CZ20021484A3

CZ20021484A3 - Farmaceutický prostředek obsahující taxan pro orální podávání lidem

Info

Publication number: CZ20021484A3
Application number: CZ20021484A
Authority: CZ
Inventors: Samuel Brodor; Kenneth Duchin; Sami Selim
Original assignee: Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2003-12-17
Also published as: HUP0203303A3; HUP0203303A2; KR20030019296A; NO20022008L; MXPA02004164A; EP1225956A1; WO2001030448A1; AU1104201A; ZA200203358B; BR0015149A; NO20022008D0; CA2389583A1; JP2003512443A; PL354777A1; CO5251425A1; RU2002113659A; SK5822002A3; IL149360A0; CN1450923A

Description

Předmětný vynález se týká způsobů a kompozic pro orální podávání farmaceutických činidel, která jsou jen velmi málo absorbována gastroíntestinálním traktem, lidem a způsobů léčení pacientů orálním podáváním takovýchto činidel. Konkrétněji se předmětný vynález týká způsobů a kompozic pro orální podávání paklitaxelu a příbuzných taxanů lidem.

Dosavadní stav techniky

Mnoho cenných farmaceuticky aktivních sloučenin není možné účinně podávat lidem orální cestou, protože jsou v gastroíntestinálním traktu absorbovány jen velmi málo nebo neúplně. Všechna takováto farmaceutická činidla se proto obvykle podávají intravenózně, což však vyžaduje zásah lékaře nebo jiného pracovníka z oblasti zdravotní péče, což pro pacienta představuje jednak značné omezení a hlavně potenciální riziko místního poranění, případně může takovýto zákrok dokonce v některých případech vyžadovat hospitalizaci, během které je pacientovi podáváno dané farmaceutické činidlo intravenózními infúzemi.

Jednou z důležitých tříd cytotoxických činidel, která nejsou za normálních okolností při orálním podání lidem biologicky dostupná, jsou taxany, jejichž skupina zahrnuje paklitaxel a jeho deriváty a analogy. Paklitaxel (který v současné době prodává společnost Bristol-Meyers Squibb • · · · · · • · • ·

Oncology Division pod označením Taxol®) je přírodní diterpenická sloučenina, která byla izolována z tichomořského tisu (Taxus brevifolia). Tato sloučenina spadá do skupiny taxanových terpenů. Izolace paklitaxelu byla poprvé popsána v roce 1971 v publikaci Wani a spolupracovníci J. Am. Chem.

Soc., 1971, 93, 2325, ve které byla popsána jeho struktura, jež byla stanovena pomocí rentgenových krystalografických metod. Jeden z mechanismů účinku této sloučeniny souvisí se schopností paklitaxelu vázat tubulin, čímž dochází k inhibici růstu rakovinových buněk. Podrobněji viz. publikace Schiff a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 15611565; Schiff a spolupracovníci, Nátuře, 1979, 277, 665-667; Kuman, J. Biol. Chem., 1981, 256, 10435-10441.

Ve Spojených státech amerických bylo při léčbě refrakterní rakoviny vaječníků povoleno klinické používání paklitaxelu (Markman a spolupracovníci, Yale Journal of Biology and Medicine, 1991, 64, 583; McGuire a spolupracovníci, Ann.

Intern. Med., 1989, 111, 273). Paklitaxel je účinný při chemoterapii některých typů nádorů, jako je nádor prsu (Holmes a spolupracovníci, J. Nat. Cancer Inst., 1991, 83, 1797), a byl rovněž schválen jako účinná látka pro léčení rakoviny prsu. Paklitaxel je potenciálním kandidátem pro léčení kožních nádorů, rakoviny plic a karcinomů hlavy a krku (Forastire a spolupracovníci, Sem. Oncol., 1990, 20, 56). Paklitaxel má rovněž určitý potenciál pro léčení polycystického onemocnění ledvin (Woo a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 368, 750) a malárie.

Nízká rozpustnost paklitaxelu ve vodě je příčinou výrazných problémů při vývoji vhodných injikovatelných a infúzních farmaceutických prostředků pro použití při protirakovinné chemoterapii. Pro zlepšení rozpustnosti paklitaxelu ve vodných roztocích obsahují některé kompozice zahrnující paklitaxel, které jsou určeny pro podávání pomocí intravaskulárních infúzí, produkt s označením Cremophor® EL (což je produkt kondenzace polyethoxylovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, který je komerčně dostupný od společnosti BASF). Tak například při klinickém testování paklitaxelu pod záštitou National Cancer Institute (NCI) byl paklitaxel formulován v médiu obsahujícím 50 procent produktu

Cremophor® EL a 50 procent bezvodého alkoholu. Po intravaskulárním podání produktu Cremophor® EL psům bylo zjištěno, že tento je toxický a způsobuje vasodilataci, obtíže s dýcháním, letargii, hypotenzi a smrt. Dále se má za to, že Cremophor® EL je příčinou výskytu alergických nebo hypersenzitivních reakcí. Kromě toho existují rovněž důkazy, že samotný paklitaxel vyvolává v nepřítomnosti produktu Cremophor® EL akutní hypersenzitivní reakce.

V minulosti byly syntetizovány analogy paklitaxelu, které jsou derivatizované v poloze 2' a/nebo 7' skupinami, jež zvyšují rozpustnost ve vodě. Tyto snahy vedly k přípravě sloučenin, které je možné označit za prekurzory léčiv a které jsou více rozpustné ve vodě, než samotná účinná sloučenina a které po aktivaci vykazují cytotoxické vlastnosti. Jedna z důležitých skupin těchto prekurzorů léčiv zahrnuje 2'-oniové soli paklitaxelu a docetaxelu, konkrétně 2'-methylpyridiniummesyláty (označované také jako 2'-MPM).

Při studiích na zvířatech bylo prokázáno, že při orálním podávání paklitaxelu dochází k jeho absorpci jen ve velmi malé • · · · · · • · · · · · • ···· · ···· • · · · · ·· ♦ • · · · · · · • · ··· · · ·· míře (tj. dochází k absorpci méně než 1 procenta podaného množství paklitaxelu). Viz. publikace Eiseman a spolupracovníci, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (září 1992); Suffness a spolupracovníci, Taxol Science and Applications, CRC Press, 1995. Eiseman a spolupracovníci zjistili, že při orálním podání paklitaxelu činí jeho biologická dostupnost 0 procent a Suffness a spolupracovníci uvádějí, že orální podávání paklitaxelu není možné, protože nebyly zjištěny žádné známky protinádorového účinku při orálním podávání paklitaxelu v dávce až 160 miligramů/ kilogram/den.

Benet a spolupracovníci ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 95/20980 popsali údajný způsob zvýšení biologické dostupnosti orálně podávaných hydrofobních farmaceutických sloučenin. Tento způsob zahrnuje orální podávání takovýchto sloučenin pacientovi spolu s činidlem pro zvýšení biologické dostupnosti, které zahrnuje inhibitor cytochrom P450 3A enzymu nebo inhibitor přenosu skrz buněčnou membránu zprostředkovaného P-glykoproteinem. Benet a spolupracovníci však nepopsali prakticky žádné prostředky pro vytipování vhodných činidel pro zvýšení biologické dostupnosti, která by byla vhodná pro zlepšení biologické dostupnosti konkrétních „cílových farmaceutických sloučenin. Tito autoři dále neuvedli ani konkrétní dávky, ani režimy podávání uvedeného činidla pro zvýšení biologické dostupnosti nebo cílových činidel. Benet uvádí pouze celou řadu potenciálních činidel pro zvýšení biologické dostupnosti (inhibitory P450 3A enzymu) a potenciálních cílových léčiv (substráty P450 3A enzymu), avšak jediným konkrétně popsaným příkladem je použití ketokonazolu jakožto uvedeného činidla • · toto·· • · • · · · • · · · · · ·· ·· • · · · • · · · · · ·· · ···· · ·· ··· ·· · · pro zvýšení biologické dostupnosti a cyklosporinu A jakožto uvedeného cílového léčiva.

