CN1450923A - 给病人口服给予紫杉烷的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

将口服给药生物利用度差或没有口服生物利用度的紫杉烷抗肿瘤剂口服给予患有紫杉烷反应疾病的病人并使其生物利用性足以达到治疗的血液浓度。在优选的实施方案中，将紫杉烷，优选紫杉醇，与口服环孢菌素增强剂优选环孢菌素A共同给予患者。按照一种优选的方法，在紫杉烷给药前大约0.5－72小时给予一定剂量的口服增强剂，在紫杉烷给药前即刻、与紫杉烷给药同时或在紫杉烷给药后即刻将第二剂量的口服增强剂给药。本发明也提供了治疗患有紫杉烷－反应疾病的病人的方法，以及提供这种治疗的同时预防或减少超敏反应和过敏反应而不需要前驱给药的方法。

Description

给病人口服给予紫杉烷的方法和组合物
发明领域
本发明涉及给病人口服给予胃肠道吸收差的药剂的方法和组合物以及通过口服给予这类药剂治疗患者的方法。更具体地说，本发明涉及给病人口服给予紫杉醇和相关紫杉烷的方法和组合物。
发明背景
由于许多有价值的药理活性化合物通过胃肠道吸收差或全身吸收不稳定，所以它们不能通过口服途径给病人有效给药。因此，所有这些药剂一般都通过静脉途径给药，这就需要医生或其他保健专家介入，使患者承受明显的不适和潜在的局部创伤并且在某些静脉(i.v.)滴注时甚至需要在装有手术入口的医院装置上给药。
当给病人口服时一般没有生物利用性的一类重要的细胞毒素剂是紫杉烷类，它包括紫杉醇、其衍生物和类似物。紫杉醇(目前市售的是Bristol-Meyers Squibb Oncology Division的TAXOL)是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜类产物。它是萜类紫杉烷族的一种。它是由Wani等在1971年中首次分离出来(《美国化学协会会志》 J.Am.Chem Soc.)，93：2325，1971)，他用化学和X-光衍射结晶学方法确定出来其结构的特征。它的一个活性机理涉及紫杉醇结合微管蛋白的能力，由此抑制癌症细胞的生长。Schiff等，《美国国家科学院院报》( Pro.Natl.Acad.Sci.)美国，77：1561-1565(1980)；Schiff等，《自然》 Nature，277：665-667(1979)；Kuman，《生物化学杂志》( J.Biol.Chem.)，256：10435-10441(1981)。
在美国紫杉醇已被批准临床用于治疗顽固性卵巢癌(Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等，《国际医学纪事》( Ann.Intern.Med.)，111：273，1989)。它对包括乳房的数种类型的肿瘤化疗都是有效的(Holmes等， J.Nat.Cancer Inst.，83：1797，1991)并且也被批准治疗乳房癌。它是治疗皮肤瘤、肺癌以及头部和颈部癌的潜在候选物(Forastire等， Sem.Oncol.，20：56，1990)。该化合物也显示出治疗多囊肾疾病(Woo等，《自然》( Nature)，368：750，1994)和疟疾的潜力。
紫杉醇的水溶性差已经在开发适合抗癌化疗使用的可注射和可滴注制剂中产生了值得注意的问题。为了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，配制为静脉滴注的一些紫杉醇组合物中已经包括CREMOPHOREL(由BASF出售的聚乙氧基蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物)。例如，由国家癌症研究会(NCI)主持的临床试验中所用的紫杉醇已经配制在50％CREMOPHOREL和50％脱水醇中。CREMOPHOREL已被证实是有毒的并且在给狗静脉给药后会产生血管舒张、呼吸困难、昏睡、低血压和死亡。人们也认为它会引起过敏型或超敏反应。也有迹象表明在没有CREMOPHOREL时紫杉醇本身也会激发急性超敏反应。
现已合成了在2’和/或7-位用可提高水溶性的基团衍生的紫杉醇类似物。这些努力已经产生了比母体化合物具有更好的水溶性并且一旦激活就显示出细胞毒性的前药化合物。这类前药的重要一组包括紫杉醇和脱乙酰紫杉醇(docetaxel)的2’-鎓盐，优选2’-甲基吡啶鎓甲磺酸盐(2’-MPM)。
动物研究已经证实当紫杉醇口服给药时它的吸收非常差(低于1％)。参见Eiseman等， Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(1992年9月)；Suffness等，在 Taxol Science and Applications(CRC Press1995)。Eiseman等指出当紫杉醇口服给药时它的生物利用度为0％，并且Suffness等报导了因为在紫杉醇高达160mg/kg/天口服给药时也没有发现它的抗肿瘤活性的迹象，所以将它口服给药似乎是不可能的。
