EtCOO-
4344	ibueCO-	2-thienyl	PrCOO-
4665	ÍBuOCO-	3-furyl	cproCOO-
4704	ÍBuOCO-	3-furyl	PrCOO-
4711	ÍBuOCO-	3-thienyl	EtCOO-
4720	ÍBuOCO-	izobutenyl	cproCOO-
4799	ÍBuOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
4808	ÍBuOCO-	cyklopropyl	nPrCOO-
4834	ÍBuOCO-	3-thienyl	nPrCOO-
4888	tC₃H₅CO-	3-furyl	EtCOO-
4919	tC₃H₅CO-	3-furyl	nPrCOO-
4944	tC₃H₅CO-	3-furyl	cproCOO-
5011	ÍBuOCO-	3-thienyl	cproCOO-
5040	tC₃H₅CO-	3-thienyl	cproCOO-
5065	ÍBuOCO-	izobutenyl	EtCOO-
5144	ÍBuOCO-	izobutenyl	nPrCOO-
5232	ÍBuOCO-	cyklopropyl	cproCOO-
5495	ÍBuOCO-	3-furyl	EtCOO-
6522	tAmOCO-	2-furyl	EtCOO-

a a

116

Přiklad 8

Další taxany mající C-10 esterový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 6 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 7 a kde Rio je, jak uvedeno výše, včetně kde Rio je R_aCOO- a R_a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkyl, jako ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako ethenyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatická část, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být jak je zde uváděno pro hydrokarbyl. V jednom provedení R₁₀ může být R_10aCOO-, kde Ri_Oaje ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl.

(7)

x₅	X₃	Rio
tBuOCO-	2-furyl	R_aCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_aCOO-

117

tBuOCO-	2-thienyl	R_aCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	R_aCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	R_aCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
tBuOCO-	fenyl	RaCOO-
benzoyl	2-furyl	R_aCOO-
benzoyl	3-furyl	RaCOO-
benzoyl	2-thienyl	RaCOO-
benzoyl	3-thienyl	RaCOO-
benzoyl	2-pyridyl	RaCOO-
benzoyl	3-pyridyl	RaCOO-
benzoyl	4-pyridyl	RaCOO-
benzoyl	izobutenyl	RaCOO-
benzoyl	izopropyl	RaCOO-
benzoyl	cyklopropyl	RaCOO-
benzoyl	cyklobutyl	RaCOO-
benzoyl	cyklopentyl	RaCOO-
benzoyl	fenyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-furyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-furyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	RaCOO-
2-FuCO-	izopropyl	RaCOO-

118

2-FuCO-	cyklopropyl	R_aCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RaCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	R_aCOO-
2-FuCO-	fenyl	R_aCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-furyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	RaCOO-
2-ThCO-	izopropyl	RaCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	RaCOO-
2-T.hCO-	cyklobutyl	RaCOO-
¹ 2-ThCO-	cyklopentyl	RaCOO-
2-ThCO-	fenyl	RaCOO-
2-PyCO-	2-furyl	RaCOO-
2-PyCO-	3-furyl	RaCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RaCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RaCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	RaCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	RaCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RaCOO-
2-PyCO-	fenyl	RaCOO-
3-PyCO-	2-furyl	RaCOO-
3-PyCO-	3-furyl	RaCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	RaCOO-

119

3-PyCO-	3-thienyl	R_aCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	R_aC00-
3-PyCO-	4-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	RaCOO-
3-PyCO-	izopropyl	RaCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	RaCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	RaCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	RaCOO-
3-PyCO-	fenyl	RaCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RaCOO-
4-PyCO-	3-furyl	RaCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	RaCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RaCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RaCOO-
4-PyCO-	izopropyl	RaCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	R_aCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RaCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	RaCOO-
4-PyCO-	fenyl	RaCOO-
C₄H₇CO-	2-furyl	RaCOO-
c₄h₇co-	3-furyl	RaCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	RaCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	RaCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	RaCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	RaCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	RaCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	RaCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	RaCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	RaCOO-

120

c₄h₇co-	cyklobutyl	R_aCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	R_aCOO-
c₄h₇co-	fenyl	R_aCOO-
EtOCO-	2-furyl	R_aCOO-
EtOCO-	3-furyl	R_aCOO-
EtOCO-	2-thienyl	R_aCOO-
EtOCO-	3-thienyl	R_aCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	R_aCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RaCOO-
EtOCO-	izopropyl	RaCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
EtOCO-	fenyl	RaCOO-
ibueCO-	2-furyl	RaCOO-
ibueCO-	3-furyl	RaCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RaCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RaCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	izobutenyl	RaCOO-
ibueCO-	izopropyl	RaCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	RaCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	RaCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RaCOO-
ibueCO-	fenyl	RaCOO-
iBuCO-	2-furyl	RaCOO-
iBuCO-	3-furyl	RaCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RaCOO-
iBuCO-	3-thienyl	RaCOO-

121

iBuCO-	2-pyridyl	R_aCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	R_aCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	R_aCOO-
iBuCO-	izobutenyl	R_aCOO-
iBuCO-	izopropyl	R_aCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	RaCOO“
iBuCO-	cyklobutyl	R_aCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	RaCOO-
iBuCO-	fenyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	2-furyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	3-furyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	2-thienyl	RaCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	izobutenyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
ÍBuOCO-	fenyl	RaCOO-
iPrOCO-	2-furyl	RaCOO-
iPrOCO-	3-furyl	RaCOO-
IPrOCO-	2-thienyl	RaCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RaCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	RaCOO-
iPrOCO-	izopropyl	RaCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	RaCOO-

122

iPrOCO-	cyklopentyl	R_aCOO-
iPrOCO-	fenyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RaCOO
nPrOCO-	2-thienyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	RaCOO-
nPrOCO-	izopropyl	RaCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	RaCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	RaCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RaCOO-
nPrOCO-	fenyl	RaCOO-
nPrCO-	2-furyl	RaCOO-
nPrCO-	3-furyl	RaCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RaCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RaCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	izobutenyl	RaCOO-
nPrCO-	izopropyl	RaCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	RaCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	RaCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RaCOO-
nPrCO-	fenyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	EtCOO-

123

2-FuCO-	3-furyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	EtCOO-
2-FuCO-	izopropyl	EtCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	EtCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	EtCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	EtCOO-
2-FuCO-	fenyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-furyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	EtCOO-
2-ThCO-	izopropyl	EtCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	EtCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	EtCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	EtCOO-
2-ThCO-	fenyl	EtCOO-
2-PyCO-	2-furyl	EtCOO-
2-PyCO-	3-furyl	EtCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	EtCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	EtCOO-

124

2-PyCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	EtCOO-
2-PyCO-	izopropyl	EtCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	EtCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	EtCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	EtCOO-
2-PyCO-	fenyl	EtCOO-
3-PyCO-	2-furyl	EtCOO-
3-PyCO-	3-furyl	EtCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	EtCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	EtCOO-
3-PyCO-	izopropyl	EtCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	EtCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	EtCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	EtCOO-
3-PyCO-	fenyl	EtCOO-
4-PyCO-	2-furyl	EtCOO-
4-PyCO-	3-furyl	EtCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	EtCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	EtCOO-
4-PyCO-	izopropyl	EtCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	EtCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	EtCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	EtCOO-
4-PyCO-	fenyl	EtCOO-

125

c₄h₇co-	3-furyl	EtCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	EtCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	EtCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	EtCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	EtCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	EtCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	EtCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	EtCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	EtCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	EtCOO-
c₄h₇co-	fenyl	EtCOO-
EtOCO-	3-furyl	EtCOO-
EtOCO-	3-thienyl	EtCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	izobutenyl	EtCOO-
EtOCO-	izopropyl	EtCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
EtOCO-	fenyl	EtCOO-
ibueCO-	2-furyl	EtCOO-
ibueCO-	3-furyl	EtCOO-
ibueCO-	3-thienyl	EtCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	izobutenyl	EtCOO-
ibueCO-	izopropyl	EtCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	EtCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	EtCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	EtCOO-

126

ibueCO-	fenyl	EtCOO-
iBuCO-	2-furyl	EtCOO-
iBuCO-	3-furyl	EtCOO-
iBuCO-	2-thienyl	EtCOO-
iBuCO-	3-thienyl	EtCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	izobutenyl	EtCOO-
iBuCO-	izopropyl	EtCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	EtCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	EtCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	EtCOO-
iBuCO-	fenyl	EtCOO-
iBuOCO-	2-furyl	EtCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iBuOCO-	izopropyl	EtCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
iBuOCO-	fenyl	EtCOO-
ÍPrOCO-	3-furyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	EtCOO-
ÍPrOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	EtCOO-
ÍPrOCO-	izopropyl	EtCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
ÍPrOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
iPrOCO-	fenyl	EtCOO-

127

nPrOCO-	2-furyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-furyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	EtCOO-
nPrOCO-	izopropyl	EtCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	EtCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
nPrOCO-	fenyl	EtCOO-
nPrCO-	3-furyl	EtCOO-
nPrCO-	3-thienyl	EtCOO-
nPrCO-	2^-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	izobutenyl	EtCOO-
nPrCO-	izopropyl	EtCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	EtCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	EtCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	EtCOO-
nPrCO-	fenyl	EtCOO-

Přiklad 9

Další taxany mající C-10 esterový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v přikladu 6 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 8, kde R? je hydroxy a R₁₀ má v každé této sérii (tj. v každé ze série „A až „K) význam uvedený

128 • Λ ♦ · 9 9 0 9

999 9 90 990 99 99·9 shora, včetně kde Rio je Ri_0aCOO- a Rio_a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl.

Ve sloučeninách série „A má X₁₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například, terc-butyl) a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají Xio a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají Xio a Rg_a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

129 • ···♦ ·« · ·« ·* • · · ♦♦·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9

999 · *· ·♦· ·♦ 9999

Ve sloučeninách sérii „D a ,,E má Xio význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R₇, Rg (série D pouze) a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají Xio, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ₇₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má Xio význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo • · ·

130 pyridyl, Χίο je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají Xio, R2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Kterýkoliv substituent z X₃, X₅, R₂, R₇ a R₉ může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

131 *··· ·« ·· · · · ·

Série	Xs	X₃	Rio	r₂	Rg	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	CsHsCOO-	0	H
A2	-COXio	heterocyklo	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	H
A4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO—	c₆h₅coo-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	c_sh₅coo-	0	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
A9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	0	H
All	-cox₁₀	případně	RioaCOO-	c₆h₅coo-	0	H

• ···· ·· « ·· ·· ·· · « ♦ ·· ····

132 # · ··· « · · ··· · ·· 999 9· 9999

		substituovaný C₂až Cg alkynyl
AI 2	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	RaaCOO-	0	H
B3	-CONHX₁₀	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
Ββ	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHX₁₀	případně	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H

«·«** ·· « ·· Φ·

Φ · · · · · · · · 4 · • · ··* « · *

133 • · ♦ · · ·«· ··· · Μ *»· ·· ··*·

		substituovaný C₂až Cg alkynyl
Cl	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C2	-cox₁₀	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO“	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO“	H
C6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO“	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaCOO—	C_sH₅C00-	RgaCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO-	H
Cil ·	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	C_sH₅COO-	RgaCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅C00-	OH	H

134

Φ ··»!	ΦΦ *	··	φφ
>· ·	♦	Φ	ΦΦ	φ	♦	Φ 4
• ·	>	•	•	φ	φ	Φ
• ·	•	•	Φ	•	•	Φ
	·«		ΦΦ»		φφ	• ΦΦΦ

D2	-COX₁₀	heterocyklo	RioaCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D3	-CONHX10	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D4	-COOX10	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	CsHgCOO-	OH	H
D5	-COX10	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D6	-CONHX10	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D7	-COOX10	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	CgHgCOO-	OH	H
D8	-COX10	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	CgHgCOO-	OH	H
D9	-CONHX10	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D10	-COOX10	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D11	-COX10	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D12	-CONHX10	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	CgHsCOO-	OH	H
Ε1	-COOX10	heterocyklo	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	OH
Ε2	-COX10	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅CÓO-	0	OH
Ε3	-CONHX10	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε4	-COOX10	případně	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	OH

135

• ····	ΦΦ	• ··	*·
• Φ ·	• Φ	• Φ	Φ	Φ	Φ φ
• ·		•	φ	♦	φ	•
Φ Φ 9	•	•	•	• ·	φ	•
• · ΦΦ« 4»	• · • φ	• φφφ	φ φ·	φ	φ ♦ φφ·

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
Ε5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	CgHgCOO-	0	OH
Ε6	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	CgHgCOO-	0	OH
Ε7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε11	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	OH
Ε12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	CgHgCOO-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	H
F2	-cox₁₀	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_a alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F5	-COXio	případně	RlOaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H

136

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
F6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	RzaCOO-	RgaCOO-	H
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	RžaCOO-	Rg_aCOO-	H
F9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO^-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
Fll	-COXio	případně substituovaný Co	RioaCOO-	RžaCOO-	RgaCOO-	H
		až C₈ alkynyl
F12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	RzaCOO-	OH	H
G5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H

137

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	Rio_aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně .s.ub.at.i-tu.Qvaný až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	CsHsCOO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	C₆H_sC00-	OH	OH
H6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H7	-COOXio	případně	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH

138

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	Rio_aCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaCOO-	C_sH₅COO-	OH	OH
Hll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	C_sH₅COO-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
I 2	.-COXio	Keterxzcyklo__________	RlOaC 0 0 - —	-Rža-COO——	Ό —	-OS-
13	-CONHXio	heterocyklo	RlOaCOO—	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaCOO^-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	RzaCOO-	0	OH
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně	RlOaCOO-	R_2aCOO-	0	OH

• · · ·

I»

139

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R₂aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

• · · · • · • ·

140

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-		OH
K5	-COXio	případně -snbsti-tuov-anrý- C₂ až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2acoo-	Rg_aCOO-	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	OH
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K8	-COXio	případně substituovaný C₂až C_s alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	OH
K10	-COOX₁₀	případně	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

141

		substituovaný až C₈ alkynyl	c₂
Kil	-COX10	případně substituovaný až C₈ alkynyl	c₂	ŘioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K12	-CONHX10	případně substituovaný až C₈ alkynyl	c₂	RioaCOO-	RzaCOO-	R_9aCOO-	OH

Přiklad 10

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonii

Čtyři sta buněk (HCT116) se umístí do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v CO₂_ inkubátoru.. při -3-7- °C po - dobu - 5 hodin, při čemž- buňky- ulpí- -na - dně--misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou sloučeninu se stanoví hodnoty ID50 (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

142

Sloučenina	IN VÍTRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2_ř1
docetaxel	0,6
0499	<1
0503	<1
0517	<10
0521	<1
0536	<1
0549	<10
0550	<10
0562	<1
0578	<1
0583	<10
0596	<10
0602	<1
0611	<10
0625	<1
0634	<10
0647	12.0
0659	<1
0663	<1
0670	<1

9 • 9 9 9

143

0687	<1
0691	<1
0706	<1
0719	<10
0720	<10
0732	<10
0748	<10
0838	<1
0843	<1
0854	<1
0860	<1
0879	<1
0882	<1 ·· ......... ......
0890	<1
0908-------	<1---------------------
0919	<1
0923	<1
0937	<10
0947	<1
0951	<1
0966	<10
0978	<1
0983	<1
0999	<1
1003	<1
1011	<1
1020	<1
1031	<10
1044	<1
1060	<1
1879	<10

144 ···

1883	<10
1892	<1
1900	<1
1911	<10
1923	<1
1939	<1
1948	<10
1954	<1
1964	<10
1970	<10
1988	<10
2101	<1
2111	<1
2124	<10
2132
2142	<1
2159	<1
2164----------	~<1-------------------___
2173	<1
2181	<10
2199	<10
2202	<1
2212	<10
2226	<1
2238	<1
2242	<10
2255	<1
2269	<1
2273	<1
2287	<1
2291	<1

145

2306	<10
2319	<10
2320	<1
2332	<1
2348	<1
2353	<10
2366	<1
2379	<1
2380	<1
2392	<1
2408	<1
2413	<10
2424	<10
2439	<10
2442	<1
2455	<10
2464	<1
2472	<1
2488	<1
2499	<1
2503	<1
2511	<1
2520	<10
2781	<1
2794	<1
2802	<1
2813	<1
2826	<1
2838	<1
2844	<10
2855	<1

146 • ·

2869	<10
3053	<1
3071	<1
3096	<1
3102	<1
3110	<1
3129	<10
3132	<1
3148	<1
3163	<1
3204	<1
3219	<1
3222	<1
3258	<1
3265	<10
3297	<1
3314	<Δ__________________________
3352	<1
3361	<1
3370	<1
3408	<1
3417	<1
3425	<1
3453	<1
3482	<1
3494	<1
3513	<1
3522	<1
3535	<1
3543	<10
3588	<10 -

147 ♦ · « ♦· 999 9

3595	<1
3603	<10
3644	<1
3656	<1
3663	<1
3677	<1
3686	<1
3693	<1
3800	<1
381,8	<1
3853	<1
3866	<1
3909	<1 '
3938	<10
3945	<1
3957	<10
3971	<1
3982	<1
3994	<1
4051	<1
4062	<1
4112	<10
4121	<10
4190	<10
4207	<10
4329	<1
4335	<1
4344	<1
4665	<10
4704	<10
4711	<10

« ·

148

4720	<10
4799	<1
4808	<10
4834	<10
4888	<1
4919	<1
4944	<1
5011	<10
5040 '’	<1 ~
5065	<10
5144	<10
5232	<10
5495	<1 .
6522	<1 .

Příklad 11

Příprava taxanu majícího C-7 substituovanou acetátovou skupinu a C—10 hydroxylovou skupinu

N-Debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)10-deacetyl-7-methoxyacetyltaxol (6226)

K roztoku N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'(2-furyl)-2'-(2-methoxy-2-propyl)-7-benzyloxykarbonyl-lOdeacetyl-10-trimethylsilyltaxolu (2,50 g, 2,292 mmol) v 50 ml ethylacetátu se přidá 10% Pd-C (500 mg) a směs se míchá při teplotě okolí pod atmosférou vodíku (latexové balony) po dobu 45 minut. TLC reakční směsi (silikagel, 1:1 ethylacetát:hexan) vykazuje přítomnost pouze produktu. Směs se poté filtruje přes celit (5 g) a celit se poté promyje 25 ml ethylacetátu.

