JP5824511B2 - 非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法 - Google Patents

非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法 Download PDF

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Description

関連出願の引照
35 U.S.C. § 119 (e)に従って、本出願は下記の出願日における優先権を主張する：United States Provisional Patent Application Serial No. 61/330,705、2010年5月3日出願；その出願の開示内容を本明細書に援用する。
タキサン類は、パクリタキセルを含めた天然ジテルペン化合物のファミリーを構成する。最初にタイヘイヨウイチイ(Pacific Yew tree) (Taxus brevifolia)の樹皮から単離されたパクリタキセル、およびそれの半合成類似体ドセタキセルは、タキサン化合物の２例である。タキサン類は、微小管干渉により有糸合裂を停止させることによって細胞増殖を遮断する有効薬剤である。
タキサン類は、さまざまな癌を処置するために効果的に使用でき、ある炎症性疾患の処置に療法効果をもつと報告されている。たとえばパクリタキセルは、卵巣癌および乳癌に対して、また悪性黒色腫、大腸癌、白血病および肺癌に対して活性をもつことが見出された(たとえば下記を参照：Borman, Chemical & Engineering News, Sep. 2, 1991, pp. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New York(1990), p. 1239: Suffness, Antitumor Alkaloids, “The Alkaloids, Vol. XXV”, Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1 , pp. 6-18: Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2) :159-164 (1990); およびBiotechnology 9: 933-938 (October, 1991)。
タキサン類を動物に投与できるようにするために、療法用として有用なキャリヤー中にタキサン類を配合することは、水性および油性の両方のキャリヤー中における溶解性に乏しいタキサン分子の性質のため困難である。
Borman, Chemical & Engineering News, Sep. 2, 1991, pp. 11-18 The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New York (1990), p. 1239 Suffness, Antitumor Alkaloids, "The Alkaloids, Vol. XXV", Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1 , pp. 6-18 Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2) :159-164 (1990) Biotechnology 9: 933-938 (October, 1991)
非水タキサンプロエマルジョン配合物を提供する。プロエマルジョン配合物は、タキサン、油成分、界面活性剤成分、および任意選択的に非水溶剤成分を含有する。プロエマルジョン配合物を調製および使用する方法、ならびにプロエマルジョン配合物を含むキットも提供される。
本発明の側面には、タキサン；油成分；および界面活性剤成分を含む、非水タキサン液体プロエマルジョン配合物が含まれる。ある場合には、タキサンは次式により記載される：
Figure 0005824511
式中：
Figure 0005824511
炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Figure 0005824511
（式中、ｘ＝０〜６）；
Ｒ３＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル
である。対象となるタキサン類には無水パクリタキセルまたはその水和物、および無水ドセタキセルまたはその水和物が含まれるが、これらに限定されず、その際、ある場合にはタキサンはドセタキセル３水和物である。ある場合には、油成分は０．１から１０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．３から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、油は合成油、植物油、トコフェロール類、およびその組合わせからなる群、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、タキサンと油成分の量の差は５０％ ｗ／ｗ以下であり、たとえばその際、タキサンと油成分の量の差は１０％ ｗ／ｗ以下である。ある場合には、界面活性剤成分は１０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。界面活性剤成分は非イオン界面活性剤を含むことができ、ある場合には、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある場合には、配合物はさらに非水溶剤成分を含有する。ある場合には、非水溶剤成分は０．１から７５％ ｗ／ｗまでの範囲の量、たとえば１５から６５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、非水溶剤成分はプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、配合物はさらに有機酸成分、たとえば乳酸／乳酸ナトリウム成分を含有し、それはある場合には０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。
特定の態様において対象となるのは、本質的に下記のものからなる非水タキサンプロエマルジョン配合物である：タキサン；ダイズ油またはＭＣＴ（medium chain triglyceride、中鎖トリグリセリド）油；ポリソルベート８０；および１，０００以下の平均分子量をもつプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；その際、ダイズ油またはＭＣＴ油は配合物の１０％ ｗ／ｗ以下の量で存在する。対象となるタキサン類には無水パクリタキセルまたはその水和物、および無水ドセタキセルまたはその水和物が含まれるが、これらに限定されず、その際、ある場合にはタキサンはドセタキセル３水和物である。ある場合には、ダイズ油またはＭＣＴ油は０．５から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、ポリソルベート８０は３０％ ｗ／ｗ以上の量で存在する。ある場合には、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは７０％ ｗ／ｗ以下の量で存在する。
本発明の側面には、下記のものからなる非水タキサンプロエマルジョン配合物が含まれる：パクリタキセル、ドセタキセルおよびドセタキセル３水和物からなる群から選択される０．４から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量のタキサン；ダイズ油およびＭＣＴ油からなる群から選択される０．４から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量の油；３０％ ｗ／ｗ以上の量のポリソルベート８０；ならびに１，０００ダルトン以下の平均分子量をもつプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される７０％ ｗ／ｗ以下の量の非水溶剤。
