KR20030019296A - 인체 환자에게 탁산을 경구 투여하는 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이제까지 경구 생체내이용효율이 낮거나 없었던 탁산 항종양제를 탁산 - 반응성 질환 증상을 앓고 있는 인체 환자에게 경구 투여하고 치료적 혈중 농도에 충분히 이르게 하여 생체내에서 이용할 수 있게 하는 것에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서 탁산, 바람직하게는 파클리탁셀은 경구 투여용 사이클로스포린 증강제, 바람직하게는 사이클로스포린 A 와 함께 환자에게 공동 - 투여한다. 바람직한 방법에 있어서, 증강제는 탁산 투여 및 2 차 증강제 투여 전 약 0.5 - 72 시간에 투여하고, 탁산 투여 직전이나 동시에 또는 직후에 투여한다. 본 발명은 또한 탁산 - 반응성 질환 증상을 앓고 있는 인체 환자의 치료방법을 제공할 뿐만 아니라 예비투약 없이 과민증 및 알러지 반응을 예방하거나 경감시키면서 이러한 치료를 제공하는 방법도 제공한다.

Description

인체 환자에게 탁산을 경구 투여하는 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITIONS FOR ADMINISTERING TAXANES ORALLY TO HUMAN PATIENTS}

약리학적으로 활성인 다수의 유용한 화합물들이 위장관에서의 불완전하거나 부적절한 전신성 흡수 때문에 경구 경로를 통해 인체 환자에게 효율적으로 투여할 수가 없다. 따라서 이들 모든 약학적 약물은 일반적으로 의사 또는 그 외의 건강 보호 전문가의 관여가 필요하고 환자의 잠재성 국부외상 부위 및 장애를 고려하여야 하며 심지어는 특정 정맥내(i. v.) 주입의 경우, 외과적 접근방법에 이용하는 병원 기구로 투여할 필요가 있는 정맥내 경로를 통해 투여된다.

인체에 경구 투여시 정상적으로 생체내에서 이용할 수 없는 세포독성 약물의 중요한 군들 중 하나는 탁산으로서, 이것은 파클리탁셀, 그 유도체 및 유사체를 포함한다. 파클리탁셀(브리스톨-마이어스 스퀴브 옹콜로지 디비전에서 현재 시판중인 TAXOL^?)은 태평양의 주목 나무(Taxus brevifolia)에서 분리한 천연 디테르펜 산물이다. 이것은 테르펜류의 탁산 과의 한 멤버이다. 파클리탁셀은 1971 년 Wani 등에 의해 최초로 분리되었으며(J. Am. Chem. Soc. 93 : 2325, 1971 참조), 이들은 화학 및 X-선 결정법을 사용하여 그 구조를 규명하였다. 활성도에 관한 한 메카니즘은 튜불린에 결합하여 암세포의 성장을 저해하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다. Schiff 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77 : 1561 - 1565 (1980) ; Schiff 등의 Nature, 277 : 665 - 667 (1979) ; Kumen, J. Biol. Chem., 256 : 10435 - 10441 (1981)을 참조하라.

파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암의 치료를 위해 임상용으로 승인되었다(Markman 등의 Yale Journal of Biology and Medicine, 64 : 583, 1991 ; McGuire 등의 Ann. Intern. Med., 111 : 273, 1989 참조). 이것은 유방암을 포함하는 몇가지 형태의 종양에 대한 화학요법에 효과적이며(Holmes등의 J. Nat. Cancer Inst., 83 : 1797, 1991) 유방암 치료용으로 승인되었다. 이것은 피부 종양, 폐암, 두부 암종, 경부 암종의 치료를 위한 후보물이다(Forastire 등의 Sem. Oncol., 20 : 56, 1990). 이 화합물은 또한 다낭성 신장 질환(Woo 등의 Nature, 368 : 750, 1994) 및 말라리아의 치료를 위한 잠재성을 보인다.

파클리탁셀은 물에 대한 용해도가 매우 낮으므로 항암 화학요법에 유용한, 주사하기에 적당한 주입 제제형에 사용하는 데 심각한 문제를 발생시킨다. 파클리탁셀의 수용액에 대한 용해도를 높이기 위해, IV 주입을 위한 파클리탁셀의 몇몇 조성물은 CREMOPHOR^?EL(바스프에서 시판되는 폴리에톡시화 피마자유 및 에틸렌 산화물의 축합 산물)을 함유하였다. 예를 들어, 내셔널 캔서 인스티튜트(NCI) 후원하에 이루어진 임상실험에 사용된 파클리탁셀은 50 % CREMOPHOR^?EL 및 50 % 무수 알콜로 제형화하였다. CREMOPHOR^?EL 은 독성인 것으로 밝혀졌으며, 개에게 IV 투여후 혈관확장, 호흡곤란, 혼수상태, 저혈압을 일으켜 죽음에 이르게 하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 또한 알러지-반응이나 과민증도 일으키는 것으로 여겨진다. 또한 파클리탁셀 자체가 CREMOPHOR^?EL 부재시에 급성 과민증을 일으킬 수 있다는 몇몇 증거가 있다.

2' 및/또는 7 - 위치에 물에 대한 용해도를 증가시키는 기를 갖는 파클리탁셀 유사체를 합성하였다. 이러한 노력으로 모화합물 보다 더 수용성이고 활성화에 대해 세포독성을 나타내는 약물전구체를 수득하였다. 이러한 약물전구체의 중요한 군은 파클리탁셀과 도세탁셀의 2'-오늄염, 특히 2'-메틸피리디늄 메실레이트(2'-MPM) 염을 포함한다.

동물 연구로, 파클리탁셀이 경구 투여시 매우 불충분하게(1 % 이하)흡수됨을 확인하였다. Eiseman 등의 Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(9, 1992) ; Suffness 등의 in Taxol Science and Applications (CRC press 1995)를 참조하라. Eiseman 등은 파클리탁셀이 경구 투여시 0 % 의 생체내이용효율을 갖는다고 기술하였으며 Suffness 등은 파클리탁셀을 160 mg/kg/일까지 경구 투여해도 항암 활성을 나타내지 않기 때문에 경구 투여가 가능하지 않아 보인다고 보고하고 있다.

Benet 등의 PCT 출원 번호 제 WO 95/20980 호 (1995년 8월 10일자로 공개)에는 경구 투여된 소수성 약학적 화합물의 생체내이용효율을 증가시키는 것으로 알려진 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 그러한 화합물을 시토크롬 P450 3A 효소 저해제 또는 P-당단백질-중재 막 수송 저해제를 포함하는 생물학적 증강제와 함께 환자에게 경구 투여함을 포함한다. 그러나, Benet 등은 생체내이용효율 증강제가 특히 "표적" 약학적 화합물의 이용효율을 개선시킬 것이라는 확인방법도 제공하지 못하였고, 증강제나 표적 약물의 투여에 대한 특정 투여량, 투여 계획 또는 양생법 또한 나타내지 않았다. Benet 출원에는 12 개의 잠재적인 증강제(P450 3A 저해제) 및 표적 약물(P450 3A 기질)이 나열되어 있기는 하지만, 출원서의 실험적 근거에 의해 뒷받침되는 증강제와 표적 약물의 배합은 증강제로 키토코나졸 및 표적 약물로 사이클로스포린 A 가 유일하다.