· « « ♦ ♦ ·· • · ♦ · • · ·

Spojené ethylacetátové frakce se koncentruji za sníženého tlaku a získá se N-debenzoyl-N-terc-amýloxykarbonyl-3'desfeny1-3'-(2-furyl)-10-deacetyl-7-methoxyacetyltaxol jako bílá pevná látka, 2,10 g (96 %), která se použije přímo v dalším stupni

K roztoku N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'(2-furyl)-2'-(2-methoxy-2-propyl)-10-deacetyl-10trimethylsilyltaxolu (400 mg, 0,418 mmol) ve 4 ml bezvodého pyridinu se při 0 °C a pod atmosférou dusíku přidá DMAP (20 mg, 0,16 mmol). K této směsi se přidá po kapkách methoxyacetylchlorid (96 ml, 1,045 mmol). TLC (silikagel, 2:3 ethylacetát:hexan) po třech hodinách nevykazuje žádnou přítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 0 °C (lázeň led-voda) a reakce se zastaví přidáním 80 ml vody.

K reakční směsi se přidají při 0 °C (lázeň led-voda) 4 ml acetonitrilu a 2 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové a

- chladící lázeň se odstaví. Reakční směs se míchá pří teplotě----------místnosti 8 hodin a poté se zředí 60 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 10 ml nasyceného vodného NaHCO₃ a poté 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄ a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 365 mg žluté pevné látky, která se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, 1:1 ethylacetát:hexanu) a získá se 325 mg (88 %) N-debenzoyl-Nterc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-deacetyl-7methoxyacetyltaxolu. t. t. 166 až 167 °C; ¹H NMR (CDC1₃) 8,12

(m, 2H) , 7,62	(m,	1H) , 7,46 - 7,51 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) ,	6, 39
(dd, J =	3, 1,	1,5	Hz,	1H) , 6,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,21	(dd,
J = 8,8,	8,7	JHz,	1H)	, 5,67 (1H), 5,58 (m, 1H) , 5,26-5,	38
(m, 3H),	4, 98	(m,	1H)	, 4,76 (m, 1H) , 4,36 (d, J = 9,3 Hz,	1H) ,
4,21 (d,	J =	9,3	Hz,	1H) , 4,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ., 3,99	(m,
3H), 3,42	(s,	3H)	, 3,	30 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 2,55 - 2,60	(m,
1H), 2,43	(s,	3H)	, 2,	20 - 2,38 (m, 2H) , 1,98 (s, 3H) , 1,96 -

150 *·· ·· · ·· ·· • ···· «··· • · · · · · · * · · · · · · · · • ♦ ♦ · · 9 « • ·· ♦·♦ 99 999 9

1,98 (m, 1H) , 1,84 (bs, 3H) , 1, 62 - 1, 68 (m, 2H) , 1,36 (s,

3H) , 1,34 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,10 (s, 3H) , 0,81 (t, J =

8,2 Hz, 3H); Anal. Vypočteno pro C45H57NO17; C, 61,15; H, 6,50.

nalezeno: C, 61,01; H, 6,57.

Přiklad 12

Taxany mající C-7 substituovaný acetátový a C-10 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 11 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 1 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 9 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

Sloučenina	Xs	X3	r₇
5544	ibueCO-	2-furyl	AcOAcO-
5474	ibueCO-	2-furyl	MeOAcO-
5555	ibueCO-	2-furyl	PhOAcO-
5999	ibueCO-	2-furyl	MeOAcO-
6353	tAmOCO-	2-furyl	AcOAcO-
6226	tAmOCO-	2-furyl	MeOAcO-
5622	tBuOCO-	2-furyl	AcOAcO-
5515	tBuOCO-	2-furyl	EtOAcO
5445	tBuOCO-	2-furyl	MeOAcO-
5600	tBuOCO-	2-furyl	MeSAcO-

♦ · · ♦

151

5616	tBuOCO-	2-furyl	PhOAcO-
5835	tC₃H₅CO-	2-furyl	MeOAcO-
5811	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhOAcO-
5919	C3H5CO-	2-furyl	PhOAcO-
6326	tBuOCO-	2-furyl	MeOAcO-

Přiklad 13

Taxany mající C-7 substituovaný acetátový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupu popsaném v tomto dokumentu se připraví následující specifické taxany mající strukturní vzorec 10, kde R₇ má význam uvedený shora, včetně kde R₇ je R_7aCOO- a R_7a je heterosubstituovaný methyl. V jednom provedení je R_7achlormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, fenoxymethyl, acetoxymethyl nebo methylthiomethyl.

X₅	x₃	R10
tBuOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-

152 • φ · φ φ φ φ ·· · · φ φ

tBuOCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	izopropyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	fenyl	R_7aCOO-
benzoyl	2-furyl	R_7aCOO-
benzoyl	3-furyl	R_7aCOO-
benzoyl	2-thienyl	R_7aCOO-
benzoyl	3-thienyl	R_7aCOO-
benzoyl	2-pyridyl	R_7aCOO-
benzoyl	3-pyridyl	R_7aCOO-
benzoyl	4-pyridyl	R_7aCOO-
benzoyl	izobutenyl	R_7aCOO-
benzoyl	izopropyl	R_7aCOO-
benzoyl	cyklopropyl	R_7aCOO-
benzoyl	cyklobutyl	R_7aC00-
benzoyl	cyklopentyl	R_7aCOO-
benzoyl ~	fenyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	2-furyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	3-furyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	izopropyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	fenyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	2-furyl	R_7aCOO-

·» 4 ·

153

2-ThCO-	3-furyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	izopropyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
2-ThCO- .	cyklobutyl . . -	R_7aC00-_____
2-ThCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	fenyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	2-furyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	3-furyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	R_7aCOO~
2-PyCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	TGrCOD“
2-PyCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	izopropyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
2-PyCO-	fenyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	2-furyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	3-furyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	R_7aCOO-

···«

154

3-PyCO-	izopropyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
3-PyCO-	fenyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	2-furyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	3-furyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl _	R_7aC00-_ _ _
4-PyCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	izopropyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
4-PyCO-	fenyl	R_7aCOO-
CzH-/CO-	2-furyl	R_7aCOO- '
C₄H₇CO-	3-furyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	R₇₃C00-
c₄h₇co-	3-pyridyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	fenyl	R_7aCOO-
EtOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
EtOCO-	3-furyl	R_7aCOO-

·· J»9 • · · · • ♦ · ·· • *

155 ···· ··i • ·

9* •·

9··· • · · *· ··«·

EtOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
EtOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
EtOCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
EtOCO-	izopropyl	R_7aCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RjaCOO- . .
EtOCO-	fenyl	R_7aCOO-
ibueCO-	2-furyl	R_7aCOO-
ibueCO-	3-furyl	R_7aCOO-
ibueCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
ibueCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
ibueCO—	Á-zobu-tenyl	-R_7acoo- -
ibueCO-	izopropyl	R_7aCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
ibueCO-	fenyl	R_7aCOO-
iBuCO-	2-furyl	R_7aCOO-
iBuCO-	3-furyl	R_7aCOO-
iBuCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
iBuCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
iBuCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
iBuCO-	izopropyl	R_7aCOO-

156 ··«·

iBuCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
iBuCO-	fenyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	3-furyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO- _	3-pyridyl	R-_aCOO- .
ÍBuOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
ÍBuOCO-	fenyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
iPrOCC- “	3-furyl —	R_7;,COO-
iPrOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	izopropyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	fenyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	3-furyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-

157 • · · ·

nPrOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	izopropyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
nPrOCO-.	fenyl......	R_7aCOO-
nPrCO-	2-furyl	R_7aCOO-
nPrCO-	3-furyl	R_7aCOO-
nPrCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
nPrCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
nPrCO-	izobutenyl	R_7aCOO-
nPrCO-	ťzopropyi ^-	R_7a-COQ-~
nPrCO-	cyklopropyl	R_7aCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	R_7aCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	R_7aCOO-
nPrCO-	fenyl	R_7aCOO-

Přiklad 14

Taxany mající C-7 substituovaný acetátový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 11 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 11, kde R₁₀ je hydroxy a R₇ má v každé této sérii (tj. v každé ze série „A až „K) význam uvedený shora, včetně kde R₇ je R_7aCOO- kde R_7a je heterosubstituovaná • · « ·

158 methylová část postrádající atom uhlíku, který jev beta poloze k atomu uhlíku, jehož substituentem je skupina R_7a. Heterosubstituovaný methyl je kovalentně vázán k alespoň jednomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom může být zase substituovaný jinými heteroatomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalových, acetalových, esterových nebo etherových částí. Příklady substituentů R₇ zahrnují R_7aCOO-, kde R_7a je vodík, methyl, chlormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, fenoxymethyl, acetoxymethyl nebo methylthiomethyl.

Ve sloučeninách série „A má Χ_χ0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a R_Xo mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají Xio a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_ϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl) , R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_Xo mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají Xio a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný • · i · · · · i··· · ··· · ·· ·*· ·· ··· furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má Χ_ϊ0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , a R₇, R₉ (série D pouze) a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají Χ_ϊ0, R_2a a Rg_a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R_i0mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená_________ substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R_g a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má X_i0význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

160

Ve sloučeninách série „I mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_Σ0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají X₁₀, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo^nesubstituovaný furyl, thienyl nebo___________ pyridyl, X_xo je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R_i0mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

• · · ·

Série	Xs	X₃	r₇	Rs	r₉	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CeHsČOO-	0	H
A4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	0	H
A9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
All	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	C₆H₅C00-	0	H

« · ♦ · • ·

162

		až Cg alkynyl
AI 2	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B3	-CONHXío	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H

B5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B6	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂ -až-Ci -alkenyl------	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₃ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHXío	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H

163

		až C₈ alkynyl
Cl	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CeHsCOO-	RgaCOO-	H
C3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
C6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO^-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂ .až- -C# -a-l-k-e-n-y-1-------	R_7aCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
Cil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO-	H
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H

• ·

164

D3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D9	-CONHXio	případně substituovaný C₂ -až- C 8_ _al Jcenyl----	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H
Dli	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	CgHgCOO-	OH	H
El	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	OH

165

		až C₈ alkyl
E5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	CgHgCOO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C_s alkyl	R_7aCOO-	C_eH₅COO-	0	OH
E7	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E8	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C_sH₅COO-	0	OH
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHgCOO-	0	OH
E10	-COOXio	případně substituovaný C₂ až C« al kyny-1------	R_7aCOO-	CgHsCOO-	0	OH

Ell	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	CeHsCOO-	0	OH
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H

166 *·· * «

		až C₈ alkyl
F6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RiaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C_a alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
Fll	-COXio	případně substituovaný C₂ _až._ Cg—al kynyJ...	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H

167

		až C₈ alkyl
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂ -a_ž- -C₈ . al-ky-nyl-----	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CsHsCOO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
H3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H7	-COOXio	připadne substituovaný C₂	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH

• ♦

168

		až Cg alkenyl
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
Hll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aC00-	C₆H₅COO-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13_______	-CONHX_]0	neterocyk1©------	~R_7aCOO----	R_2aCOO-- -	Ό	ΌΉΓ
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aC00-	R_2acoo-	0	OH

169

		až C₈ alkenyl
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH

112	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂ -a-ž-Cs' -aAk-yl------	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

170

		až C₈ alkenyl
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K2	-COXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-		OH
K5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2acoo-	RgaCOO-	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K10	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

• ·

171

		až Cg alkynyl
Kil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K12	-CONHX10	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2acoo-	RgaCOO-	OH

Přiklad 15

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonii

Čtyři sta buněk (HCT116) se umísti do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v CO₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou sloučeninu se stanoví hodnoty ID50 (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií) .

172

Sloučenina	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2J
docetaxel	0,6
5544	<1
5474	<1
5555	<1
5999	<1
6353	<1
6226	<1
5622	<1
5515	<1
5445	<1
5600
5616	<1
5835	<1
5811	<1
5919	<1
! 6326	<1

Přiklad 16

Příprava taxanu majícího C-10 substituovanou acetátovou skupinu a C-7 hydroxylovou skupinu

N-Debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)10-methoxyacetyltaxol (6515)

K roztoku N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'(2-furyl)-2(2-methoxy-2-propyl)-7-benzyloxykarbonyl-l0deacetyl-10-trimethylsilyltaxolu (3,50 g) v 40 ml 1:1 soustavy

Μ· ·

173 • *· · · · 9V • · · 99 • · » < ·φ • · 9 99 ··· ·· ···« acetonitril-pyridin se při 0 °C (lázeň ledu a vody) přidá po kapkách během 10 minut 10 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě okolí 8 hodin, zředí se 200 ml ethylacetátu a promyje se 25 ml vody, 2 x 20 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a 25 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku a získá se N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfeny1-3'-(2-furyl)-7 benzyloxykarbonyl-10-deacetyltaxol jako bílá pevná látka, která se suší ve vysokém vakuu (0,1 mmHg, 12 hodin) a použije se přímo v dalším stupni.

K roztoku N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'(2-furyl)-7 benzyloxykarbonyl-10-deacetyltaxolu (2,17 g, 2,293 mmol) v bezvodém methylenchloridu (6 ml) se přidá za míchání triethylamin (1,60 ml, 11,46 mmol) a poté po kapkách 0,46 ml triethylsilylchloridu. TLC směsi (silikagel, 2:3 ethylacetát:hexanu) po 2 hodinách vykazuje tvorbu pouze jednoho produktu. K reakční směsi se přidají 2 ml nasyceného vodného NaHCO₃ a reakční směs se zředí 70 ml ethylacetátu, promyje se 10 ml nasyceného vodného NaHCO₃ a 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se čistý N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-2'triethylsilyl-7-benzyloxykarbonyl-10-deacetyltaxol jako bílá pevná látka (2,21 g, 91 %).

K roztoku N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3(2-furyl)-2'- triethylsilyl-7-benzyloxykarbonyl-10-deacetyltaxolu (660 mg, 0,622 mmol) ve 4 ml bezvodého pyridinu se při 0 °C přidá pod atmosférou dusíku DMAP (20 mg, 0,16 mmol).

K této směsi se přidá po kapkách methoxyacetylchlorid (220 ml, 2,489 mmol). TLC (silikagel, 2:3 ethylacetát:hexanu) vykazuje

174 ·« ·♦ • 9 9 ·

9 9

9 9 9

9 9

9999 nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na 0 °C (bázeň led-voda) a reakce se zastaví přidáním 80 ml vody.

K reakční směsi se přidají při 0 °C (lázeň led-voda) 4 ml acetonitrilu a 2 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové a chladící lázeň se odstaví. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin a poté se zředí 60 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 10 ml nasyceného vodného NaHCO₃ a poté 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄ a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 602 mg žluté pevné látky, která se čistí mžikovou chromatografii (silikagel, 1:1 ethylacetát:hexanu) a získá se 538 mg (85 %) čistého Ndebenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl) -7benzyloxykarbonyl-10-deacetyl-10-methoxyacetyltaxolu (TL-650);

t. t. 145 až 146 °C; Anal. Vypočteno pro C53H63NO19; C, 62, 53; H,

6,24. Nalezeno: C, 62,26; H, 6,20.

K roztoku N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl-3'-desfenyl-3'(2-furyl)-7-benzyloxykarbonyl-10-deacetyl-10-methoxyacetyltaxolu (TL-650, 350 mg, 0,343 mmol) v 15 ml ethylacetátu se přidá 10% Pd-C (100 mg). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (použití latexových balonů) 1 hodinu, kdy TLC (silikagel, 1:1 ethylacetát:hexany) nevykazuje přítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se poté filtruje přes celit (3 g) a celitový polštářek se promyje 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se koncentrují za sníženého tlaku a získá se 315 mg bílé pevné látky, která se čistí mžikovou chromatografii (silikagel, 55:45 ethylacetát:hexanu) a získá se 283 mg (93 %) čistého N-debenzoyl-N-terc-amyloxykarbonyl3'-desfenyl-3(2-furyl)-10-methoxyacetyltaxolu. t. t. 164 až 166 °C; ^XH NMR (CDCI3) 8,13 (m, 2H) , 7,62 (m, 1H) , 7,46 - 7,51 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 6,41 (bs, 1H) , 6,39 (dd, J= 3,1, 1,5 Hz, 1H) , 6,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,22 (dd, J = 8,8, 8,7 Hz, • · 4 · « v ·

175 • 4 ·*

4,76 (m,

4 » «

1H), 4,42 (m, 2H) , 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,28

5,5 Hz, 1H) , 2	,55 - 2,	60 (m,	1H)	, 2	Ml	(s,
(m, 2H) , 1,92	(s, 3H),	1,91	- 1,	94	(m,	1H)
1,62-1, 68 (m,	2H) , 1,6	2 (s,	3H) ,	1,	36	(s,
1,23 (s, 3H),	1,16 (s,	3H) ,	0, 80	(t	, J	= 8
Vypočteno pro	C45H57NO17	.1/2H₂	0; c,	60	,47;	H,

3H), 2,20 - 2,38 f

6,49. nalezeno: C,

1,68 (bs, 3H) , ,2 Hz, 3H); Anal.

60, 64; H, 6, 45.

Přiklad 17

Další taxany mající C-10 substituovaný acetátový a C-7 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 16 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 16 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 12 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

Sloučenina	Xs	x₃	R10
6577	tAmOCO-	2-furyl	AcOAcO-
6515	tAmOCO-	2-furyl	MeOAcO-
60 6 6	tC₃H₅CO-	2-furyl	MeOAcO-
6111	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhOAcO-

176

Přiklad 18

Taxany mající C-10 substituovaný acetátový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupu popsaném v příkladu 16 a jinde v tomto dokumentu se připraví následující specifické taxany mající strukturní vzorec 13, kde Riq je R_10aCOO- a Rio_a je heterosubstituovaný methyl. V jednom provedení je Ri_Oachlormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, fenoxymethyl, acetoxymethyl nebo methylthiomethyl.