在PCT申请WO95/20980(1995年8月10日公开的)中，Benet等公开了一种声称可增加口服疏水性药物化合物生物利用度的方法。该方法包括将含有细胞色素P450 3A酶抑制剂或间-糖蛋白调节的膜转运抑制剂的生物增强剂与这类化合物一起口服给予患者。但是，Benet等实际上没有提供确认生物利用度增强剂会提高特殊“目标”药用化合物的有效性的方法，也没有说明增强剂或目标药剂具体的给药剂量、时间或方案。Benet列出了一打潜在增强剂(P450 3A抑制剂)和目标药物(P450 3A底物)，但在增强剂和目标药物的组合的试验证据中只举出酮康唑作增强剂和环孢菌素A作目标药物的例子。
因此，仍然需要对安全有效地将细胞毒性化合物紫杉烷类如紫杉醇给药的方法，具体地说，是可降低与胃肠外给予紫杉醇和各种增溶剂和赋形剂如CREMOPHOREL有关的副反应的方法。
发明概述
本发明一方面是涉及一种减少与胃肠外给予紫杉烷有关的超敏反应的发病率或严重程度的方法。该方法需要将其胃肠外给药时会引起过敏反应的紫杉烷制剂口服给药。在优选的实施方案中，紫杉烷选自于紫杉醇、脱乙酰紫杉醇、或其衍生物、类似物或紫杉醇或脱乙酰紫杉醇的前药例如紫杉醇-2’MPM和脱乙酰紫杉醇-2’-MPM、紫杉烷2’MPM盐和其多晶型物和水合物。紫杉烷在制剂中的含量优选为大约60mg/m2到大约250mg/m2。
申请人也发现消化道几乎不接受口服给予的CREMOPHOREL。也就是说，聚乙二醇类化合物不能通过消化道上皮转运以达到可检测的血液浓度。所以，本发明的其他方面涉及选择性提高药用活性剂的生物利用度的方法。该方法包括给病人口服共给予生物利用度增强剂和包括药理活性剂和至少一种溶剂的制剂。优选的生物利用度增强剂包括环孢菌素类A-Z、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰基环孢菌素A、PSC-833和SDZ-NIM 811。该药剂能够达到治疗的血液浓度，但往往会引起副反应如超敏反应的溶剂不能达到具有活性的血液浓度。在优选的实施方案中，该药剂是紫杉烷而溶剂是聚烷氧基蓖麻油如CREMOPHOREL。在更优选的实施方案中，该CREMOPHOR在制剂中的含量为大约3到大约10mg/ml。
本发明的另一方面涉及一种含有紫杉烷和聚烷氧基蓖麻油(任选包括赋形剂)的口服单位剂量形式的组合物。
附图简述
图1是反映所取样本中紫杉醇的循环浓度图：(a)下面的曲线-是从一组只口服给予紫杉醇的大鼠中在6-8小时期间抽取的血样，和(b)上面的曲线-是在24小时期间从共同口服给予口服环孢菌素A和口服紫杉醇前1个小时口服给药的第二组大鼠中抽取的血样。
图2是反映血浆样本中紫杉醇的浓度图，其中血浆取自两次给予口服环孢菌素即在紫杉醇给药前1个小时第一次给药并且在紫杉醇给药前即刻第二次给药后口服给予紫杉醇的病人中。
图3是反映血浆样本的紫杉醇水平图，其中样本取自按照与图2所述的相同治疗方案口服紫杉醇的第二例病人中。
图4是反映在两次给药口服环孢菌素A后口服给予紫杉醇的大鼠(图1)和病人(图2和3)在24小时内测定的紫杉醇血浆浓度曲线的比较图。
图5是反映实施例5中所用的口服紫杉醇和环孢菌素的治疗方案表。
图6是反映实施例5中所述的口服紫杉醇的血液毒性表。
图7A和7B是反映实施例5中所述的口服紫杉醇的非血液毒性表。
图8是反映实施例5中所述的口服紫杉醇的药代动力学表。
图9是反映实施例5中所述的CsA的药代动力学表。
图10是反映在口服紫杉醇的曲线下面积(AUC，(uM.h))对剂量(mg/m2)的图。
发明的详细描述
本发明第一方面提供了预防或降低接受紫杉烷治疗的患者的超敏反应和过敏反应的方法。该方法包括给患者口服给予紫杉烷。用即将公开的方法口服给药比静脉治疗产生这种副作用的可能性更低。申请人给没有前驱给药(例如没有H-1 H-2阻断剂或甾族化合物)的病人给予紫杉醇。达到了紫杉醇的治疗性循环浓度并且没有观察到超敏反应。
申请人已经发现被认为以口服吸收曲线不足以治疗为特征的紫杉烷能够给病人口服给药后其全身吸收和口服生物利用度足以达到具有治疗范围的血浆浓度。本文所用的术语“生物利用度”是指将指定量的药物给予患者的全身利用性(即血液/血浆浓度)。申请人实际上已经给癌症患者口服给予紫杉烷紫杉醇并在这些患者中证实了可以长时期内达到了紫杉醇的治疗血液浓度。
在优选的实施方案中，将紫杉烷与吸收或生物利用度增强剂共同给予病人。增强剂的“共同给药”包括几乎与紫杉烷同时(给药前0.5小时内、给药后0.5小时或同时)给药，在紫杉烷给药前大约0.5到大约72小时、或者两者，即在紫杉烷给药前0.5小时一或多次给予相同或不同增强剂并且几乎与紫杉烷给药同时(一起或给药前或给药后马上)给予一次增强剂。另外，“共同给药”包括在增强剂给药后72小时内给予多次紫杉烷，换句话说，在紫杉烷给药前或每次给药时不需要再给增强剂，但是在治疗过程中可以周期性给药。
用于实施本发明优选实施方案的口服增强剂包括但不限定为环孢菌素类，包括环孢菌素A到Z，但特别优选环孢菌素A(环孢菌素)、环孢菌素F、环孢菌素D、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A、PSC-833和SDZ-NIM 811即((Me-lle-4)-环孢菌素，一种抗病毒非免疫抑制性环孢菌素)(两种都可以从Novartis制药公司得到)。环孢菌素A-Z的结构如下表1所述。