따라서 탁산, 예를 들어 세포독성 화합물인 파클리탁셀의 안전하고 효과적인 투여 방법을 개발할 필요성이 여전히 존재하며, 특히 파클리탁셀과 여러 가용화제 및 CREMOPHOR^?EL 과 같은 부형제를 비경구 투여하는 것과 관련된 부작용을 줄일 수 있는 방법을 개발할 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명의 한 양상은 탁산의 비경구 투여와 관련된 과민증의 발생빈도 또는 증상의 정도를 완화시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 탁산 제제형을 경구 투여함을 포함하며, 여기에서 제제형은 비경구 투여시 과민증을 일으킨다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀이나 도세탁셀의 유도체, 유사체 또는 약물전구체, 예를 들어 파클리탁셀 - 2' MPM 및 도세탁셀 - 2' MPM, 탁산 2'MPM 염 및 그것의 다형(polymorphs) 및 수화물 중에서 선택한다. 탁산은 제제형 내에 약 60 mg/㎡ 내지 약 250 mg/㎡ 의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

출원인은 장이 CREMOPHOR^?EL 의 경구 투여에 둔감하다는 사실을 밝혀내었다. 즉, 크레모포어(cremophor)는 혈액내에서 검출할 수 있을 정도로 장의 상피를 관통해 수송되지 않는다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 약학적 활성제의 생체내이용효율을 선택적으로 높이는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 약학적 활성제와 적어도 하나의 용매를 함유하는 제제형 및 생체내이용효율 증강제를 인체에 경구 투여함을 포함한다. 바람직한 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린 A - Z, 디히드로사이클로스포린 A, 디히드로사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, PSC-833 및 SDZ - NIM 811 을 포함한다. 약학적 약물은 치료학적 혈중 농도를 얻을 수 있지만, 과민증과 같은 부작용을 일으키기 쉬운 용매는 유효한 혈중 농도를 얻을 수 없다. 바람직한 실시형태에 있어서, 약학적 약물은 탁산이고 용매는 CREMOPHOR^?EL 과 같은 폴리알콕시화된 피마자유이다. 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 크레모포어는 약 3 내지 약 10 ㎎/㎖ 의 양으로 제제형 내에 존재한다.

본 발명의 또 다른 양상은 탁산과 폴리알콕시화된 피마자유(부형제를 함유하는 것이 최적임)를 함유하는, 경구 투여량 단위 형태의 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 위장관에서 제대로 흡수되지 않는 약학적 약물을 인체에 경구 투여하는 방법 및 조성물에 관한 것이며, 이러한 약물을 경구 투여함으로써 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 파클리탁셀 및 관련 탁산을 인체에 경구 투여하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.

도 1 은 채취한 시료내 파클리탁셀의 혈중 농도를 나타낸 그래프로서, (a) 하부 곡선은 파클리탁셀만을 경구 투여한 일 군의 랫으로부터 6 - 8 시간에 걸쳐 채취한 것이고 (b) 상부 곡선은 사이클로스포린 A 와 파클리탁셀을 공동으로 경구 투여하기 1 시간 전에 경구 투여한 다른 군의 랫으로부터 24 시간에 걸쳐 채취한 것이다.

도 2 는 사이클로스포린 A 를 2 회 경구 투여한 후 파클리탁셀을 경구 투여한 인체 환자의 혈장 시료내 파클리탁셀 농도를 나타내는 그래프로서, 사이클로스포린 A 의 1 차 투여는 파클리탁셀 투여 1 시간 전이고, 2 차 투여는 파클리탁셀 투여 직전이다.

도 3 은 도 2 와 관련하여 기재한 양생법과 동일하게 파클리탁셀을 경구 투여한 다른 인체 환자의 혈장 시료내 파클리탁셀 농도를 나타내는 그래프이다.

도 4 는 사이클로스포린 A 를 2 회 경구 투여한 후 파클리탁셀을 경구 투여한 인체(도 2 및 3 참조)와 랫(도 1 참조)에 대해 24 시간에 걸쳐 측정한 파클리탁셀 혈장 농도 곡선을 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 5 는 실시예 5 에 사용한 경구 투여 파클리탁셀과 사이클로스포린의 치료 계획을 나타내는 표이다.

도 6 은 실시예 5 에 기술되어 있는 파클리탁셀의 경구 투여 후 혈액학적 독성을 나타내는 표이다.

도 7A 및 도 7B 는 실시예 5 에 기술되어 있는 파클리탁셀의 경구 투여 후 혈액학적 독성을 나타내는 표이다.

도 8 은 실시예 5 에 기술되어 있는 경구 투여 파클리탁셀의 약력학을 나타내는 표이다.

도 9 는 실시예 5 에 기술되어 있는 CsA 의 약력학을 나타내는 표이다.

도 10 은 경구 투여 파클리탁셀의 곡선하면적[AUC, (μM.h)] 대 투여량(mg/㎡)을 나타내는 그래프이다.

본 발명의 한 양상은 탁산 치료를 실시한 인체 환자에서 과민증 및 알러지 반응을 예방하거나 완화시키는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 환자에 대한 탁산의 경구 투여를 포함한다. 상술한 방법에 의한 경구 투여는 정맥 치료보다 훨씬 부작용을 덜 일으킬 것이다. 본 출원인은 예비투약 없이(예를 들어, H-1 H-2 차단제 또는 스테로이드를 투약하지 않고) 인체 환자에 파클리탁셀을 투여하였다(실시예 2 및 3 참조). 파클리탁셀의 치료학적 혈중 농도에 이르렀으나 과민증은 관찰되지 않았다.

출원인은 치료학적으로 부적절한 경구 흡수 프로필을 갖는 것으로 여겨지는 탁산을, 치료 범위 내의 혈장 농도를 나타낼 수 있는 경구 생체내이용효율 및 충분한 전신 흡수성을 갖도록 인체에 투여할 수 있다. 본원에 사용한 용어 "생체내이용효율"은 환자에게 투여한 약물의 양에 대한 전신 이용율(즉, 혈중/혈장 농도)을 말한다. 출원인은 실제로 암을 앓고 있는 인체 환자에게 탁산 파클리탁셀을 경구 투여하였고, 이들 환자에게서 연장 기간 동안 파클리탁셀의 치료적 혈중 농도에 도달하였음을 확인하였다.