X₅	X₃	Rio
tBuOCO-	2-furyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	3-furyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R_10aCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	izopropyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	RlOaCOO-
tBuOCO-	fenyl	RlOaCOO-

F · · · ·

177

benzoyl	2-furyl	RioaCOO-
benzoyl	3-furyl	RioaCOO-
benzoyl	2-thienyl	RioaCOO-
benzoyl	3-thienyl	RioaCOO-
benzoyl	2-pyridyl	RioaCOO-
benzoyl	3-pyridyl	RioaCOO-
benzoyl	4-pyridyl	RioaCOO-
benzoyl	izobutenyl	RioaCOO-
benzoyl	izopropyl	RioaCOO-
benzoyl	cyklopropyl	RioaCOO-
benzoyl	cyklobutyl	RioaCOO-
benzoyl	cyklopentyl	RioaCOO-
benzoyl	fenyl	RioaCOO-
2-FuCO-	2-furyl	RioaCOO-
2-FuCO-	3-furyl	RioaCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	RioaCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	RioaCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	RioaCOO—
2-FuCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	RioaCOO-
2-FuCO-	izopropyl	RioaCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RlOaCOO^-
2-FuCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
2-FuCO-	fenyl	RioaCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RioaCOO-
2-ThCO-	3-furyl	RioaCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	RioaCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	RioaCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	RioaCOO-

«»«»

178

2-ThCO-	izobutenyl	RioaCOO-
2-ThCO-	izopropyl	RioaCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
2-ThCO-	fenyl	RioaCOO-
2-PyCO-	2-furyl	RioaCOO-
2-PyCO-	3-furyl	RioaCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	RioaCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	RioaCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RioaCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RioaCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
2-PyCO-	fenyl	RioaCOO-
3-PyCO-	2-furyl	RioaCOO-
3-PyCO-	3-furyl	RioaCOO—
3-PyCO-	2-thienyl	RioaCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	RioaCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	RioaCOO-
3-PyCO-	izopropyl	RioaCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
3-PyCO-	fenyl	RioaCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RioaCOO-

179 ···· ·· ··· ·* »· • e · · • · 4» • · · · • · · ·· ··«·

4-PyCO-	3-furyl	RioaCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	RioaCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RioaCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RioaCOO-
4-PyCO-	izopropyl	RioaCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
4-PyCO-	fenyl	RioaCOO-
C4H7CO-	2-furyl	RioaCOO-
C4H7CO-	3-furyl	RioaCOO-
C4H7CO-	2-thienyl	RioaCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	RioaCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	RioaCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	RioaCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	RioaCOO-
C4H7CO-	izobutenyl	RioaCOO-
C₄H7CO-	izopropyl	RioaCOO-
C4H7CO-	cyklopropyl	RioaCOO—
C4H7CO-	cyklobutyl	RioaCOO-
C4H7CO-	cyklopentyl	RioaCOO-
C4H7CO-	fenyl	RioaCOO-
EtOCO-	2-furyl	RioaCOO—
EtOCO-	3-furyl	RioaCOO-
EtOCO-	2-thienyl	RioaCOO-
EtOCO-	3-thienyl	RioaCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RioaCOO-

180

•	····	··
··	•	• ·
•	•	• ·
•	• 9	• ·
•	•	• ·
···	•	··

EtOCO-	izopropyl	RioaCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	RlOaCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	R_10aCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
EtOCO-	fenyl	RioaCOO-
ibueCO-	2-furyl	RioaCOO-
ibueCO-	3-furyl	RioaCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RioaCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RioaCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
ibueCO-	izobutenyl	RioaCOO-
ibueCO-	izopropyl	RioaCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
ibueCO-	fenyl	RioaCOO-
iBuCO-	2-furyl	RlOaCOO—
iBuCO-	3-furyl	RioaCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RioaCOO—
iBuCO-	3-thienyl	RioaCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	R_10aCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	RlOaCOO-
iBuCO-	izobutenyl	RioaCOO-
iBuCO-	izopropyl	RioaCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	R_10aCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
iBuCO-	fenyl	RioaCOO-
iBuOCO-	2-furyl	RioaCOO-
iBuOCO-	3-furyl	RioaCOO-

181 • c · ·

iBuOCO-	2-thienyl	RioaCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	RioaCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
iBuOCO-	izobutenyl	RioaCOO-
iBuOCO-	izopropyl	RioaCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
iBuOCO-	fenyl	RioaCOO-
iPrOCO-	2-furyl	RioaCOO-
iPrOCO-	3-furyl	RioaCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	RioaCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RioaCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
IPrOCO-“	' i zobut eny 1	RlOaCOÓ-
iPrOCO-	izopropyl	RioaCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
iPrOCO-	fenyl	RioaCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RioaCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RioaCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	RioaCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	RioaCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	RioaCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	RioaCOO-
nPrOCO-	izopropyl	RioaCOO-

182

nPrOCO-	cyklopropyl	R_10aCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	R_10aCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
nPrOCO-	fenyl	RioaCOO-
nPrCO-	2-furyl	RioaCOO-
nPrCO-	3-furyl	RioaCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RioaCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RioaCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RioaCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RioaCOO —
nPrCO-	4-pyridyl	RioaCOO-
nPrCO-	izobutenyl	RioaCOO-
nPrCO-	izopropyl	RioaCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	RioaCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	RioaCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RioaCOO-
nPrCO-	fenyl	RioaCOO-

Přiklad 19

Taxany mající C-10 substituovaný acetátový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 16 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 14, kde R₇ je hydroxy a R₁₀ má v každé této sérii (tj. v každé ze série „A až „K) význam uvedený shora, včetně kde R_i0 je Ri_0aCOO- kde Ri_Oa je heterosubstituovaná methylová část postrádající atom uhlíku, který jev beta poloze k atomu uhlíku, jehož substituentem je skupina Ri_Oa. Heterosubstituovaný methyl je kovalentně vázán k alespoň jednomu heteroatomu a případně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo halogen. Heteroatom může být zase substituovaný jinými

heteroatomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketalových, acetalových, esterových nebo etherových části. Příklady substituentů R_i0 zahrnují Ri_0aCOO-, kde Rioa je chlormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, fenoxymethyl, acetoxymethyl nebo methylthiomethyl.

Ve sloučeninách série „A má Χχ₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_xo je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, . fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají Χχ₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl) , R_?a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný ~.....~ furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají X_i0 a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má Χχ₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například ♦ ·

184 terc-butyl), a R₇, R₉ (série D pouze) a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají X_i0, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

_ Ve sloučeninách série „H má X—: význam jak je definováno----v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

• · · • ·

185

Ve sloučeninách série „J mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají Xi₀, R_2a a Rg_a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Kterýkoliv substituent z X₃, X₅, R₂, R₇ a Rg může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy,___________ alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

(14)

Série	Xs	x₃	Rio	r₂	r₉	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A2	-cox₁₀	heterocyklo	RioaCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A4	-COOXio	případně	RlOaCOO-	C_SH₅COO-	0	H

« · • ·

186

		substituovaný C₂ až Cg alkyl
A5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	CsHgCOO-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO-	CgHsCOO-	0	H
A9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A10	-COOXj.0	případně subs t i t uo va-ný - C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
All	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO“	C₆H_sCOO-	0	H
AI 2	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	c₆h₅coo-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2acoo-	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B5	-COXio	případně	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H

187

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
B6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C2 až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOXio	případně substituovaný C₂až C8 alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	případně substi tuovaný-G₂ až Cg alkynyl	RioaCOO-	RzaCOO-	0	H
B12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	CgHsCOO-	Rg_aCOO-	H
C3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO—	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	CgHgCOO-	RgaCOO-	H
C6	-CONHXio	případně	RioaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H

♦ · · · • » ··

188

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	CeHgCOO-	RgaCOO-	H
C8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO^-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	c_sh₅coo-	RgaCOO-	H
Cil	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO-	H
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	CgHsCOO-	Rg_aCOO-	H

Dl	-COOXio	heterocyklo	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-cox₁₀	heterocyklo	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D7	-COOXio	případně	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H

Φ · · 4

189

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
D8	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
Dli	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	CgHsCOO-	OH	H
El	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E2______	-COXio _.	h e t e r o c y k 1 o---------	RioaCOO- -	CgHiCOO-'	0	OH
E3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	CsHsCOO-	0	OH
E8	-COXio	případně'	RioaCOO-	c_sh₅coo-	0	OH

190

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	CsHgCOO-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F4	-COOXio	případně substituc váný- C₂~ až C₈ alkyl	RioaCOO-	RgaCOO-	RgaCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO —	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F6	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_a alkenyl	RlOaCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F9	-CONHXio	případně	RlOaCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H

• ·

191

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
Fll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	případně s ubs-t i t uo váný -(¾ - až C₈ alkyl	RlOaCOO—	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	RzaCOO-	OH	H
G1O	-COOXio	případně	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	H

« «

192

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO^-	R₂aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C_g alkynyl	RlOaCOO-	R_2aC00-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	RlOaCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	RlOaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO-	C₆H₅C00-	OH	OH
H5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H6	-CONHXio	případně su-b-shituovaný -C₂~ až C₈ alkyl	RlOaCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
Hll	-COXio	případně	RlOaCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH

193

		substituovaný C₂až Cg alkynyl
H12	-CONHXio	připadne substituovaný C₂až Cg alkynyl	Rio_aCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	Ri_0aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	heterocyklo	R10_aCOO—	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaCOO-	R_2acoo-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
17	-COOXio	případně subst ituováný - C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	R_2acoo-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXj.0	případně	RlOaCOO-	R_2acoo-	0	OH

194

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
JI	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aC00-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaCOO^-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaCOO“	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH

195

K2	-cox₁₀	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K3	-CONHXio	heterocyklo	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-		OH
K5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO~	OH
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_g alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K8	-COXio	případně substituovaný C₂až C_s alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Kil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH

Přiklad 20

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonií

196

Čtyři sta buněk (HCT116) se umísti do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v CO₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou sloučeninu se stanoví hodnoty ID₅₀ (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

, Sloučenina	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2,1
docetaxel	0,6
6577	<1
6515	<1
6066	<1
6111	<1

Příklad 21

Příprava taxanu majícího C-7 karbonátové a C-10 hydroxylové substituenty

197

HO

OTEŠ	TESO „
f₃cH	\ zr	pH
NTES	/~\ J \ /
---------->	ho···/ V
LHMDS	HOá\- ^Bz°AcO^X	-O

10-Triethylsilyl-lO-deacetylbaccatin III.

K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetylbaccatinu III v 50 ml THF se při teplotě -10 °C v atmosféře dusíku během 3 minut přidá 0,857 ml (2,76 mmol, 1,5 mol ekviv.) N,O-(bis)-TEStrifluoracetamidu. Poté se přidá 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (0,055 mmol, 0,03 mol ekviv.). Po 10 minutách se přidá 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol ekviv.) methanolu a po dalších 5 minutách se přidají 4 ml (0,055 mmol, 0,03 mol ekviv.) kyseliny octové. Roztok se zředí 300 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahuj i 100 ml ethylacetátu- a- spojené -or-gani-cké- vrstvy se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101 %) se sebere filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vroucím ethylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na teplotu místnosti poskytuje 1,132 g (94 %) bílé pevné látky, t.t. 242 °C [a]_D ²⁵ -60, 4 (c 0,7, CHC13) ; ^XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (p.p.m): 8,10 (2H, d, Jm = 7,5 Hz, Bzo) , 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp) , 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz,

Bzm) , 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2) , 5,26 (1H, s, H10),4,97 (1H, dd, J60 = 2,2 Hz, J6a =9,9 Hz, H5) , 4,85 (1H, dd, J14a=

8,9 Hz, J14P = 8,9 Hz, H13) , 4,30 (1H, d, σ20β = 8,5 Hz, H20oc),

4,23 (1H, ddd, J7OH - 4,5 Hz, J6a =6,6 Hz, Η6β = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J20a =8,5 Hz, Η20β) , 4,00 (1H, d, J2 = 6, 9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, ύ6β = 14,5 Hz, • * •

* ♦

♦ • ·

198

Η6α) , 2,28 - 2,25 (5Η, m, 4Ac, Η14α, Η14β) , 2,02

18Me) , 1,97 (1Η, d, J7 = 4,5 Hz, H70H), 1,78 (1H,

11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η6β) , 1,68 (3H, s, 19Me) , 1,56 (1H, s, OHI), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,06 (3H, s, 16Me) , 0,98 (9H, t, JCH₂(TES) =7,3 Hz, CH₃(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH₃(TES) =7,3 Hz, CH₂(TES)).

10-Triethylsilyl-10-deacetyl-7-methoxykarbonylbaccatin III

K roztoku 9,3 g (14,1 mmol) lO-triethylsilyl-10-deacetylbaccatinu III a 10,35 g (84,6 mmol) DMAP v 500 ml dichlormethanu se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá 2,15 ml (22,7 mmol-, - 1,5 mol ekviv.) methylchlorformiátu. Směs se míchá při 0 °C 4 hodiny, zředí se 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 500 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml solanky, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se 8,92 g (88 %) 10-triethylsilyl-10-deacetyl-7-methoxykarbonylbaccatinu III. t. t. 260 až 262 °C; [oc]_D ²⁵ -54,3 (c 0,89, CHC13) ; ³Η NMR (CDC13, 500 MHz) Ó (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 8,5 Hz, Bzo) , 7,60

(1H,	t, Jm	. = 8,5 Hz,	Bzp), 7, 47 (2H, t,	Jo =	8,5	Hz, Bzm),
5, 64	(1H,	d, J3	= 7,	0 Hz,	H2	), 5,31 (1H,	dd,	J6a	= 7,0 Hz, υ6β
= 10,	0 Hz,	H7) ,	5, 28	(1H,	s,	H10), 4,96	(1H,	d,	J6a = 8,5 Hz,
H5) ,	4, 86	(1H,	t, JI	4a =	14,	0 Hz, σΐ4β =	7,0	Hz,	H13), 4,31

199

(1H,	d, σ20β	= 8,0 Hz,	H20a), 4,16 (	ÍH, d,	J20a = 8,0 Hz,
Η20β)	, 4,06	(1H, d, J2	=7,0 Hz, H3)	, 3,77	(3H, s, Ome), 2,65
(1H,	ddd, J7	= 7,0 Hz,	J5 = 8,5 Hz,	76β =	10, 0 Hz, H6a) , 2,29-
2,26	(5H, m,	4Ac, H14a	, Η14β), 2,08	(3H, s	, 18Me), 2,01 (1H, d,
130H)	, 1,92	(3H, ddd,	J7 = 10,0 Hz,	J5 = 2	, 3 Hz, J6a = 10,0
Hz, Η6β), 1,	80 (3H, s,	19Me), 1,18 (	3H, s,	17Me), 1,05 (3H, s,

16Me), 0,97 (9H, t, JCH₂(TES) = 8,0 Hz, CH₃(TES)), 0,59 (6H, dq, JCH₃(TES) = 8,0 Hz, CH₂(TES)).

2'-O-MOP-3-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-triethylsilyl-7 methoxykarbonyltaxoter.

K roztoku 495 mg (0,690 mmol) 10-triethylsilyl-l0-deacetyl-7methoxykarbonylbaccatinu III v 4 ml bezvodého THF se v atmosféře dusíku při -45 °C přidá 0,72 ml (0,72 mmol) ÍM roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hod se přidá roztok 278 mg (0,814 mmol) b-laktamu ve 2 ml bezvodého THF. Směs se zahřívá na 0 °C a po 2 hodinách se přidá 0,5 ml nasyceného bezvodého roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje dvakrát 5 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a za sníženého tlaku se koncentruje a tak se získá slabě žlutá pevná látka. Pevná látka se rekrystalizuje jejím rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu místnosti a tak se získá 679 mg (93 %) bílé krystalické pevné látky, která se použije v další reakci.

200

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-methoxykarbonyltaxoter

K roztoku 211 mg (0,199 mmol) 2'-O-MOP-3'-desfenyl-3(2thienyl)-10-triethylsilyl-7-methoxykarbonyltaxoteru v 1,7 ml pyridinu a 5,4 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá 0,80 ml (2,0 mmol) vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs se 14 hodin zahřívá na teplotu místnosti a poté se zředí 20 ml ethylacetátu a třikrát se promyje 2 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a poté 8 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a t ak se z iská 174 mg (100 %) bílé pevné .látky.- Surový produkt------------se krystalizuje se 2 ml rozpouštědla (směs CH₂Cl₂:hexan = 1:1,7) a tak se získá 168 mg (97 %) bílých krystalů, t. t.