Z tohoto důvodu tedy stále existuje poptávka po vhodném způsobu podávání taxanů, jako je například paklitaxel, kteréžto jsou sloučeniny s cytotoxickými účinky, přičemž tento způsob by měl být bezpečný a účinný. Zvlášť pak existuje poptávka po farmaceuticky přijatelných způsobech, které by snižovaly negativní reakce spojené s parenterálním podáváním paklitaxelu a s použitím různých rozpouštědel a pomocných látek, jako je Cremophor® EL.

Podstata vynálezu

Jedním aspektem předmětného vynálezu je způsob snížení výskytu nebo závažnosti hypersenzitivních reakcí spojených s parenterálním podáváním taxanu. Tento způsob zahrnuje orální podávání taxanových farmaceutických prostředků, které při parenterálním podávání způsobují hypersenzitivní reakce. Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu je taxan vybraný ze skupiny zahrnující paklitaxel, docetaxel, derivát paklitaxelu nebo docetaxelu, analog paklitaxelu nebo docetaxelu a derivát paklitaxelu nebo docetaxelu, který je prekurzorem léčiva, jako je například paklitaxel-2'-MPM a docetaxel-2'-MPM, taxan-2'-MPM a polymorfy a hydráty těchto sloučenin. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je množství taxanu v uvedeném farmaceutickém prostředku od přibližně 60 miligramů/m²do přibližně 250 miligramů/m².

Dále bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že střevo je pro orálně podávaný Cremophor® EL prakticky neprostupné. To • · ·* ·· • · · • · ··· • · · · · · • * • · · · znamená, že Cremophor® není transportován skrz střevní epitel, takže jeho množství v krvi nemůže dosáhnout detekovatelné koncentrace. V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob selektivního zvýšení biologické dostupnosti farmaceuticky aktivního činidla. Tento způsob zahrnuje společné orální podávání činidla pro zvýšení biologické dostupnosti a farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky aktivní činidlo a alespoň jedno ředidlo lidem. Skupina výhodných činidel pro zvýšení biologické dostupnosti zahrnuje cyklosporiny A až Z, dihydrocyklosporin A, dihydrocyklosporin C, acetylcyklosporin A, PSC-833 a SDZ-NIM 811. Množství uvedeného farmaceutického činidla v krvi dosahuje terapeuticky účinné koncentrace, avšak množství rozpouštědla, které má sklony k vyvolávání negativních vedlejších účinků, jako je hypersenzitivita, v krvi nedosahuje účinné koncentrace. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedeným farmaceutickým činidlem taxan a uvedeným ředidlem je polyalkoxylovaný ricinový olej, jako je Cremophor® EL. V ještě výhodnějším provedení je množství Cremophoru® EL ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu od přibližně 3 miligramů/mililitr do přibližně 10 miligramů/mililitr.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující taxan a polyalkoxylovaný ricinový olej (v optimálním případě obsahující pomocné látky) ve formě dávkovači jednotky pro orální podávání.

Prvním aspektem tohoto vynálezu je způsob prevence nebo snížení hypersenzitivních a alergických reakcí u lidských pacientů, kteří podstupují taxanovou terapii. Tento způsob zahrnuje orální podávání taxanu těmto pacientům. Při orálním

4 499 * • · • · ·· • « • 4 » ··· podávání léčiva právě popsaným způsobem je mnohem nižší pravděpodobnost vzniku negativních reakcí, než je tomu v případě intravenozního podávání stejného léčiva. Při vývoji tohoto vynálezu byl paklitaxel podáván lidem (viz. níže uvedené příklady 2 a 3), přičemž těmto lidem nebylo předem podáváno jiné léčivo (např. H-1 nebo H-2 blokační činidla nebo steroidy). U těchto pacientů bylo dosaženo terapeuticky účinné koncentrace paklitaxelu v krevním oběhu a zároveň u nich nebyly pozorovány žádné hypersenzitivní reakce.

Zcela neočekávateině bylo zjištěno, že taxany, o kterých se až dosud předpokládalo, že jsou charakteristické nedostatečným orálním absorpčním profilem, je možné podávat lidem orálně tak, že dochází v dostatečné míře k jejich systemické absorpci a je dosaženo takové orální biologické dostupnosti, že koncentrace taxanů v plasmě leží v terapeuticky účinném rozmezí. Výrazem „biologická dostupnost se v tomto textu rozumí systemická dostupnost (tj. koncentrace dané látky v krvi/plazmě) z celkového množství léčiva, které bylo podáno pacientovi. V konkrétním případě byl orálně podáván paklitaxel lidem, kteří trpěli různými druhy rakoviny a bylo ověřeno, že u těchto pacientů bylo po delší časové období dosaženo terapeuticky účinné koncentrace paklitaxelu v krvi.

Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se taxan podává lidem spolu s činidlem pro zvýšení absorpce nebo biologické dostupnosti (označovaných také obecným pojmem podpůrná činidla). „Společné podávání podpůrného činidla zahrnuje od v podstatě simultánního podávání daného činidla s taxanem (tj. podávání méně než 30 minut před nebo po podání taxanu nebo « · · • · · · · ·

ftftft • · · ftft ftft • · • ftftft • ft « spolu s taxanem) do podávání podpůrného činidla přibližně 30 minut až přibližně 72 hodin před podáním taxanu, nebo obojí, tj. podání jedné nebo více dávek stejného nebo různých podpůrných činidel alespoň 30 minut před podáním taxanu a podání jedné dávky v podstatě simultánně s taxanem (buď společně nebo bezprostředně před nebo po podání taxanu). Kromě toho „společné podávání zahrnuje podávání více než jedné dávky taxanu během 72 hodin po podání dávky podpůrného činidla - jinými slovy jedno nebo více podpůrných činidel podle tohoto vynálezu se nemusí podávat vždy znovu před nebo společně s podáváním taxanu, ale naopak tato podpůrná činidla je možné během léčky podávat jen občas.

Skupina orálně podávaných podpůrných činidel, která jsou užitečná pro použití při výhodném provedení předmětného vynálezu, zahrnuje cyklosporiny, jejichž skupina zahrnuje cyklosporiny A až Z, avšak zejména cyklosporin A (označovaný ve zkratce pouze jako cyklosporin), cyklosporin F, cyklosporin D, dihydrocyklosporin A, dihydrocyklosporin C, acetylcyklosporin A, PSC-833 a SDZ-NIM 811 (tj.

(Me-Ile-4)-cyklosporin, což je antivirový cyklosporin nevykazující imunosupresivní účinky), které jsou oba komerčně dostupné od společnosti Novartís Corporation, bez omezení na uvedené příklady. Struktura cyklosporinů A až Z je popsána v následující tabulce 1.

·* «Μ» • 4 ·

4 4 »9

9 9

9 *

949 ·· **

9 9 «4 99 · 9 9 «9 4» « ·

4 9 4

9 * • · 4

4 9 »9 ♦«<«

Tabulka 1

Cyklosporiny A až Z

	Aminokyseliny
Cy-	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
CyA	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyB	Mebmt	Ala	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyC	Mebmt	Thr	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyD	Mebmt	Val	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyE	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	Val
CyF	Desoxy-Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyG	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyH	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
Cyl	Mebmt	Val	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyK	Desoxy-Mebmt	Val	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyL	Bmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyM	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyN	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyO	MeLeu	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyP	Bmt	Thr	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyQ	Mebmt	Abu	Sar	Val	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyR	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	Leu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyS	Mebmt	Thr	Sar	Val	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyT	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyU	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	Leu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CYV	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyW	Mebmt	Thr	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	Val
CyX	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	Leu	MeLeu	MeVal
CyY	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	Leu	MeLeu	MeVal
CyZ	Me-aminookty- lová kyselina	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal

Cyklosporiny jsou neutrální, lipofilní, cyklické undekapeptidy, jejichž molekulová hmotnost je přibližně 1200 a ·· · to · • to to to to to • · · to · · · · • · ·· • to které vykazují imunosupresivní vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou produkovány plísněmi z rodu Topycladium, jejichž skupina zahrnuje například Topycladium inflatum Gams (který byl dříve označován jako Trychoderma polysporum), Topycladium terricola a další plísně. Hlavní složkou cyklosporinů je cyklosporin A, který se často označuje rovněž jen jako cyklosporin nebo zkratkou CsA. V případě několika dalších, méně zastoupených metabolitů, jako jsou cyklosporiny B až Z, bylo zjištěno, že tyto látky vykazují podstatně nižší imunosupresivní účinky než cyklosporin A, nebo v některých případech nebyly zjištěny vůbec žádné imunosupresivní účinky. Cyklosporiny se používají intravenózně nebo orálně jakožto imunosupresiva, přičemž původně se tyto látky používaly jako imunosupresiva při transplantacích orgánů a některých dalších stavech.