바람직한 실시형태에서, 탁산은 흡수 증강제 또는 생체내이용효율 증강제와 함께 인체 환자에게 공동 - 투여된다. 증강제의 "공동 - 투여" 는 실질적으로 탁산 투여와 동시에(탁산 투여 전 0.5 시간 이내, 투여 후 0.5 시간 이내 또는 탁산 투여와 동시에), 탁산 투여 전 약 0.5 시간 내지 약 72 시간 사이에 또는 둘 다를 의미하며, 즉, 실질적으로 탁산과 동시에(탁산과 동시에 또는 탁산 투여 직전과 직후) 주어지는 1 차 투여 및 적어도 0.5 시간 전에 주어지는 동일하거나 상이한 증강제의 1 회 또는 그 이상의 투여와 함께 투여함을 의미한다. 부가적으로, "공동 - 투여" 는 증강제 투여 후 72 시간 이내에 하나 또는 그 이상의 탁산을 투여하는 것, 다시 말해서 증강제는 탁산을 투여할 때마다 또는 투여 전에 다시 투여할 필요는 없지만 치료 과정 중에 간헐적으로 투여할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 바람직한 실시형태를 실행하는데 유용한 경구 투여되는 증강제는 다음을 포함하는 사이클로스포린류를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다 : 사이클로스포린 A 에서 Z 특히, 사이클로스포린 A(사이클로스포린), 사이클로스포린 F, 사이클로스포린 D, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, PSC-833 및SDZ-NIM 811 즉, [(Me-Ile-4)-사이클로스포린, 항바이러스성, 비-면역억제 사이클로스포린 : 이들 두 가지는 노바르티스 파마슈티컬 코포레이션으로부터 입수가능함]. 사이클로스포린 A - Z 의 구조는 하기 표 1 에 기재되어 있다.

사이클로스포린은 약 1200 의 분자량을 갖는 천연의, 지방친화성의, 고리형 운데카펩티드이고 면역억제 활성을 나타낸다. 사이클로스포린은 예를 들어, 토피클라듐 인플라튬 감스[Topycladium inflatum Gams ; 이전에는 트리코데르마 폴리스포룸(Trichoderma polysporum)으로 명명하였음], 토피클라듐 테리콜라(Topycladium terricola) 및 그외의 불완전 균류를 포함하는 토피클라듐(Topycladium) 종의 멤버에 의해 생산된다. 주요 성분은 사이클로스포린 A 이다(사이클로스포린 또는 CsA 라고도 명명함). 사이클로스포린 B 에서 Z 를 포함한 그 외의 일부 대사물질은 사이클로스포린 A 보다 실질적으로 더 적은 면역억제 활성도를 나타내거나 몇몇 경우에 있어서, 면역억제 활성도를 거의 나타내지 않는 것으로 확인되었다. 이들은 기관 이식 및 그 외의 특정 증상에 대하여 일차적으로 면역억제제로서 정맥내 또는 경구적으로 이용된다. 사이클로스포린류, 특히 사이클로스포린 A 는 특정 시토크롬 P450 분해 효소 뿐만 아니라 P-당단백질 유출 펌프 및 그밖의 다른 수송체 펌프의 저해제로 알려져 있지만, 임상학적으로 이러한 특성을 적용한 효과적인 양생법에 대하여 임상적 및 상업적 가능성이나 규정 승인을 받을 정도로 현재까지는 개발되지 못했다. 다수의 합성 및 반-합성 유사체가 제조되었다. 일반적으로 Jegorov 등의 Phytochemistry, 38 : 403 - 407 (1995) 문헌을 참조하라. 사이클로스포린의 천연, 반-합성 및 합성 유사체는 본 발명을 시행하는데 사용될 것이다.

생체내에서의 면역억제 활성도를 나타내는지의 여부와 상관없이 사이클로스포린을 선택할 것이다. 본 발명의 놀라운 발견 중의 하나는특정 사이클로스포린과 함께 관찰된 면역억제가 치료제의 경구 생체내이용효율의 증진과 관련되어 있다는 것이다. 따라서, 사이클로스포린 F 가 면역억제 활성도를 나타내지 않는다 할지라도 그것은 파클리탁셀의 경구 생체내이용효율을 증가시킨다. Stewart 등의 Transplantation Proceedings 20 (Supp. 3) : 989 - 992 (1988) ; Granelli - Piperno 등의 Transplantation 46 : 53S - 60S (1988) 참조하라.

모든 특정 이론의 조작에 의한 제한없이, 관찰된 파클리탁셀의 증가된 생체내이용효율에 대한 가능한 설명은 사이클로스포린과 파클리탁셀에 대한 약물 대사 효소 수치에서 상호작용이 존재한다는 것이다. 두 약물은 시토크롬 P-450 계(예를 들어, P-450 3A)에 의해 고도로 대사되는 것으로 공지되어 있으며, 소장 뿐만 아니라 간에서도 농축되어 있다. 탁산 전에 투여되는 사이클로스포린은, 비극성이고 지방친화성인 파클리탁셀이 흡수되도록 이들 효소를 저해하는 것으로 추측된다. 이러한 국부적인 저해의 부재시, 파클리탁셀은 점막 세포를 횡단하지 않는 보다 극성인 대사물질로 대사될 것이다.

표적 약물이 정맥내 투여될 때, 표적 약물 장 대사의 이러한 이론화된 저해는 전신성 혈액 농도를 증가시키는 데 거의 또는 전혀 효과를 나타내지 못했다. 더욱이, 경구 흡수 - 증강제의 1 차 효과는 장의내강에 있어 국부적 효과이므로, 아 - 치료(Sub-therapeutic) 투여량(예를 들어, 면역억제 견지에서)은 바람직한 효과를 얻는 데 효과적일 것이다. 이것은 높은 투여량으로 투여되면 독성 문제가 생길 수 있고 강력한 면역억제 활성도를 갖는 사이클로스포린과 같은 증강제의 경우에 있어 중대한 고려사항이 된다. 사이클로스포린 F 와 같은 비-면역억제 사이클로스포린이 여전히 경구 증강제로서 작용할 수 있다는 출원인측 관찰은 임상적으로 대단한 가치가 있다.

"탁산" 이란 용어는 다음을 포함하지만 이로 한정하는 것은 아니다 : 파클리탁셀, 도세탁셀(N-디벤조일-N-3 차-부톡시카르보닐-10-디아세틸 파클리탁셀)과 같은 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀과 도세탁셀의 유도체, 유사체 및 약물전구체[예를 들어, 파클리탁셀-2'메틸피리디늄 메실레이트(MPM) 및 도세탁셀-2'-MPM 과 같은 염], 탁산 2'MPM 염 및 그의 다형과 수화물. 경구 투여되는 탁산 표적 약물의 투여량 범위는 그것의 치료학적 지표, 치료조건의 필요, 환자의 상태 등에 기초한 화합물로 다양할 것이다. 본 발명의 방법으로 1 회에 또는 2 - 4 회에 나누어 매일 투여되는 투여량으로서 약 20 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡ (환자의 체표면적 기준) 또는 약 2 - 30 ㎎/㎏ (환자의 체중 기준)에 걸쳐 파클리탁셀을 경구 투여하는 것과 각 경구 투여 후 연장 기간(예를 들어 8 - 12 시간)동안 50 - 500 ng/ml 범위로 인체에서 파클리탁셀의 혈장 농도를 유지하는 것이 가능하게되었다. 이러한 농도는 탁솔의 96 시간 Ⅳ 주입 치료(환자의 큰 불편, 고통, 시간 낭비, 감염 가능성 등을 야기함)로 달성한 농도에 적어도 필적하는 것이다. 더욱이, 파클리탁셀의 이러한 혈장 농도는 표적 약물의 바람직한 약리학적 활성도, 예를 들어, 세포 성장 조절에 있어서 중추 역할을 하는 신호 - 형질도입 단백질 및 종양 유전자 기능을 저해함으로써 항종양 효과에 직접적으로 관련된 단백질 이소프레닐화의 저해(약 0.03 μM 또는 약 25 ng/ml 의 농도에서 일어남) 및 투불린 분해의 저해(약 0.1 μM 또는 약 85 ng/ml 의 농도에서 일어남)를 제공하기에 보다 충분하다. 종양에 따라 항암제 투여방법이 달라지지는 않는다.