142,5 až 143 °C; [a]_D ²⁵ -25, 10 (c 0,53, CHCI3; Anal. Vypočteno pro C43H53NO16S: C, 59,23; H, 6,13. Nalezeno: C, 58,99; H, 6,25. ¹H NMR (CDCI3, 500 MHz) :

Proton	d (ppm)	Typ	J (Hz)
2	5,69	d	H3(6,5)
o-benzoát	8,12	d	m-benzoát (7,5)
m-benzoát	7,51	t	o-benzoát (7,5), p-benzoát (7,5)
p-benzoát	7,62	t	m-benzoát (7,5)
3	4,01	d	H2(6,5)
4Ac	2,39	s
5	4,93	d	H6a(8,0)
6a	2,53	ddd	H7(7,5), H5(9,5), H6b(15,0)

201

6b	2,00	ddd	H7(ll,0), H5(2,5), H6a(15
7	5,29	dd	H6a(7,5), H6b(ll,0)
OMe	3,76	s
10	5,39	s
	10-OH	4,06	br s
13	6,23	t	H14a(9,0), H14b(9,0)
14a+14b	2,34	m
16Me	1,11	s
17Me	1,23	s
18Me	1,93	s	. . _ .... ..
19Me	1,86	s
20a	4,33	d	H20b(8,5)
20b	4,21	d	H20a(8,5)
2'	4,64	br
2ΌΗ	3,43	br
3'	5,51	br
3	7,10	d	H4(3,5)
4	7,01	dd	H5(5,0), H3(3,5)
5...............................	----------7,28.....-—	-d------
«4 (-5^ )-
NH	5,34	d	H3'(9,5)
(CH₃)₃C	1,35	s

Přiklad 22

Další taxany mající C-7 karbonátový a C-10 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 21 se opakuji, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 21 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 15 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

202

Sloučenina	Xs	X₃	r₇
4144	iPrOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4151	iPrOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4164	ibueCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4188	PhCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4222	2-FuCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4234	tBuOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4244	ibueCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4262	tBuOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4304	2-FuCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4355	ÍB-UOCO--	2-thienyl	Lí-eGC-OO—
4363	iBuOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4411	PhCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4424	2-ThCO	2-thienyl	MeOCOO-
4434	tBuOCO-	3-furyl	MeOCOO-
4455	2-ThCO	2-thienyl	EtOCOO-
4474	tBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4484	tBuOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
4500	tBuOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4515	tBuOCO-	3-thienyl	AcO-
4524	tBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
4533	tBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
4555	tBuOCO-	cyklopropyl	AcO-
4584	iBuOCO-	3-furyl	MeOCOO-
4566	tBuOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-

203

• »	• · • 9	9 9 9 9	·· 9 9	99 9 9 9
• ·	9 9	i	9 9	9
··· ·	• ·	♦ ··	99	99 · 9

4575	tBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
4624	iBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
4644	iBuOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
4656	iBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
4674	iBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4688	iBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
4696	iBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
4744	tC₃H₅CO-	2-furyl	MeOCOO-
4766	tC₃H₅CO-	2-thienyl	MeOCOO-
54 66	ibueCO-	2-furyl ..	BnOCOO-
6151	ibueCO-	2-furyl	EtOCOO-
6246	tAmOCO-	2-furyl	BnOCOO-
5433	tBuOCO-	2-furyl	BnOCOO-
4818	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtOCOO-
6566	tC₃H₅CO-	2-thienyl	BnOCOO-
4855	tC₃H₅CO-	2-thienyl	EtOCOO-
4464	tBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
4904	tC₃H₅CO-	3-furyl	EtOCOO-
4 877 - - -	-tCaKsCO--	ůt-rfuryl	MeOCOO-
4979	iBuOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4444	tBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4999	tC₃H₅CO-	3-thienyl	EtOCCo-
4969	tC₃H₅CO-	3-thienyl	MeOCOO-
5225	iBuOCO-	cpro	EtOCOO-
5211	iBuOCO-	cpro	MeOCOO-
5165	tBuOCO-	cpro	EtOCOO“

Přiklad 23

Další taxany mající C-7 karbonátový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 21 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany

204

	····	·♦	*	·«		··
	•	•	•	• Φ	•	•	• a
	•	• ·	•	•	«* ·	•
	•	• ·	•	•	•	•
··	Φ	··	.···	··

které mají strukturní vzorec 16 a kde R₇ je, jak uvedeno výše, včetně kde R₇ je R_aOCOO- a R_a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako methyl, ethyl, propyi, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný' fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substitueňty mohou být hydrokarbyl nebo kterýkoliv ze substituentů obsahujících heteroatom, vybraných ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

(16)

X₅	X₃	r₇
tBuOCO-	2-furyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	3-furyl	RaOCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-

• ·

205

tBuOCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	R_aOCOO-
tBuOCO-	fenyl	R_aOCOO-
benzoyl	2-furyl	R_aOCOO-
benzoyl	3-furyl	RaOCOO-
benzoyl	2-thienyl	R_aOCOO-
benzoyl	3-thienyl	R_aOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	R_aOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	R_aOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	R_aOCOO-
benzoyl	izobutenyl	R_aOCOO-
benzoyl	izopropyl	R_aOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	R_aOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	RaOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	R_aOCOO-
benzoyl	“fenyl·	ΑΌΓοσ-^-
2-FuCO-	2-furyl	RaOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	RaOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
2-FuCO-	fenyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	R_aOCOO-

206

2-ThCO-	3-furyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl.	RaOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
2-ThCO-	fenyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	3-furyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	RaOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
2-PyCO- -	í-pyrídyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RaOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RaOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
2-PyCO-	fenyl	RaOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	RaOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	RaOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	RaOCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	RaOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	RaOCOO-

207

3-PyCO-	izopropyl	RaOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
3-PyCO-	fenyl	RaOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RaOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	RaOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	R_aOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RaOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RaOCOO-
4-PyCO-	i zopropyl	RaOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
4-PyCO-	fenyl	RaOCOO-
C4H7CO- ' -	2-furyl	RaOCOO- -
C4H7CO-	3-furyl	RaOCOO-
C₄H₇CO-	2-thienyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	RaOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	RaOCOO-
Etoco-	2-furyl	RaOCOO-
Etoco-	3-furyl	RaOCOO-

208 • · t a · ·· · a · · a a · • · * · a a a

EtOCO-	2-thienyl	R_aOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
EtOCO-	izopropyl	RaOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
EtOCO-	fenyl	RaOCOO-
ibueCO-	2-furyl	RaOCOO-
ibueCO-	3-furyl	RaOCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RaOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RaOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
ibueCO-	izobutenyl'	RaOOOO-
ibueCO-	izopropyl	R_aOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
ibueCO-	fenyl	RaOCOO-
iBuCO-	2-furyl	RaOCOO-
iBuCO-	3-furyl	RaOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RaOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	RaOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	RaOCOO-
iBuCO-	izopropyl	RaOCOO-

• ·

209

iBuCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
iBuCO-	fenyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	2-furyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	3-furyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
ÍBuOCO-	fenyl	RaOCOO-
iPrOCO-	2-furyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	3-furyl ”1	R.aOCOQ-
iPrOCO-	2-thienyl	RaOCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RaOCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	izopropyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	cyklobutyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
ÍPrOCO-	fenyl	R_aOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RaOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RaOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	RaOCOO-

210

nPrOCO-	3-thienyl	R_aOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	R_aOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	R_aOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RaOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	RaOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	RaOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	RaOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
nPrOCO-	fenyl	RaOCOO-

nPrCO-	2-furyl	RaOCOO-
nPrCO-	3-furyl	RaOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RaOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RaOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RaOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RaOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	R_aOCOO-
nPrCO- --	iZ obut enyl	“RaOCUU^
nPrCO-	izopropyl	RaOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	R_aOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	R_aOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RaOCOO-
nPrCO-	fenyl	RaOCOO-
tBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
tBuOCO-	fenyl	EtOCOO-

211

benzoyl	2-furyl	EtOCOO-
benzoyl	3-furyl	EtOCOO-
benzoyl	3-thienyl	EtOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	izobutenyl	EtOCOO-
benzoyl	izopropyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	EtOCOO-
benzoyl .	cyklobutyl ..	EtOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	EtOCOO-
benzoyl	fenyl	EtOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
^2-TuCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-FuCO-	fenyl	EtOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	EtOCOO-

212

2-ThCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-ThCO-	fenyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl . .	EtOCOO--
2-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	Εΐοοσο-
3-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
3-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-

213

4-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
4-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
4-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
C4H7CO-..	2-furyl	.EtOCOO-
C4H7CO-	3-furyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	EtOCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	EtOCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	EtOCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	EtOCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	EtOCOO-
C4H7CO-	izobutenyl	EtOCOO-
C4H7CO-	izopropyl	EtOCOO-
·&4-:ΐ-;00—	~cy k t oprop y 1^_	EtOCOO-
C4H7CO-	cyklobutyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	EtOCOO-
Etoco-	2-furyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-furyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
EtOCO-	izopropyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-

214 • 4

EtOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
EtOCO-	fenyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-furyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	EtOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	izobutenyl	EtOCOO-
ibueCO-	izopropyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
ibueCO-	fenyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-furyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-furyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
IBuCO-'.....-	3--pyridyl	'EtOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	EtOCOO-
iBuCO-	izopropyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iBuCO-	fenyl	EtOCOO-
ÍBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
ÍBuOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-

215

iBuOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iBuOCO-	fenyl	EtOCOO-
iPrOCO-	2-furyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-furyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
iPrOCO-	izopropyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iPrOCO-	fenyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
nPrOCO-	fenyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-furyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-furyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	EtOCOO-

• ·· · • φ

216

nPrCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	EtOCOO-
nPrCO-	izopropyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
nPrCO-	fenyl	EtOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
tBuOCO-	fenyl	MeOCOO-
benzoyl	2-furyl	MeOCOO-
benzoyl	3-furyl	MeOCOO-
benzoyl	3-thienyl	MeOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	izobutenyl	MeOCOO-
benzoyl	izopropyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	MeOCOO-
benzoyl	fenyl	MeOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	MeOCOO-

217

2-FuCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-FuCO-	fenyl	MeOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-ThCO-	fenyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-PyCO“	3-furyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-

218

3-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3^_pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
3-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
4-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
4-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-furyl	MeOCOO-
C₄H₇CO-	3-furyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	MeOCOO-

219

c₄h₇co-	cyklobutyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	MeOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-furyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-furyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
EtOCO-	2^_pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
EtOCO-	izopropyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
EtOCO-	fenyl	MeOCOO-
ibueCO-	2-furyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-furyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	MeOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	izobutenyl	MeOCOO-
ibueCO-	izopropyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
ibueCO-	fenyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-furyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-furyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	MeOCOO-

220

iBuCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	MeOCOO-
ÍBuCO-	izopropyl	MeOCOO-
ÍBuCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
ÍBuCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
ÍBuCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
iBuCO-	fenyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
ÍBuOCO-	fenyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	2-furyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	3-furyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	izopropyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	fenyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-

221

nPrOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
nPrOCO-	fenyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-furyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-furyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	MeOCOO-
nPrCO-	izopropyl	MeOCOO-
nPrCO- ·	cyklopropyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
nPrCO-	fenyl	MeOCOO-

Příklad 24

Taxany mající C-7 karbonátový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 21 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 17, kde R₁₀ je hydroxy a R₇ má význam v každé této sérii (tj. v každé sérii „A až „K) význam uvedený shora, včetně kde R₇ je R_7aOCOO- a R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo

222 iř · ·< · · ♦ · ·· · · ·· · · · ·· ♦ t · « • · ♦ · · ·· ♦ • ♦ «·· « · · · · • · · · · · · ·

999 · ♦· 999 99 9999 nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl.

Ve sloučeninách série „A má Χχ₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl) , R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají Χ_ί0 a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má X_i0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo

223 • φ··» ·· φ ···» ·« · · φ Φ· * φ· φ • · ··· · ·φ • · · · φ · · φ ·· • · * · φ · *· ··· φ φφ φφφ φφ ··♦· pyridyl, Χίο je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , a R₇, Rg (série D pouze) a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají Xio, R2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R9 a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají X_x0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R10 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má X_i0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R10 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný

224

	99	9	• t	··
•	9 ·	9 ·	• ·	9 4
e	• *	©	·	•
•	• «		• ·	•
• ·			··	999 ·

furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ máji vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají Xi₀, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_χο je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R_xomají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

OAc (17)

Série	Xs	X₃	r₇	r₂	Rg	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	0	H

225

• ««··	• ·	9	99	*·
99 ·	•	•	99	9	9	9 9
• r	•	•	9	w	9	9
• · ·	•	•	9	9 9	•	9
• ·	• ·	•	9 9	9
··· ·	• 9	499	• 9	9fr9 ·

A2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	H
A3	-CONHXío	heterocyklo	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	H
A4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	H
A5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	H
A6	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	H
A9	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	H
A10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	H
All	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	H
AI 2	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	H
B1	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	H
B2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	H
B3	-CONHXío	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	H
B4	-COOXio	případně	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	H

226

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
B5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂až C_g alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-coox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C_a alkynyl	R_7a0C00-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOX₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	RgaCOO-	H
C3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO-	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C5	-COXio	případně	R_7aOCOO-	C_sH₅COO-	Rg_aCOO-	H

227 • ·· ·

		substituovaný C₂ až Cg alkyl
C6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Ce alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	R_9aCOO-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	R_9aCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Ce alkenyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C10	-COOX₁₀	připadne substituovaný C₂až Ce alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
Cil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	R_9aCOO-	H
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Ce alkynyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Ce alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cs alkyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D6	-CONHXio	případně	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	H

228 ·,<· • · ·« · ·

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
D7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	H
Dli	-COXio	případně substituovaný.C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
El	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	C₆H_sCOO-	0	OH
E7	-COOXio	případně	R_7aOCOO-	CeHgCOO-	0	OH

«♦ • ·

229 • · · · · «

• · Μ · · • · φ

· • »

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
Ε8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ε10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	CgHgCOO-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO~	CgHsCOO-	0	OH
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F2	-COXio.	heterocyklo.	R_7aOCOO-	R_2aC00-	Rg_aCOO-	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F4	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F8	-COXio	případně	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H

230

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
F9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
Fll	-COXio	připadne substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	R_7a0C00-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H

231 • · ♦

• »

		substituovaný C₂až Cg alkenyl
G10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H1O	-COOXio	případně	R_7aOCOO-	CgHgCOO-	OH	OH

232

		substituovaný C₂až Cg alkynyl
Hll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
11	-COOX₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-cox₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXío	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-coox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH

• o

233

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
112	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2acoo-	0	OH
JI	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2acoo-	OH	OH
J3	-CONHXío	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
JS	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHX₁₀	případně	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

234

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
ΚΙ	-COOXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K2	-cox₁₀	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
Κ3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
Κ4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-		OH
Κ5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO“	OH
Κ6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Κ7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Κ8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	OH
Κ9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
Κ10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ11	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

Přiklad 25 • 9

235

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonií

Čtyři sta buněk (HCT116) se umístí do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v C0₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4' ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily -a pro každou testovanou sloučeninu se stanoví hodnoty ID₅o (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

Sloučenina	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2,1
docetaxel	0,6
4144	<1
4151	<1
4164	<1
4188	<10

····

236

4222	<1
4234	<1
4244	<1
4262	<1
4304	<10
4355	<1
4363	<10
4411	<1
4424	<1 .
4434	<1
4455	<1
4474	<1
4484	<1
4500	<1
4515	<10
4524	<1
4533	<1
4555	<1
4584	<10
4566	<1
4575	<1
4624	<10
4644	<10
4656	<1
4674	<1
4688	<10
4696	<1
4744	<1
4766	<1
5466	<1
6151	<1

237

6246	<1
5433	<1
4818	<1
6566	<10
4855	<1
4464	<1
4904	<10
4877	<1
4979	<10
4444	<1
4999	<1
4969	<1
5225	<10
5211	<10
5165	<1

Přiklad 26

Příprava taxanů substituenty mající C-10 karbonátové a C-7 hydroxylové

10-Ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III

Ke směsi 0,941 g (1,73 mmol) 10-deacetylbaccatinu III a 0,043 g (0,17 mmol) CeCl₃ v 40 ml THF se při 25 °C přidá 0,64 ml

238

(4,32 mmol) diethylpyrokarbonátu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí 200 ml EtOAc, poté se promyje třikrát 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a solankou. Organický extrakt se suší nad Na₂SO₄ a koncentruje se ve vakuu. Surová pevná látka se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy 40% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,960 g (90 %) 10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III jako pevná látka.

7-Dimethylfenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III

K roztoku 1,02 g (1,65 mmol) 10-ethoxykarbonyl-10deacetylbaccatinu III v 30 ml THF se při -10 °C a pod atmosférou dusíku přidá po kapkách 0,668 ml (4,00 mmol) chlordimethylfenylsilanu a 2,48 ml (30,64 mmol) pyridinu. Po 90 minutách se směs zředí 200 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu. Směs se promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentrují se ve vakuu. Surový pevný zbytek se čistí mžikovou chromatografií na siliakgelu za použití soustavy 30% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 1,16 g (94 %) 7dimethylfenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III

j ako	pevná látka	. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : d 8	,09	(dm,	J = 7,64
Hz,	2H, benzoát,	o), 7,	59 (tt, J = 7,54, 1,43	Hz,	1H,	benzoát,
P) /	7,57 (m, 2H,	fenyl,	o) , 7,46 (t, J = 7,54	Hz,	2H,	benzoát,
m) ,	7,37 - 7,33	(m, 3H,	fenyl, m,p), 6,21 (s,	1H,	H10)	¹ , 5,63

239 (d, J = 7,05 Hz, 1H, H2), 4, 87 - 4, 80 (m, 2H, H5 a H13), 4,44 (dd, J = 6,84, 10,37 Hz, 1H, H7), 4,27 (d, J = 8,27 Hz, 1H, H20a), 4,16 (qm, J = 7,00 Hz, 2H, CH₃-CH₂-) , 4,13 (d, J = 8,27 Hz, 1H, H20b), 3,83 (d, J = 7,05 Hz, 1H, H3), 2,34 (ddd, J = 6, 84, 9, 63, 14, 66 Hz, 1H, H6a) , 2,26 (d, J = 7,65 Hz, 2H, H14a,b), 2,25 (s, 3H) Ac4), 2,03 (s, 3H, Mel8), 1,98 (d, J= 5,29, 1H, C13OH), 1,77 (ddd, J = 2,12, 10,37, 14,66 Hz, 1H, H6b), 1,73 (s, 1H, Mel9), 1,59 (s, 1H, C10H), 1,32 (t, J = 7,00 Hz, 3H, CH₃-CH₂-), 1,19 (s, 3H, Mel7) , 1,07 (s, 3H, Mel6) , 0,45 (s, 3H, PhMe₂Si~) , 0,35 (s, 3H, PhMe₂Si-) .

7-Dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyltaxoter

K roztoku 0,409 g (0,544 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-10ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III v 5,5 ml THF se při -45 °C a pod atmosférou dusíku přidá 0,681 ml (0,681 mmol) 1M roztoku LHMDS v THF. Po 1 hodině se pomalu přidá roztok 0,317 g (0,818 mmol) cis-N-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2thienyl)azetidin-2-onu ve 3 ml THF. Směs se zahřeje na 0 °C a po 3 hodinách se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát s 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy 40% EtOAc/hexan jako eluentu a. získá se 0,574 g (93 %) 7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2240

thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyltaxoteru jako pevná látka.

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10deacetyltaxoter

K roztoku 0,527 g (0,464 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-2'-0triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10deacetyltaxoteru ve 2 ml CH₃CN a 2 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,5 ml roztoku 30% HF v H₂O. Po 3 hodinách se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát s 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy 70% EtOAc/hexan jako eluentu a získá se 0,411 g (100 %) 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10ethoxykarbonyl-10-deacetyltaxoteru jako pevná látka, t. t. 160 až 161 °C; [a]_D ²⁵= -59, 1 (c 1,0 v CH₂C1₂); Anal. Vypočteno pro C₄₄H₅₅NO₁₆S; C, 59, 65; H, 6,26; Nalezeno: C, 59,39; H, 6,34.