Cyklosporiny, zejména pak cyklosporin A, jsou známé inhibitory P-glykoproteinového kanálu a jiných přenosových kanálů a některých cytochrom P450 odbourávacích enzymů, avšak dosud nebyly vyvinuty takové účinné režimy pro klinickou aplikaci těchto vlastností, které by dospěly až do stadia klinického nebo komerčního využití nebo do stádia schválení příslušným regulačním orgánem. Bylo připraveno mnoho syntetických a semisyntetických analogů cyklosporinů. Viz. například publikace Jegorov a spolupracovníci, Phytochemistry, 1995, 38, 403. Podle předmětného vynálezu je možné použít přírodní, semisyntetické a syntetické analogy cyklosporinů.

Daný cyklosporin může být vybrán bez ohledu na to, jestli vykazuje imunosupresivní účinky in vivo. Jedno ze zcela neočekávatelných zjištění podle tohoto vynálezu je, že imunosuprese pozorovaná u některých cyklosporinů není nezbytně spojená se zlepšením orální biologické dostupnosti • ·

terapeutických činidel. Tak například cyklosporin F zvyšuje orální biologickou dostupnost paklitaxelu i přesto, že bylo zjištěno, že nevykazuje imunosupresivní účinky. Viz. publikace Steward a spolupracovníci, Transplantation Proceedings, 1998, 20 (Supp. 3), 989; Granelli-Piperno a spolupracovníci, Transplantation, 1988, 46, 533.

Bez omezení na jakoukoli teorii je možné zvýšenou biologickou dostupnost paklitaxelu vysvětlit tím, že dochází k interakci při určité koncentraci enzymů metabolizujících cyklosporin a paklitaxel. Je známo, že obě tato léčiva jsou vysoce metabolizována systémem cytochromu P-4 50 (např.

P-450 3A), který se nachází ve vysokých koncentracích v játrech a v tenkém střevě. Lze předpokládat, že cyklosporin podaný před taxanem inhibuje uvedené enzymy, takže paklitaxel, který je nepolární a lipofilní, je absorbován. V případě nepřítomnosti této lokální inhibice dochází k metabolizaci paklitaxelu na polárnější metabolity, které neprocházejí sliznici tenkého střeva.

Tato teoretická inhibice střevního metabolismu uvedené cílové sloučeniny by měla mít jen velmi malý nebo vůbec žádný účinek na zvýšení systemické koncentrace cílové sloučeniny v krvi, pokud je tato podána intravenozně. Kromě toho je možné předpokládat, že díky tomu, že primárním účinkem uvedeného orálního podpůrného činidla může být lokální účinek ve střevním lumenu, měly by být pro dosažení požadovaného účinku účinné i subterapeutické dávky (např. dávky, které nejsou dostatečné k vyvolání imunosupresivního účinku). Toto je velmi důležité zjištění pro případ použití podpůrných činidel, jako jsou cyklosporiny, které vykazují silné imunosupresivní účinky ·· ·· • · · » ♦ to * ··· · • · · · • to to ·· · · · • · • · · · • to a mohou tak při podávání ve vysokých dávkách způsobovat problémy s toxicitou. Proto je zjištění, že cyklosporiny nevykazující imunosupresivní účinky, jako je cyklosporin F, mohou rovněž sloužit jako orální podpůrná činidla velmi významné z hlediska klinické praxe.

Výrazem „taxan se v tomto textu rozumí paklitaxel, analogy paklitaxelu, jako je docetaxel (tj. N-debenzoyl-Nterc. butoxykarbonyl-10-deacetylpaklitaxel), deriváty paklitaxelu nebo docetaxelu, analogy paklitaxelu nebo docetaxelu a deriváty paklitaxelu nebo docetaxelu, které jsou prekurzorem léčiva, jako jsou například různé soli, jako je paklitaxel-2'-methylpyridinium (MPM) a docetaxel-2'methylpyridinium (MPM), taxan-2'-MPM a polymorfy a hydráty těchto sloučenin, bez omezení na uvedené sloučeniny. Velikost dávky orálně podávaných taxanových cílových činidel se mění v závislosti na terapeutickém indexu konkrétní sloučeniny, podle chorobného stavu, který má být léčen, podle stavu pacienta atd. Způsob podle předmětného vynálezu umožňuje orálně podávat paklitaxel a ostatní taxany v množství od přibližně 20 miligramů/m² do přibližně 1000 miligramů/m² (vztaženo na velikost povrchu těla pacienta) nebo v dávce od přibližně 2 miligramů/kilogram do přibližně 30 miligramů/kilogram (vztaženo na tělesnou hmotnost pacienta), a to ve formě jediné denní dávky nebo několika (2 až 4) dílčích denních dávek, přičemž tento způsob zároveň umožňuje dlouhou dobu (například 8 až 12 hodin) po každé orálně podané dávce lidem udržovat koncentraci paklitaxelu v plazmě v rozmezí od nanogramů/mililitr do 500 nanogramů/mililitr. Toto rozmezí koncentrací paklitaxelu je přinejmenším srovnatelné s rozmezím dosahovaným při běžné taxolové terapii zahrnující 96hodinové β 9 «

intravenózní infúze taxolu (což představuje pro pacienta značné nepohodlí, snížení kvality života a v neposlední řadě existuje při této terapii poměrně značné riziko infekce).

Kromě toho jsou takovéto koncentrace paklitaxelu v plazmě více než dostatečné pro zajištění požadovaných farmakologických účinků cílového léčiva, jako je například inhibice rozkladu tubulinu (ke které dochází při koncentracích okolo 0,1 μΜ nebo přibližně 85 nanogramů/mililitr) a inhibice isopropenylace proteinu (ke které dochází při koncentracích okolo 0,03 μΜ nebo přibližně 85 nanogramů/mililitr), které jsou přímo spojené s protinádorovými účinky daného léčiva tím, že inhibují funkce onkogenu a dalších signálních peptidů, které hrají klíčovou úlohu při regulaci buněčného růstu. Z hlediska nádoru je přitom lhostejné, jakým způsobem bylo dané protirakovinné léčivo podáno.

Výhodná orální dávka paklitaxelu a ostatních taxanů podávaných způsobem podle předmětného vynálezu je od přibližně 60 miligramů/m² do přibližně 250 miligramů/m² nebo od přibližně 2 miligramů/kilogram do přibližně 6 miligramů/kilogram. V některých případech může být vhodné podávat pacientovi na počátku léčby vyšší dávky cílového činidla, čímž dojde k dosažení maximální koncentrace činidla v krvi, která je udržována následujícími nižšími dávkami uvedeného činidla.

Rozsah dávky podpůrného činidla, které se podává společně s taxanem podle předmětného vynálezu, je od přibližně 0,1 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti pacienta do přibližně 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Ve všech aspektech způsobu podle tohoto vynálezu je možné spolu podávat dvě nebo více různých podpůrných činidel a/nebo dvě nebo více » · · · · • · • · · · • » • 99 různých cílových činidel, a to střídavě nebo bezprostředně po sobě..

Způsob podle předmětného vynálezu je možné použít pro léčbu lidí postižených rakovinou, nádory, Kaposhiho sarkomem, zhoubným bujením, neřízenou proliferaci tkáně nebo buněk, která je sekundárním následkem poraněním tkáně, a jakýchkoli dalších chorobných stavů, které je možné léčit taxany. Mezi různé typy rakovinových onemocnění, které lze léčit způsobem podle tohoto vynálezu zvlášť účinně, náleží hepatocelulární karcinom a jaterní metastázy, rakovinová onemocnění gastointestinálního traktu, pankreatu, prostaty a plic a Kaposhiho sarkom. Jako příklad nerakovinného chorobného stavu, který je možné účinně léčit výše uvedenými aktivními činidly, které se podávají orálně způsobem podle předmětného vynálezu, je možné uvést neřízenou proliferaci tkáně nebo buněk, která je sekundárním následkem poraněním tkáně, polycystické onemocnění ledvin, zánětlivá onemocnění (jako je například artritida) a malárii, včetně onemocnění způsobené maláriovými parazity, kteří jsou rezistentní k chorochinu a pyrimethaminu. Viz. publikace Pouvell a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1994, 44, 413.