본 발명에 따라 투여되는 파클리탁셀 및 그밖의 다른 탁산의 바람직한 경구 투여량은 약 60 - 250 ㎎/㎡ 또는 약 2 - 6 ㎎/㎏ 이다. 피크 혈중 농도에 이르고 나서 저혈중 농도를 유지하도록 초기에 표적 약물의 부하 투여량을 고투여량으로 하여 환자에게 투여하는 것이 몇몇 실시예에서 적절할 것이다.

본 발명에 따라 탁산과 공동 - 투여되는 증강제의 투여량 범위는 환자 체중의 약 0.1 내지 약 20 ㎎/㎏ 이다. 본 발명의 방법의 모든 다양한 양상에 있어서 둘 또는 그 이상의 상이한 증강제 및/또는 둘 또는 그 이상의 상이한 표적 약물은 동시에, 선택적으로 또는 간헐적으로투여할 것이다.

본 발명은 탁산에 반응하는 암, 종양, 카포시육종, 악성종양, 조직 손상에 따른 조직이나 세포의 비조절 증식 및 그 외의 모든 질환 증상을 앓고 있는 인체 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 특히, 효과적으로 치료될 수 있는 암종 유형에는 간세포성 암종과 간 전이, 위장관암, 췌장암, 전립선암, 폐암 및 카포시육종이 있다. 본 발명에 따라 경구 투여되는 이들 활성제로 효과적으로 치료할 수 있는 비 - 암질환의 예로는 조직 손상에 따른 조직 이나 세포의 비조절 증식, 다낭성 신장 질환, 염증성 질환(예를 들어, 관절염) 및 클로로퀸- 및 피리메타민- 내성 말라리아 기생충을 포함한 말라리아가 있다. Pouvelle 등의 J. Clin. Invest. 44 : 413 - 417 (1994) 참조하라.

본 발명은 초기 종양 및 전이 환자의 치료에 특히 효과적이다. 사이클로스포린 증강제의 공동 - 투여의 결과로서 활성 성분은 소화관 벽을 통과하며 간에서 화학요법제의 높은 초기 국부 농도를 제공하도록 문맥순환에 의해 급속하게 흡수된다. 사실상 이러한 국부 농도는 일반적으로 Ⅳ 주입 치료로 수득한 농도 보다 더 높을 것이다. 경구 투여 후 간에서의 보다 높은 파클리탁셀 농도는 간의 높은 1 차 패스 효과로 인해 증가된 혈장 농도를 반영하는 것은 아닐 것이다. 항종양제의 높은 혈액 농도를 선택적으로 나타내는 본 발명의 방법은 간암(예를 들어, 간세포성 암종 및 간 전이), 위장암(예를 들어, 결장, 직장) 및 폐암 치료에 특히 유용하다.

본 발명의 이러한 양상에 어떤 특정한 생체내이용효율 증강제가 필요하지 않음을 강조하고 있다. 어떤 특정한 투여량 또는 투여 계획으로 제한하는 것은 아니다. 보다 덜 바람직한 실시형태에서, 생체내이용효율 증강제없이 탁산을 투여하였다.

본 발명의 또다른 양상은 경구 투여량 단위 형태의 탁산을 함유한 조성물에 관한 것이다. 투여량 단위는 통상적으로 이용가능한 정제, 캡슐(연질의 겔 또는 경질의 겔), 캐플렛, 겔 캡(gel cap), 환제, 액체(예를 들어, 용액, 현탁액 또는 일릭서), 분말, 로젠지, 미분화된 입자 또는 삼투성 수송 시스템 형태일 것이며 그밖의 다른 모든 경구 투여용 약제학적 제형은 약학적 분야에 공지되어 있다. 바람직한 실시형태에서, 투여량 단위는 액체 형태이고 CREMOPHOR^?EL 또는 그밖의 다른 폴리알콕시화된 피마자유(예를 들어, 폴리에톡시화된 피마자유), 알콜 및/또는 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노 - 올레이트(예를 들어, TWEEN^?80, 아이씨아이 아메리카스 인코포레이티드에서 입수), 트랜스큐톨(transcutol)및 선택적으로 향미료를 포함한 부형제 내의 파클리탁셀이나 그밖의 다른 탁산을 포함한다. 각각의 투여량 단위는 유효량의 탁산 및 담체를 포함한다. 담체는 하기의 성분 중 하나 또는 그이상을 함유할 것이다 : 즉, 부형제, 충진제, 결합제나 보형약, 붕괴제, 용매, 감미료, 착색제 및 경구 투여에 적합한 약제학적 제형 내에 규칙적으로 함유된 그밖의 다른 불활성 성분. Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th edition (1985) 참조하라.

경구 투여용 약제학적 제형에 함유된 탁산 각각의 정확한 양은 환자의 연령, 체중, 질환 및 증상에 따라서 변형될 것이다. 예를 들어, 파클리탁셀 또는 다른 탁산의 약제학적 제형은 약 20 - 1000 ㎎/㎡ (환자의 체표면적 기준) 또는 약 2 - 30 ㎎/㎏ (환자의 체중 기준)의 일일 투여량을 하루에 한 번 또는 분할적(2 - 3)으로 투여하는 충분한 양의 표적 약물을 함유할 것이다. 바람직한 투여량은 약 50 - 200 ㎎/㎡ 또는 약 2 - 6 ㎎/㎏ 이다.

환자의 특성 및 질환 상태와 같은 요소에 따라 투여 계획은 변형될 것이다. 파클리탁셀의 경구 투여에 대한 바람직한 투여 계획은 (a) 약 20 - 1000 ㎎/㎡ (체표면적 기준)을 1 - 4 회 투여량으로 동일하게 나누고 바람직하게는 매 2 - 3 주 마다 연속 1 - 4 일 동안 지속적으로일일 투여하는 약 50 - 200 ㎎/㎡ 를 필요로 하는 환자에게 매일 투여하거나 (b) 매 주 약 1 일 동안 투여하는 것이다. 전자의 계획은 매 2 - 3 주 마다 96 - 시간 파클리탁셀 주입을 사용하는 것과 상응하며, 이는 바람직한 정맥내 치료법으로 간주된다.