A NMR data (CDCls) 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10ethoxykarbonyl-10-deacetyltaxteru

Proton	d (ppm)	Typ	J (Hz)
1OH	1,68	s
2	5,68	d	H3(7,0)
3	3,80	d	H3(7,0)

241

4Ac 5	2,38 4,95	s dd	H6B(2,0), H6b(9,8)
6a	2,56	ddd	H7(6,6), H5(9,8), H6b(14,65)
6b	1,89	ddd	H5(2,0), H7(10,9), H6a(14,65)
7	4,40	ddd	C7OH(4,2), H6a(6,6), H6b(10,9)
70H	2,50	d	H7(4,2)
10	6,12	s
13	6,25	t	H14a(9,l), H14b(9,l)
14a	2,35	dd	H13(9,l), H14b(14,2)
14b	2,34	dd	H13(9,l), H14a(14,2)
16Me	1,17	s
17Me	1,26	s
18Me	1,90	s
19Me	1,70	s
20a	4,31	d	H20b(8,6)
20b	4,19	d	H20a(8,6)
2'	4,64	dd	C2OH(5,5),H3'(2,0)
2 OH	3,38	d	H3'(5,5)
3'	5,51	brd	NH(9,5)
NH	5,28	d	H3'(9,5)
3'(2-thienyl), H3	7,29	dd	3'(2-thienyl), H5(l,l), 3'(2-thienyl), H3(5,l)
3'(2-thienyl), H4	7,02	dd	3'(2-thienyl), H5(3,6), 3'(2-thienyl), H3(5,l)
3'(2-thienyl), H5	7,09	d	3'(2-thienyl), H4(3,6)
Boc	1,34	s
benzoát, m	7,51	t	benzoát, o(7,8), benzoát, p(7,8)
benzoát, o	8,12	d	benzoát, m(7,8)
benzoát, p	7,61	t	benzoát, m(7,8)
CH₃-CH₂-OCO	1,37	t	CH₃-CH₂-OCO(7,1)
ch₃-ch₂-oco	4,28	m

Přiklad 27 ··· · • · * · · ··· • φ β·· · ♦ * ' · «·· · · · · ·

0/1^ · · · * · · · ♦

242 ··· ♦ ·♦ *·· ·· ····

Další taxany mající C-10 karbonátový a C-7 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 26 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z příkladu 26 a tak se připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 18 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

Sloučenina	X₅	X₃	Rio
1755	tBuOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
1767	tBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
1781	tBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
1799	tBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
1808	tBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
1811	tBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
1822	tBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
1838	tBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
1841	tBuOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
1855	tBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
1999	tBuOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2002	tBuOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2011	tBuOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2020	tBuOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2032	tBuOCO-	3-furyl	MeOCOO-
2044	tBuOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
2050	tBuOCO-	3-thienyl	MeOCOO-

·«··* ·· · 99 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9 · 9 9 9 9 99

243

9 9 9 9 9 99

999 9 99 999 999999

2062	tBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-
2077	tBuOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2666	tBuOCO-	2-furyl	MeOCOO-
2972	PhCO-	2-thienyl	EtOCOO-
2988	EtOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
2999	iPrOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3003	ÍBuOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3011	2-FuCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3020	2-ThCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3033	C4H7CO-	2-thienyl	EtOCOO-
3155	nPrCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3181	ÍBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
3243	tC₃H₅CO-	2-thienyl	EtOCOO-
3300	3-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3393	4-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3433	2-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
3911	2-FuCO-	2-furyl	EtOCOO-
3929	nPrCO-	2-furyl	EtOCOO-
~33t3--------	±Proco-	~2-T:uryl	ΈΐΌΌΟσ-
4000	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtOCOO-
4020	EtOCO-	2-furyl	EtOCOO-
4074	C₄H-7CO-	2-furyl	EtOCOO-
4088	2-ThCO-	2-furyl	EtOCOO-
4090	PhCO-	2-furyl	EtOCOO-
4374	ibueCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4636	ÍBuOCO-	3-furyl	EtOCOO-
64 66	iPrCO-	2-furyl	EtOCOO-
4959	tC₃H₅CO-	3-furyl	EtOCOO-
4924	ÍBuOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4844	ÍBuOCO-	cpro	EtOCOO-
5171	tBuOCO-	cpro	EtOCOO-
5155	ÍBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
1788	tBuOCO-	izobutenyl	EtOCOO-

244

1767	tBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
1771	tBuOCO-	fenyl	EtOCOO-
1866	tBuOCO-	p-nitrofenyl	EtOCOO-
2060	tBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-
2092	tBuOCO-	fenyl	MeOCOO-
2088	tBuOCO-	p-nitrofenyl	MeOCOO-

Přiklad 28

Další taxany mající C-10 karbonátový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 26 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 19 a kde R_i0 je, jak uvedeno výše, včetně kde R_i0 je R_aOCOO- a R_a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl, jako methyl, ethyl,nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) ________substituovaný nebo- nasubsbituovaný C₃-až--C^ -alkenyl-,—j-ako-------------propenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₃ až Cg alkynyl, jako propynyl nebo přímý nebo rozvětvený butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatická skupina, jako pyridyl.

Substituenty mohou být ty, které jsou identifikovány v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl. Například R_i0 může být RioaOCOO-, kde Rio je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.

245 • · ·· · ·· · 99· · «· · ·«·· · · · <

• 9 ««· · ·« « · ··· · · · · · > · * ♦ · · · · ··« · ·♦ ··· 999999

(19)

x₅	X₃	Rio
tBuOCO-	2-furyl	RioaOCOO-
tBuOCO-	3-furyl	RioaOCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	RlOaOCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	Ri_0aOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	RlOaOCOO —
tBuOCO-	3-pyridyl	RiOaOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	Rl_0aOCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	R_10aOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	RlOaOCOO^-
tBuOCO-	cyklopropyl	R_10aOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	R_]0liOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
tBuOCO-	fenyl	RiOaOCOO^-
benzoyl	2-furyl	RioaOCOO—
benzoyl	3-furyl	RlOaOCOO^-
benzoyl	2-thienyl	RioaOCOO-
benzoyl	3-thienyl	RioaOCOO—
benzoyl	2-pyridyl	RioaOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	RioaOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	RioaOCOO-
benzoyl	izobutenyl	RioaOCOO—
benzoyl	izopropyl	RioaOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	RioaOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	RioaOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	RioaOCOO—

« ··« · ·· φ 99 99

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

246

9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 9999

benzoyl	fenyl	Rio_aOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	RlOaOCOO“
2-FuCO-	3-furyl	R_10aOCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	RlOaOCOO—
2-FuCO-	3-thienyl	RioaOCOO—
2-FuCO-	2-pyridyl	RlOaOCÓO^-
2-FuCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	RlOaOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	RioaOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RlOaOCOO“
2-FuCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
2-FuCO-	fenyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	Rio_aOCOO—
2-ThCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	RlOaOCOO“
2AWA	2-pyridyl	TTiTaOCGCA^-
2-ThCO-	3-pyridyl	RlOaOCOO^-
2-ThCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	RlOaOCOO^-
2-ThCO-	izopropyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
2-ThCO-	fenyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	3-furyl	RioaOCOO—
2-PyCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-

·· ·· • ♦ · · ♦ · ·

247 • 4·Φ· ·· ·· · · ♦ · • · · ·· r·· • · · *· ····

2-PyCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
2-PyCO-	fenyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	RxoaOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
O=pyCO=--	' cyk1opentyl	'RFoOTOO-
3-PyCO-	fenyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	izopropyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
4-PyCO-	fenyl	RioaOCOO-

248

• 9999	99	9	99		• 9
♦ · «	•	•	>9	•	9	9 9
♦ 9	9 ·	9	9	9	9
9 9	ě	9	9	•	9	9
999 9	• 9	999	99		9999

c₄h₇co-	2-furyl	Rio_aOCOO-
c₄h₇co-	3-furyl	Rio_aOCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	R_10aOCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	Rio_aOCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	Ri_0aOCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	RioaOCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	Rio_aOCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	RioaOCOO—
c₄h₇co-	izopropyl	RioaOCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	RioaOCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	RioaOCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	RioaOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	RioaOCOO-
Etoco-	2-furyl	RioaOCOO^-
Etoco-	3-furyl	RioaOCOO-
Etoco-	2-thienyl	RioaOCOO-
Etoco-	3-thienyl	RioaOCOO-
Etoco-	2-pyridyl	RioaOCOO-
EtOCO-	TT-pyrurdyl-----	dtlOaOCOO—
EtOCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
EtOCO-	izopropyl	RioaOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	R_10aOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
EtOCO-	fenyl	RioaOCOO-
ibueCO-	2-furyl	RioaOCOO-
ibueCO-	3-furyl	RioaOCOO^-
ibueCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-

249

ibueCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
ibueCO-	izopropyl	Rio_aOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	RlOaOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RlOaOCOO“
ibueCO-	fenyl	RlOaOCOO^-
iBuCO-	2-furyl	RioaOCOO-
iBuCO-	3-furyl	RlOaOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
iBuCO-	3-thienyl .	RlOaOCOO“
iBuCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RlOaOCOO^-
iBuCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
iBuCO-	izopropyl	RioaOCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
iBuCO- -	fenyl	RlOaOCOO“-’
iBuOCO-	2-furyl	RlOaOCOO“
iBuOCO-	3-furyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	izopropyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
iBuOCO-	fenyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	2-furyl	R_10aOCOO-

250

iPrOCO-	3-furyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	RioaOCOO—
iPrOCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	izopropyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
iPrOCO-	fenyl	RioaOCOO—
nPrOCO-	2-furyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	“4-=pyrldy±	-RfoůOCOO-’
nPrOCO-	izobutenyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RioaOCOO-
nPrOCO-	fenyl	RioaOCOO-

nPrCO-	2-furyl	RioaOCOO-
nPrCO-	3-furyl	RioaOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RioaOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RioaOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RioaOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RioaOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	RioaOCOO-

251 ♦ 9 f · · · · · · ' •· ♦ ♦ · ·

nPrCO-	izobutenyl	R_10aOCOO~
nPrCO-	izopropyl	Rio_aOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	Rio_aOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	RioaOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RlOaOCOO-
nPrCO-	fenyl	RlOaOCOO“
tBuOCO-	2-furyl	EtOCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
tBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
tBuOCO-	fenyl	EtOCOO-
benzoyl	2-furyl	EtOCOO-
benzoyl	3-furyl	EtOCOO-
benzoyl	3-thienyl	EtOCOO-
-benzeyl- -	2- pyri-dy-1----	EtOCOO-
benzoyl	3-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	EtOCOO-
benzoyl	izobutenyl	EtOCOO-
benzoyl	izopropyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	EtOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	EtOCOO-
benzoyl	fenyl	EtOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	EtOCOO-

252

2-FuCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-FuCO-	fenyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-ThCO-	fenyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
2-PyCC-	3-furyi	EtOCOO-~ -
2-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
2-PyCO-	2^_pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
2-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-

253

3-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
3-PyCO-	fenyl	_E_tOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	EtOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	EtOCOO-
-4-PyCO— -	-izopropyl· ~	EtOCOO-'
4-PyCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
4-PyCO-	fenyl	EtOCOO-
C₄H₇CO-	3-furyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	EtOCOO-

254

9 99 9 9 99

9 9 9 999 · · ·· ι : ·: i :

Φ · 9 9 «··« ·

c₄h₇co-	cyklopentyl	EtOCOO-
c₄h₇co-	fenyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-furyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
EtOCO-	izopropyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
EtOCO-	fenyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-furyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-thienyl	EtOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
ibueCO- -	-4-“pryr±dyi—	-EtOCOO--
ibueCO-	izobutenyl	EtOCOO-
ibueCO-	izopropyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
ibueCO-	fenyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-furyl	EtOCOO-
ÍBuCO-	3-furyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	EtOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	EtOCOO-

····· · · ♦ ·· ·· • · · · * ·· · · ♦ ·

255

iBuCO-	izopropyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iBuCO-	fenyl	EtOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iBuOCO-	izopropyl	EtOCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iBuOCO-	fenyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-furyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
iPrOCO-	rrzobTrtenylr	-EtOCOCF
iPrOCO-	izopropyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
iPrOCO-	fenyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	EtOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	EtOCOO-
nPrOCO-	izopropyl	EtOCOO-

256

nPrOCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
nPrOCO-	fenyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-furyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	EtOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	EtOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	EtOCOO-
nPrCO-	izopropyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	EtOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	EtOCOO-
nPrCO-	fenyl	EtOCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
benzoyl	2-furyl	MeOCOO-
benzoyl	3-fur y 1	MeOCOO=~
benzoyl	3-thienyl	MeOCOO-
benzoyl	2-pyridyl	MeOCOO-

257

benzoyl	3-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	4-pyridyl	MeOCOO-
benzoyl	izobutenyl	MeOCOO-
benzoyl	izopropyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklopropyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklobutyl	MeOCOO-
benzoyl	cyklopentyl	MeOCOO-
benzoyl	fenyl	MeOCOO-
2-FuCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-FuCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-FuCO-----	-cy k lopenty 1	MeOCOO- -
2-FuCO-	fenyl	MeOCOO-
2-ThCO-	2-furyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-ThCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-ThCO-	fenyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-

««··· · · · ·· ·· ·· · · » *· < · * 4

258

2-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
2-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
2-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
3-PyCO-.......-	-4—pyridyl·—	MeOCOO----
3-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-
3-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
3-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-furyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-furyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	MeOCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	MeOCOO-

259 • β · · · ♦ · · · · · • · · ® ♦ ♦ · * · · * • 4 · · · · « ·

4-PyCO-	izopropyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
4-PyCO-	fenyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-furyl	MeOCOO-
C4H7CO-	3-furyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-thienyl	MeOCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	MeOCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	MeOCOO- .
C4H7CO-	3-pyridyl	MeOCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	MeOCOO-
C4H7CO-	izobutenyl	MeOCOO-
C4H7CO-	izopropyl	MeOCOO-
C4H7CO-	cyklopropyl	MeOCOO-
C4H7CO-	cyklobutyl	MeOCOO-
C4H7CO-	cyklopentyl	MeOCOO-
C4H7CO-	fenyl	MeOCOO-
EtOCO-------	2-furyl----------	dteOCOO-~
EtOCO-	3-furyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
EtOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
EtOCO-	izopropyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
EtOCO-	fenyl	MeOCOO-
ibueCO-	2-furyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-furyl	MeOCOO-

260 • · ·· · · · 9» ··· · ·· 9 · « ·· · · ·· • 4 · ·· · ·· · 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

999 9 99 999 · *9999

ibueCO-	3-thienyl	MeOCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
ibueCO-	izobutenyl	MeOCOO-
ibueCO-	izopropyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
ibueCO-	fenyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-furyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-furyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-thienyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-thienyl	MeOCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
iBuCO-	izobutenyl	MeOCOO-
iBuCG-------	i zopropv1	MeOCOO— -
iBuCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
iBuCO-	fenyl	MeOCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
iBuOCO-	izopropyl	MeOCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
iBuOCO-	fenyl	MeOCOO-
iPrOCO-	2-furyl	MeOCOO-
iPrOCO-	3-furyl	MeOCOO-

• ·

261

ÍPrOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
iPrOCO-	izopropyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
ÍPrOCO-	fenyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-furyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-furyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	MeOCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	MeOCOO-
nPrOCO-	izopropyl - -	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
nPrOCO-	fenyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-furyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-furyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-thienyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-thienyl	MeOCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	MeOCOO-
nPrCO-	izobutenyl	MeOCOO-
nPrCO-	izopropyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	MeOCOO-

Φ ···· ·· < ♦'· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

262

nPrCO-	cyklobutyl	MeOCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	MeOCOO-
nPrCO-	fenyl	MeOCOO-

Přiklad 29

Další taxany mající C-10 karbonátový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 26 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 20, kde v každé této sérii (tj.

v každé sérii „A až „K) R? je hydroxy a Ri₀ má význam uvedený shora, včetně kde Ri₀ je Ri_0aOCOO- a Ri_Oa je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až Cg alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až Cg alkenyl (přímý, rozvětvený nebo_ cyklický) , jako ethenyl,._p.mpenyA_butcenyl₊ cp_en_tenyL .nebo______ hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl.

Ve sloučeninách série „A má X₁₀ význam j.ak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo

263

• · ·· 9	·«	9	9 9	··
99 9	•	•	* 9	♦	9	9 ·
• ♦	♦	•	9	•	9	9
• ·	•	•	•	•	9	9
• · « »	• ©		·· ·	♦ 9		9 9 9 9

pyridyl, Χίο je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají Xio a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má Xio význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , a R₇, R₉ (série D pouze} a_ _R_i0_ majjý vždy_____________ stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F máji Xi₀, R_2a a R9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný it · ·· · · · · ·· »· ·« · · · ·· · · · · • · ··· · · ·

264 • · ♦ · · · · · ··· · ·· ··· ·· ···· furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má Χχ₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají Xi₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají X_i0, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

265

(20)

Série	Xs	x₃	Rio	r₂	Rg	R14
Al	-COOXio	heterocyklo	RioaOCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
A2	-COXio	heterocyklo	RlOaOCOO-	CgHsCOO-	0	H
A3	-CONHXio	heterocyklo	RioaOCOO-	CgHgCOO-	0	H
A4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅C00-	0	H
A9	-CONHXio	případně	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	0	H

0 00 0 * · 0 00 00 ·· 0 00 00 000« • · · ♦ ♦ ·· 0

266

004 000

0·· 4 00 ♦♦· 00 0000

		substituovaný C₂až Cg alkenyl
A10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	0	H
All	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_10aOCOO-	C₆H₅COO-	0	H
AI 2	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	c_sh₅coo-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	RlOaOCOO“	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	RioaOCOO“	R_2aCOO-	0	H
B3	-CONHXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B5	-COXio	případně substituovaný C2 až Cg alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOXio	případně	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H

267

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOXio	heterocyklo	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO	H
C2	-COXio	heterocyklo	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO—	H
C3	-CONHX₁₀	heterocyklo	RioaOCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO—	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO-	H
C6	-CONHXio	případně substituovaný. CA až C₈ alkyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO-	H
C8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO—	c₆h₅coo-	RgaCOO	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO-	H
Cil	-COXio	případně	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H

• Φ·ΦΦ »· φ φφ φφ • · φ φ φ φφ φ · φ ·

268 φφ φφφ φ « φ

Φ·· · φφ ··· ♦ · ····

		substituovaný C₂až C₈ alkynyl
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
D1	-COOXio	heterocyklo	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D2	-COXio	heterocyklo	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	RioaOCOO-	CgHgCOO-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	CgHgCOO-	OH	H
D5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D7	-COOXio	případně -substituovaný až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D9	-CONHX10	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	CgHgCOO-	OH	H
D11	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D12	-CONHXio	případně	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	H