Způsob podle předmětného vynálezu je zvlášť vhodný pro léčbu pacientů s primárními nádory a metastázami. Uvedená aktivní složka proniká střevní stěnou, což je výsledkem společného podávání této složky s cyklosporinovým podpůrným činidlem, a rychle přechází do portálního krevního oběhu, čímž dochází k lokálně vyšším počátečním koncentracím tohoto chemoterapeutického činidla v játrech. Tato lokální koncentrace může být ve skutečnosti vyšší, než je koncentrace, které se v současné době dosahuje při intravenózní infúzní terapii. Vyšší koncentrace paklitaxelu v játrech po jeho orálním podání se nemůže odrazit ve zvýšené koncentraci v plazmě, protože v játrech dochází k zachycení jeho velké části sloučeniny. Způsob podle tohoto vynálezu, pomocí kterého je možné selektivně dosáhnout vysokých koncentrací protinádorových činidel v krvi, je zvlášť cenný pro léčbu různých druhů rakoviny jater (jako jsou například hepatocelulární karcinom nebo jaterní metastázy), pro léčbu různých druhů rakoviny gastrointestinálního traktu (jako je například rakovina střeva nebo konečníku) a pro léčení rakoviny plic.

Na tomto místě je třeba zdůraznit, že při tomto aspektu předmětného vynálezu není třeba používat jakékoli zvláštní podpůrné činidlo, ani není tento aspekt tohoto vynálezu omezen na jakékoli zvláštní dávkování nebo režimy podávání účinné látky. V méně výhodném provedení tohoto vynálezu se uvedený taxan podává bez činidla pro zvýšení biologické dostupnosti.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující taxan ve formě orální dávkovači jednotky. Uvedená dávkovači jednotka může mít formu běžně používaných tablet, kapslí (měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí), pilulek, tekutin (například roztoků, suspenzí nebo elixírů), prášků, pastilek, mikronizovaných částic nebo osmotických dávkovačích systémů a jakékoli jiné orální formy, která je v oblasti farmacie známá. Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu má uvedená dávkovači jednotka formu kapaliny a obsahuje pakiitaxei nebo jiný taxan obsažený ve vehikulu, jež zahrnuje Cremophor® EL nebo jiný polyalkoxylovaný ricinový olej (jako je například polyethoxylovaný ricinový olej), alkohol a/nebo polyethoxylovaný monooleát sorbitanu (jako je například produkt Tween® 80 dodávaný společností ICI Americas, lne.), transkutol a případně chuťové přísady. Každá dávkovači jednotka obsahuje účinné množství taxanu a nosič. Tento nosič může obsahovat jednu nebo více složek vybraných ze skupiny zahrnující vehikula, plniva, pojivá a pomocné látky, dezintegrační činidla, rozpouštědla, sladidla, barviva a jakékoli další inertní složky, které jsou obvykle obsaženy v dávkovačích jednotkách pro orální podávání. Viz. publikace Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání (1985).

Přesné množství konkrétního taxanu v orální dávkovači jednotce podle tohoto vynálezu se mění podle věku, hmotnosti, typu onemocnění a celkového stavu pacienta. Tak například dávkovači jednotky obsahující paklitaxel nebo jiný taxan mohou obsahovat takové množství daného cílového činidla, které je dostatečné k zajištění denní dávky v rozmezí od přibližně 20 miligramů/m² do přibližně 1000 miligramů/m² (vztaženo na velikost povrchu těla pacienta) nebo v rozmezí od přibližně 2 miligramů/kilogram do přibližně 30 miligramů/kilogram (vztaženo na tělesnou hmotnost pacienta), a to ve formě jediné denní dávky nebo několika (2 až 3) dílčích denních dávek. Výhodná velikost dávky cílového činidla podle tohoto vynálezu je od přibližně 50 miligramů/m² do přibližně 200 miligramů/m²nebo v rozmezí od přibližně 2 miligramů/kilogram do přibližně 6 miligramů/kilogram.

Režim dávkování se rovněž mění v závislosti na takových faktorech, jako je celkový stav pacienta a povaha jeho onemocnění. Výhodný režim dávkování orálně podávaného

4·· ♦ paklitaxelu je (a) denní podávání 1 až 4 stejných dávek pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu, přičemž celková denní dávka paklitaxelu činí od přibližně 20 miligramů/m² do přibližně 1000 miligramů/m² (vztaženo na velikost povrchu těla pacienta), výhodně od přibližně 50 miligramů/m² do přibližně 200 miligramů/m², a toto denní podávání probíhá 1 až 4 po sobě následující dny každé 2 až 3 týdny, nebo (b) podávání přibližně jeden den každý týden. První z uvedených režimů dávkování je srovnatelný s použitím 96hodinové infúze paklitaxelu každé 2 až 3 týdny, které se považuje za výhodné v případě intravenózní léčby.

Orální podávání taxanů podle předmětného vynálezu skutečně snižuje v mnoha případech v porovnání s nyní používanými intravenózními terapiemi výskyt vedlejších toxických účinků.

Bez omezení na jakoukoli teorii se má za to, že na rozdíl od intravenózní infúze, při které dochází k náhlému a rychlému zvýšení koncentrace účinného činidla v krvi, vede použití orálního podávání k absorpci účinného činidla prostřednictvím střevní stěny (která je podpořena použitím shora popsaných podpůrných činidel), k pozvolnějšímu zvýšení koncentrace účinného činidla v krvi a ke stabilnímu, stacionárnímu stavu, kdy je udržována tato koncentrace v ideálním rozsahu koncentrací účinného činidla v krvi nebo v blízkosti tohoto ideálního rozsahu po delší dobu.

Koncentrace taxanů v plazmě při podávání výhodným způsobem podle předmětného vynálezu jsou pozoruhodně a zcela neočekávatelně podobné koncentracím dosaženým při intravenózním podávání. Sérií studií na pokusných zvířatech bylo zjištěno, že stacionárního stavu koncentrace paklitaxelu

44 44 44

4*4 · · 4 4 · 444 44 ·

4 4444 444

44 4 44 44 4· 4444 bylo při orálním podávání společně s cyklosporinem A (CsA) dosaženo do třetího dne od počátku léčby. Koncentrace účinného činidla dosažené ve stacionárním stavu byly srovnatelné s koncentracemi dosaženými u pacientů, kterým byly intravenozně aplikovány 96hodinové infúze paklitaxelu. U pacientů s metastázovým karcinomem prsu, kterým byla každé tři týdny aplikována kontinuální 96hodinová infúze, byla zjištěna 27procentní odezva (viz. publikace Siedman a spolupracovníci,

J. Clin. Oncol., 1996, 14, 1877), přičemž u těchto pacientů původně selhala léčba pomocí 3hodinových infúzí taxanu (taxolu nebo taxotenu). Podobných výsledků, co se koncentrace účinného činidla v krvi týče, je možné dosáhnout způsobem podle předmětného vynálezu, při kterém je vyloučeno nepohodlí a riziko spojené s dlouhými intravenózními infúzemi.

Data zobrazená v grafické podobě na přiložených obrázcích 1 až 4 jsou zvlášť pozoruhodná v souvislosti s jejich neočekávatelnou povahou. Jak je podrobněji popsáno níže v příkladech provedení vynálezu, byla data zobrazená na obrázku 1 získána při studii podávání paklitaxelu krysám, avšak data zobrazená na obrázcích 2 a 3 představují časovou závislost skutečné koncentrace paklitaxelu v plazmě dvou lidských pacientů, kterým byl paklitaxel podáván orálně způsobem podle tohoto vynálezu, tj. těmto pacientům byl paklitaxel podáván společně s orálním cyklosporinovým podpůrným činidlem. Údaje získané při léčbě lidí jsou pozoruhodné nejen tím, že poprvé uvádějí (dle informací dostupných- v odborné literatuře), že lidem, kteří potřebovali paklitaxelovou terapii, byl paklitaxel podáván orálně, ale rovněž tím, že terapeuticky účinná koncentrace paklitaxelu v plazmě byla dosažena a udržena po dobu přibližně 10 hodin.