본 발명에 따른 탁산류의 경구 투여는 현재 이용되고 있는 정맥내 치료법과 비교할 때 많은 경우에 있어서 실질적으로 독성 부작용을 줄일 수 있다. 이론에 국한됨 없이, 본 출원에서 혈중 농도에서 갑작스럽고 급격한 고농도를 생성하는 Ⅳ 주입과는 반대로, 경구 투여는 소화관 벽을 통해 활성 약물이 흡수(증강제에 의해 촉진됨)되고 혈중 농도에서 서서히 나타나도록 하며 이러한 혈중 농도가 오랜 시간 동안 이상적인 범위나 그 근처에서 안정한 정상상태로 유지되도록 한다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따라 투여되는 탁산의 혈장 농도는 놀랍게도 Ⅳ 투여 후에 관찰되는 농도와 현저하게 유사하다. 실험 동물을 사용한 일련의 연구로, 투여 계획 세 번째 날에 CsA 와 경구 공동 - 투여시 파클리탁셀의 정상 상태 혈장 농도를 수득함을 나타내었다. 정상 상태에서 수득한 표적 약물의 농도는 파클리탁셀의 96 - 시간 Ⅳ 주입에 의한 환자에게서 수득한 농도와 필적하였다. 이전에 탁산[탁솔 또는 탁소텐(taxotene)]의 3 - 시간 주입으로 치료에 실패한 전이 유방암 환자에게 매 3 주 마다 연속적인 96 - 시간 주입으로 치료함으로써 환자에게서 27 % 반응율이 나타났다(Siedman 등의 J. Clin Oncol., 14 : 1877, 1996 참조하라). 고통, 연장된 Ⅳ 주입의 불편함 및 위험성 없이 본 발명의 치료 방법으로 필적할만한 혈중 농도 결과를 수득할 수 있었다.

도 1 - 4 에 나타난 데이터는 결과의 놀랄만한 특징의 관점에서 특히 주목할 만하다. 하기에 기재한 실시예에서 좀 더 상세히 기재한 바와 같이, 도 1 에 나타난 데이터는 랫에게 파클리탁셀을 투여한 연구로 부터 생성된 것이고 도 2 및 도 3 에 나타난 데이터는 본 발명에 따라 파클리탁셀을 경구 투여(즉, 경구 사이클로스포린 증강제를 공동 - 투여함)한 두 명의 인체 환자의 혈장에서 시간에 따라 파클리탁셀의 실질적인 농도를 나타낸 것이다. 파클리탁셀 치료를 필요로하는 인체에게 경구 투여한 파클리탁셀이 처음으로 문헌에 밝혀진 범위까지 데이터가 나타났을 뿐만 아니라 치료적-수치의 혈장 농도가 수득되었고 약 10 시간 동안에 걸쳐 유지되었기 때문에 인체 데이터는 주목할 만하다 ; 더욱이, 인체 환자의 혈장에서 나타난 약물 농도는 Ⅳ 투여시 수득한 농도와 필적하였으며 사용된 방법은 심각한 국부적 부작용이나 전신성 부작용을 야기하지 않았다. 게다가, 혈장 농도는 조직에서 파클리탁셀의 농도를 나타낸 것임을 주목해야 한다.

경구 사이클로스포린 A 와 공동 - 투여한 파클리탁셀의 랫 약동학적 프로필은 동일한 투여 계획을 시행한 인체 환자에서의 프로필과 매우 필적하였다. 게다가, 도 4 는 증강제(사이클로스포린 A) 2 차 투여 후에 경구 투여하는 파클리탁셀과 1 시간 간격을 두고 증강제(사이클로스포린 A)의 2 회 경구 공동 - 투여 후 24 시간에 걸쳐 파클리탁셀에 대한 혈장 농도에 대하여 나타낸 동일 그래프 상에 곡선을 겹쳐 놓은 것이다 ; 24 시간 동안의 랫 연구로부터 유도된 상기 데이터는 도 1 에 나타나 있고 인체 환자에 대한 연구는 도 2 및 도 3 에 나타나 있다. 도 4 의 그래프 상에 3 개의 곡선(한 개의 곡선은 랫이고 두 개의 곡선은 인체임)은 매우 유사한 구조를 하고 있으며, 인체에서의 결과는 동물 실험의 결과와 일치함을 나타내고 있다.

랫은 화학요법제의 약동학적 프로필 및 흡수 프로필을 측정할 수 있는 모델이다. 이것은 잘 알려져 있으나, 공지된 종 간의 변화로 인해 동물에 대한 결과로 인체에서의 결과를 예측할 수는 없다. 따라서, 임상학자나 의사는 인체에 대한 임상 경험 없이 동물에 관한 데이터만을 기초로 인체에 파클리탁셀이나 기타 탁산류를 경구 투여하지는 않을 것이다. 또한, 데이터를 이용할 수 없을 때에 의사는 암과 같은 생명을 위협하는 질병에 약물에 대한 실험을 하지는 않을 것이다. 따라서 본 발명은 안전하고 효과적으로 인체에 탁산을 경구 투여하는 방법에 관하여 기술하고 있다. 의사의 관점에서 보면 본 발명은 선행 기술에 비해 상당히 개선된 것이라 할 수 있는데, 그 이유는 병원이나 화학요법 클리닉에서 정맥내 카테터를 이용하거나 시간을 낭비할 필요 없이 파클리탁셀 등의 탁산을 사용할 수 있을 뿐만 아니라 클리닉을 이용하거나 부수적인 비용이 들지도 않으며, 환자가 불편해하거나 감염에 대한 위험도 없고 과민증이나 알러지 반응을 예방하기 위한 예비투약이나 이러한 예비투약으로 인해 있을 수 있는 부작용에 대한 우려를 할 필요가 없기 때문이다.

파클리탁셀의 사용은 갖가지 독성과 부작용에 관여된다. 두드러진 두 가지 독성은 호중구감소증 및 신경장애이다. 다양한 임상 데이터는 항 - 종양 활성을 최대화하고 특히 호중구감소증과 같은 부작용을 최소화하기 위해 특정한 "창(window)" 내부의 순환혈장 농도를 유지하는 것이 바람직함을 보여준다. 많은 종양 유형에서, 더 나은 임상 결과를 갖는 신체 결과에서 종양 세포는 낮지만 장기노출 될 것으로 여겨졌다. 따라서 약 0.03 μM 혈장 농도가 세포 분열을 막을 것이라고 예상하였다. 독성을 최소화하고 종양 퇴행을 유발할 수 있는(때때로 3 - 시간의 주입 양생법에 반응하지 않은 종양 환자에게 조차도) 순환에서의 약 0.05 - 0.1 μM 을 갖는 "창" 을 이루기 위해 며칠에 걸쳐 일정한 정맥내 투여한 임상 데이터가 나타나 있다. 일반적으로 승인된 파클리탁셀의 3 - 시간 주입 양생법은 상기 농도를 약간 초과하는 피크 혈장 농도에 이른다.