269

• ···« ·· t • <	»* • · • ·	♦ ·· •	<·»	·· • · <
• •	• •
♦ ·	* ·	•	•	•	•
··· ·		···	*·		• ••·

		substituovaný C₂až Cg alkynyl
El	-COOXio	heterocyklo	Rio_aOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E2	-COXio	heterocyklo	RlOaOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E3	-CONHX₁₀	heterocyklo	RioaOCOO—	C₆H₅C00-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaOCOO-	CeHgCOO-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	C_SH_SCOO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaOCOO—	C₆H₅COO-	0	OH
E7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E8	-COXio	případně substituovaný _ C₂_ až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_10aOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H

270

• ···♦	• 4	•	• 4		©4
44 ·	4	4	• 4	4	4	« 4
• 4	• ·	4	•	•	4
4 4	•	•	•	•	•	4
444 ·	··	444	44		4···

F2	-COXio	heterocyklo	Rio_aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHXío	heterocyklo	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaOCOO-	RzaCOO-	R_9aCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaOCOO^-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F6	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F9	-CONHXío	případně	RiOaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
- - - - -	- - -- -------	substituovaný- Cz- až Cg alkenyl	— _ —---— _ -	— — -------
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
Fll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F12	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXío	heterocyklo	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně	RlOaOCOO—	R_2aCOO-	OH	^H

271

		substituovaný C₂ až Cg alkyl
G5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaOCOO^-	RžaCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_a alkenyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	připadne substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaOCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	RlOaOCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	RlOaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaOCOO^-	C₆H₅COO-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H5	-COXio	případně	RlOaOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH

272

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
H6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅C00-	OH	OH
H9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
Hll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_10aOCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
11'	-COOX₁₀	heterocyklo	R_10aOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHXio	případně	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH

273

		substituovaný C₂ až C₈ alkyl
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	RioaOCOO-	RzaCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	R_2acoo-	OH	OH
J7	-COOXio	případně	RioaOCOO-	R_2acoo-	OH	OH

274

		substituovaný C₂až Cg alkenyl
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	R_SaCOO-	OH
K2	-COXio.	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K3	-CONHXio	heterocyklo	RioaOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-		OH
K5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO“	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K8	-COXio	případně	RioaOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

275

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
K9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Kil	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	R_SaCOO-	OH
K12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaOCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

Přiklad 30

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonii

Čtyři sta buněk (HCT116) se umísti do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo 5a médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v C0₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se • ·

276

buňky které přežily a pro každou testovanou sloučeninu se stanoví hodnoty ID₅₀ (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

; Sloučenina	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2,1
docetaxel	0,6
1755	<1
1767	<10
1781	<1.
1799	<1
1808	<10
1811	<1
1822	<1
1838	<1
1841	<1
1855	<10
1867	<1
1999	<1

277

2002	<1
2011	<10
2020	<1
2032	<1
2044	<1
2050	<1
2062	<10
2077	<10
2086	<1
2097	<1
2666	<1
2972	<10
2988	<1 /
2999	<1
3003	<10
3011	<1
3020	<1
3033	<10
3155	<1
3181	<1
3243	<1
3300	<10
3393	>50
3433	22;3
3911	<1
3929	<1
3963	<1
4000	<1
4020	<1
4074	<1
4088	<10

278

4090	<1
4374	<1
4636	<10
6466	<10
4959	<1
4924	<10
4844	<1
5171	<1
5155	<10
1788	<1
1767	<10
1771	<10
1866	<1 .
2060	<10
2092	<1
2088	<1

Přiklad 31

Příprava taxanů majících C-7 karbamoyloxylový a C-10 hydroxylový substituent

N-Debenzoyl-N-izobutenyl-3'-desfenyl-3(2-furyl)-2fenylkarbamoyltaxol (5535)

K roztoku N-debenzoyl-N-izobutenyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)2'-(2-methoxy-2-propyl)-10-triethylsilyltaxolu (400 mg, 0,413 mmol) ve 4 ml bezvodého pyridinu se přidá pod atmosférou dusíku 4-dimethylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol). K této směsi se přidá po kapokách fenylizokyanát (1,034 mmol). TLC (silikagel, 2:3 ethylacetát:hexanu) po 3 hodinách nevykazuje

279

žádný výchozí materiál. Reakčni směs se ochladí na 0 °C (lázeň led-voda) a reakce se zastaví přidáním 50 ml vody.

K reakčni směsi se při 0 °C (lázeň led-voda) přidají 4 ml acetonitrilu a 2 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové a chladící lázeň se odstaví. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 12,5 hodiny a poté se zředí 60 ml ethylacetátu a promyje se 10 ml nasyceného vodného NaHCO₃ a poté 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄ a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 390 mg ne zcela bílé pevné látky, která se čistí mžikovou chromatografií (siliakgel, 1:1 ethylacetát:hexanu) a získá se 320 mg (86 %) N-debenzoyl-N-izobutenyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7fenylkarbamoyltaxolu. t. t. 188 až 189 °C; ¹H NMR (CDC1₃) 8,11 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,46-7,51 (m, 2H) , 7,26-7,40 (m, 6H) , 6,34 (dd, J = 3,1, 1,5 Hz, 1H) , 6,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,21 (dd, J = 8,8, 8,7 Hz, 1H) , 5,67 (2H) , 5,47 (2H) , 4,98 - 5,01 (m, 3H) , 4,76 (m, 1H) , 4,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 2,60 - 2, 68 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H) , 1,91 (bs, 3H) , 1,84 (bs, 3H) , 1,80 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); Anal. Vypočteno pro C₄8H5₄N₂Oi5: C, 64,13; H, 6,05. Nalezeno: C, 63, 78; H, 6,20.

Příklad 32

Taxany mající C-7 karbamoyloxylový a C-10 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 31 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy a acylační činidla nahradí β-laktam a acylační činidlo z příkladu 31 a tak se připraví série

280 sloučenin, které máji strukturní vzorec 21 a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.

Sloučenina	X₅	X₃	R₇
5522	ibueCO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
6404	tAmOCO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
5415	tBuOCO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
5800	tC₃H₅CO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
5575	ibueCO-	2-furyl	C₃H₅NHCOO-
5385	tBuOCO-	2-furyl	c₃h₅nhcoo-
5844	tC₃H₅CO-_	2-furyl	C₃H_&NHCOO-
5373	tBuOCO-	2-furyl	chexNHCOO-
5895	tC₃H₅CO-	2-furyl	chexNHCOO-
5588	ibueCO-	2-furyl	EtNHCOO-
5393	tBuOCO-	2-furyl	EtNHCOO-
6 69 6	tBuOCO-	2-furyl	EtNHCOO-
5822	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtNHCOO-
5565	ibueCO-	2-furyl	mnipNHCOO-
6476	tAmOCO-	2-furyl	mnipNHCOO-
5400	tBuOCO-	2-furyl	mnipNHCOO-
5747	tC₃H₅CO-	2-furyl	mnipNHCOO-
5535	ibueCO-	2-furyl	PhNHCOO-
6399	tAmOCO-	2-furyl	PhNHCOO-
5757	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhNHCOO-
5665	tBuOCO-	2-furyl	PhNHCOO-

281

5454

tBuOCO-

2-furyl

tBuNHCOO-

Přiklad 33

Taxany mající C-7 karbamoyloxylový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 31 a jinde v této přihlášce se.mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 22 a kombinace substituentů uvedených v následující tabulce, kde R₇ je, jak uvedeno výše, včetně kde R₇ je R_7aR_7bNCOO- a (a) R_7a a R_7b jsou v každém výskytu vodík, (b) jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C_x až C₈ alkyl, jako methyl, ethyl, nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkenyl, jako ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, nebo (c) R_7a a R_7b jsou nezávisle (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo

282

nesubstituované heteroaromatické skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substitueňty mohou být ty, které jsou identifikovány v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl. Například R₇ může být R_7aR₇bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyi.

X₅	X₃	r₇
tBuOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	R7aR₇bNCOO~
tBuOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-

• *··· ·· ♦ ·· »· ·· · · · ·· ···· • · · · · · ♦ ♦ « · «·· · · · · · • · · · · ··· ··· · ·· ··· ♦ · ····

283

benzoyl	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	4^_pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO—
2-ThCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO/-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-

w ·* · ·· ·· »·· ···· · · · ·

284 • · «·· « · · • ·· * ·· ·«· ·· ····

2-ThCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO- <	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-

285

9 ·<··♦	»	··	*·
• · ·	♦	•	• ·	•	•
• ·	•	»	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	•	•
··· «	··		···	• 4		····

4-PyCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	f enyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
c₄h₇co-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
Etoco-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
Etoco-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
Etoco-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
Etoco-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-

····· ·· · ·· ·· • · · · · ·· · · · · • · ··· ·· ·

286

EtOCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO—
iBuOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-

287

ÍBuOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
ÍBuOCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-

• ·

288

nPrOCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	izobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	izopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	fenyl	R_7aR_7bNCOO-

Příklad 34

Taxany mající C-7 karbamoyloxylový a C-10 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 31 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 23, R₁₀ je hydroxy a R₇ má v každé této sérii (tj. v každé sérii „A až „K) význam uvedený shora, včetně kde R₇ je R_7aR_7bNCOO- a jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl jako methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkenyl, jako ethenyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) fenyl nebo substituovaný fenyl, jako nitro, alkoxy nebo • · · · » · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·

289 halogensubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být ty, které jsou identifikovány v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl. V jednom provedeni substituent R₇ výhodně znamená R_7aR_7bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl. V druhém provedení substituent R₇ výhodně znamená R_7aR_7bNCOO-, kde jedno z R_7a a R_7b je vodík a druhé je substituovaný methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.

Ve sloučeninách série „A má X₁₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_το je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a Ri₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituováný furyl, triienyl nebo___________ pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají X₁₀ a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo'nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl),, R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má X_i0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená ····· · · · ·· «· φ · * · · · · • · · · · · ·

290 substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R₇, Rg (série D pouze) a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají X₁₀, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například, terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R_i0mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například _terc-butyl)_ R₂._aje„ výhodně substituovany nebo ne-su.bstituovaný-----furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Ri₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „H má X₁₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rj._o mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například

291 • · · • · · · terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_x0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R_g a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K mají Χχ₀, R_2a a Rg_a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta^.__________________

Kterýkoliv substituent z X₃, X₅, R₂, R₇ a Rg může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

x₅nh o

OH ^¹⁰ Rg

1=0 OAc

Rl4 HÓ ř r₂ (23)

292

Série	X₅	X₃	R?	r₂	r₉	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNC00-	C_sH₅COO-	0	H
A2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aR_7bNC00-	C₆H₅COO-	0	H
A4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A5	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	CsHgCOO-	0	H
		až Cg alkyl	-	- - - ..... -	- -
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H_sCOO-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	0	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
—	—	až Cg alkenyl	—	—	—	—
A9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	0	H
All	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
B1	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H

• ···· ·· * ·· ·· • · · · · · · · · · ·

9 · · · · · · • · · · · · · • ·· ··· ·· ····

B3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO- .	0	H
B4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
—	—	až __ Cg_ alkenyl_____	—	—	-------	—
BIO	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	RzaCOO-	0	H
Cl	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
C2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	R_9aCOO-	H
C3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C4	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	Rg_aCOO-	H

294

		až Cg alkyl
C5	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	R_9aCOO-	H
C6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	R_9aCOO-	H
C7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂ _až_ C₈ alkynyl____	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
Cil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	R_9aCOO-	H
C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D5	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	OH	H

• ·

295

		až Cg alkyl
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D8	-COXio	případně substituovaný C₂ až Cg alkenyl.....	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
Dli	-COXio	případně substituovaný C₂ .až -C_e a-ltynyl-----	R_7aR_7bNCOO—	c₆h₅coo-	OH	H
D12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
El	-coox₁₀	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	CsH₅COO-	0	OH
E2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
•E3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH

296 ·♦·

		až Cg alkyl
E7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	0	OH
E8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E10	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	CsHgCOO-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynýl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂ -až- -Cg- a-lkynyl----	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
F1	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO~	H
F2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H

297

		až C₈ alkenyl
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR7_bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F10	-COOX_lo	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aR7_bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
Fll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R7_aR_7bNCOO-	R_2acoo-	RgaCOO-	H
F12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR7_bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	R_7aR7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COX₁₀	heterocyklo	R_7aR₇bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
-G3._____	-CCNHXio	-hete-rocyklo-------	RvtobNC ΟΘ-	-R_žaCOO---	ΌΉ------	Ή—
G4	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R7_aR₇bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR7bNCOO-	R_2aCOO~	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR7_bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aR7_bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H

298

	až Cg alkenyl
G9	-CONHX₁₀	připadne substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2acoo-	OH	H
G10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
—	—	až-Ce al/k-y-l —	—	—	—	—
H5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	CgHgCOO-	OH	OH
H9	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH

299

		až Cg alkenyl
H10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
Hll	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂ _a.ž- -alkyl-----	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
17	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2acoo-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH

300

» ····	·« ·
·· ·	•	•	··	«	•	• ·
• e	•	•	*	*	•	•
						•
• ·	Λ	r	•	•	♦	•
·«» ·	·*			β·		·«·«

		až Cg alkynyl
111	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3 . .	-CONHXio.	heterocyklo „ _ _ .	R_7aR₇_t>NCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
—	—	až -C-B-arl-kyl·-----	—	----------------	—	—
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C_g alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

301

		až C₈ alkynyl
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aC00-	OH	OH
ΚΙ	-COOXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Κ2	-COXio	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Κ3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-		OH
Κ5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ7	-COOXio	případně substituovaný C₂ .až. C₈ alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO“	OH
Κ10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ11	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
Κ12	-CONHXio	případně substituovaný C₂	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

302

až C₈ alkynyl

Přiklad 35

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonií

Čtyři sta buněk (HCT116) se umístí do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo 5a médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v C0₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo —dek-a-ntuj e? misky se propláchnou tmi díankovar vyřovnáváčílib solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí¹ do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou testovanou sloučeninu se stanoví hodnoty ID₅₀ (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

303

Sloučenina	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	2,1
docetaxel	0,6
5522	<1
6404	<10
5415	<1
5800	<10
5575	<1
5385	<1
5844	<10
⁵³⁷³	<10
5895	<1
5588	<1
5393	-<1 - —
6696	<1
5822	<10
5565	<1
6476	<10
5400	<1
5747	<10
5535	<1
6399	<10
5757	<10
5665	>50
5454	<10

♦ · · · • · ·· ·

»

304

Přiklad 36

Příprava taxanu majícího C-10 karbamoyloxylový a C-7 hydroxylový substituent

7.10- (bis)-Karbobenzyloxy-10-deacetylbaccatin III

K roztoku 10-DAB (1,14 g, 2,11 mmol) v 20 ml methylenchloridu se pomalu přidá pod atmosférou dusíku DMAP (6,20 g, 50,6 mmol) a benzylchlorformiát (1,8 ml, 12,7 mmol). Směs se zahřeje na 40 až 50 °C a při této teplotě se udržuje 2 hodiny a přidá se dalších 1,8 ml (12,7 mmol) benzylchlorformiátu. Zahřívání na teploru 40 až 45 °C pokračuje dalších 6 hodin, směs se zředí----200 ml CH₂C1₂ a promyje se třikrát nejprve 1N HC1 a poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené promývací kapaliny se extrahují třikrát 30 ml CH₂C1₂, organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad Na₂SO₄ a koncentrují se za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na silikagelu eluováním s CH₂Cl₂/EtOAc se získá 1,48 g (86 %)

7.10- (bis)-karbobenzyloxy-10-deacetylbaccatinu III.

Ό •··· · · 9 ·· ·· • · · · · 9 9 9.9

305

7,10-(Bis)-karbobenzyloxy-3'-desfenyl-3(2-thienyl)-2'-Otriethylsilyldocetaxel

K roztoku 425 mg (0,523 mmol) 7,10-(bis)-karbobenzyloxy-10-deacetylbaccatinu III v THF (4,5 ml) se při -45 °C a pod atmosférou dusíku přidá po kapkách 0,80 ml roztoku LHMDS (0,98 M) v THF. Směs se udržuje při teplotě -45 °C po dobu 1 hodiny a přidá se roztok 341 mg (0,889 mmol) cis-N-butoxykarbonyl-3triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-onu ve 2 ml THF. Směs se zahřívá- na 0 °C -a po-2- hodinách- se vlije do 20 ml· nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje třikrát s 50 ml EtOAc/hexany (1:1) a organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem sodným a koncentrují. Chromatografií zbytku na silikagelu eluováním s EtOAc/hexany se získá 576 mg (92 %) 7,10-(bis)-karbobenzyloxy-3'-desfenyl3'-(2-thienyl)-2'-O-triethylsilyldocetaxelu.

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-2'-O-triethylsilyldocetaxel

Suspenze 550 mg 7,10-(bis)-karbobenzyloxy-3'-desfenyl-3'-(2thienyl)-2'-O-triethylsilyldocetaxelu a 50 mg 10% Pd/C v 30 ml EtOH a 10 ml EtOAc se míchá pod atmosférou vodíku a při teplotě místnosti 2 hodiny. Kaše se filtruje přes polštářek celitu 545, který se poté promyje s EtOAc. Promývací kapaliny se koncentrují a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití EtOAc/hexany jako eluentu a získá se 405 mg (95 %) 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-2'-O-triethylsilyldocetaxelu.

• · · ·

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-2'-O-triethylsilyl-lO-N-ethylkarbamoyldocetaxel

Ke kaši 3'-desfenyl-3(2-thienyl)-2'-O-triethylsilyldocetaxelu (201 mg, 0,217 mmol) a CuCl (43,0 mg, 0,434 mmol) v THF (3,5 ml) se při teplotě -15 °C pod atmosférou dusíku přidá roztok 51,5 ml (0,651 mmol) ethylizokyanátu v 1,9 ml THF. Směs se zahřeje na 0 °C a po 1,4 hodině se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje třikrát s 50 ml EtOAc/hexany (1:1). Organické vrstvy se spojí, suší se nad ------ Na-₂SO₄ a po odpaření se získá 218 mg zbytku, -který se použije dále bez čištění.

3'-Desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-N-ethylkarbamoyldocetaxel (2722)

K roztoku 218 mg 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-2'-O-triethylsilyl-10-N-ethylkarbamoyldocetaxolu získaném shora v 6 ml pyridinu a 12 ml CH₃CN se při 0 °C přidá 1,0 ml 49% vodné HF. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a po 2,5 hodině se přidá 50 ml EtOAc. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem

307 • · hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití CH₂Cl₂/MeOH jako eluentu se získá 169 mg (88 % ve 2 stupních) 3'-desfenyl-3(2-thienyl)10-N-ethylkarbamoyldocetaxelu.