本発明の側面には、下記のものからなる非水タキサンプロエマルジョン配合物が含まれる：パクリタキセル、ドセタキセルおよびドセタキセル３水和物からなる群から選択される０．５から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量のタキサン；ダイズ油およびＭＣＴ油からなる群から選択される０．４から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量の油；３０％ ｗ／ｗ以上の量のポリソルベート８０；１，０００ダルトン以下の平均分子量をもつプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される７０％ ｗ／ｗ以下の量の非水溶剤；ならびに０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲の量の乳酸／乳酸ナトリウム成分。
本発明の側面にはさらに、タキサンを対象に投与する方法であって、タキサンプロエマルジョン配合物、たとえば前記のものを水性媒体と組み合わせてタキサンエマルジョンを調製し；そしてこのタキサンエマルジョンを対象に投与することを含む方法が含まれる。ある場合には、タキサンは次式により記載される：
Figure 0005824511
式中：
Figure 0005824511
炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Figure 0005824511
（式中、ｘ＝０〜６）；
Ｒ３＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル
である。対象となるタキサン類には無水パクリタキセルまたはその水和物、および無水ドセタキセルまたはその水和物が含まれるが、これらに限定されず、その際、ある場合にはタキサンはドセタキセル３水和物である。ある場合には、油成分は０．１から１０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．３から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、油は合成油、植物油、トコフェロール類、およびその組合わせからなる群、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、タキサンと油成分の量の差は５０％ ｗ／ｗ以下であり、たとえばその際、タキサンと油成分の量の差は１０％ ｗ／ｗ以下である。ある場合には、界面活性剤成分は１０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。界面活性剤成分は非イオン界面活性剤を含むことができ、ある場合には、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある場合には、配合物はさらに非水溶剤成分を含有する。ある場合には、非水溶剤成分は０．１から７５％ ｗ／ｗまでの範囲の量、たとえば１５から６５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、非水溶剤成分はプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、配合物はさらに有機酸成分、たとえば乳酸／乳酸ナトリウム成分を含有し、それはある場合には０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。
これらの方法のある場合には、本方法はプロエマルジョン配合物を水性媒体と接触させる前にタキサンプロエマルジョン配合物を１日以上貯蔵することを含む。ある場合には、対象は細胞増殖性疾患に罹患している。
同様に対象となるのは、プロエマルジョン組成物、たとえば前記のものを、水性媒体と組み合わせることにより調製したタキサンエマルジョン組成物である。ある場合には、タキサンは次式により記載される：
Figure 0005824511
式中：
Figure 0005824511
炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Figure 0005824511
（式中、ｘ＝０〜６）；
Ｒ３＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル
である。対象となるタキサン類には無水パクリタキセルまたはその水和物、および無水ドセタキセルまたはその水和物が含まれるが、これらに限定されず、その際、ある場合にはタキサンはドセタキセル３水和物である。ある場合には、油成分は０．１から１０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．３から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、油は合成油、植物油、トコフェロール類、およびその組合わせからなる群、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、タキサンと油成分の量の差は５０％ ｗ／ｗ以下であり、たとえばその際、タキサンと油成分の量の差は１０％ ｗ／ｗ以下である。ある場合には、界面活性剤成分は１０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。界面活性剤成分は非イオン界面活性剤を含むことができ、ある場合には、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある場合には、配合物はさらに非水溶剤成分を含有する。ある場合には、非水溶剤成分は０．１から７５％ ｗ／ｗまでの範囲の量、たとえば１５から６５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、非水溶剤成分はプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、配合物はさらに有機酸成分、たとえば乳酸／乳酸ナトリウム成分を含有し、それはある場合には０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。
本発明の側面にはさらに、タキサンプロエマルジョン配合物、たとえば前記のもの、および水性媒体を含む、キットが含まれる。ある場合には、タキサンは次式により記載される：
Figure 0005824511
式中：
Figure 0005824511
炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Figure 0005824511
（式中、ｘ＝０〜６）；
Ｒ３＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル
である。対象となるタキサン類には無水パクリタキセルまたはその水和物、および無水ドセタキセルまたはその水和物が含まれるが、これらに限定されず、その際、ある場合にはタキサンはドセタキセル３水和物である。ある場合には、油成分は０．１から１０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．３から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、油は合成油、植物油、トコフェロール類、およびその組合わせからなる群、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、タキサンと油成分の量の差は５０％ ｗ／ｗ以下であり、たとえばその際、タキサンと油成分の量の差は１０％ ｗ／ｗ以下である。ある場合には、界面活性剤成分は１０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。界面活性剤成分は非イオン界面活性剤を含むことができ、ある場合には、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある場合には、配合物はさらに非水溶剤成分を含有する。ある場合には、非水溶剤成分は０．１から７５％ ｗ／ｗまでの範囲の量、たとえば１５から６５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、非水溶剤成分はプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、配合物はさらに有機酸成分、たとえば乳酸／乳酸ナトリウム成分を含有し、それはある場合には０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。