                                                             表1
                                                          环孢菌素A-Z
环孢菌素                                                   氨基酸
Cy-  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11
CyA  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyB  Mebmt  Ala  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyC  Mebmt  Thr  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyD  Mebmt  Val  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyE  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  Val
CyF  右旋糖Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu   MeVal
CyG  Mebmt  Nva  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyH  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyI  Mebmt  Val  Sar  Meleu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyK  DesoxyMebmt  Val  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyL  Bmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyM  Mebmt  Nva  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyN  Mebmt  Nva  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  Leu  MeVal
CyO  MeLeu  Nva  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyP  Bmt  Thr  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyQ  Mebmt  Abu  Sar  Val  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyR  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  Leu  Ala  D-Ala  MeLeu  Leu  MeVal
CyS  Mebmt  Thr  Sar  Val  Val  MLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyT  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  Meleu  Ala  D-Ala  Meleu  Leu  MeVal
CyU  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  Leu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyV  Mebmt  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
CyW  Mebmt  Thr  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  Val
CyX  Mebmt  Nva  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  Leu  MeLeu  MeVal
CyY  Mebmt  Nva  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  Leu  MeLeu  MeVal
CyZ  Me氨基辛基酸  Abu  Sar  MeLeu  Val  MeLeu  Ala  D-Ala  MeLeu  MeLeu  MeVal
环孢菌素是中性、亲脂性、分子量大约1200的环状十一肽，并且具有免疫抑制性。它们可以由Topycladium属的成员包括例如Topycladiuminflatum Gams(正式命名为多孢木霉)、Topycladium terricola和其他半只菌类生产。主要组份是环孢菌素A，也称之为环孢菌素或CsA。其他数种较少的代谢物包括环孢菌素B到Z已被发现比环孢菌素A实际上具有较低的免疫抑制活性，或者有时没有免疫抑制活性。它们可以作为免疫抑制剂静脉内或口服使用，主要用于器官移植和某些其他疾病。环孢菌素类特别是环孢菌素A都已知为邻糖蛋白流出泵和其他转运蛋白泵的抑制剂以及某些细胞色素P450降解酶的抑制剂，但是至今临床上没有开发出使用这种特性的有效治疗方案达到临床上和商业可行性或管理批准的程度。许多合成和半合成类似物已被制出。主要参见Jegorov等，Phytochemistry 38：403-407(1995)。天然的、半合成的和合成的环孢菌素类似物都可以用于实施本发明。
选择环孢菌素不必考虑它是否在体内具有免疫抑制活性。本发明的意外发现之一是用某些环孢菌素所观察到的免疫抑制与改善治疗剂口服的生物利用度之间的联系不是必然相关的。所以，环孢菌素F即使没有被报导具有免疫抑制活性，但它也能够提高紫杉醇的口服生物利用度。Stewart等，《移植术汇编》( Transplantation Proceedings)20(Supp.3)：989-992(1998)；Granelli-Piperno等，《移植术》( Transplantation)46：53S-60S(1988)。
为了不被任何应用的特殊理论所局限，对所观察到的紫杉醇的生物利用度的增加的可能的解释是在环孢菌素和紫杉醇的药物代谢酶的水平存在相互作用。已知这两种药剂都可以被集中在肝脏和小肠的细胞色素P-450系统(例如p-450 3A)高度代谢。可以想到在紫杉烷之前所服用的环孢菌素能够抑制这些酶从而吸收非极性和亲脂性紫杉醇。没有这种局部抑制，紫杉醇就被代谢成不能穿过粘膜的极性更大的代谢物。
当静脉给予目标药剂时，目标药剂的消化道代谢的理论上的抑制可能对增加全身血液浓度影响很小或没有影响。而且，由于口服吸收增强剂的主要作用可以是消化道腔的局部作用，所以亚治疗性(例如在免疫抑制方面)的一次给药应当在达到理想作用方面是有效的。这是一个对如果高剂量给药时会有较强的免疫抑制活性并且存在毒性问题的增强剂如环孢菌素的重要认识。非免疫抑制性环孢菌素如环孢菌素F仍具有口服增强剂的功能，申请人这一观察是有很高的临床价值。
术语“紫杉烷”包括但不限定为紫杉醇、紫杉醇类似物如脱乙酰紫杉醇(N-脱苄基-N-叔丁氧基羰基-10-脱乙酰紫杉醇)、紫杉醇和脱乙酰紫杉醇的衍生物、类似物和前药例如盐类如紫杉醇-2’甲基吡啶鎓(MPM)和脱乙酰紫杉醇-2’-MPM、紫杉烷2’MPM盐和它的多晶形物和水合物。口服紫杉烷目标药剂的剂量范围可以基于化合物的治疗指数、所治疾病的要求、患者的状况等的不同而变化。本发明的方法能够在20mg/m2左右到1000mg/m2左右(以患者身体表面积为准)或2-30mg/kg(以患者体重为准)的范围以每日一次或多次(2-4)口服给予紫杉醇和其他紫杉烷，并且每次口服给予后，人体内长时期(例如8-12小时)保持紫杉醇的血浆浓度在50-500ng/ml这些浓度至少相当于用96-小时静脉滴注紫杉醇疗法(该疗法给患者带来极大的不便、不适、浪费大量时间、潜在感染等)所达到的浓度。而且，紫杉醇的这种血浆浓度更足以提供目标药剂的理想药理活性，例如微管蛋白的播散的抑制(在0.1μM左右的水平或85ng/ml左右会发生)和蛋白异戊基化的抑制(在0.03μM左右的水平或25ng/ml左右会发生)，通过抑制癌基因功能和对细胞生长调节起关键作用的其他信号转导蛋白都直接关系到药物的抗肿瘤作用。该肿瘤无法分辨出抗癌药是如何给药的。
按照本发明给予的紫杉醇和其他紫杉烷类的优选口服剂量是60-250mg/m2左右或大约2-6mg/kg左右。它适合于有时给患者较高目标药物初始负荷剂量以达到血液峰浓度，再用较低维持剂量。
按照本发明与紫杉烷共同给药的增强剂的剂量范围是0.1左右到20mg/kg左右患者体重。在本发明方法的不同方面都可以将两种或多种不同增强药剂和/或两种或多种不同目标药剂一起、分别或间隔给药。
本发明可以用于治疗患有癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷反应的疾病的患者。在治疗特别有效的癌症类型中有肝细胞癌和肝转移瘤、胃肠道、胰腺、前列腺和肺的癌症以及卡波西肉瘤。按照本发明口服给予这些活性药剂可有效治疗的非癌症疾病的例子有继发于组织损伤的失调的组织和细胞增生、多囊性肾病、炎性疾病(例如关节炎)和包括抗氯奎宁(choloquine)和抗乙胺嘧啶的疟疾寄生虫的疟疾。参见Pouvelle等，《临床研究杂志》( J.Clin.Invest.)44：413-417(1994)。