Příklad 37

Taxany mající C-10 karbamoyloxylový a C-7 hydroxylový substituent

Opakují se postupy popsané v příkladu 36, ale jiné vhodně chráněné β-laktamy nahradí cis-N-terc-butoxykarbonyl-3triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-on příkladu 36 a připraví se řada sloučenin majících strukturní vzorec 24 a kombinaci substituentů identifikovaných v následující tabulce. Následující tabulka obsahuje charakterizační data pro určité tyto sloučeniny, spolu s charakterizačními daty pro sloučeninu 2722 připravenou v příkladu 3 6______- ......... - - - ----- -

(24)

Číslo	x₃	1.1. (°C)	[<x]_d(CHC1₃)	Elementární analýza
2600	2-pyridyl	173 až 175	-71,4 (c 0,22)	Nalezeno: C, 60,70; H, 6,69 (vypočteno pro C₄5H57N3Oi5.0,5H₂O: C, 60,79; H, 6,58)
2616	3-pyridyl	183 až 185	-61,0 (C 0,20)	Nalezeno: C, 58,96; H, 6,51 (vypočteno pro C45H₅₇N₃Oi5.2H₂O: C, 59,00; H, 6,69)

308

2622	3-thienyl	173 až 175	-68,1 (c 0,19)	Nalezeno: C, 58,40; H, 6,42 (vypočteno pro C44H56N2O15S.H2O: C, 58,47; H, 6,47)
2633	izopropyl	170 až 172	-75,7 (c 0,22)	Nalezeno: C, 60,10; H, 7,15 (vypočteno pro C43H60N2O15.H2O: C, 59,84; H, 7,24)
2686	izobutenyl	167 až 169	-106,7 (c 0,17)	Nalezeno: C, 61,12; H, 7,10 (vypočteno pro C44H6oN20i5.0,5H₂0: C, 61,02; H, 7,10)
2692	4-pyridyl	203 až 205	-69,7 (c 0,18)	Nalezeno: C, 60,19; H, 6,61 vypočteno pro C45H57N3O15.H2O: C, 60,13; H, 6,62
2700	2-furyl	169 až 171	-73,6 (c 0,22)	Nalezeno: C, 60,59; H, 6,58 (vypočteno pro C44H₅₆N₂Oi6: C, 60,82; H, 6,50)
2717	3-furyl	165 až 167	-53,8 (c 0,23)	Nalezeno: C, 60,07; H, 6,48 (vypočteno pro C44H₅₆N2Oi6.0,5H₂O: C, 60,14; H, 6,54)
2722	2-thienyl	166 až 168	-52,2 (c 0,25)	Nalezeno: C, 58,28; H, 6,32 (vypočteno pro C44H₅₆N2Oi₅S.H2O: C, 58,47; H, 6,47)
2733	cyklobutyl	168 až 170	-73,9 (c 0,23)	Nalezeno: C, 60,96; H, 7,02 (vypočteno pro C44H₆oN₂Oi₅.0,5H20: C, 61,02; H, 7,10)
2757	cyklopropyl	160 až 170	-91,7 (c 0,23)	Nalezeno: C, 60,07; H, 6,86 (vypočteno pro ύ43Η₅₈Ν₂Οΐ5.Η₂Ο: C, 59,98; H, 7,02)

Příklad 38

Taxany mající C-10 karbamoyloxylový a C-7 hydroxylový substituent

Postupy popsané v příkladu 36 se opakují, ale další vhodně chráněné β-laktamy nahradí β-laktam z přikladu 36 a tak se

309 připraví série sloučenin, které mají strukturní vzorec 25 a kombinace substituentů uvedené v následující -tabulce.

(25)

Sloučenina	Xs	x₃	Rio
2640	tBuOCO-	fenyl	EtNHCOO-
2743	tBuOCO-	p-nitrofenyl	EtNHCOO-
6015	tCsHgCO-	2-furyl	3,4-díFPhNHCOO-
6024	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhNHCOO-
6072	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtNHCOO-

Příklad 39

Další .taxany mající C-10 karbamoyloxylový a C-7 hydroxylový------- -substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 36 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany, které mají strukturní vzorec 26 a kombinace substituentů uvedených v následující tabulce, kde R₇ je, jak uvedeno výše, včetně kde Rio je R_aR_bNCOO- a (a) R_a a R_b jsou v každém výskytu vodík, (b) jedno z R_a a R_b je vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako methyl, ethyl, nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkenyl, jako ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl

310 ··· 9

nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, nebo (c) R_a a R_bjsou nezávisle (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈alkyl, jako methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až Cg alkenyl, jako ethenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Například R_i0 může být R_aR_bNCOO~, kde jedno z R_a a R_b je vodík a druhé je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl. Substituenty mohou být ty, které jsou identifikovány jinde v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl.

Xs	x₃	Rio
tBuOCO-	2-furyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	R_aR_bNCOO-

• · · · · ··· ··· ♦ ··· ♦♦ ····

311

tBuOCO-	3-pyridyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
tBuOCO-	izopropyl	R_aR_bNCOO-
tBuOCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
tBuOCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
tBuOCO-	fenyl	RaRbNCOO-
benzoyl	2-furyl	R_aR_bNCOO-
benzoyl	3-furyl	RaRbNCOO-
benzoyl	2-thienyl	RaRbNCOO-
benzoyl	3-thienyl	RaRbNCOO-
benzoyl	2-pyridyl	RaRbNCOO-
benzoyl	3-pyridyl	RaRbNCOO-
benzoyl	4-pyridyl	R_aŘ_bNCOO-
benzoyl	izobutenyl	RaRbNCOO-
benzoyl	izopropyl	RaRbNCOO-
benzoyl	cyklopropyl	RaRbNCOO-
benzoyl '	cyklobutyl	'RaRbNCOO-
benzoyl	cyklopentyl	RaRbNCOO-
benzoyl	fenyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	2-furyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R_aR_bNCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R_aR_bNCOO-
2-FuCO-	izobutenyl	R_aR_bNCQO-
2-FuCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	cyklopropyl	R_aR_bNCOO-
2-FuCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
2-FuCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-

312

2-FuCO-	fenyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	2-furyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	3-furyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
2-ThCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
2-ThCO-	izopropyl . -	-RaRbNCOO-
2-ThCO-	cyklopropyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
2-ThCO-	cyklopentyl	R_aR_bNCOO-
2-ThCO-	fenyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	2-furyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
2-FyCO- -	2-pyridyl ” ~ ~ -	R_aR_bNČÓO-
2-PyCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
2-PyCO-	fenyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	2-furyl	R_aR_bNCOO-
3-PyCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-

313 • φ

3-PyCO-	4-pyridyl	R_aR_bNCOO-
3-PyCO-	izobutenyl	R_aR_bNCOO-
3-PyCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	cyklopropyl	R_aR_bNCOO-
3-PyCO-	cyklobutyl	R_aR_bNCOO-
3-PyCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
3-PyCO-	fenyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	2-furyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	R_aR_bNCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
4-PyCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
4-PyCO- '	cyklopěntyl	'RaRbNCOO-
4-PyCO-	fenyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	2-furyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	3-furyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	R_aR_bNCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	izopropyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
C4H7CO-	fenyl	RaRbNCOO-

··· ·· · ·· 99

9 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 9

314

EtOCO-	2-furyl	R_aR_bNCOO-
EtOCO-	3-furyl	R_aR_bNCOO-
EtOCO-	2-thienyl	R_aR_bNCOO-
EtOCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	izopropyl	R_aR_bNCOO-
EtOCO-	cyklopropyl . .	RaRbNCOO-
EtOCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
EtOCO-	fenyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	2-furyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
ibueCO- -	3-pyridyl	RaRbNCOO- ~ ~
ibueCO-	4-pyridyl	R_aR_bNCOO-
ibueCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	cyklobutyl	R_aR_bNCOO-
ibueCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
ibueCO-	fenyl	RaRbNCOO-
iBuCO-	2-furyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	3-furyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
iBuCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-

• ·· φ

iBuCO-	izobutenyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	izopropyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	cyklopropyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	cyklobutyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	cyklopentyl	R_aR_bNCOO-
iBuCO-	fenyl	R_aR_bNCOO-
iBuOCO-	2-furyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	R_aR_bNCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	izobutenyl	R_aR_bNCOO-
iBuOCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
iBuOCO-	fenyl-------------------	RaRbNCOO-
ÍPrOCO-	2-furyl	R_aR_bNCOO-
iPrOCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
ÍPrOCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
ÍPrOCO-	2-pyridyl	R_aR_bNCOO-
ÍPrOCO-	3-pyridyl	R_aR_bNCOO-
ÍPrOCO-	4-pyridyl	RaRbNCOO-
ÍPrOCO-	izobutenyl	RaRbNCOO-
iPrOCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
iPrOCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
iPrOCO-	cyklobutyl	R_aR_bNCOO-
ÍPrOCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
ÍPrOCO-	fenyl	RaRbNCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RaRbNCOO-

♦ ···

316

nPrOCO-	3-furyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	izobutenyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	izopropyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	cyklopropyl	R_aR_bNCOO-
nPrOCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
nPrOCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
nPrOCO-	fenyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	2-furyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	3-furyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RaRbNCOO-
nPrCO- -	4-pyridyl ....... ~	R_aR_;,NCOO~ -
nPrCO-	izobutenyl	R_aR_bNCOO-
nPrCO-	izopropyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	cyklopropyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	cyklobutyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	cyklopentyl	RaRbNCOO-
nPrCO-	fenyl	RaRbNCOO-

Příklad 40

Další taxany mající C-10 karbamoyloxylový a C-7 hydroxylový substituent

Podle postupů popsaných v příkladu 36 a jinde v této přihlášce se mohou připravit následující specifické taxany mající strukturní vzorec 27, kde R₇ je hydroxy a Ri₀ má v každé

317 této sérii (tj. v každé sérii „A až „K) význam uvedený shora, včetně kde R_Xo je RiosRíobNCOO- a jedno z Ri_Oa a Ri_Ob jp vodík a druhé je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C_x až C₈ alkyl jako methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako ethenyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈alkynyl, jako ethynyl nebo přímý nebo rozvětvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) fenyl nebo substituovaný fenyl, jako nitro, alkoxy nebo halogensubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický zbytek, jako furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být ty, které jsou identifikovány v tomto dokumentu pro substituovaný hydrokarbyl. V jednom provedeni substituent R₁₀výhodně znamená Rio_aRiobNCOO~, kde jedno z Ri_Oa a R_iOb je vodík a druhé je methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl. V druhém provedení substituent R₁₀ výhodně znamená RioáRiobNGOO—, - kde- j ednxr 2 - Rro_a a- Rr_Ob j e ~ vodí k a druhé ~j~e substituovaný methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.

Ve sloučeninách série „A má X_i0 význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) a R₇ a R₁₀ mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „B mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný

318 * « • · • · · · furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R_i0 mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „C mají Χ_ϊ0 a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_9a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách sérií „D a „E má Xio význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_ί0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R₇, Rg (série D pouze) a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „F mají Χχ₀, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „G mají X₁₀ a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

• · · · :

Ve sloučeninách série „H má X₁₀ význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_i0 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „I mají X_i0 a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „J mají Χ_χο a R_2a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχο je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Ve sloučeninách série „K máji Xio, R_2a a R_9a význam jak je definováno v tomto dokumentu. Výhodně heterocyklo znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají vždy stereochemickou konfiguraci beta.

Kterýkoliv substituent z X₃, X₅, R₂, R₇ a R₉ může být hydrokarbyl nebo jakýkoli substituent obsahující heteroatom,

320 vybraný ze skupiny, kterou tvoři heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněný hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, ester a etherové části, nikoliv však části obsahující fosfor.

Série	Xs	X₃	Rio	r₂	r₉	R14
AI	-COOXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	CeHsCOO-	0	H
A2	-COXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	C₆H_sCOO-	0	H
A3	-CONHXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A4	-COOXio	případně substituovaný C₂	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
	- - - - - - -	až C₈ alkyl	--- ---- _	----- - -	- - -- -	—
A5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO“	CgHsCOO-	0	H
A6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO“	C₆H₅COO-	0	H
A7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	0	H

• ··· · ·· φ ·· ·· • · · · · · * φ · » φ φ φ · φ · · · · φ · « · « Φ«9Φ Φ

ΦΦ ·ΦΦ ··· ·«· φ ΦΦ Φ·· ·· *···

Α10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
Α11	-COX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO-	CsHsCOO-	0	H
Α12	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO^-	CgHgCOO-	0	H
Β1	-COOX₁₀	heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	0	H
Β2	-cox₁₀	heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	R_ZaCOO-	0	H
Β3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO~	0	H
Β4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	RzaCOO-	0	H
Β5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	H
Β.6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C_a alkyl	-Ri o_aRi o_bNCOO~	R_2aCOO-	0 . . . ..	H -
Β7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	H
Β8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	H
Β9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	H
ΒΙΟ	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	H

• · · · :

322

Bil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO“	R₂aCOO-	0	H
B12	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C2	-COXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO“	H
C3	-CONHX₁₀	heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	c₆h₅coo-	RgaCOO“	H
04	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO“	c_sh₅coo-	RgaCOO-	H
C5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R10aR10bNCOO-	CgHsCOO-	RgaCOO-	H
C6	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C7	-COOXio .	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RiQaRrobNCpO-	CeHsCOO-	Rg_aCOO-	H
C8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	CsHgCOO-	RgaCOO“	H
C9	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	RgaCOO“	H
Cil	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	CsHgCOO-	RgaCOO	H

323

C12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaR-lObNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
Dl	-COOXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	c₆h₅coo-	OH	H
D2	-COXio	heterocyklo	RlOaR-lObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D3	-CONHXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO—	c₆h₅coo-	OH	H
D7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO-	C₆H_sCOO-	OH	H
D8	-COXio	případně . . . . substituovaný C₂až C_s alkenyl	Rl-0aRlQbNCOQ-	CgHsCQQ-.	OH	Ή
D9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D10	-COOX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R10aR10bNCOO—	C₆H₅C00-	OH	H
Dli	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅C00-	OH	H
D12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R10aR10bNCOO-	CgHsCOO-	OH	H

• 9 < · · · 0 · · 0 0 9 • · · · · *** * a 0 «0 * · 00 · 0

El	-COOXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E2	-COXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E3	-CONHXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO—	C₆H₅COO-	0	OH
E4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	CgHsCOO-	0	OH
E5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	c₆h₅coo-	0	OH
E6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅C00-	0	OH
E7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH-
E10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO—	C₆H₅COO-	0	OH
Ell	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	0	OH
E12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO“	C₆H₅COO-	0	OH
F1 .	-COOXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F2	-COXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H

9 « * · · · · · · * • · · * t · » ·

Í9 · 9 9 9 9 · · · • · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 ·*· 9 9 ·« 9 ·

F4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaRiobNCOO-	RzaCOO-	R_9aCOO-	H
F5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F6	-CONHXío	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	R₂aCOO-	R_9aCOO-	H
F7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO—	RzaCOO-	R_9aCOO-	H
F9	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R10aR10bNCOO-	RzaCOO-	R_9aCOO-	H
F10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F11	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F12	-CONHXío	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_SaCOO-	H
G1	-COOXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHX₁₀	heterocyklo	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RxoaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	H

«···· a· · · t · · • · « ·«»» O · · »

326

I > ·♦· * · * ··· ft ·· * · · ·· «···

G5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H2	-COXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H3	-CONHX₁₀	heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅C00-	OH	OH
H4	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	CsHgCOO-	OH	OH

»

327

4* · · · *· · ·4 ·· « # · Φ 9 * · * Φ • · · · · 9 9 9 ♦ » 9 9 · · · · · • · » 9 · · · · «·· « «· «»· ·· *· · ·

Η6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
Η7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	CgHgCOO-	OH	OH
Η8	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R10aR10bNCOO-	CeHsCOO-	OH	OH
Η9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	c_sh₅coo-	OH	OH
Η10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R1 OaRl ObNCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
Η11	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO-	CeHsCOO-	OH	OH
Η12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
11	-COOXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO—	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO—	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	RzaCOO-	0	OH
14	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	OH

17	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO-	0	OH
18	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHX₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI .	-COOXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

··· ·

J8	-cox₁₀	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R1 OaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO-	RzaCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K2	-COXio	heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K3	-CONHXio	heterocyklo	RlOaRl ObNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K4	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-		OH
K5	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K6	-CONHXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO	OH
K7	-COOXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K8	-COXio	případně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO	OH

K9	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R-lOaR-lObNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K10	-COOXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO“	OH
Kil	-COXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K12	-CONHXio	případně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO“	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH

Příklad 41

Cytotoxicita in vitro měřená zkouškou na tvorbu buněčných kolonií

Čtyři sta buněk (HCT116) se umístí do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoyovo 5a médium obsahující 10 % zárodečného hovězího séra a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Buňky se inkubují v C0₂inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin, přičemž buňky ulpí na dně misky. Připraví se roztok sloučeniny podle příkladu 2 v čerstvém médiu v 10 násobné koncentraci než je finální koncentrace a poté se přidají 0,3 ml tohoto zásobního roztoku do 2,7 ml média na misku. Buňky se inkubují s léčivem 72 hodin při 37 °C. Ke konci inkubace se médium obsahující léčivo dekantuje, misky se propláchnou 4 ml Hankova vyrovnávacího solného roztoku (HBSS), přidá se 5 ml čerstvého média a misky se vrátí do inkubátoru k tvorbě kolonií. Buněčné kolonie se spočítají po 7 dnech za použití čítače kolonií. Spočítají se buňky které přežily a pro každou testovanou sloučeninu se stanoví hodnoty ID₅₀ (koncentrace léčiva produkující 50% inhibici tvorby kolonií).