本発明の側面にはさらに、タキサンプロエマルジョン配合物、たとえば前記のものを調製する方法であって、タキサン、油成分、界面活性剤成分、および非水溶剤を、タキサンプロエマルジョンの調製に十分な様式で組み合わせることを含む方法が含まれる。ある場合には、タキサンは次式により記載される：
Figure 0005824511
式中：
Figure 0005824511
炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Figure 0005824511
（式中、ｘ＝０〜６）；
Ｒ３＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル
である。対象となるタキサン類には無水パクリタキセルまたはその水和物、および無水ドセタキセルまたはその水和物が含まれるが、これらに限定されず、その際、ある場合にはタキサンはドセタキセル３水和物である。ある場合には、油成分は０．１から１０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．３から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、油は合成油、植物油、トコフェロール類、およびその組合わせからなる群、たとえばダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロールまたはその誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、タキサンと油成分の量の差は５０％ ｗ／ｗ以下であり、たとえばその際、タキサンと油成分の量の差は１０％ ｗ／ｗ以下である。ある場合には、界面活性剤成分は１０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。界面活性剤成分は非イオン界面活性剤を含むことができ、ある場合には、非イオン界面活性剤はポリソルベート８０である。ある場合には、配合物はさらに非水溶剤成分を含有する。ある場合には、非水溶剤成分は０．１から７５％ ｗ／ｗまでの範囲の量、たとえば１５から６５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。ある場合には、非水溶剤成分はプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびその組合わせからなる群から選択される。ある場合には、配合物はさらに有機酸成分、たとえば乳酸／乳酸ナトリウム成分を含有し、それはある場合には０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する。
これらの方法のある態様において、組み合わせる工程は高められた温度の存在下で行なわれる。ある場合には、この方法は、タキサン、油成分、界面活性剤成分、および非水溶剤を、初期エマルジョン組成物の調製に十分な様式で水性流体と組み合わせ、次いでこの初期エマルジョン組成物から水を分離してタキサンプロエマルジョン配合物を調製することを含む。ある場合には、この分離はエマルジョンの圧力および／または温度を調製することを含む。ある場合には、この方法はさらに、プロエマルジョン配合物を濾過することを含む。
非水タキサンプロエマルジョン配合物を提供する。プロエマルジョン配合物は、タキサン、油成分、界面活性剤成分、および任意選択的に非水溶剤成分を含有する。プロエマルジョン配合物を調製および使用する方法、ならびにプロエマルジョン配合物を含むキットも提供される。
本発明をより詳細に記載する前に、本発明は記載した特定の態様に限定されず、したがってもちろん変更が可能であることを理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲の記載のみによって限定されるので、本明細書中で用いる専門用語は特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定を意図したものではないことも理解すべきである。
ある範囲の数値を提示した場合、そうではないことが文脈から明らかに指示されない限り、その範囲の上限と下限の間にあるそれぞれの数値（下限の単位の１０分の１まで）およびその明記した範囲内の他のいずれか明記した数値または間にある数値が本発明に包含されると理解される。これらのより小さな上限および下限は独立してより小さな範囲に含めることができ、明記した範囲のいずれか特別に除外された限界に従って、同様に本発明に包含される。明記した範囲が一方または両方の限界を含む場合、これらの包含された限界の一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
特定の範囲は、本明細書中で用語“約”を前に付けた数値で提示される。この用語“約”は、本明細書中でそれの後にある数字そのもの、およびそれの後にある数字に近接または近似する数字に対して文字による支持を与えるために用いられる。その数字が具体的に引用した数字に近接または近似するかどうかを判定する際には、引用していないその近接または近似する数字は、それが提示される状況で具体的に引用した数字との実質的な均等性を備えたものであればよい。
別に規定しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本明細書に記載したものと同様または均等な方法および材料はいずれも本発明の実施または試験に同様に使用できるが、代表例である方法および材料を本明細書に記載する。
本明細書に引用したすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物および特許を具体的に個々に援用すると指示したと同様に本明細書に援用され、それに関してそれらの刊行物を引用した方法および／または材料を開示および記載するために本明細書に援用される。いずれかの刊行物の引用は出願日前の開示内容についてであり、本発明が先の発明のせいでそのような刊行物に先行する資格がないと認めるものと解釈すべきではない。さらに、提示した刊行物の日付は実際の公開日とは異なり、実際の公開日は別個に確認する必要があろう。
本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”、および“the”は、そうではないことが文脈から明らかに指示されない限り、複数指示物を含むことを指摘する。さらに、特許請求の範囲は何らかの任意選択要素を排除するように記載できることを指摘する。したがって、この記述は、権利請求要素の記載に関連して、“単に(solely)”、“のみ(only)”などの除外用語の使用または“負の”限定の使用に関する前提基準として用いるためのものとする。
本明細書を読んだ際に当業者に明らかになるように、本明細書中に記載および説明した個々の態様はそれぞれ別個の成分および特徴をもち、それらは本発明の範囲または精神から逸脱することなく容易に他の幾つかの態様のいずれかの特徴と分離または結合できる。列挙した方法はいずれも、列記した事象の順序で、または理論的に可能な他のいずれかの順序で実施できる。
以下のセクションには、プロエマルジョン配合物およびそれから調製したエマルジョン、ならびにそれを使用する方法をまずより詳細に記載し、続いてプロエマルジョン配合物およびエマルジョンを調製するための方法、ならびにそれらの配合物を含むことができるキットを概説する。
タキサンプロエマルジョン配合物