본 발명은 파클리탁셀을 비교적 드물게 일일 투여량으로(예를 들어 일일 약 두 번) 제공하는 것을 가능하게 하는 바, 이는 정맥내 경로로는 가능하지 않거나 실행될 수 없는 투여 계획이었다. 증강제(예를 들어, 사이클로스포린 A)의 사용은 첫 번째 투여량의 파클리탁셀의 경구 흡수를 촉진하고, 두 번째 파클리탁셀 투여량을 그 날 늦게 제공한다면, 추가적인 사이클로스포린 A 는 사용하지 않을 수 있다. 따라서, 파클리탁셀은, 안전하고 유효한 "창" 내의 농도를 유지하고, 상기에 기술된 독성을 감소시키는 목적에 맞게, 고정된 투여 계획 상에서(매주, 이주마다, 등등) 단일 투여로서 간헐적으로 또는 매 2 - 4 주마다 연속되는 날수(예를 들어 4 일간)에 걸쳐서 장기적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양상은 탁산 또는 다른 약학적 약물의 생체내이용효율을 선택적으로 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 생체내이용효율 증강제 및 약학적 약물 및 용매를 함유하는 제제형을 환자에게 경구로 공동 - 투여함을 수반한다. 약학적 약물은 치료학적 혈액 농도에 이르지만 용매는 흡수되지 않는다. 이러한 물리 - 화학적 특성때문에, 파클리탁셀을 일반적으로 크레모포어에 용해시켜 정맥내투여한다. 파클리탁셀 치료를 받는 환자에게 나타난 어떤 알레르기 - 유형 반응은 크레모포어에 의해 일어남이 고찰되었다. 이러한 결과에 따라, 과민증을 피하거나 줄이기 위해 환자에게 예비 - 투약을 하였다. 파클리탁셀은 엄중한 과민증에 대한 끊임없는 경계 상태하에서 전문의의 처방에 따라 천천히 투여되어야 한다. 표준 정맥내 양생법에서, H - 1 및 H - 2 차단제 + 스테로이드의 예비 - 투약 양생법이 일반적으로 요구된다.

출원인이 생체내이용효율 증강제 및 탁산, CREMOPHOR^?EL 및 에탄올을 함유하는 탁산 제제형의 경구 공동 - 투여는 부작용을 일으키는 크레모포어의 감지할 수 없을 정도의 혈액 농도를 갖는 약리학적으로 효과적이거나 치료학적인 혈액 농도에 이르기 위해 탁산의 섭취로 나타남을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 이러한 양상은 비경구적으로 투여될 때의 과민증과 같은 부작용을 유발하는 경향이 있는 폴리알콕시화된 피마자유와 같은 용매에 용해되는 특정 약학적 약물을 사용함을 포함한다. 증강제는 장을 통한 약학적 활성제의 섭취 및 흡수를 촉진시키지만 용매에 관해서는 이러한 작용을 나타내지 않는다.

탁산류는 바람직한 활성제이다. 그 외의 약물들은 화학요법제 [에토포사이드, 캠프토테신, CPT-11 (파마시아/업존에서 구입), 독소루비신, 빈크리스틴, 다우노루비신, 미톡산크론 및 콜치신] 및 간시클로비어 및 포스카넷 같은 항종양제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 생체내이용효율 증강제 및 약학적 활성제의 고정량은 경구 투여용 약제학적 제형과 함께 제형화된다. 이러한 투여 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔 캡, 환제, 용액 또는 구중정으로 구성될 수 있다. 그러한 조합 산물은 하나 또는 그 이상의 사이클로스포린 A, D, C, F 및 G, 디히드로 CsA, 디히드로 CsC 및 아세틸 CsA 의 약 0.1 내지 약 20 ㎎/㎏ 을 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산류 또는 파클리탁셀 2'-MPM 또는 도세탁셀 2'-MPM 같은 파클리탁셀 또는 도세탁셀 유도체의 약 20 내지 약 1000 ㎎/㎡ (평균 환자 체표면적 기준), 바람직하게는 약 50 - 200 ㎎/㎡ 을 함께 포함한다.

그 외의 바람직한 실시형태에서, 용매는 CREMOPHOR^?EL 과 같은 폴리알콕시화된 피마자유 약 3 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 의 양을 포함한다.

항 - 종양 활성을 나타내는 약학적 활성제의 경우, 증강제의 공동 - 투여가 예를 들어 고환 및 뇌와 같이 MDR 에 의해 고도로 보호되는 위치의 활성을 높인다. 따라서, 본 발명은 다형성 신경교아종과 같은 뇌종양의 치료를 증진시킨다.

그 외의 다른 바람직한 실시형태에서, 표적 약물을 투여한 후 2 시간 이내 및 이를 수반하여 표적 약물을 투여하기 10 분 전에 증강제 및 증강제의 조합과 표적 약물 또는 표적 약물의 조합을 공동 - 투여한다. 이러한 양식에서, 시클로스포린 증강제의 최대 투여량은, 예를 들어 환자 체중의 30 ㎎/㎏ 의 양으로 투여될 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 다양한 관점을 설명하며 파클리탁셀의 경구 흡수의 상당한 증가를 이루는 것과 같은 예상되지 않은 관점도 증명한다. 실시예는, 그러나 여하한 방법으로 본 발명을 제한하거나, 또는 본 발명을 실행하는데 독점적으로 사용되어야 하는, 특정 증강제, 표적 약물, 투여량 범위, 시험 과정 또는 다른 파라미터를 정하기 위해 의도된 것이 아니다.

실시예 1

모두 체중이 225 - 275 g 이고 약 6 - 8 주된, 6 마리의 건강한 스프래그 돌레이 랫에게 9 ㎎/㎏ 의 파클리탁셀을 단일 경구 투여하였다. 파클리탁셀 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간에서 각 랫의 꼬리 정맥으로부터 혈액 시료를 모았다. 개별 시료를 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 각 시간 간격에서의, 6 개의 시료를 혼합하여 단일의 대표 시료를 제조하였다. 모든 시료에 대해 50 pg/ml 의 하한량을 갖는 LC/MS 로 비변화 파클리탁셀을 검정하였다.

도 1 의 아래쪽 곡선은 이 연구 결과를 그래프로 도시한 것이며, 혈장내의 경구로 투여된 파클리탁셀의 생체내이용효율이 1 % 이하임을 나타낸다.

실시예 2

실시예 1 에 기술한 연구에 사용한 랫과 동일한 특성을 지닌 10 마리의 건강한 스프래그 돌레이 랫에게 5 ㎎/㎏ 의 경구 사이클로스포린 A 및 9 ㎎/㎏ 의 경구 투여용 파클리탁셀을 처리한 후에 5 ㎎/㎏ 의 경구 투여용 사이클로스포린 A 를 처리하였다.

파클리탁셀 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24 시간에서 각 랫의 꼬리 정맥으로부터 혈액 시료를 모았다. 시료를 적절히 처리하여 실험군에 대한 하나의 복합 시료를 만든 후, 각 시료로 부터의 혈장에 대해 비변화 파클리탁셀을 검정하였다.

도 1 의 위쪽의 곡선은 이 연구 결과를 그래프로 도시한 것이다. 파클리탁셀을 단독으로 처리한 실시예 1 의 랫의 첫 번째 6 시간 동안 보다 더 높은 몇몇 시간을 갖는 동물의 실험군에서의 파클리탁셀의 혈장 농도가 관찰될 것이며, "표적" 치료학적 농도 또는 그 이상의 농도가 8 시간 동안 유지되며 상당한 혈장 농도는 24 시간 동안 유지된다.