本发明尤其可以用于治疗原发性肿瘤和转移瘤患者。因为与环孢菌素增强剂共同给药，所以活性成分能够渗透过肠壁并且被门静脉循环快速吸收，在肝脏中提供有较高局部化疗药剂的初始浓度。这种局部浓度实际上可以高于目前用静脉滴注疗法所达到的浓度。由于肝脏较高的首过效应，在口服给药后肝脏中较高浓度的紫杉醇可能不反映在血浆浓度的增长上。本发明的方法，在选择性产生高血浓度的抗肿瘤剂方面，对治疗肝癌(例如肝细胞癌和肝转移瘤)、胃肠道癌(例如结肠癌、直肠癌)和肺癌是特别有价值的。
值得强调的是本发明在这方面不需要任何特殊的生物利用度增强剂。它也不被局限于任何特殊剂量或治疗方案。在次优选的实施方案中，不用生物利用度增强剂只给予紫杉烷。
本发明的其他方面涉及含有口服剂型形式的紫杉烷组合物。该剂型可以是常规片剂、胶囊(软胶囊或硬胶囊)、囊片(caplets)、凝胶胶囊、丸剂、液体制剂(例如溶液、悬浮液或酏剂)、粉剂、锭剂、微粒剂或渗透释放系统和制药领域已知的任何其他口服剂型。在优选的实施方案中，剂型是液体形式并且在含有CREMOPHOREL或其他多烷氧基蓖麻油(例如聚乙氧基蓖麻油)、乙醇和/或聚氧乙基化山梨醇单油酸酯(例如TWEEN80、ICI美国公司)、transcutol和任选矫味剂的载体中包括紫杉醇或其他紫杉烷。每种剂型都包括有效量的紫杉烷和载体。载体可包括一种或多种下列成分，即载体、填充剂、粘合剂或赋形剂、崩解剂、溶剂、甜味剂、着色剂和口服药物剂型中一般所包括的其他惰性成分。参见， Remington’s pharmaceutical Sciences，第17版(1985)。
在口服剂型中每种紫杉烷的精确含量都随着患者的年龄、体重、疾病和病人状况的不同而变化。例如，紫杉醇或其他紫杉烷剂型可以包括足够用量的目标药剂以单一剂量或每日多次剂量(2-3)提供大约20-1000mg/m2(以患者体表面积为准)或大约2-30mg/kg(以患者体重为准)的每日剂量。优选剂量大约是50-200mg/m2或大约2-6mg/kg。
给药方案也可以随着各种因素例如患者特点和病情而变化。口服紫杉醇的优选给药方案是(a)对需要这种药物的患者每日给予可提供大约20-1000mg/m2(以体表面积为准)的1-4次等份剂量，并优选大约50-200mg/m2，每隔2-3周每日给药持续1-4天，或者(b)每周大约一天给药。前一个计划相当于使用每隔2-3周紫杉醇滴注96小时，被认为是较优选的静脉治疗方案。
与目前所用的静脉疗法相比，按照本发明口服紫杉烷在很多情况下实际上降低了毒副作用。为了不被理论所限制，申请人认为与可产生突然和快速高浓度血液水平的静脉滴注正相反，口服给药可以使活性药剂通过小肠壁吸收(增强剂的促进)、血液浓度出现的更缓慢并且在长时期内将血液浓度稳定的平稳状态的维持在理想范围或接近于理想范围。
按照本发明优选实施方案所给药的紫杉醇血浆浓度显著地和出人意料地与按照静脉给药所观察到的浓度相似。用试验动物的系列研究显示与CsA共同给药一旦到疗程的第三天紫杉醇的血浆浓度就达到平稳状态。达到平稳状态的目标药剂的浓度相当于患者用96-小时静脉滴注紫杉醇所达到的。在以前失败于3-小时的紫杉烷(紫杉醇或taxotene)滴注的转移性乳腺癌患者中用每3周持续96-小时滴注治疗，发现有27％的反应率(Siedman等， J.Clin.Oncol.，14：1877，1996)。用本发明的治疗方法能够达到相当的血液浓度，而没有不适、不便和长期静脉滴注的危险。
就该结果的意外性能方面而言，图1-4中所反映出的数据是值得特别注意的。正如在下列实施例中更详细的描述，图1中所反映的数据是从紫杉醇给药的大鼠试验中产生的，但是图2和3中所示数据反映了按照本发明口服给予紫杉醇即与口服环孢菌素增强剂共同给药期间的两名病人血浆中紫杉醇的实际浓度水平。相对于文献中所发现的程度，病人数据的显著性不仅仅是因为他们首次反映了给需要紫杉醇治疗的人口服给予紫杉醇，而且也因为达到了治疗水平的血浆浓度并在大约10-小时期间得以维持；确实，在病人血浆中所看到的药物浓度相当于静脉给药所达到的并且所用的方法不会产生严重的局部或全身副作用。而且，应当认为血浆浓度是组织中紫杉醇浓度的反映。
业已证实与口服环孢菌素A和紫杉醇共同给药的大鼠的紫杉醇药代动力学曲线非常接近于接受相同疗法的病人的曲线。确实，图4反映了紫杉醇在24-小时期间血浆浓度曲线的相同图形的重叠，在共同口服给药次增强剂(环孢菌素A)之后与口服给药的紫杉醇间隔1小时，之后，第二次给予增强剂(环孢菌素A)与第二次给予增强剂之后给药的口服紫杉醇间隔1小时，该数据来自图1中所反映出的24-小时大鼠试验，对人的研究反映在图2和3。可以观察到图4的图中三条曲线(一条是大鼠的而另外两条是人的)有非常相似的构型，表明人与动物的试验结果是一致的。