本発明の側面には、タキサンプロエマルジョン配合物が含まれる。ある場合には、プロエマルジョン配合物は非水液体組成物であり、それは水性媒体と組み合わせるとタキサンエマルジョンを生成する。本発明の態様の非水液体プロエマルジョン配合物は、少なくともタキサン、油成分、界面活性剤成分、および任意選択的に非水溶剤成分を含有する。
対象となるタキサン類はジテルペン化合物である。ある場合には、タキサンは次式により記載される化合物である：
Figure 0005824511
式中：
Figure 0005824511
炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Figure 0005824511
（式中、ｘ＝０〜６）；
Ｒ３＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル；
Ｒ４＝炭素１〜６個のアルキル、またはフェニル
である。
対象となるのは、無水タキサン類およびその水和物、たとえば１、２、３、４および５水和物などである。特定の態様において、タキサンはパクリタキセルもしくはドセタキセルまたはその水和物、たとえばドセタキセル３水和物、パクリタキセル３水和物などである。対象となるタキサン類には下記のものも含まれるが、それらに限定されない：７−エピタキソール、７−アセチルタキソール、１０−デスアセチル−タキソール、１０−デスアセチル−７−エピタキソール、７−キシロシルタキソール、１０−デスアセチル−７−グルタリルタキソール、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルタキソール、７−Ｌ−アラニルタキソール、ＳＢ−Ｔ−１０１１など。タキサンは遊離塩基または塩として存在することができる。
プロエマルジョン配合物は有効量のタキサンを含有する。有効量とは、目的とする結果、たとえば細胞増殖の阻害をもたらすのに十分な投与量を意味する。タキサンの有効量は使用する個々のタキサンに応じて異なる可能性があり、特定の態様では０．０５から５重量％まで、たとえば０．５から５重量％までの範囲であり、これは０．３から３重量％までを含む。特定の態様において、プロエマルジョン配合物は有効量のパクリタキセルまたはパクリタキセル３水和物を含有する。特定の態様において、パクリタキセルまたはパクリタキセル３水和物はプロエマルジョン配合物中に０．０５から５．０重量％まで、たとえば０．５から５．０％ ｗ／ｗまでの範囲で存在し、これは０．３から３．０％ ｗ／ｗまでを含み、その際、ある場合にはこの量は０．３から５．０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．３から３．０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．４から２．５％ ｗ／ｗまで、たとえば０．５から２．０％ ｗ／ｗまでの範囲であり、これは１．０から１．５％ ｗ／ｗまでを含む。特定の態様において、プロエマルジョン配合物は有効量のドセタキセルまたはドセタキセル３水和物を含有する。特定の態様において、ドセタキセルまたはドセタキセル３水和物はプロエマルジョン配合物中に０．１から５％ ｗ／ｗまで、たとえば０．５から５％ ｗ／ｗまでの範囲で存在し、これは０．５から３％ ｗ／ｗまでを含む。
プロエマルジョン配合物中には、１種類以上の油から構成される油成分も存在する。対象となる油は生理的に許容でき、下記のものを含むが、それらに限定されない：単純脂質、誘導脂質、複合脂質であって、天然の植物油および植物脂肪、動物油および動物脂肪、ならびに鉱油から誘導されるもの、またはその混合物；その際、油は天然に存在するものまたは合成によるものであってよい。
特定の態様において、油にはダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、サフラワー油、ブドウ種油、ユーカリ油、中鎖脂肪酸エステル、低鎖脂肪酸エステルなどが含まれるが、これらに限定されない。対象となる動物油および動物脂肪にはタラ肝油、アザラシ油、サージン油、ドコサヘキサエン酸、およびエイコサペンタエン酸が含まれるが、これらに限定されない。対象となる鉱油には流動パラフィン（たとえば、ｎ−アルカン類から誘導される油）、ナフテン系の油（たとえば、シクロアルカン類を基礎とする油）、および芳香族の油（たとえば、芳香族炭化水素を基礎とする油）が含まれるが、これらに限定されない。これらのタイプのうち１種類または１種類より多いものの組合わせを使用できる。たとえば、本発明のある態様のエマルジョン配合物は、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、またはその組合わせを含有する。他の態様は、ダイズ油、オリーブ油、またはその組合わせを含有する。高度に精製した油および脂肪が特定の態様に用いられる。
対象となる油にはトコフェロール類も含まれる。トコフェロール類は天然および合成化合物のファミリーであり、トコール類またはビタミンＥの一般名によっても知られる。α−トコフェロールが最も多量に存在するものであり、このクラスの化合物の活性形態であって、下記の化学構造をもつ（スキームＩ）：
Figure 0005824511
このクラスの他のメンバーには、α−、β−、γ−およびδ−トコトリエノール類、ならびにα−トコフェロール誘導体、たとえば酢酸、リン酸、コハク酸、ニコチン酸およびリノール酸トコフェロールが含まれる。所望により、前記に挙げた特定のトコフェロール類を含めて、いずれか好都合なトコフェロールが存在できる。
対象となる油には、中鎖脂肪酸のポリオールエステルも含まれる。用語“中鎖脂肪酸のポリオールエステル”は、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の開鎖ポリオール、たとえばポリエチレングリコールを中鎖脂肪酸と反応させたエステルおよび混合エステルを含むものとし、その際、酸は炭素原子６〜１２個の鎖長をもつ。ある場合には、中鎖脂肪酸のポリオールエステルはＣ８−Ｃ１０脂肪酸のトリグリセリドまたはジグリセリドであり、たとえばヤシ油の分画から得られる市販品であってもよい。この記載の市販品は商品名“Ｍｉｇｌｙｏｌ”および“Ｃａｐｔｅｘ ３００”で販売されており、それらは約６８％のＣ８脂肪酸（カプリル酸）トリグリセリドおよび約２８％のＣ１０脂肪酸（カプリン酸）トリグリセリドならびに低レベルのＣ６およびＣ１４脂肪酸トリグリセリドの一般組成をもつと記載されている。
特定の態様において、油成分は配合物の１０％ ｗ／ｗ以下である。ある場合には、プロエマルジョン配合物中の油の量は０．０５から１０％ ｗ／ｗまで、たとえば０．１から１０％ ｗ／ｗまで、または０．１から８％ ｗ／ｗまでの範囲であり、これは０．５から５％ ｗ／ｗまで、または５から１０％ ｗ／ｗまでを含む。ある場合には、油の重量はタキサンの重量と同じである。
本発明の特定の態様のプロエマルジョン配合物中には界面活性剤成分も存在し、それは１種類以上の界面活性剤を含むことができる。対象となる界面活性剤には、医薬配合物に使用できるいずれかのタイプの界面活性剤が含まれる。