• ftft • · · ·

9 ·♦·· ♦» ♦· ♦ · · 9 9·

9 999 9 9 999

9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9

Koncentrace léčiva zjištěná v plazmě lidských pacientů byla skutečně srovnatelná s koncentrací dosaženou při intravenózním podávání, přičemž použité způsoby podávání nebyly spojeny s výskytem lokálních nebo systemických vedlejších účinků. Kromě toho je třeba zdůraznit, že koncentrace paklitaxelu v plazmě je odrazem koncentrace paklitaxelu v tkáni.

Nyní bylo prokázáno, že farmakokinetický profil paklitaxelu podávaného společně s orálním cyklosporinem A je u krys srovnatelný s obdobným profilem u lidí, kterým je paklitaxel podáván ve stejném dávkovacím režimu. Tato skutečnost je patrná z obrázku 4, na kterém je zobrazena superpozice jednotlivých křivek koncentrace paklitaxelu v plazmě v průběhu 24 hodin po společném orálním podání dvou dávek podpůrného činidla (cyklosporinů A), přičemž interval mezi těmito dávkami činil 1 hodinu a druhá dávka byla podána současně s orální dávkou paklitaxelu. Uvedené údaje byly získány na základě 24hodinové studie, jejíž výsledky jsou znázorněny na obrázku 1, a na základě obdobných studií prováděných na lidských pacientech, jejichž výsledky jsou znázorněny na obrázcích 2 a 3. Z průběhu všech tří křivek na obrázku 4 (jedna pro studii provedenou na krysách a dvě pro studii provedenou na lidech) je patrné, že tyto křivky mají podobný průběh, což je známkou toho, že výsledky získané při studii provedené na lidech jsou konzistentní s výsledky získanými při studii provedené na krysách.

Krysa-je obecně přijatelným modelem pro testování farmakokinetického a absorpčního profilu chemoterapeutických činidel. Zároveň je však velice dobře známo, že na základě výsledků získaných při studiích prováděných na zvířatech není

*· ·· ·♦ ·♦ • · · to * * to • · · · · · to · • · · ··· to · • · · · · · · ·· ·· «· ···· možné díky známým odlišnostem jednotlivých živočišných druhů předvídat výsledky studií prováděných na lidech. Proto by žádný klinický pracovník ani lékař nepodával paklitaxel nebo jiné taxany lidem orálně s dostatečnou důvěrou, jež by byla založena jen na výsledcích studií provedených na zvířecích modelech bez jakékoli klinické zkušenosti s orálním podáváním těchto látek lidem. Kromě toho není pravděpodobné, že by lékaři přikročili k experimentování s léčivy ve stavu ohrožení života pacienta, tj. v případě onemocnění rakovinou, pokud by nebyly k dispozici údaje získané na základě klinických zkoušek. Předmětný vynález proto popisuje způsob, pomocí kterého je možné bezpečně a účinně podávat taxany lidem orálně. Z lékařského hlediska představuje tento vynález nesmírné zlepšení oproti dosavadnímu stavu techniky, protože umožňuje využití výhodných vlastností taxanu, jako je paklitaxel, aniž by bylo nutné používat intravenózní katétry a aniž by pacient musel být hospitalizován v nemocnici nebo chemoterapeutické klinice. Ve srovnání s dosavadním stavem techniky předmětný vynález rovněž snižuje požadavky na dostupnost vhodných klinik a náklady spojené se zajištěním obsluhujícího personálu a eliminuje nepohodlí a riziko infekce pacienta. Dále není při využití způsobu podle tohoto vynálezu nutné používat předběžnou léčbu, která slouží k prevenci hypersenzitivních nebo alergických reakcí, a v neposlední řadě je vyloučen výskyt vedlejších účinků samotné předběžné léčby.

Použití paklitaxelu je spojeno s různými toxicitami a vedlejšími-účinky. Dvě z nejvýznamnějších toxicit představují neutropenie a neuropatie. Z různých klinických údajů vyplývá, že pro maximalizaci protinádorového účinku a minimalizaci výskytu vedlejších účinků, zejména neutropenie, je žádoucí ·♦ ··

1« · · « ·

• 9 Μ • · · • ♦ · · ♦ • · · * • · · • · · t · ·

9« «|*« udržovat koncentraci paklitaxelu v plazmě v určitém koncentračním „okně. V případě mnoha různých typů nádorů se předpokládá, že vystavení nádorových buněk nízké koncentraci paklitaxelu, které je však dlouhodobé, vede k lepším klinickým výsledkům. Z tohoto důvodu lze očekávat, že přibližně 0,03mikromolární koncentrace paklitaxelu v plazmě způsobí zablokování dělení nádorových buněk. Existují klinické údaje, ze kterých vyplývá, že stálé intravenózní podávání paklitaxelu po dobu několika dní za účelem dosažení uvedeného koncentračního „okna paklitaxelu v krevním oběhu v rozmezí od přibližně 0,05 μΜ do 0,1 μΜ je schopné minimalizovat výskyt toxicit a zároveň způsobit regresi nádoru, a to někdy i v případech pacientů, jejichž nádory nijak nereagovaly na dávkování paklitaxelu v 3hodinových infúzích. Při v současné době používaných 3hodinových infúzních dávkovačích režimech je přitom dosahováno takových nejvyšších koncentrací paklitaxelu v plazmě, které o mnoho převyšují výše uvedené hodnoty.

Předmětný vynález umožňuje podávat paklitaxel v poměrně málo častých denních dávkách (například v přibližně dvou denních dávkách), a to dávkovacím režimem, který by nebyl při intravenózním podávání možný nebo by byl přinejmenším nepraktický. Použití podpůrného činidla (například cyklosporinu A) napomáhá orální absorpci první dávky paklitaxelu a v případě, že později během dne má být podána druhá dávka paklitaxelu, nemusí být další použití cyklosporinu A dokonce vůbec nutné. Paklitaxel je tak možné podávat přerušovaně ve formě jediné dávky v rámci pevně stanoveného dávkovacího režimu (například jednou za týden, jednou za dva týdny apod.) nebo trvale během několika po sobě následujících dní (například během 4 po sobě následujících • ·

• φ φφ • · φ • · · · · • φ · φ φ φ · · φφ φφ

Φ Φ 9 Φ • Φ ·

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ dní) každé 2 až 4 týdny, přičemž cílem tohoto způsobu užívání paklitaxelu je udržení jeho koncentrace v plazmě v bezpečném a účinném koncentračním „okně a snížení výskytu výše zmíněných toxicit.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob selektivního zvýšení biologické dostupnosti taxanu nebo jiného farmaceutického činidla. Tento způsob vyžaduje společné orální podávání činidla pro zvýšení biologické dostupnosti a farmaceutického prostředku, který obsahuje uvedené farmaceutické činidlo a rozpouštědlo. Při tomto způsobu dochází k dosažení terapeuticky účinné koncentrace uvedeného farmaceutického činidla v krvi, avšak bez absorpce uvedeného rozpouštědla. Díky svým fyzikálně-chemickým vlastnostem se paklitaxel pro intravenózní podávání obvykle rozpouští v Cremophoru®. Existují různé spekulace, že Cremophor® je zodpovědný za některé typy alergických reakcí, které byly zaznamenány u pacientů podstupujících paklitaxelovou terapii. Díky těmto alergickým reakcím je třeba u ošetřovaných pacientů před vlastní terapií předem provést léčbu, jež slouží k prevenci nebo alespoň snížení hypersenzitivních reakcí.

Samotný paklitaxel pak musí být pacientům podáván odborným pracovníkem pomalu, přičemž je třeba neustále sledovat, zda nedochází ke vzniku hypersenzitivní reakce. V případě standardních intravenózních dávkovačích režimů je obvykle provést předběžnou léčbu blokátory H-1 a H-2 a steroidy.