331

Compound	INVITRO ID 50 (nm) HCT116
taxol	I²-¹
. docetaxeí	0,6
2600	<1
2616	27
2622	<1
2633	<10
2686	<1
2692	<1
2700	<1
2717	<1
2722	<1
2733	<10
2757	<1
2640	<1
2743	<1
6015	<10
6024	<1
6072	<1

Přiklad 42

Příprava roztoků pro orální podání

Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 70 mg

332 sloučeniny 0499 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1458 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 310 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 155 mg sloučeniny 1458 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1351 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 72,5 mg sloučeniny 1351 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 4: Protinádorová sloučenina 4017 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 214 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 107 mg sloučeniny 4017 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 5: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu a potom se smíchá s ekvivalentním objemem roztoku Cremophoru® EL a tak vznikne roztok, obsahující 70 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních D%W (vodný roztok obsahující 5 % hmotn. objemově dextrózy) nebo 0,9% fyziologickým roztokem a · · » ·· ·· *♦ 4 ♦ · ·4 » · · ·

333 • · « · · * 9 · ··· · ·· ··♦ ·· ··♦· získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 6: Protinádorová sloučenina 1771 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 72,5 mg sloučeniny 1771 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 7: Protinádorová sloučenina 1781 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 98 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 49 mg sloučeniny 1781 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

ΐ

Roztok 8: Protinádorová sloučenina 0499 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 106 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 53 mg sloučeniny 0499 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 9: Protinádorová sloučenina 0550 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 7 0 mg sloučeniny 0550 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

334

Roztok 10: Protinádorová sloučenina 0611 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 150 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 75 mg sloučeniny 0611 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Roztok 11: Protinádorová sloučenina 0748 se rozpustí v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 266 mg sloučeniny na ml roztoku. Za míchání se přidá ekvivalentní objem roztoku Cremophor® EL a tak vznikne roztok, obsahující 133 mg sloučeniny 0748 na ml roztoku. Tento roztok se zředí za použití 9 dílů hmotnostních fyziologického roztoku a získá se farmaceuticky přijatelný roztok pro podání pacientovi.

Příklad 43

Příprava suspenze obsahující sloučeninu 1393 pro orální podání

Orální kompozice protinádorové sloučeniny 1393 se připraví suspendováním 25 mg sloučenina 1393 jako jemného prášku v 1 ml nosiče obsahující 1% karboxymethylcelulózu (CMC) v deionizované vodě.

Příklad 44

Příprava tablety obsahující sloučeninu 1393 pro orální podání

Protinádorová sloučenina 1393 (100 mg) se rozpustí v metyhlenchloridu (2 ml) a přidá se roztok Cremophoru® EL (100 mg). Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku za vzniku skla. Ke sklu se přidá mikrokrystalická celulóza (600

335

mg) a směs se smis! za vzniku prášku, který se zpracuje do tablety.

Příklad 45

Příprava emulzí obsahující sloučeninu 1393 pro parenterální podání

Emulze 1: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu za vzniku roztoku, který obsahuje 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok se potom zředí za míchání 19 částmi hmotnostními Liposynu® II (20%) za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml pro parenterální podání.

Emulze 2: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu za vzniku roztoku, který obsahuje 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok se potom zředí za míchání 19 částmi hmotnostními Liposynu® III (2%) za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml pro parenterální podání.

Emulze 3: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu za vzniku roztoku, který obsahuje 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok se potom zředí za míchání 9 částmi hmotnostními Liposynu® III (2%) za vzniku emulze obsahující 4 mg sloučeniny 1393 na ml pro parenterální podání.

Příklad 46

Příprava emulzí obsahující sloučeninu 1393 pro parenterální podání

Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu za vzniku roztoku, který obsahuje 140 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok se potom zředí za míchání

336 ekvivalentním objemem roztoku Cremophoru® EL a poté se zředí 9 částmi hmotnostními normálního fyziologického roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 7 mg sloučeniny 1393 na ml pro parenterální podání.

Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu za vzniku roztoku, který obsahuje 140 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok se potom zředí za míchání ekvivalentním objemem roztoku Cremophoru® EL a poté se zředí 4 částmi hmotnostními normálního fyziologického roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 11,7 mg sloučeniny 1393 na ml pro parenterální podání.

Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1393 se rozpustí ve 100% ethanolu za vzniku roztoku, který obsahuje 140 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok se potom zředí za míchání ekvivalentním objemem roztoku Cremophoru® EL a poté se zředí 2,33 částmi hmotnostními normálního fyziologického roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 16,2 mg sloučeniny 1393 na ml pro parenterální podání.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačuj icí tím, že obsahuje taxan a alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, kde taxan má rozpustnost v ethanolu při teplotě místnosti alespoň 100 mg/ml.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace taxanu je mezi 0,01 mg a okolo 10 mg na ml kompozice.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávka taxanu je alespoň 20 mg/m².
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačuj icí se tím, že dávka taxanu je mezi 20 mg/m² a okolo 600 mg/m².
5. Kompozice podle nároku 4,vyznačující se t i m,. že dávka taxanu je mezi okolo 25 mg/m² a okolo 400 mg/m².
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 40 mg/m² a okolo 300 mg/m².
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 50 mg/m² a okolo 200 mg/m².
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že taxan má obecný vzorec:

338 kde jedno z R₇ a Ri₀ je hydroxy a druhé je acyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl nebo heterocylo,

X₅ je -COXio, -COOXio. nebo -CONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

R₂ je acyloxy;

Rg je keto, hydroxy nebo acyloxy;

R14 je vodík nebo hydroxy; a

Ac je acetyl.

R₇, Rg a Rio mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
9. Kompozice podle nároku 8, vyznačuj ící tím, že kompozice je pro parenterální podání.
10 .

Kompozice podle nároku

8, v y znač
11.

m, že kompozice

Kompozice podle je pro nároku orální podání.

8, v znač m, že X₃ je fenyl, 2-furyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,

3-furyl,

2-thienyl,

C₂ - C₈ alkyl, C₂

3-thienyl,

C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
12. Kompozice podle nároku 8, vyznačuj ící • ·««> 99 9 ·9 99 ·· 9 9 9 99 9 9 9 9

339 tím, že X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈

9 9 9 9 9 9 9 9

999 · ·· »«· ·· 9999 alkynyl.
13. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
14. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že R₇ je hydroxy a Rio je Ri_0aC(O)O-, RioaRiobNC (O) 0-, Ri0aOC(O)O- nebo Ri_0aSC(O)O-, kde Ri_Oa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a Riob je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
16. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že Xs je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
17. Kompozice podle nároku 14, vyznačuj ící tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
18. Kompozice podle nároku 14, vyznačuj ící • 9 • ♦ ·

9 · • 9 99

9 9

340

Φ ·

99 9

9 9 9

99 9999 t i m, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
20. Kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
21. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že R10 je hydroxy a R₇ je R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC (O) 0-, R_7aOC (O) O- nebo R_7aSC(O)O~, kde R_7a je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R₇b je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
22. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
23. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že X₅ je -COXio a Χ_χ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
24. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
25. Kompozice podle nároku 21, vyznačuj ící

341 ···· φ φ · • · ·· tím, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
26. Kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
27. Kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že X5 je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan a alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, kde taxan má rozpustnost v ethanolu při teplotě místnosti alespoň 100 mg/ml a je schopný krystalizace z roztoku.
29. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že koncentrace taxanu je mezi 0,01 mg a 10 mg na ml kompozice.
30. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že dávka taxanu je alespoň 20 mg/m².
31. Kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi 20 mg/m² a okolo 600 mg/m².
32. Kompozice podle nároku 31, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 25 mg/m² a okolo 400 mg/m².
33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 40 mg/m² a okolo 300 mg/m².

342
34. Kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 50 mg/m² a okolo 200 mg/m².
35. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že taxan má obecný vzorec:

kde jedno z R.7 a Ri₀ je hydroxy a druhé je acyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl nebo heterocylo,

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

R₂ je acyloxy;

R₉ je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Ri4 je vodík nebo hydroxy; a

Ac je acetyl.
36.

Kompozice podle nároku

35, vyznačuj i
37 .
38 .

m, že kompozice

Kompozice podle m, že kompozice

Kompozice podle je pro nároku j e pro nároku parenterální podání.

35, vyznačuj í orální podání.

35, vyznačuj i

343 t i m, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
39. Kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že Xs je -COXio a Xi₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
40. Kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
41. Kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že R₇ je hydroxy a Ri₀ je Ri_0aC(O)O-, RioaRiobNC (O) 0-, R_10aOC(O)O- nebo Ri_0aSC(O)O-, kde Ri_Oa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a Riob je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
42. Kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
43. Kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo Xs je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.

• ·

344
44.

Kompozice podle nároku

41, vyznač
45.

m, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.

Kompozice podle nároku

41, vyznač m, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl,

3-furyl,

2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl,

3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl; X₅ je

-COXio

Xio je fenyl nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
46.

podle nároku

Kompozice m, že X₃ je furyl nebo

45, vyznač thienyl.

46,

Kompozice podle nároku m, že X5 je -COOXio a X10 je vyznač terc-butyl.

vyznač

Kompozice podle nároku 35,

R₇ je R_7aC(O)O~, R_7aR_7bNC (O) 0-, m, že R10 je hydroxy a

R_7aOC (O) O- nebo R_7aSC(O)O-, substituovaný hydrokarbyl : hydrokarbyl, substituovaný kde R_7a je hydrokarbyl, nebo heterocyklo a R_7b je vodík, hydrokarbyl nebo heterocyklo.
49. Kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že kde X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C_a alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
50. Kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.

····* · · « ·· · · • · · ···· ····

345 • · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ····
51. Kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že Ri₄ je vodík a R₂ je benzyloxy.
52. Kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl*
53. Kompozice podle nároku 52, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
54. Kompozice podle nároku 53, vyznačující se tím, že X₅ je -COOXio a Xi₀ je terc-butyl.
55. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan a alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, kde taxan má rozpustnost v ethanolu při teplotě místnosti alespoň 60 mg/ml a hodnotu ID₅₀ stanovenou vzhledem k buněčné linii HCT116, která je alespoň čtyřikrát menší než hodnota paclitaxelu.

56. Prostředek podle nároku 55, v y z n a č u j i c i s e t i m, že hodnota ID₆ o taxanu je alespoň pětkrát menší než hodnota paclitaxelu. 57 . Prostředek podle nároku 56, v y z n a č u j i c i s e t i m, že hodnota ID₅₀ taxanu je alespoň šestkrát menší než

hodnota paclitaxelu.
58. Prostředek podle nároku 57, vyznačující se tím, že hodnota ID₅₀ taxanu je alespoň sedmkrát menší než hodnota paclitaxelu.

····· · · · ·· ·· ·· · · · · · · · · ·

346 • c · · · · · · ·* • · · · · · ·4 •44 4 44 «44 ·····«
59. Prostředek podle nároku 58, vyznačující se tím, že hodnota ID50 taxanu je alespoň osmkrát menší než hodnota paclitaxelu.
60. Prostředek podle nároku 59, vyznačující se tím, že hodnota ID₅o taxanu je alespoň devětkrát menší než hodnota paclitaxelu.
61. Prostředek podle nároku 60, vyznačující se tím, že hodnota ID₅₀ taxanu je alespoň desetkrát menší než hodnota paclitaxelu.
62. Kompozice podle nároku 55, vyznačující se tím, že koncentrace taxanu je mezi 0,01 mg a 10 mg na ml kompozice.
63. Kompozice podle nároku 55, vyznačující se tím, že dávka taxanu je alespoň 20 mg/m².
64. Kompozice podle nároku 63, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi 20 mg/m² a okolo 600 mg/m².
65. Kompozice podle nároku 64, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 25 mg/m² a okolo 400 mg/m².
66. Kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 40 mg/m² a okolo 300 mg/m². .
67. Kompozice podle nároku 66, vyznačující se tím, že dávka taxanu je mezi okolo 50 mg/m² a okolo 200 mg/m².

347 ··· · ·· ··» ·· ····
68. Kompozice podle nároku 55, vyznačující se tím, že taxan má obecný vzorec:

kde jedno z R₇ a Rio je hydroxy a druhé je acyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl nebo heterocylo,

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

R₂ je acyloxy;

Rg je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Ri4 je vodík nebo hydroxy; a

Ac je acetyl.
69. Kompozice podle nároku 68, vyznačující se tím, že kompozice je pro parenterální podání.
70. Kompozice podle nároku 68, vyznačující se tím, že kompozice je pro orální podání.
71. Kompozice podle nároku 68, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
72. Kompozice podle nároku 68, vyznačuj icí

348 tím, že X₅ je -COXio a Χίο je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOX₁₀ a Χχο je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
73. Kompozice podle nároku 68, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ j e benzyloxy.
74. Kompozice podle nároku 68, vyznačující se tím, že R₇ je hydroxy a Rio je Rio_aC(0)0~, RioaRiobNC (O) O-, Ri_0aOC(O)O- nebo Ri_0aSC(O)O-, kde Ri_Oa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a Ri_Ob je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
75. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se t í m, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
76. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOX₁₀ a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
77. Kompozice podle nároku 74, vyznačuj ící tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
78. Kompozice podle nároku 74, vyznačuj ící ····© · · · · · · · • · · · · · · ···

349 • · · · · ··· ··· · ·· ··· ·· ···· tím, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
79. Kompozice podle nároku 78, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
80. Kompozice podle nároku 79, vyznačující se tím, že X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
81. Kompozice podle nároku 68, vyznačující se tím, že Rio je hydroxy a R? je R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC (O) 0-, R_7aOC(O)O- nebo R_7aSC(O)O~, kde R_7a je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R_7b je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
82. Kompozice podle nároku 81, vyznačující se tím, že kde X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
83. Kompozice podle nároku 81, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₇ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl nebo X5 j e -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
84. Kompozice podle nároku 81, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
85. Kompozice podle nároku 81, vyznačuj ící

350 tím, že R₁₄ je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COX₁₀ a X_i0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
86. Kompozice podle nároku 85, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
87. Kompozice podle nároku 53, vyznačující se tím, že X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.

»·« ·
88. Farmaceutická kompozice pro parenterální podání, vyznačující se tím, že taxan má obecný vzorec:

kde jedno z R-7 a R_Xo je hydroxy a druhé je acyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl nebo heterocylo,

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

R₂ je acyloxy;

R_g je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Ri₄ je vodík nebo hydroxy; a

Ac je acetyl a farmaceuticky přijatelný nosič.

• ··♦· ·· · ·· ·· ·· · φ ' ·· φ · · φ

351
89. Kompozice podle nároku 88, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, · C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
90. Kompozice podle nároku 88, vyznačující se tím, že X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
91. Kompozice podle nároku 88, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
92. Kompozice podle nároku 88, vyznačující se tím, že R₇ je hydroxy a Rio je Ri_0aC(O)O-, RioaRiobNC (O) 0-, Ri_0aOC(O)O- nebo Ri_0aSC(O)O-, kde Ri_Oa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R_iOb je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
93. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C_g alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
94. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že X5 je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.

352
95. Kompozice podle nároku 92,vyznačující se tím, že Ri4 je vodík a R₂ je benzyloxy.
96. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
97. Kompozice podle nároku 96, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
98. Kompozice podle nároku 97, vyznačující se tím, že X₅ je -COOXio a Xio je terc-butyl.
99. Kompozice podle nároku 88, vyznačující se tím, že Rio je hydroxy a R₇ je R_7aC(O)O-, R_7aR₇bNC (O) 0-, R_7aOC(O)O- nebo R_7aSC(O)O-, kde R_7a je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R_7b je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
100. Kompozice podle nároku 99, vyznačující se tím, že kde X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
101. Kompozice podle nároku 99, vyznačující se tím, že X₅ je -COX₁₀ a X_x0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a X_xo je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.

353
102. Kompozice podle nároku 99, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
103. Kompozice podle nároku 99, vyznačující se tím, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
104. Kompozice podle nároku 103, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
105. Kompozice podle nároku 104, vyznačující se tím, že X5 je -COOXio a X₁₀ je terc-butyl.
106. Farmaceutická kompozice pro orální podání, vyznačující se tím, že taxan má obecný vzorec:

kde jedno z R₇ a R10 je hydroxy a druhé je acyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl nebo heterocylo,

X₅ je -COXio, -COOXio nebo -CONHXi₀;

X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo;

354

R₂ je acyloxy;

R_g je keto, hydroxy nebo acyloxy;

R14 je vodík nebo hydroxy; a

Ac je acetyl a farmaceuticky přijatelný nosič.
107. Kompozice podle nároku 106, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
108. Kompozice podle nároku 106, vyznačující se tím, že X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - C₉ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - Cg alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
109. Kompozice podle nároku 106, vyznačující se tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
110. Kompozice podle nároku 106, vyznačující se tím, že R₇ je hydroxy a R_i0 je R_10aC(O)O-, RioaRiobNC (O) O-, Ri_0aOC(O)O- nebo Ri_0aSC(O)O-, kde Ri_Oa je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a Riob je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
111. Kompozice podle nároku 110, vyznačující se tím, že X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - Cg alkynyl.
112. Kompozice podle nároku 110, vyznačuj ící

355 tím, že X₅ je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkynyl.

je -COOXio a X_i0 je substituovaný alkenyl alkyl, C₂ - C₈ nebo

C₂ - C₈

110, vyzná
113. Kompozice podle nároku tím, že R14 je vodík a R₂ je benzyloxy.
114. Kompozice podle nároku 110, vyzná tím, že Ri₄ je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl,

3-furyl,

2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je

-cox₁₀

Xio je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je terc-butyl.
115. Kompozice podle nároku 114, vyzná tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
116. Kompozice podle nároku

115, vyzná tím, že X5 je -COOXio a X₁₀ je terc-butyl.
117. Kompozice podle nároku

106, vyzná tím, že R10 je hydroxy a

R₇ je R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC (O) 0-,

R_7a0C(0)0- nebo R_7aSC(O)O-, kde R_7a je hydrokarbyl, nebo heterocyklo a R_7b je vodík, substituovaný hydrokarbyl hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo.
118. Kompozice podle nároku 117, vyznačuj ící tím, že kde X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈ alkyl,

3C₂

C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl.
119. Kompozice podle nároku 117, vyznačuj ící φφ» φ ·· φ φφ φφ ·· · φφφφ φφφφ

Ο r /- ΦΦΦΦΦΦΦΦ

356 · · ⁹ · · 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

999 9 99 999 999999 t i m, že Χ5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl,. 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl nebo X₅ je -COOXio a Χ_ϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈alkynyl.
120. Kompozice podle nároku 117, vyznačující se tím, že R14· je vodík a R₂ je benzyloxy.
121. Kompozice podle nároku 117, vyznačující se tím, že R14 je hydroxy; X₃ je fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C₂ - C₈alkyl, C₂ - C₈ alkenyl nebo C₂ - C₈ alkynyl; X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je terc-butyl.
122. Kompozice podle nároku 121, vyznačující se tím, že X₃ je furyl nebo thienyl.
123. Kompozice podle nároku 122, vyznačující se tím, že X₅ je -COOXio a X₁₀ je terc-butyl.