対象となる非イオン界面活性剤にはポリオキシアルキレンコポリマーおよびソルビタン脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ソルビタン脂肪酸エステルは下記のものである：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ ６５）；ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８５）；ポリエチレングリコール４００モノステアレート；ポリソルベート６０；（Ｔｗｅｅｎ ６０）；ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ ４９）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）；ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ ４０）；およびポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ ２０））、またはソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ ８５）；ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ ６５）；ソルビタンセスキオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ ８３）；グリセリルモノステアレート；ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ ８０）；ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ ６０）；ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ ４０）；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ ２０））。プロエマルジョン配合物中の界面活性剤の量は多様であってよい。ある場合には、プロエマルジョン配合物中の界面活性剤の量は１０％ ｗ／ｗ以上、たとえば２０％ ｗ／ｗ以上、３０％ ｗ／ｗ以上、４０％ ｗ／ｗ以上、または４５％ ｗ／ｗ以上である。ある場合には、プロエマルジョン配合物中の界面活性剤の量は１０から９８％ ｗ／ｗまで、たとえば２０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲であり、これは３０から９８％ ｗ／ｗまで、たとえば４５から９８％ ｗ／ｗまでを含む。ある場合には、プロエマルジョン配合物中の界面活性剤の量は３０から７０％ ｗ／ｗまで、たとえば３０から６０％ ｗ／ｗまで、たとえば３５から５５％ ｗ／ｗまでの範囲であり、これは３０から５０％ ｗ／ｗまで、たとえば３０から４０％ ｗ／ｗまでを含む。本発明のプロエマルジョン配合物中の油と界面活性剤の組合わせ重量比は多様であってよく、ある場合には１／１０００から１／５まで、たとえば１／１００から１／８まで、１／８０から１／１０まで、１／５０から１／１６まで、１／４０から１／１６まで、または１／３５から１／２０までの範囲である。
ある場合には、本発明のプロエマルジョン配合物はさらに非水溶剤成分を含有し、それは１種類以上の非水溶剤を含有することができる。対象となる非水溶剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ３００、４００、６００、８００、１０００など；特定の態様において、ポリエチレングリコールを用いる場合、それらは１０００以下の平均分子量をもつ）、グリセリン、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール(glycofurol)、炭酸プロピレン、ジメタルアセトアミドまたはその混合物。非水溶剤が存在する場合はそれらは多様な量で存在することができ、ある場合には、０．１から９０重量％まで、たとえば１０から７０重量％までの範囲であり、これは２０から６５重量％まで、たとえば３０から６０重量％まで、３５から５５重量％まで、または４０〜５０重量％を含む。ある場合には、非水溶剤が存在する場合はそれらは７０％以下、たとえば６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、または２０％以下の重量で存在することができる。本発明のプロエマルジョン配合物中の油と非水溶剤の組合わせ重量比は多様であってよく、ある場合には１／１０００以上、たとえば１／２００以上である。ある場合には、油と非水溶剤の組合わせ重量比は１／２００から１／２まで、たとえば１／１００から１／２まで、１／１００から１／６まで、１／１００から１／２０まで、１／８０から１／３０まで、または１／６０から１／４０までの範囲である。
ある場合には、プロエマルジョン配合物は有機酸成分を含有することができる。有機酸成分は有機酸および／またはそれの共役塩基（またはその塩）を含むことができ、その際、ある場合には有機酸成分は有機酸およびそれの共役塩基の塩を含むことができる。対象となる有機酸であって有機酸成分の基礎となりうるものには、乳酸、酢酸、クエン酸などが含まれる。ある場合には、有機酸成分は乳酸／乳酸ナトリウム成分であり、したがってこの成分は乳酸および乳酸ナトリウムの両方を含む。ある場合には、乳酸／乳酸ナトリウム成分は約０．３から３％ ｗ／ｗまでの範囲で存在する。
タキサンプロエマルジョン配合物の調製方法
プロエマルジョン配合物はいずれか好都合なプロトコルに従って調製できる。たとえば、目的とするプロエマルジョンの成分を目的とするプロエマルジョンの調製に十分な条件下で組み合わせることができる。したがって、ある量の１種類以上のタキサン、１種類以上の油成分、１種類以上の界面活性剤成分、および１種類以上の非水溶剤を、目的とするプロエマルジョンの調製に十分な条件下で組み合わせることができる。これらの成分をいずれか好都合な順序で組み合わせることができる。これらの成分をいずれか好都合な温度、たとえば室温、または高められた温度、たとえば３０から９５℃まで、たとえば５０から６０℃までの範囲の温度で組み合わせることができる。ある成分を互いに組み合わせ、次いで水性媒体と組み合わせてもよく、あるいは全成分を実質的に同時に組み合わせてもよい。目的とする前駆エマルジョンを調製するための組合わせ方法には、種々の様式のかき混ぜ、たとえば撹拌、音波処理などを含めることができる。個々の調製法に応じて、プロエマルジョン組成物の調製に際して水性溶剤、たとえば水などを用いてもよく、用いなくてもよい。
１態様において、プロエマルジョンは水性溶剤を用いずに調製される。これらの態様において、プロエマルジョンの成分、たとえばタキサン、油、界面活性剤および非水溶剤を、たとえば前記に従って組み合わせる。所望により、混合を促進するために熱を用いてもよい。これにより得られるプロエマルジョンは、たとえば前記のように半透明である。
前記に指示したように、ある場合には、プロエマルジョン調製プロトコルは水性溶剤、たとえば純水の使用を含む。これらの場合、タキサン、油成分、界面活性剤成分、非水溶剤成分、および水性溶剤成分、たとえば水などを含有する初期エマルジョン組成物を調製する。特定の態様において、この初期エマルジョン組成物は澄明(clear)である。澄明とは、エマルジョンが透明(transparent)な液体ではないとしても半透明(translucent)であること、すなわちその液体が清澄(pellucid)であることを意味する。したがって、初期調製物は懸濁液にみられるように混濁してはいない。タキサン初期組成物前駆体から調製できるプロエマルジョンに関する詳細を以下に提示する。ある場合には、初期組成物の粒度は３から７０ｎｍまで、たとえば５から５０ｎｍまでの範囲であり、これは７から３０ｎｍまで、たとえば８から１５ｎｍまでを含む。特定の態様において対象となるのは、澄明であり（たとえば前記のように）、かつ７０ｎｍ以下、たとえば５０ｎｍ以下の粒度をもつ初期組成物であり、これは３０ｎｍ以下、２５ｎｍ以下、２０ｎｍ以下、および１５ｎｍ以下を含む。これらの態様において、最終工程として水を初期エマルジョン組成物から除去して、最終的な非水プロエマルジョンを生成させることができる。水の除去はいずれかの一般的プロトコルを用いて、たとえば圧力および／または温度調節、たとえば加熱の組合わせにより達成できる。
この調製方法は室温で、または室温より低い温度で実施できる。プロエマルジョンを調製するためのプロトコルの具体例を後記の実施例のセクションに提示する。