Bylo zjištěno, že společné orální podávání činidla pro zvýšení biologické dostupnosti a taxanového farmaceutického prostředku, který obsahuje taxan, Cremophor® EL a ethanol, vede k takové absorpci taxanu, že je dosaženo farmakologicky účinné

99·9 » · · « > · 9 <

• · 99 neboli terapeutické koncentrace taxanu v krvi, přičemž koncentrace Cremophoru® v krvi není taková, aby tento způsoboval negativní vedlejší účinky. V souladu s tím zahrnuje tento aspekt předmětného vynálezu použití farmaceutického činidla, které je rozpustné v takovém rozpouštědle, jako je polyalkoxylovaný ricinový olej, které má při parenterálním podávání má sklony k vyvolávání negativních vedlejších účinků, jako jsou hypersenzitivní reakce. Podpůrné činidlo podle tohoto vynálezu usnadňuje absorpci uvedeného farmaceuticky účinného činidla ve střevech, avšak nevykazuje tento účinek vzhledem k uvedenému rozpouštědlu.

Jako aktivní činidla se podle tohoto vynálezu výhodně používají taxany. Skupina dalších činidel zahrnuje antineoplastická léčiva, jako jsou různá chemoterapeutická činidla (např. etoposid, kamtothecin, CPT-11 (Parmacia/UpJohn), doxorubicin, vinkristin, daunorubicin, mitoxanthron a kolchicin), ganciklovir a foskarnet. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se pevně stanovená množství činidla pro zvýšení biologické dostupnosti a farmaceuticky aktivního činidla spolu formulují do kombinované orální dávkovači jednotky. Touto dávkovači jednotkou může být tableta, kapsle, želatinová kapsle, pilulka, tekutina nebo pastilka. Uvedený kombinovaný produkt obsahuje od přibližně 0,1 miligramu/kilogram do přibližně 20 miligramů/kilogram jednoho nebo více cyklosporinů A, D, C, Fa G, dihydro CsA, dihydro CsC a acetyl CsA spolu s přibližně 20 miligramy/m² až 1000 miligramy/m² (vztaženo na průměrnou plochu povrchu těla pacienta), výhodně spolu s přibližně 50 miligramy/m² až 200 miligramy/m², paklitaxelu, docetaxelu, dalších taxanů nebo • · ·· derivátů paklitaxelu nebo docetaxelu, jako je paklitaxel-2'-MPM nebo docetaxel-2'-MPM.

Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu obsahuje uvedené rozpouštědlo polyalkoxylovaný ricinový olej, jako je produkt Cremophor® EL, v množství od přibližně miligramů/mililitr do přibližně 10 miligramů/mililitr.

V případě farmaceuticky aktivních činidel, která vykazují antineoplatickou aktivitu vede jejich společné podávání s podpůrným činidlem ke zvýšení jejich účinku v místech, která jsou velmi chráněná MDR, jako jsou například varlata nebo mozek. Z tohoto důvodu usnadňuje předmětný vynález léčbu mozkových nádorů, jako je polyformní glioblastom.

V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu se podpůrné činidlo nebo směs podpůrných činidel podává společně s cílovým činidlem nebo směsí cílových činidel 10 minut před, současně s a až 2 hodiny po podání uvedeného jednoho nebo více cílových činidel. Při tomto uspořádání je možné podávat maximální dávku cyklosporinového podpůrného činidla, která může činit například 30 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti pacienta.

Popis obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je znázorněn graf závislosti koncentrace paklitaxelu v krevním oběhu, přičemž vzorky pro sestrojení křivek na tomto grafu byly odebírány v případě spodní křivky (a) během 6 až 8 hodin po orálním podání samotného paklitaxelu krysám a v případě horní křivky (b) během 24 hodin po orálním podání paklitaxelu spolu s cyklosporinem A druhé • 0 00

0 0 0

0 · «0 «000 • Φ *· • 0

0 00 skupině krys, kterým byla 1 hodinu před tímto společným podáním uvedených látek podána dávka samotného cyklosporinu A.

Na obrázku 2 je znázorněn graf závislosti koncentrace paklitaxelu v plazmě lidských pacientů, kterým byl po podání dvou orálních dávek cyklosporinu A orálně podán paklitaxel A, přičemž první dávka cyklosporinu A byla pacientům podána jednu hodinu před dávkou paklitaxelu a druhá dávka cyklosporinu A byla pacientům podána bezprostředně před dávkou paklitaxelu.

Na obrázku 3 je znázorněn graf závislosti koncentrace paklitaxelu v plazmě druhé skupiny lidských pacientů, kterým byl orálně podáván paklitaxel, a to stejným způsobem jako v případě popsaném v souvislosti s obrázkem 2.

Na obrázku 4 je znázorněno srovnání horní křivky z obrázku 1 a křivek z obrázků 2 a 3.

Na obrázku 5 je znázorněn graf závislosti velikosti plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC, (pM.h)) v závislosti na velikosti dávky paklitaxelu (mg/m²) .

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci různých aspektů tohoto vynálezu a popisují zcela neočekávatelné, velmi výrazné zvýšení absorpce orálně podaného paklitaxelu. Uvedené příklady však nelze považovat za jakkoli omezující rozsah předmětného vynálezu, ať už z hlediska použití konkrétních podpůrných činidel nebo cílových činidel, rozmezí velikosti dávek, testovacích procesů nebo jiných procesů, které musí být použity výhradně při uskutečňování předmětného vynálezu.

·« fr·* · fr fr • ··· • fr frfr fr · • ··· ·· frfr • fr fr fr • · · frfr fr fr· frfrfr • · « * • fr <·» fr · · • · · frfr Ctfrfr

Příklad 1

Šesti zdravým krysám Sprague Dawley, z nichž každá vážila od 225 do 275 gramů a byla stará přibližně 8 týdnů, byla podána jediná orální dávka paklitaxelu o velikosti 9 miligram/kilogram. Z ocasní žíly každé krysy byly 0,5, 1, 2, 3, 4 a 6 hodin po podání dávky paklitaxelu odebrány vzorky krve. Jednotlivé vzorky byly odstředěny a bylo z nich odděleno sérum. Šest vzorků získaných pro každý časový interval bylo vždy spojeno, čímž vznikl vždy jediný reprezentativní vzorek. Ve všech vzorcích byl pomocí kapalinové chromatografie spřažené s hmotnostní spektroskopií (LC/MS) stanoven obsah nezměněného paklitaxelu, přičemž spodní mez stanovitelnosti činila 50 pikogramů/mililitr.

Výsledky provedené studie jsou graficky znázorněny spodní křivkou na přiloženém obrázku 1, ze které vyplývá, že biologická dostupnost orálně podaného paklitaxelu v séru byla menší než 1 procento.

Příklad 2

Deseti zdravým krysám Sprague Dawley, které měly stejné vlastnosti jako krysy použité při studii v příkladu 1, byl nejprve orálně podán cyklosporin A v dávce 5 miligramů/ kilogram a později byl těmto krysám orálně podán cyklosporin A v dávce 5 miligramů/kilogram a paklitaxel, jehož dávka činila 9 miligramů/kilogram.

4 ··

9t *··*· 4 9 4

9 4 94

4 ·

4 · • · • 494 * 4 *

4 4 • 4 ·· • · » « • 4 <

4 9

4 4

9444

Z· ocasní žíly každé krysy byly 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání dávky paklitaxelu odebrány vzorky krve. Po příslušném zpracování vzorků a vytvoření jednotlivých směsných vzorků pro každý časový interval byl v plazmě z každého vzorku stanoven obsah nezměněného paklitaxelu.

Výsledky provedené studie jsou graficky znázorněny horní křivkou na přiloženém obrázku 1. Z porovnání jednotlivých křivek je patrné, že koncentrace paklitaxelu v plazmě byla u této skupiny zvířat během prvních šesti hodin několikrát vyšší než v případě krys z příkladu 1, kterým byl pakiitaxei podáván samotný. Dále je z této křivky patrné, že koncentrace paklitaxelu, která byla shodná nebo vyšší než „cílová terapeutická koncentrace, byla v plazmě udržována ještě 8 hodin po podání dávky paklitaxelu a že výraznou koncentraci paklitaxelu v plazmě bylo možné zjistit ještě i 24 hodin od podání dávky.