大鼠是用于测定化疗剂药代动力学和吸收曲线的可接受的模型。但是同样公知的事实是动物的结果由于公知的种属-与-种属差异而不能预见到人的结果。所以，没有任何临床医生或医疗实践者会只在动物数据的基础上而没有任何人的临床经验相当自信地给病人口服给予紫杉醇或其他紫杉烷。而且，医生在没有获得数据时，也不可能在威胁生命的疾病即癌症情况下进行药物试验。因此，本发明教导了一种可以安全和有效地给病人口服紫杉烷类的方法。从医生的角度来说，本发明在现有技术上有非常大的改进，这是因为它允许使用紫杉烷如紫杉醇的有益性能而不需要静脉导管和在医院或化疗诊所花费时间、以及没有诊所和助理员费用、没有不便和感染患者的危险、没有前驱给药来避免超敏反应或过敏反应和前驱给药治疗本身所带来的潜在副作用。
紫杉醇的使用是与各种毒性和副作用有关。最值得注意的两种毒性是中性白细胞减少和神经疾病。各种临床数据已经显示在某些“窗口”内保持循环的血浆浓度以将抗肿瘤活性最大化而将副作用尤其是中性白细胞减少最小化是理想的。对许多肿瘤类型来说，认为体内肿瘤细胞暴露于低但长期的血药浓度会生产更好的临床效果。所以，估计大约0.03微摩尔是阻断细胞分裂的血浆浓度。临床数据显示连续静脉给药数天以在循环中达到大约0.05到0.1微摩尔的“窗口”能够将毒性降到最小并且使肿瘤退化，有时甚至是在对3-小时滴注治疗方案中没有反映的患者。目前批准的紫杉醇3-小时滴注达到的血浆浓度的峰值大大超过这些水平。
本发明能够按照静脉途径不可能的或无法实施的方案将紫杉醇以类似的不多的每日剂量(例如大约两次/天)给药。使用增强剂(例如环孢菌素A)能够促进首次给予紫杉醇的吸收并且如果在当天晚些时间第二次给予紫杉醇，甚至不需要使用另外的环孢菌素A。所以，为了将浓度保持在安全和有效“窗口”和降低上述讨论的毒性的目的，在每隔2-4周以固定计划(每周、每两周等)一次剂量间隔地或长期地连续数天(例如4天)期间给予紫杉醇。
本发明的其他方面涉及可选择性提高紫杉烷或其他药剂的生物利用度的方法。该方法包括给患者共同口服生物利用度增强剂和含有药剂和溶剂的制剂。药剂能够达到治疗血液浓度但溶剂不被吸收。因为紫杉醇的理化性能，它一般可以溶于静脉给药的Cremophor中。现已推测Cremophor引起了接受紫杉醇治疗患者所经受的一些过敏型反应。所以，患者前驱给药来避免或减少过敏反应。紫杉醇必须由对严重过敏反应始终保持警觉状态的医疗人员给患者缓慢给药。对标准静脉治疗方案来说，一般需要H-1和H-2阻断剂加甾族类化合物的前驱给药治疗方案。
申请人已经发现生物利用度增强剂和含有紫杉烷、CREMOPHOREL和乙醇的紫杉烷制剂共同口服给药会产生紫杉烷的摄取从而达到药理有效的或治疗性血液浓度，没有可引起副作用的Cremophor血液浓度。所以，本发明这方面包括使用任何可溶于胃肠外给药时容易引起副作用如超敏反应的溶剂如聚烷氧基蓖麻油的药剂。该增强剂使药物活性剂易于通过小肠被摄取或吸收但就该溶剂而言它不会发挥自身的作用。
紫杉烷类是优选的活性剂。其他活性剂包括抗肿瘤药如化疗剂(例如，依托泊甙、喜树碱、CPT-11(Pharmacia/UpJohn)、阿霉素、长春新碱、davnorubicin、米托蒽醌和秋水仙碱)、更昔洛韦和膦卡萘替。在优选的实施方案中，将固定量的生物利用度增强剂和药物活性剂配制成组合口服剂型。这类剂型包括片剂、胶囊剂、囊片、凝胶胶囊、丸剂、液体或酏剂。一种这类组合产品包括大约0.1到大约20mg/kg的一种或多种环孢菌素A、D、C、F和G、二氢CsA、二氢CsC和乙酰CsA和大约20到大约1000mg/m2(以患者平均体表面积为准)，并且优选大约50-200mg/m2的紫杉醇、脱乙酰紫杉醇、其他紫杉烷或紫杉醇或脱乙酰紫杉醇衍生物如紫杉醇2’-MPM或脱乙酰紫杉醇2’-MPM。
在另外优选的实施方案中，该溶剂包括大约3mg/ml到大约10mg/ml的聚烷氧基蓖麻油如CREMOPHOREL。
当药剂具有抗肿瘤活性时，增强剂共同给药能够在由MDR高度保护的部位例如睾丸和大脑提高活性。所以，本发明更利于治疗脑部肿瘤如多形性胶质细胞瘤。
在其他优选实施方案中，增强剂或增强剂的组合物可以与目标剂或目标剂的组合物在目标剂给药前10分钟、同时和给药后最多2小时共同给药。在这种方式中，可以给予最大剂量的环孢菌素增强剂如大约30mg/kg的患者体重。
下列实施例详细说明本发明的各个方面并证实在紫杉醇口服吸收方面所达到的出人意料的、非常实际的增加。但是，这些实施例不是以任何方式来限定本发明的而是说明特殊的增强剂或目标药剂、剂量范围、试验步骤或其他仅仅在实施本发明所必须使用的参数。
                        实施例1
6只体重在225-275g并且大约6到8周龄的健康Sprague Dawley大鼠接受9mg/kg单一口服剂量的紫杉醇。在紫杉醇给药后0.5、1、2、3、4和6小时从每只大鼠的尾静脉采取血样。将各血样离心并分离血清。对每个时间间隔来说，将6种血样混和成一种代表性血样。用较低定量限值50pg/ml的LC/MS测定所有血样中没有变化的紫杉醇。
试验结果在图1中下面曲线进行详细图解，该曲线显示口服给予的紫杉醇血浆中的生物利用度小于1％。
                       实施例2
将10只具有实施例1所述试验中所用大鼠相同特征的健康SpragueDawley大鼠用5mg/kg口服环孢菌素A接着用另外的5mg/kg口服环孢菌素A和9mg/kg的口服紫杉醇进行治疗。