所望により、プロエマルジョンを保持し、輸送、貯蔵および取扱いに際してそれを無菌状態に維持する個々の投与容器、たとえばバイアルに、ある量のプロエマルジョンを装填することができる。装填段階の前または途中に、細菌またはウイルスをいずれも除去するのに十分なほど小さなポアサイズをもつサブミクロン滅菌フィルター（たとえば、０．２μ親水フィルター）にプロエマルジョンを通すことができる。本明細書中で用いる用語“バイアル”は、プロエマルジョン配合物を保持するために用いる硬い壁をもついずれかの容器を表わす。ほぼすべての医薬用バイアルが透明なガラスで作成され、これにより幾つかの利点が得られ、それには収容した薬物（使用する用意ができた時点で、それがなお澄明でカラメル化しておらず、崩壊していない形態であることを確認するために）および容器自体（収容した薬物の無菌性を危うくするかまたは損なう可能性のある毛髪状亀裂が壁のいずれかにないことを確認するために）を目視検査できることが含まれる。種々のタイプの医薬用バイアルが知られている。単一チャンバーバイアルはゴムまたはプラスチックの栓で密閉でき、これにより皮下注射針をゴムシールに突き通すことが可能になる。あるいは、密閉バッグの内側に単一チャンバーバイアルを脆くて破壊しやすい材料で作成し、このバッグに水溶液を収容することができる（たとえば、静注バッグ内の生理食塩水またはデキストロース溶液）；このタイプのバイアルを破壊すると、それはその内容物を密閉状態のままのバッグ内へ混合のために放出するであろう。さらに他の態様において、２チャンバーバイアルまたはそれに類する構造体、たとえばPublished United States Application Publication No. 20030099674およびU.S. Patent no. 4,781,354に記載されたものを使用できる。
タキサン製品エマルジョン配合物および使用方法
たとえば前記のプロエマルジョン配合物の調製方法に従い、対象に投与したい時点で投与量のプロエマルジョンを水性媒体と組み合わせて、使用に適した製品エマルジョン配合物を調製することができる。投与量のプロエマルジョン配合物をいずれか適切な水性媒体と組み合わせることができ、その際、対象となる水性媒体には脱イオン水、ＵＳＰ注射用水(water for injection)（ＷＦＩ）、食塩水、輸液、生理食塩水などが含まれるが、これらに限定されない。製品エマルジョンの調製に際して用いる液体とプロエマルジョン（高粘稠液体）の比率は多様であってよく、特定の態様においては０．５から３００まで、たとえば１から１００まで、２から５０まで、または２から２０までの範囲であり、これは２から１０までを含む。ある場合には、水性媒体と組み合わせるプロエマルジョン配合物の投与量は、１００から１２００ｇまで、たとえば３００から６００ｇまでの範囲であり、この投与量と組み合わせる水性媒体の量は１００から１２００ｍｌまで、たとえば２５０から６００ｍｌまでの範囲である。
プロエマルジョン配合物から調製したエマルジョンは、第１液体が混和しない第２液体中における１液体の小粒子（すなわち小滴）の懸濁液である液体調製物である。特定の態様において、本発明のプロエマルジョン配合物から調製した製品エマルジョンは、油と水のエマルジョンである。配合物はエマルジョンであるので、それらは２つの非混和性（たとえば、非ブレンド性）流体の混合物であり、その際、一方の流体（たとえば、油または水）（分散相）は他方の流体（たとえば、油または水のうちの他方）（連続相）中に分散している。エマルジョン中に存在する水はいずれか好都合な水であってよく、これには脱イオン水、ＵＳＰ注射用水（ＷＦＩ）などが含まれる。
製品エマルジョンは、タキサン、油成分、界面活性剤成分、非水溶剤成分、および水を含有する。特定の態様において、この製品エマルジョン配合物は澄明である。澄明とは、エマルジョンが透明な液体ではないとしても半透明であること、すなわちその液体が清澄であることを意味する。したがって、このエマルジョンは懸濁液にみられるように混濁してはいない。タキサンプロエマルジョン前駆体から調製できる製品エマルジョンに関する詳細を以下に提示する。ある場合には、最終エマルジョンの粒度は３から７０ｎｍまで、たとえば５から５０ｎｍまでの範囲であり、これは７から３０ｎｍまで、たとえば８から１５ｎｍまでを含む。特定の態様において対象となるのは、澄明であり（たとえば前記のように）、かつ７０ｎｍ以下、たとえば５０ｎｍ以下の粒度をもつ製品エマルジョンであり、これは３０ｎｍ以下、２５ｎｍ以下、２０ｎｍ以下、および１５ｎｍ以下を含む。ある場合には、プロエマルジョンと製品エマルジョンの間に粒度の差があるとすれば最小であり、したがってプロエマルジョンと製品エマルジョンの粒度は実質的に同じである。ある場合には、プロエマルジョンと製品エマルジョンの間の粒度の差は３０ｎｍ以下、たとえば２０ｎｍ以下、１０ｎｍ以下、５ｎｍ以下、４ｎｍ以下、３ｎｍ以下、２ｎｍ以下であり、これは１ｎｍ以下を含む。
所望により、プロエマルジョン配合物を水性媒体と組み合わせる前に、ある期間保存することができる。プロエマルジョン組成物のこの貯蔵時間は多様であってよく、その際、貯蔵時間は１年以上、たとえば２年以上であってもよく、これは３年以上を含む。貯蔵条件は多様であってよいが、特定の場合には貯蔵条件は５から６０℃までの範囲、たとえば５℃、たとえば８から４０℃までの範囲、たとえば２５℃の温度を特徴とする。タキサン有効薬剤の活性は貯蔵期間中に保存されており、したがってプロエマルジョン配合物は貯蔵安定性である。したがって、貯蔵後に再構成した製品エマルジョン中のタキサン有効薬剤の活性は、乾燥前の前駆エマルジョンのものと実質的に同じであり、その際、前駆エマルジョンと最終エマルジョンの間に活性の差があるとすればその大きさは、たとえば次表にまとめるように実施したＨＰＬＣにより測定して１５％以下、たとえば１０％以下の可能性があり、これは５％以下を含む。
Figure 0005824511
組合わせのプロトコルは多様であってよく、その際、かき混ぜを採用できる：たとえば撹拌による、エマルジョンと水性媒体の両方を収容したバッグの混練による。
プロエマルジョン配合物を水性媒体で再構成した際に生成する製品タキサンエマルジョン配合物は、生理的に許容できるｐＨをもつことができる。特定の態様において、エマルジョン配合物のｐＨは２．５から８まで、たとえば３から７までの範囲であり、これは３．５から６までを含む。製品タキサンエマルジョン配合物は澄明な配合物である。製品エマルジョン中のタキサンの濃度は多様であってよく、ある態様においては０．０５から１０ｍｇ／ｍｌまで、たとえば０．２から３ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。
製品タキサンエマルジョン配合物の使用方法は、対象を問題となっている標的状態について処置するために有効量のタキサンエマルジョン配合物を対象に投与することを含む。“処置する”または“処置”とは、その対象が罹患している状態に関連する症状を少なくとも抑制または改善することを意味し、その際、抑制および改善は、処置する状態に関連するあるパラメーター、たとえば痛みなどの症状の強さを少なくとも低下させることを表わすために広い意味で用いられる。したがって処置には、その状態が完全に阻害される状況、たとえば発生を予防すること、あるいはそれによって対象がもはやその状態を経験しないように停止させる（たとえば終結させる）ことも含まれる。したがって処置には、ある状態の予防と管理の両方が含まれる。
前記方法を実施する際、本明細書に開示するエマルジョン配合物を対象に非経口投与することができる。“非経口投与”とは、ある量のエマルジョン配合物を対象、たとえば細胞増殖性疾患に罹患している患者に、消化管以外の経路で送達するプロトコルによる投与を意味する。非経口投与の例には筋肉内注射、静脈内注射、経皮吸収、吸入などが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様において、非経口投与は注射送達器具を用いる注射による。対象に投与するエマルジョン配合物の量は、多数の要因、たとえば患者の特異性、状態の性質、タキサン有効薬剤の性質などに応じて異なる可能性がある。特定の態様において、対象に投与するエマルジョンの容量は１００から１０００ｍｌまで、たとえば２００から６００ｍｌまでの範囲であってもよい。この容量を投与する期間は多様であってよく、０．５から６時間まで、たとえば１から３時間までの範囲にわたる。特定操作中に対象に投与する用量も多様であってよく、ある場合には２０から５００ｍｇ／ｍ２まで、たとえば５０から３００ｍｇ／ｍ２までの範囲にわたる。