Příklad 3

711etý muž trpící tři roky rakovinou prostaty souhlasil s podáváním orální dávky paklitaxelu a podpůrného činidla ve formě cyklosporinu A. Povrch těla tohoto muže byl 2,04 m² a jeho hmotnost byla přibližně 84 kilogramů. Po celonočním půstu byly tomuto muži podány 2 dávky cyklosporinu A (Sandimmun v dávce 5 mil-igramů/kilogram), a to v odstupu jedné hodiny. Okamžitě po podání druhé dávky pacient vypil

Cremophor®/alkoholový roztok paklitaxelu, který obsahoval 180 miligramů paklitaxelu rozpuštěného ve 120 mililitrech vody • · · · · · · · · · ·· ·«· ·· ·· ·· ··»· obsahující 5 procent dextrosy, tj. dávka paklitaxelu činila přibližně 2,0 miligramy/kilogram tělesné hmotnosti neboli přibližně 90 miligramů/m² plochy povrchu těla pacienta. Pacient nebyl podroben předem žádné léčbě, která by byla normálně použita před krátkodobou infúzí taxanů. Po vypití uvedeného roztoku pacient poznamenal, že tento měl nepříjemnou chuť.

Dále tento pacient zaznamenal, že měl několik hodin řídkou stolici. Dále tento pacient zaznamenal několik hodin po podání dávky léčiva několik návalů, které mohly souviset s dočasným přerušením jeho antihypertenzivní léčby. S výjimkou výše uvedených skutečností probíhala léčba uvedeného pacienta bez jakýchkoli zvláštností.

Po podání paklitaxelu byly pacientovi v častých intervalech odebírány vzorky plazmy, které byly analyzovány kapalinovou chromatografii spřaženou se dvěma hmotnostními spektrometry (LC/MS/MS). Zjištěný časový průběh koncentrace paklitaxelu je znázorněn na přiloženém obrázku 2. Nejvyšší koncentrace bylo dosaženo přibližně 4 hodiny po podání paklitaxelu, přičemž více než 0,07mikromolární koncentrace paklitaxelu bylo dosaženo od přibližně jedné hodiny do přibližně pěti hodin po podání paklitaxelu. Hodnoty koncentrace paklitaxelu srovnatelné s hodnotami koncentrace u pacientů s rakovinou prsu, kterým je aplikována 96hodinová infúze paklitaxelu (0,05mikromolární), byly zjištěny v době od přibližně 10 do přibližně 12 hodin od orálního podání paklitaxelu (viz. publikace Seidman a spolupracovníci,

J. Clin. Oncol., 1996, 14, 1877).

• · • · • · • · ·· • · · · • · «· · · · · t · · · · · ·

9» · · · · ····

Příklad 4

751etému muži trpícímu několik let rakovinou prostaty byl orálně podán paklitaxel a cyklosporin A. Povrch těla tohoto muže byl 1,82 m² a jeho hmotnost byla přibližně 72 kilogramů. Po celonočním půstu byl tomuto muži stejným způsobem jako pacientovi v příkladu 3 podán cyklosporin A (Sandimmun v dávce 5 miligramů/kilogram) a 180 miligramů paklitaxelu,což odpovídalo dávce přibližně 2,5 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, neboli přibližně 100 miligramů/m² plochy povrchu těla pacienta. Pacient opět nebyl podroben předem žádné léčbě, která by byla normálně použita před krátkodobou infúzí taxanů. Po vypití uvedeného roztoku pacient poznamenal, že tento měl nepříjemnou chuť. Dále tento pacient zaznamenal, že měl několik hodin řídkou stolici. Dále byl u tohoto pacienta po podání uvedené dávky léčiva zaznamenán mírný pokles krevního tlaku, který mohl souviset s vazovagální reakcí jakožto sekundární reakcí na uvedený půst, a s odběry krve. Pacientovi bylo preventivně intravenózně podáno 100 mililitrů fyziologického roztoku. Po sněžení oběda se pacient cítil mnohem lépe a zbytek jeho léčby již probíhal bez jakýchkoli zvláštností.

Po podání paklitaxelu byly pacientovi v častých intervalech odebírány vzorky plazmy, které byly analyzovány kapalinovou chromatografii spřaženou se dvěma hmotnostními spektrometry (LC/MS/MS). Zjištěný časový průběh koncentrace paklitaxelu je znázorněn na přiloženém obrázku 3. Nej vyšší koncentrace, která činila téměř 0,3 μΜ bylo dosaženo 4 hodiny po podání paklitaxelu, přičemž více než 0,07mikromolární koncentrace paklitaxelu bylo dosaženo od přibližně jedné ti · · • ti ti ti · hodiny do přibližně deseti hodin po podání paklitaxelu. Opět, hodnoty koncentrace paklitaxelu srovnatelné s hodnotami koncentrace u pacientů s rakovinou prsu, kterým je aplikována 96hodinová infúze paklitaxelu, byly zjištěny v době od přibližně 12 do přibližně 15 hodin od orálního podání paklitaxelu.

Na obrázku 4 je pro porovnání znázorněna křivka časového průběhu koncentrace paklitaxelu v krvi krys (tj. horní křivka z obrázku 1) a v krvi lidí (tj. křivky z obrázků 2 a 3) po orálním podání paklitaxelu a dvou orálních dávkách cyklosporinu, podaných v intervalu 1 hodiny, způsobem podle předmětného vynálezu.

Příklad 5 lidským pacientům, kteří trpěli neléčitelným zhoubným onemocněním, byl jednou orálně podáván paklitaxel v kombinaci s CsA a podruhé byl těmto pacientům aplikován paklitaxel intravenozně ve formě 3hodinové infúze a v dávce

175 miligramů/m². Orální a intravenózní paklitaxelový farmaceutický prostředek obsahoval 6 miligramů/mililitr paklitaxelu, který byl rozpuštěn ve směsi Cremophoru® EL a ethanolu (1:1 m/v). Pacientům byla podávána jedna z 9 dávek (viz. tabulka 2). Dávky 1 a 2 byly statisticky podávány buďto orálně nebo intravenozně. V případě všech vyšších dávek (tj. dávek 3 až 9) byl pacientům během prvního kola léčby podáván paklitaxel·orálně a během druhého kola byl pacientům paklitaxel podáván intravenozně.

• · · · ·· ··· ·· ·· · · ·· • · · · · ♦ · • ···· · * · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ····

Tabulka 2

Dávka číslo	Orální dávka paklitaxelu	Dávka CsA
1	80 mg/m²
2	60 mg/m²	15 mg/kg
3	60 mg/m²	30 mg/kg
4	60 mg/m²	2 x 15 mg/kg
5	120 mg/m²	15 mg/kg
6	180 mg/m²	15 mg/kg
7	210 mg/m²	15 mg/kg
8	250 mg/m²	15 mg/kg
9	300 mg/m²	15 mg/kg
10	360 mg/m²	15 mg/kg

Před orálním podáním paklitaxelu byly pacientům orálně podány dávky cyklosporinu A (CsA). Jednotlivým pacientům byla podána jedna z 10 dávek cyklosporinu A, jejichž velikosti jsou uvedeny v tabulce 2. V případě dávky číslo 2 a 3 byl pacientům podán orální roztok CsA 10 minut před orálním podáním paklitaxelu. V případě dávky číslo 4 byl pacientům podán CsA 10 minut před a 2 hodiny po orálním podání paklitaxelu.

Pro prevenci výskytu hypersenzitivní reakce byly všichni pacienti podrobeni předběžné léčbě, která zahrnovala orální podání 20 miligramů dexamethasonu 12 a 6 hodin před intravenózní a orální dávkou paklitaxelu a intravenózní podání 2 miligramů klemagtinu a 300 miligramů cimetidinu 30 minut před intravenózní a orální dávkou paklitaxelu. Tři pacienti, kterým byla podávána dávka číslo 8, a všichni pacienti, kterým • · • · · · • · · • · · ·♦ byla podávána dávka číslo 9, nebyli podrobeni výše popsané předběžné léčbě před orálním podáním paklitaxelu, protože u pacientů, kterým byly podány nižší dávky paklitaxelu, nebyla v plazmě zjištěna přítomnost Cremophoru® EL. Pro prevenci nevolnosti a zvracení byl pacientům, kterým byla aplikována dávka číslo 8 a 9, 1 hodinu před podáním CsA orálně podán 1 miligram granisertronu (Kytril®) .