실시예 3

전립선암을 3 년간 앓아 온 71 세 노인이 파클리탁셀 및 사이클로스포린 A 형태의 증강제를 경구 투여하는 데에 동의하였다. 그의 체표면적은 2.04 ㎡ 이고 체중은 약 84 ㎏ 이었다. 밤새 금식한 후, 한 시간 간격으로 사이클로스포린 A(샌디뮨 5 ㎎/㎏) 을 두 번 투여하였다. 두 번째 투여 후에 바로, 환자에게 5 % 포도당 용액 120 ㎖ 에 용해된 180 ㎎ 파클리탁셀(즉, 체중의 약 2.0 ㎎/㎏ 또는 체면적의 90 ㎎/㎡ 이다)의 크레모포어/알콜 - 기저 용액 투여물을 마시게 하였다. 탁산류의 단기 주입으로 사용되는 표준 예비투약을 제공하지 않았다. 용액을 마신후, 환자가 불쾌한 미각을 느낀다는 것을 감지하였다.환자는 몇 시간 동안 약간의 설사를 하였다. 또한 환자가 항 - 과민증 치료의 일시적인 중단에 관련되었을 투여 후에 몇 시간 동안 약간의 조흥을 나타냄을 보고하였다. 환자의 임상적 절차를 다른 방법으로 감지하지 않았다.

혈장 시료를 파클리탁셀의 투여에 이은 많은 휴지기에서 수득하였으며 LC/MS/MS 로 검정하였다. 이 기간에 걸친 혈장 농도 결과가 도 2 에 나타나 있다. 투여 후 약 4 시간 동안에 피크가 나타났으며 0.07 μM 이상의 농도는 약 1 시간 내지 5 시간 사이에 나타났다. 파클리탁셀(0.05 μM)을 96 - 시간 정맥내 주입한 유방암 환자에서 발견된 것과 비교할 수 있는 농도는 약 10 - 12 시간 사이에 존재한다(Seidman 등의 J. clin. Oncol. 14 : 1877, 1996).

실시예 4

몇년 동안 전립선암을 앓아온 75 세 노인에게 파클리탁셀과 사이클로스포린 A 를 경구 투여하였다. 그의 체표면적은 1.82 ㎡ 이며 체중은 약 72 ㎏ 이다. 밤새 금식한 후, 실시예 1 의 환자에서와 같이 동일한 사이클로스포린 A(샌디뮨 5 ㎎/㎏) 및 경구 파클리탁셀(180 ㎎)의 양생법을 하였으며, 이 환자의 파클리탁셀은 약 2.5 ㎎/㎏ 또는 약 100 ㎎/㎡ 와 같았다. 또, 탁산류의 단기 주입으로 사용되는 표준 예비투약를 제공하지 않았다. 용액을 마신 후, 환자가 불쾌한 미각을 느끼는 것을 감지하였다. 환자는 몇시간 동안 약간의 설사를 하였다. 또한 환자는 투여 후 금식 상태로 인해 수반되는 혈관미주신경 작용에 의해 혈압이 완만히 하강한 후 혈액을 채혈하였다. 예방조치로 환자에게 식염수 약 100 ㎖ 를 정맥내로 투여하였다. 점심식사후에 환자는 더 좋아졌으며 그의 임상 절차의 나머지를 다른 방법으로 감지하였다.

혈장 시료를 파클리탁셀의 투여에 이은 많은 휴지기에서 수득하였고 LC/MS/MS 로 검정하였다. 이 기간에 걸친 혈장 농도 결과가 도 3 에 나타나 있다. 피크 농도는 거의 0.3 μM 이며 투여 후 4 시간째에 나타났다. 0.07 μM 이상의 농도는 약 1 시간 내지 10 시간 사이에 나타났다. 또, 파클리탁셀을 96 - 시간 정맥내 주입한 유방암 환자에서 발견된 것과 비교할 수 있는 농도는 약 12 - 15 시간 사이에 존재한다.

도 4 는 랫(도 1 의 위쪽 곡선)과 인간(도 2 와 3 의 곡선)에서 그 기간에 걸쳐 결정된 파클리탁셀 조합의 농도를 나타낸다. 이는 본 발명에 따른 것이며, 한시간 간격으로 파클리탁셀과 경구 사이클로스포린 A의 두 투여물의 경구 투여에 뒤이은 것이다.

실시예 5

불치의 악성종양에 걸린 53 명의 환자에게 어느 시기에 CsA 와 조합된 경구 파클리탁셀을 투여하고, 다음 시기에 3 - 시간 주입으로서 175 ㎎/㎡ 의 투여량으로 정맥내 파클리탁셀을 투여했다. 파클리탁셀의 경구 및 정맥내 제제형은 CREMOPHOR^?EL 에 용해된 6 ㎎/㎖ 파클리탁셀과 에탄올의 1 : 1 w/v 비율로 구성되어있다. 환자에게 9 개의 투여 번호 중 하나를 투여하였다(도 5 참조). 투여 번호 1 과 2 는 경구와 정맥내 투여중 하나를 무작위로 투여하였다. 모든 높은 번호(3 - 9)에서, 환자에게 경로 1 동안에 경구 파클리탁셀을 투여하고 경로 2 동안에는 정맥내 파클리탁셀을 투여했다.

경구 파클리탁셀 투여에 앞서, 환자에게 CsA 를 경구 투여하였다. 환자에게 10 개의 투여 번호중 하나를 투여하였다(도 5 참조). 투여 번호 2 - 3 에서, 환자에게 경구 파클리탁셀을 투여하기 10 분 전에 CsA 경구 용액을 투여하였다. 연이은 투여에서, CsA 를 파클리탁셀을 투여하기 30 분 전에 캡슐로 투여하였다. 투여 번호 4 에서,CsA 를 경구 파클리탁셀 투여 10 분 전과 2 시간 후에 투여하였다.

과민증을 예방하기 위해, 환자에게 정맥내 및 경구 파클리탁셀을 투여하기 12 및 6 시간 전에 경구로 덱사메타손 20 ㎎ 을 예비투약하였으며, 정맥내 및 경구 파클리탁셀 투여 30 분 전에 정맥내로 클레마스틴 2 ㎎ 및 정맥내로 시메티닌 300 ㎎ 을 투여하였다. 투여 번호 8 의 3 명의 환자와 투여 번호 9 의 모든 환자에게 경구 파클리탁셀을 투여하기 전에 상기의 예비투약을 하지 않았는데, 이는 파클리탁셀의 낮은 투여량으로 치료한 환자의 혈장에서 CREMOPHOR^?EL 이 검출되지 않기 때문이다. 구역과 구토를 예방하기 위해 투여 번호 8 과 9 의 환자에게 CsA 를 투여하기에 1 시간 전에 경구로 그라니세트론(Kytril^?) 1 ㎎ 을 제공하였다.

소변과 혈장에서의 파클리탁셀 농도를 확인된 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 검정을 사용하여 결정하였다. CsA 농도를 형광편광 면역검정을 사용하여 전혈 시료에서 검출하였다. 에탄올 농도를 기체크로마토그래피를 사용하여 혈장에서 측정하였다. CREMOPHOR^?EL 농도를 확인된 HPLC 를 사용하여 검출하였다.