特定の態様において、本発明方法は診断段階を含む。いずれか好都合なプロトコルを用いて、個体が本発明方法を必要とすると診断することができる。さらに、本発明方法を実施する前に、個体が本発明方法を必要とすること、たとえば個体が標的疾患状態（たとえば、細胞増殖性疾患）に罹患していることを知ることができる。標的状態の診断または評価は、いずれか好都合な診断プロトコルを用いて実施できる。
本発明方法はさらに、タキサンエマルジョン配合物の投与を含む処置プロトコルの有効性を評価することを含んでもよい。処置の有効性の評価は、いずれか好都合なプロトコルを用いて実施できる。
本発明のタキサンエマルジョン配合物を多種多様なタイプの対象に投与することができる。対象となる対象には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：哺乳動物：ヒトおよびヒト以外の両方；食肉目(carnivore)（たとえば、イヌおよびネコ）、げっ歯目(rodentia)（たとえば、マウス、モルモット、およびラット）、ウサギ目(lagomorpha)（たとえば、ウサギ）、および零長目(primate)（たとえば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む。特定の態様において、対象、たとえば患者は、ヒトである。
特定の対象に前記のエマルジョンを投与するかどうかを判定する際、その配合物がその対象に対して禁忌でないことを確認するように注意を払う。したがって、前記エマルジョンの投与がそのエマルジョンが提供できる有益性より大きな有害作用をもたないことを確認するために、対象の症状を評価することができる。
有用性
本発明のエマルジョン配合物および方法は、細胞増殖性疾患状態に罹患している対象の処置を含めた多様な用途に使用できる。本発明の組成物で処置できる細胞増殖性疾患には、脳、胸部、肺、結腸、前立腺または卵巣の癌、骨髄腫、神経芽細胞腫または肉腫、および白血病またはリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。対象となる特定の疾患状態には、ヒト卵巣癌、乳癌、悪性リンパ腫、肺癌、黒色腫、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
キット
前記の本発明方法を実施する際に使用できるキットも提供される。たとえば、本発明方法を実施するためのキットは、単位量、たとえばバイアルで、または多数回量方式で存在する量のプロエマルジョン配合物を含むことができる。したがって、特定の態様において、キットはプロエマルジョン配合物の１以上の単位量（たとえば、バイアル）を含むことができる。本明細書中で用いる用語“単位量”は、ヒトおよび動物対象に対する１回量として適切な物理的に区別された単位を表わし、各単位は、目的効果を生じるのに十分な量で計算された前決定量の本発明のプロエマルジョン配合物を含有する。本発明のエマルジョン配合物の単位量の量は、種々の要因、たとえば使用する個々の有効薬剤、達成すべき効果、および対象における有効薬剤に関連する薬物動態に依存する。さらに他の態様において、キットは単一の多数回量のエマルジョン配合物を含むことができる。
特定の態様において、キットはさらに、製品タキサンエマルジョンの再構成に使用するのに適した量の水性媒体を含むことができる。水性媒体は、たとえば前記のいずれか好都合な水性媒体であってよく、いずれか適切な容器、たとえばＩＶバッグ内に存在する。
前記成分のほかに、本発明のキットはさらに本発明方法を実施するための指示を含むことができる。これらの指示は本発明のキット内に多様な形態で存在することができ、１以上の指示がキット内に存在してもよい。これらの指示が存在することができる１形態は、適切な媒体または支持体に印刷した情報としてである；たとえば、情報を印刷した１枚以上の紙、キットのパッケージ、またはパッケージ装入物など。指示はコンピューター可読媒体、たとえば情報を記録したフロッピーディスク、ＣＤ、ＤＶＤなどに存在してもよい。指示はウェブサイト上に存在してもよく、それは遠隔地で情報にアクセスするためのインターネットを介して利用することができる。他の好都合な手段が可能であり、それらをキットに収容することができる。
以下の例は本発明を実施および利用する方法について当業者に完全な開示および記載を提供するために示され、本発明者らが本発明とみなす範囲を限定するためのものではなく、以下の実験が実施したすべてまたは唯一の実験であることを示すためのものでもない。用いた数字（たとえば、量、温度など）に関して厳密さを保証するために努力したが、若干の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別に指示しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
Ｉ．パクリタキセル配合物
Ａ．実施例１（ロット７）
２００ｍｇのパクリタキセル、２００ｍｇのダイズ油、１６ｇのポリソルベート８０、および４ｇのプロピレングリコールを、３００ｍｌのビーカーに入れた。ビーカーを超音波分散器内で５０℃に加熱して成分をほぼ完全に溶解させた。ビーカーを次いで温度設定６０℃の水浴に入れた。内容物を高速ミキサーで撹拌しながら（８，０００ｒｐｍ×５分）、６０℃の温水を約５０ｍｌ添加した。内容物をさらに撹拌して（１０，０００ｒｐｍ×１０分）、均一な溶液を得た。
１６ｇのプロピレングリコールを次いでこのエマルジョンに添加した。より均一にするためにエマルジョンを穏やかに撹拌し、エマルジョンの体積を２００ｍｌにするのに十分な純水を添加した。１Ｎ塩酸または０．１Ｎ塩酸で、この溶液のｐＨを約４に調整した。
得られた溶液をそれぞれ５０ｍｌのバイアルチューブに窒素を付与しながら注入し、そしてチューブを密閉した。次いで高圧蒸気殺菌（１２１℃×１０分）を施した。クリーンルーム内でこの溶液５０ｍｌをバイアルから採取して、２００ｍｌのフラスコに注入した。６０℃での蒸発により水を除去して、非水組成物を得た。
得られた非水組成物３６２ｍｇを、次いで試験管に入れた。２ｍｌの純水を添加し、試験管を手で約１０秒間振とうして、澄明な溶液を得た。動的光散乱測定プロトコルで粒度分布により粒度を測定すると、平均粒度は１１．４ｎｍであることが観察され、これは非水形態にする前の溶液における平均粒度１１．７ｎｍとほぼ一致する。非水組成物の再生は完全である。
Ｂ．追加実施例：
追加配合物および前記配合物を以下に表１にまとめる。
Figure 0005824511
表中：
ＰＡＣはパクリタキセルを表わす
ポリソルベートは“ポリソルベート８０”を表わす
ＭＣＴは中鎖トリグリセリドを表わす
ＶＥはビタミンＥまたはトコフェロールを表わす
ＰＧはプロピレングリコールを表わす
ＧＬＹはグリセリンを表わす
φは粒度を表わす。
Ｃ．実施例２（ロット２４）
４００ｍｇのパクリタキセル、２００ｍｇのＭＣＴ、３．２ｇのポリソルベート８０、２ｇのポリエチレングリコール ３００（平均分子量＝３００）および１６０ｍｇの乳酸混合物（＝１２８ｍｇの乳酸および３２ｍｇの７０％乳酸ナトリウム）を、５０ｍｌのビーカーに入れた。ビーカーを超音波分散器内で５０℃に加熱して成分をほぼ完全に溶解させた。
得られた溶液を５ｍｌのバイアルチューブに窒素を付与しながら０．２μのフィルターを通して注入し、そしてチューブを密閉した。得られた溶液を次いで９５℃に３０分間加熱して、非水組成物を得た。
得られた非水組成物３０ｍｇを次いで試験管に入れた。４ｍｌの純水を添加し、試験管を手で約２０秒間振とうして、澄明な溶液を得た。動的光散乱測定プロトコルで粒度分布により粒度を測定すると、平均粒度は２０．４ｎｍであることが観察された。
Ｄ．追加実施例：
追加配合物および前記配合物を以下に表２にまとめる。
Figure 0005824511
ＰＥＧ − ポリエチレングリコール
ＩＩ．ドセタキセル配合物
Ａ．実施例１（ロット１６）