在紫杉醇给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8和12小时和24小时从每只大鼠的尾静脉采取血样。在适当处理血样并制成各组的组合血样后，测定各血样血浆中没有变化的紫杉醇。
试验结果在图1中上面曲线进行了详细图解。可以观察到这组动物的紫杉醇血浆浓度在前6小时中高于只接受紫杉醇的实施例1的大鼠浓度的数倍，“目标”治疗浓度或更高浓度维持了给药后8小时并且在整个24小时期间都维持了显著的血浆浓度。
                       实施例3
患有前列腺癌3年的71岁老人同意接受了口服剂量的紫杉醇和环孢菌素A形式的增强剂。他的体表面积为2.04平方米，体重大约84公斤。禁食一夜后，他在1小时间隔内接受了两次环孢菌素A(Sandimmune5mg/kg)。在第二次给药后，患者饮用含有180mg溶于120ml的5％右旋糖水的基于Cremophor/乙醇的紫杉醇溶液，即大约2.0mg/kg体重或大约90mg/m2体表面积。不需要给予当人们使用短期滴注的紫杉醇时常规的前驱给药。饮用该溶液后，患者评价味道不能令人满意。他有几小时的稀便。在给药几个小时后，患者也报导有一些脸红，这可能与暂时停止他的抗过敏药物有关。另外他的临床过程也很平常。
在紫杉醇给药后以频繁间隔得到血浆样本并且用LC/MS/MS测定该血样。在图2中显示了血浆浓度随时间变化的结果。在给药后大约4小时达到峰值并且从大约1到5小时达到了0.07微摩尔以上的浓度。在大约10-12小时出现了相当于接受96-小时静脉滴注紫杉醇的乳腺癌患者中测定的浓度(0.05微摩尔)(Seidman等， J.Clin.Oncol.14：1877，1996)。
                         实施例4
患有数年前列腺癌的75岁老人接受口服剂量的紫杉醇和环孢菌素A。他的体表面积为1.82平方米，他的体重大约为72千克。禁食一夜后，他接受与实施例1中患者相同治疗方案的环孢菌素A(Sandimmune 5mg/kg)和口服紫杉醇(180mg)，它相当于患者使用了大约2.5mg/kg或大约100mg/m2的紫杉醇。同样，不再给当人们使用短期滴注紫杉醇时标准的前驱药物。在患者饮用该溶液后，他评价味道不好。他有过几小时的稀便。给药后他的血压有一点下降，这可能与继发于他的禁食状态和抽血的血管迷走神经反应有关。患者静脉接受大约100ml的盐水作为预防。在吃完午饭后，他感到非常好，另外他余下的临床过程非常好。
在紫杉醇给药后，以频繁间隔得到血浆样本，并用LC/MS/MS测定这些血样。在图3显示了血浆浓度随时间的变化结果。峰值浓度几乎是0.3微摩尔并在给药后4小时出现。在大约1到10小时达到0.07微摩尔以上的浓度。然后在大约12-15小时出现相当于在接受96-小时静脉滴注紫杉醇的乳腺癌患者中所测得的浓度。
图4显示了按照本发明口服紫杉醇和间隔1小时口服两次的环孢菌素后在大鼠(图1上面的曲线)和人(图2和3的曲线)随时间所测得的紫杉醇浓度的综合。
                          实施例5
患有不能治愈的恶性肿瘤的53名患者在一次机会中接受口服紫杉醇与CsA并且在另外3小时滴注时接受175mg/m2剂量的静脉(i.v.)的紫杉醇。紫杉醇的口服和静脉制剂由溶于1∶1w/v的CREMOPHOREl和乙醇的6mg/ml的紫杉醇组成。患者接受9种剂量浓度中的一种(参见图5)。剂量浓度1和2是随机口服给药或静脉给药。在所有较高的浓度(3-9)，患者在疗程1中口服紫杉醇而在疗程2静脉给予紫杉醇。
在口服紫杉醇给药前，患者接受口服剂量的CsA。患者接受10种剂量浓度中的一种(图5)。在剂量浓度2-3时，患者在接受口服紫杉醇前10分钟接受CsA的口服溶液。在随后的剂量，在紫杉醇给药前30分钟将CsA以胶囊形式给药。在剂量浓度4时，口服紫杉醇前10分钟和后2小时，给予CsA。
为了防止超敏反应，患者在静脉和口服紫杉醇前12和6小时口服地塞米松20mg，在静脉和口服紫杉醇前30分钟静脉给药氯苯苄咯2mg和西咪替丁300mg作为前驱给药。用剂量浓度8的3名患者和剂量浓度9的所有患者在口服给予紫杉醇前都没有接受上述前驱给药，因为在用较低剂量的紫杉醇所治疗过的患者血浆中没有测定到CREMOPHOREL。为了防止恶心和呕吐，用剂量浓度8和9的患者在接受CsA前1小时口服给予1mg的谷尼色创(Kytril)。
用有效的高效液相(HPLC)测定法测定尿液和血浆中紫杉醇的浓度。用荧光极性免疫测定法测定全血样中的CsA浓度。用气相色谱测定血浆中的乙醇浓度。用有效的HPLC测定CREMOPHOREL的浓度。
用终端速率常数K外推到无限距的梯形法则评估浓度-时间曲线(AUC)下的面积。计算终端半衰期(t1/2)为0.693/k。所测定的其他参数是最大浓度(Cmax)、到最大浓度的时间(Tmax)和到达上述阈值浓度0.05μM和0.1μM所用的时间(T＞0.05μM，T＞0.1μM)。用图来测定Cmax和Tmax。用线性对数内推法测定T＞0.05μM和T＞0.1μM。所回收的给药剂量的百分数(Uexer)计算为尿液中所分泌的量除以实际给药剂量乘以100％。用Student的t-试验和Pearson相关系数进行数据的统计学分析。P值小于0.05被认为在统计学上具有显著性意义。