농도 - 시간 곡선하면적(AUC)을 말단률 상수 K 를 사용하여 무한대로의 외삽법을 갖는 사다리꼴 공식으로 평가하였다. 말단 반감기 (t1/2)를 0.693/K 로 계산하였다. 평가된 다른 파라미터는 최대 농도(Cmax), 최대 농도의 시간(Tmax) 및 시간이며 0.05 μM 및 0.1 μM (T > 0.05 μM, T > 0.1 μM)의 시작 농도 이상 소비되었다. Cmax 와 Tmax 는 그래프상에서 결정된다. T > 0.05 μM 과 T > 0.1 μM 은 선형대수 보간법을 사용하여 결정하였다. 발견된 투여량의 백분률(U_exer)은 실제 투여량에 100 % 를 곱하고 소변으로 배설된 양으로 나누어 계산한다. 데이터의 통계분석은 스투덴트 t - 검정 및 피어슨 상관계수를 사용하여 실행한다. 0.05 이하의 p 값은 통계적으로 중요하게 간주된다.

파클리탁셀의 경구 투여 후의 혈액학적 독성의 주요 유형은 백혈구감소증 및 과립구감소증이다(도 6 참조). 이들 독성은 짧게 지속되며 종종 미리 존재하기도 한다. 경구 파클리탁셀 투여 후의 비 - 혈액학적 독성은 도 7A 와 7B 에 보여지며, 구역, 구토 및 관절통/근육통을 나타내고 일반적으로 병세가 가볍다. 특정한 강한 독성은 짧게 존재하며 악화되지 않는다. 일반적으로 독성은 CsA 와 결합되어 발견되지 않는다.

경구 투여용 파클리탁셀의 약동학적 파라미터는 도 8 에 나타나 있다. 경구 파클리탁셀 투여량은 60 ㎎/㎡ 내지 120 ㎎/㎡ 사이에서 단계적으로 증가시키며, AUC 와 파클리탁셀의 T > 0.1 μM 에 있어서 상당한 증가를 나타내는 15 ㎎/㎏ 의 CsA 와 함께 투여한다. 60 ㎎/㎡ 및 120 ㎎/㎡ 의 투여량에 대한 평균 AUC 값은 각각 1.65 +/- 0.93 μM/h 및 2.55 +/- 2.29 μM/h 이고, 평균 T > 0.1 μM 은 각각 3.7 +/- 2.3 h 및 7.9 +/- 8.0 h 였다. 경구 파클리탁셀의 투여량을 더 증가시켜도 파클리탁셀의 AUC 또는 T > 0.1 μM 의 상당한 추가적 증가의 평균에 미치지 못했다. CsA 투여량을 증가시키거나 투여량을 분할하여도 단일 투여량을 15 ㎎/㎏ 으로 하여 투여한 환자에 비해 파클리탁셀의 AUC 및 T > 0.1 μM 의 증가가 관찰되지 않았다. 모든 투여량에서 환자들 간에 큰 차이가 관찰되었다.

CsA 의 약동학적 파라미터는 도 9 에 나타나 있다. CsA 의 투여량을 증가시킴으로써 CsA 의 AUC 값은 증가하였으나 Cmax 값은 증가하지 않았다. 파클리탁셀의 투여량을 단계적으로 증가시켜도 CsA 의 약동학은 그다지 큰 차이를 보이지 않았다. 파클리탁셀 경구 투여후 혈장내 CREMOPHOR^?EL 은 혈장에서 어떤 파클리탁셀 투여량(< 0.01 % v/v)에서도 검출되지 않았다.

정맥주사한 파클리탁셀의 약동학적 데이터는 앞서 관찰된 결과와 일치하였다.

요약하면, 환자에게서 과민증을 유발할 수 있는 CREMOPHOR^?EL 은 파클리탁셀에 대한 용매제로 경구 투여시 장을 통해 흡수되지 않는다. 또한, CREMOPHOR^?EL 은 파클리탁셀 흡수에 관계함으로써 이 약물의 생체내이용효율을 제한할 수 있다. 파클리탁셀을 경구 투여하기 전에 예비투약을 하지 않은 환자에게서는 과민증이 관찰되지 않았다. 따라서, 과민증을 유발시키지 않으면서 파클리탁셀을 경구 투여할 수 있다. 또한, 파클리탁셀에 대한 노출 증가에 미치는 CsA 의 최대 효과는 15 ㎎/㎏ 의 CsA 단일 투여량에서 관찰할 수 있었다.

본 발명에는 다수의 가능한 실시형태가 기재되어 있으며 상기에 기재되어 있는 실시형태에서 다양한 변형이 있을 수 있으므로, 본원에 서술되어 있는 모든 사항들은 예를 들어 설명하고자 함이지 제한하려는 의도가 아님을 인지해야 한다.

Claims (22)

1. 비경구 투여시 과민증을 유발시키는 탁산 - 함유 제제형을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 탁산의 비경구 투여와 관련된 과민증의 발생빈도 또는 증상의 정도를 완화시키는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁산 2'MPM 염 및 그것의 다형 및 수화물 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 유도체, 유사체 또는 약물전구체를 포함함을 특징으로 하는 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 약물전구체는 파클리탁셀 - 2' MPM 또는 도세탁셀 - 2'- MPM 임을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 탁산은 약 60 내지 약 250 mg/㎡ 의 양으로제제형 내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
7. 비경구 투여시 유효한 혈중 농도에 이르는 적어도 하나의 용매와 약학적 활성제를 함유하는 제제형(여기에서, 이 약학적 활성제는 치료적 혈중 농도에 이르지만 용매는 유효한 혈중 농도에 이르지 않는다) 및 생체내이용효율 증강제를 환자에게 공동으로 경구 투여함을 포함하는, 약학적 활성제의 생체내이용효율을 선택적으로 높이는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 용매는 폴리알콕시화된 피마자유를 포함함을 특징으로 하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 제제형은 에탄올을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
10. 제 7 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린 A 내지 Z, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, PSC - 833 및 SDZ - NIM 811 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린 A 임을특징으로 하는 방법.
12. 제 7 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 상기 탁산 제제형을 경구 투여하기 전에 경구 투여함을 특징으로 하는 방법.
13. 제 7 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 상기 탁산 제제형을 경구 투여한 후에 경구 투여함을 특징으로 하는 방법.
14. 제 7 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 상기 탁산 제제형을 경구 투여함과 실질적으로 동시에 경구 투여함을 특징으로 하는 방법.
15. 제 7 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 상기 탁산 제제형을 경구 투여하기 약 1 시간 전 내지 약 2 시간 이내에 1 회 경구 투여함을 특징으로 하는 방법.
16. 제 7 항에 있어서, 약학적 활성제는 탁산임을 특징으로 하는 방법.
17. 제 16 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁산 2' MPM 염 및 그것의 다형 및 수화물 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
18. 제 16 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 유도체, 유사체 또는 약물전구체를 포함함을 특징으로 하는 방법.
19. 제 18 항에 있어서, 약물전구체는 파클리탁셀 - 2' MPM 또는 도세탁셀 - 2' - MPM 임을 특징으로 하는 방법.
20. 제 16 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 방법.
21. 제 16 항에 있어서, 탁산은 약 60 내지 약 250 mg/㎡ 의 양으로 제제형 내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
22. 탁산 및 폴리알콕시화된 피마자유를 함유하는, 경구 투여량 단위 형태의 조성물.