１５０ｍｇのドセタキセル、１５０ｍｇのＭＣＴ、５ｇのポリソルベート８０、および３．５ｇのプロピレングリコールを、２００ｍｌのビーカーに入れた。ビーカーを超音波分散器内で５０℃に加熱して成分をほぼ完全に溶解させた。ビーカーを次いで温度設定６０℃の水浴に入れた。内容物を次いで高速ミキサーで撹拌しながら（７，０００ｒｐｍ×２分）、６０℃の温水を約３５ｍｌ添加した。内容物を次いでさらに撹拌して（１０，０００ｒｐｍ×５分）、均一な溶液を得た。
２．５ｇのプロピレングリコールをこの均一な溶液に添加した。溶液をより均一にするために次いで穏やかに撹拌し、エマルジョンの体積を５０ｍｌにするのに十分な純水を添加した。１Ｎ塩酸または０．１Ｎ塩酸で、この溶液のｐＨを４に調整した。
この溶液をそれぞれ５０ｍｌのバイアルチューブに窒素を付与しながら注入し、そしてチューブを密閉した。次いで高圧蒸気殺菌（１２１℃×１０分）を施した。クリーンルーム内でこの溶液５０ｍｌをバイアルから採取して、２００ｍｌのフラスコに注入した。６０℃での蒸発により水を除去して、非水組成物を得た。
得られた非水組成物４５２ｍｇを試験管に入れた。２ｍｌの純水を次いで添加し、得られた組成物を手で約１０秒間振とうして、澄明な溶液を得た。動的光散乱測定プロトコルで粒度分布により粒度を測定すると、平均粒度は１１．６ｎｍであることが観察され、これは非水形態にする前の溶液における平均粒度１１．８ｎｍとほぼ一致する。非水組成物の再生は完全である。
Ｂ．追加実施例：
追加配合物および前記配合物を表３にまとめる。
Figure 0005824511
ＤＯＣ − ドセタキセル
Ｃ．実施例２（ロット３３）
４００ｍｇのドセタキセル３水和物、４００ｍｇのＭＣＴ、９．５ｇのポリソルベート８０、７ｇのポリエチレングリコール ３００（平均分子量＝３００）および１００ｍｇの乳酸混合物（＝８０ｍｇの乳酸および２０ｍｇの７０％乳酸ナトリウム）を、５０ｍｌのビーカーに入れた。ビーカーを超音波分散器内で５０℃に加熱して成分をほぼ完全に溶解させた。
得られた溶液を５ｍｌのバイアルチューブに窒素を付与しながら０．２μのフィルターを通して注入し、そしてチューブを密閉した。次いで蒸気処理（９５℃×３０分）を施した。
得られた非水組成物１７４ｍｇを次いで試験管に入れた。２５ｍｌの５％グルコース溶液を添加し、試験管を手で約２０秒間振とうして、澄明な溶液を得た。動的光散乱測定プロトコルで粒度分布により粒度を測定すると、平均粒度は１９．４ｎｍであることが観察された。
Ｄ．追加実施例：
追加配合物および前記配合物を以下に表４にまとめる。
Figure 0005824511
ＤＯＣ−３Ｗ − ドセタキセル３水和物
以上の本発明は理解を明確にするために説明および例によってある程度詳細に記載されているが、本発明の教示を考慮して特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくそれらに対して特定の変更および改変をなしうることは当業者に明らかである。
したがって、以上は本発明の原理を説明したにすぎない。本明細書に明確に記載または提示されていないけれども本発明の原理を具体化しかつ本発明の精神および範囲に含まれる多様なアレンジメントを当業者が考案できることは認識されるであろう。さらに、本明細書に示したすべての例および条件となる言語は、原則として、技術を推進するための本発明の原理および本発明者らが関与した概念を理解する際に読者の補助となることを意図したものであり、そのような具体的に示した例および条件に限定されないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、側面および態様ならびにその具体例を表わす本明細書中の記述はすべて、その構造上および機能上の均等物を共に包含するものとする。さらに、そのような均等物は、現在既知の均等物、および将来開発される均等物、すなわち開発されるいずれかの要素であって構造に関係なく同じ機能を果たすものを含むものとする。したがって、本発明の範囲は本明細書に提示および記載した例示態様に限定されないものとする。むしろ本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具体化される。

Claims (17)

  1. 非水ドセタキセル液体プロエマルジョン配合物であって、無水ドセタキセルまたはその水和物から選択されるドセタキセル；乳酸およびクエン酸からなる群から選択される有機酸成分；植物油、中鎖トリグリセリド、トコフェロール、およびその組合わせからなる群から選択される油成分；ポリソルベート８０；並びに１，０００ダルトン以下の平均分子量をもつ少なくとも１種類のポリエチレングリコールである非水溶媒成分を含み、ここで、無水ドセタキセルまたはその水和物は０．１〜５％ ｗ／ｗの量で存在し、油成分は０．３から５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在し、非水溶媒成分は１５から６５％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在し、非水ドセタキセル液体プロエマルジョン配合物は静脈注射可能な組成物の調製に適しており、ただし前記配合物はエタノールもイソプロピルアルコールも含まない非水ドセタキセル液体プロエマルジョン配合物。
  2. ドセタキセルが、ドセタキセル三水和物である、請求項１に記載のプロエマルジョン配合物。
  3. 油成分が、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド、トコフェロール、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載のプロエマルジョン配合物。
  4. ドセタキセルと油成分の量の差が１０％ ｗ／ｗ以下である、請求項１に記載のプロエマルジョン配合物。
  5. ポリソルベート８０が１０から９８％ ｗ／ｗまでの範囲の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロエマルジョン配合物。
  6. 油成分が、ダイズ油および中鎖トリグリセリドからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロエマルジョン配合物。
  7. 有機酸成分が、クエン酸である、請求項６に記載のプロエマルジョン配合物。
  8. 油成分が、ダイズ油である、請求項６に記載のプロエマルジョン配合物。
  9. 非水溶媒成分が、ＰＥＧ３００である、請求項６に記載のプロエマルジョン配合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロエマルジョン配合物と水性媒体とを含むドセタキセルエマルジョン組成物。
  11. エマルジョンの粒度が３〜７０ｎｍである、請求項１０に記載のエマルジョン組成物。
  12. エマルジョンの粒度が５〜５０ｎｍである、請求項１０に記載のエマルジョン組成物。
  13. （ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロエマルジョン配合物；および
    （ｂ）水性媒体
    を含むキット。
  14. 請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロエマルジョン配合物を調製する方法であって、無水ドセタキセルまたはその水和物、有機酸成分、油成分、ポリソルベート８０、および非水溶媒成分を、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロエマルジョンの調製に十分な様式で組み合わせることを含む方法。
  15. プロエマルジョンの成分の組み合わせが、室温〜９５℃の温度で、いずれか好都合な順序でおこなわれる、請求項１４に記載の方法。
  16. プロエマルジョンの成分の組み合わせが、３０〜９５℃の温度で、いずれか好都合な順序でおこなわれる、請求項１４に記載の方法。
  17. プロエマルジョンの成分の組み合わせが、５０〜６０℃の温度で、いずれか好都合な順序でおこなわれる、請求項１４に記載の方法。
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