口服紫杉醇后的主要类型的血液毒性为白细胞减少症和粒细胞减少症(图6)。这些毒性持续较短并且经常预先存在。图7A和7B显示了口服紫杉醇给药后的非血液毒性为恶心、呕吐和关节痛/肌痛，并且一般是轻微的。任何严重的毒性都是短暂的并且不是并发的。没有观察到通常与CsA有关的毒性。
图8定义了口服紫杉醇的药代动力学参数。结合CsA15mg/kg，口服紫杉醇从60mg/m2到120mg/m2的剂量增加会导致紫杉醇的AUC和T＞0.1μM的显著增加。剂量60mg/m2和120mg/m2的平均AUC值分别为1.65+/-0.93μM/h和2.55+/-2.29μM/h，而T＞0.1μM的平均值分别为3.7+/-2.3小时和7.9+/-8.0小时。口服紫杉醇剂量的进一步增加在紫杉醇的AUC或T＞0.1μM方面没有另外显著增加。相对于单一剂量15mg/kg来说，增加CsA的剂量或分离剂量都不会导致紫杉醇的AUC或T＞0.1μM的进一步增加。在所有剂量浓度都观察到了患者之间的较大差异。
图9限定了CsA的药代动力学参数。CsA的剂量增加和给药方案造成CsA的更高AUC值，但Cmax值没有增加。紫杉醇的剂量增加没有在CsA的药代动力学上产生显著差异。在所有紫杉醇剂量浓度(＜0.01％v/v)都没有检测出口服紫杉醇给药后血浆的CREMOPHOREL的浓度。
静脉给予紫杉醇的药代动力学数据与以前所观察到的结果相同。
总之，可诱发患者超敏反应的CREMOPHOREL当作为紫杉醇的溶剂口服给药时，不会通过小肠吸收。另外，CREMOPHOREL会干扰紫杉醇的吸收，由此限制了紫杉醇的生物利用度。在给予口服的紫杉醇前没有接受前驱给药的患者中没有观察到超敏反应。所以，口服给予紫杉醇不会有超敏反应的结果。另外，CsA在促进向紫杉醇暴露的最大作用会在15mg/kg的CsA单一剂量时观察到。
因为各种可能的实施方案组成了上述发明并且对上述实施方案也可以作各种变化，所以应当理解为本文所述的所有主题都是用来详细说明的而不是用来限定的。

Claims (22)

1.一种降低与紫杉烷胃肠外给药有关的超敏反应的发生率或严重程度的方法，它包括给患者口服含有紫杉烷的制剂，其中所述的制剂在胃肠外给药时会引起超敏反应。
2.权利要求1的方法，其中所述的紫杉烷选自于由紫杉醇、脱乙酰紫杉醇、紫杉烷2’MPM盐和它们的多形体和水合物组成的组。
3.权利要求1的方法，其中所述的紫杉烷包括紫杉醇或脱乙酰紫杉醇的衍生物、类似物或前药。
4.权利要求3的方法，其中所述的前药是紫杉醇-2’MPM或脱乙酰紫杉醇-2’-MPM。
5.权利要求1的方法，其中所述的紫杉烷是紫杉醇或脱乙酰紫杉醇。
6.权利要求1的方法，其中该紫杉烷在该制剂中的含量大约60到大约250mg/m2。
7.一种选择性促进药物活性剂生物利用度的方法，它包括给患者口服生物利用度增强剂和包括药物活性剂和胃肠外给药时可达到活性血液浓度的至少一种溶剂的制剂，其中所述的药物活性剂能够达到治疗性血液浓度，但该溶剂不能达到具有活性的血液浓度。
8.权利要求7的方法，其中该溶剂包括聚烷氧基蓖麻油。
9.权利要求8的方法，其中该制剂还包括乙醇。
10.权利要求7的方法，其中所述的生物利用度增强剂选自于由环孢菌素A到Z、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A、PSC-833和SDZ-NIM 811。
11.权利要求10的方法，其中所述的生物利用度增强剂是环孢菌素A。
12.权利要求7的方法，其中所述的生物利用度增强剂是在口服给予该紫杉烷制剂前口服给予。
13.权利要求7的方法，其中所述的生物利用度增强剂是在口服给予紫杉烷制剂后口服给予。
14.权利要求7的方法，其中所述的生物利用度增强剂是与口服给予该紫杉烷制剂几乎同时口服给药。
15.权利要求7的方法，其中所述的生物利用度增强剂是在口服给予该紫杉烷制剂前大约1小时到给药后大约2小时口服给药。
16.权利要求7的方法，其中所述的药物活性剂是紫杉烷。
17.权利要求16的方法，其中所述的紫杉烷是选自于由紫杉醇、脱乙酰紫杉醇、紫杉烷2’MPM盐及其多形体和水合物组成的组。
18.权利要求16的方法，其中所述的紫杉烷包括紫杉醇或脱乙酰紫杉醇的衍生物、类似物或前药。
19.权利要求18的方法，其中所述的前药是紫杉醇-2’MPM或脱乙酰紫杉醇-2’-MPM。
20.权利要求16的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或脱乙酰紫杉醇。
21.权利要求16的方法，其中所述的紫杉烷在该制剂中的含量为大约60到大约250mg/m2。
22.一种含有紫杉烷和聚烷氧基蓖麻油的组合物，其中该组合物是口服剂型。
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