Koncentrace paklitaxelu v moči a v plazmě byla stanovována pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Koncentrace CsA byly stanovovány fluorescenčním polarizačním imunologickým testem krevních vzorků. Koncentrace ethanolu byly stanovovány plynovou chromatografií plazmy. Koncentrace Cremophoru® EL byly stanovovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).

Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) byla stanovena lichoběžníkovým pravidlem s extrapolací do nekonečna s použitím mezní rychlostní konstanty K. Mezní poločas rozkladu (ti/2) byl vypočten jako 0,693/k. Dalšími stanovovanými parametry byly maximální koncentrace (C_max), doba potřebná k dosažení maximální koncentrace (T_max) a doba trvání koncentrace nad danou nejnižší hodnotou, která byla 0,05 μΜ a 0,1 μΜ (T>0,05 μΜ, Τ>0,1 μΜ) . Hodnoty C_max a T_max byly stanoveny graficky. Hodnoty T>0,05 μΜ a Τ>0,1 μΜ byly stanoveny pomocí lineární logaritmické interpolace. Procentická hodnota zpětně izolovaného podílu dané dávky (U_excr) byla vypočtena jako stonásobek·podílu množství paklitaxelu vyloučeného v moči a velikosti podané dávky. Statistická analýza získaných údajů byla provedena s použitím Studentova testu t a Pearsonova korelačního koeficientu. Za statisticky významnou byla považována hodnota parametru p menší než 0,05.

Základními sledovanými typy hematologické toxicity po orálním podání paklitaxelu byly leukocytopenie a granulocytopenie. (viz. níže uvedená tabulka 3). Výskyt těchto toxicit byl jen krátkodobý a často byly tyto toxicity pozorovány již před podáním paklitaxelu.

Tabulka 3 Zvýšení toxicity po podání jedné dávky paklitaxelu mg/m²

N leuko

ANC

		1	2	3	4	1	2	3	4
60	22	2	-	-	-	-	-	-	-
120	3	1	-	1	1	-	-	-	2
180	6	-	1	1	-	-	-	1	1
210	4	-	2	-	-	1	-	1	1
250	4	1	-	1	-	-	-	1	-
300	7	-	-	-	-	1	-	-	-
360	5	-	-	-	-	-	-	-	-

Sledovanými příznaky nehematologických toxicit po orálním podání paklitaxelu byly nevolnost, zvracení a artralgie/ myalgíe. Výsledky těchto pozorování jsou uvedeny v tabulkách 4A a 4B, přičemž uvedené příznaky byly všeobecně jen mírné. Výskyt jakýchkoli těžkých toxicit byl jen krátkodobý-a nekomplikovaný. Toxicity doprovázející obvykle podávání CsA nebyly pozorovány vůbec.

·· · · · · ·· • toto · · to · · · · • · · · · to ···· · · c • · · to··· ··· • to to·· ·· «· ·· ····

Tabulka 4A

Zvýšení toxicity po podání jedné dávky paklitaxelu mg/m²

120

180

210

250

300

360

N

nevolnost 1+2	zvracení 1+2	průj em	mukozitida 1+2
1+2	3 + 4
6	4	-	-	1
-	-	-	-	-
2	-	-	-	-
1	1	1	-	1
2	2	1	-	-
1	1	1	-	2
3	3	3	1	3

Tabulka 4B

Zvýšení toxicity po podání jedné dávky paklitaxelu mg/m² N neurotoxicita myalgie/artralgie 1+2 1+2 3+4

120

180

210

250

300

360

Farmakokinetické parametry orálně podávaného paklitaxelu jsou shrnuty v tabulce 5. Zvyšování orální dávky paklitaxelu ze 60 miligramů/m² na 120 miligramů/m² v kombinaci s dávkou CsA ve výši 15 miligramů/kilogram se projevilo výrazným zvýšením jak hodnoty AUC, tak hodnoty Τ>0,1 μΜ paklitaxelu. Střední • 4

4 4 · 4 4 4 « 4 4 ··

4·· 44« 4 » 4 · • 4444 4 4444 4 4 »

4 4444 444 ·4· 44 44 ·· 4444 hodnoty AUC pro dávky paklitaxelu 60 miligramů/m² a

120 miligramů/m² byly 1,65±0, 93pM/hodinu, respektive

2,55+2,29pM/hodinu a střední hodnoty Τ>0,1 μΜ pro stejné dávky paklitaxelu byly 3,7+2,3 hodiny, respektive 7,9+8,0 hodin. Další zvyšování orálních dávek paklitaxelu v průměru nevedlo k dalšímu výraznému zvýšení parametru AUC nebo Τ>0,1 μΜ paklitaxelu. Zvyšování dávek CsA nebo rozdělení dávky CsA na více dávek se rovněž neprojevilo v dalším zvýšení parametru AUC nebo Τ>0,1 μΜ paklitaxelu v porovnání s případem, kdy byla podána jen jedna dávka CsA o velikosti 15 miligramů/kilogram. Při všech velikostech dávek byla mezi jednotlivými pacienty pozorována značná variabilita.

Farmakokinetické parametry cyklosporinu A (CsA) jsou shrnuty v tabulce 6. Zvyšování dávek CsA a jejich časování se projevilo vyššími hodnotami parametru AUC CsA, avšak nevedlo ke zvýšení hodnot C_max. Zvyšování dávek paklitaxelu nevedlo k výrazným rozdílům farmakokinetiky CsA. Koncentrace Cremophoru® EL v plazmě po orálním podání paklitaxelu byla při všech velikostech dávky paklitaxelu nedetekovatelná (tj. menší než 0,01 objemového procenta).

» · · · I • 0 • · · 0 • ·

00	LD	lf)	O
o	Lf)	X	LD
pí	lf)	i—1	P
«—1	Ch	pí _1	X _1

Tabulka 5 Farmakokinetické parametry orálně podávaného paklitaxelu s

zt

Lf) o

o

Λ x:

(0 £

4J <D >0

O

CL s

Zt °Z3

-P £

(1) •H υ

rO

G.

fO Xí	e£	Cn Λί
>	M
	O
Q		s

ftj >

'(0

Q

CP e

Ch o ,—1 t—1	pí P co Γ-	o Cd LQ l>	LD k. CO ch Lf)	r- Cd rd O CO i—1	co Cd rd X p rd	i—1 P LD i—1 rd	i—1 rd <—1 X co ,—1	Ch X co P rd	X Lf) 1—1 P 1 co o rd
			_			__			*
	co	o	co	O	r-	Lf)	co	«—1	,—1
		kk	k.	kk	kk	kk	kk	kk	kk
	Cd	Cd	rd	X	X	Cd	Ch	P	Ch
	---				---		—		Cd
	Γ-*	Lf)	Γ	ch	Ch	X	o	rd	1 Ch
	k.	kk	kk	kk	kk	kk	kk	kk	kk
	co	co	Cd	Γ-	f~-	X	Γ-	X	co
								*__
X	00	X)	o		P	Ch	P	Lf)	X co
κ	kk	kk	kk	kk	kk	kk	k.	kk
o	o	i—1	rd	o	o	o	Od	o
	—'	—'						—'	1
pí	P	Ch	X	r*	Cd	X	p	r-	o
K.	kk	kk	kk		kk	kk	kk	kk	P
Cd	Cd	co	Cd	co	co	co	P	co
τ—1	co	p	X	co	co	X	Cd	P	-X X pí
O	o	o	O	,—1	Cd	o	i—1	i—1
kk	kk	•k	kk	kk	k.	kk	kk	kk
o	o	o	O	o	o	o	o	o	o I
x>	P	X)	Ch	,—1	P	X	t—1	co	Ch
o	Cd	rd	!—1	co	co	Cd	Cd	X	rd
kk	kk	kk	kk	k.	kk	kk	kk	kk	z-\
o	o	o	o	o	o	o	o	o	U->
								_Λ
o	co	p	o	Ch	Ch	X	P	r—	-X
τ—1	Ch	p	Lf)	Cd	co	X	Ch	co	\| co
k.	k.	kk	k.	kk	kk	k.	kk	kk
o	o	o	O	Cd	Cd	o	Cd	i—1	Ch 1
		—	—'	—'
o	Lf)	Ch	co	Lf)	co	Ch	Γ'	X	X
Cd	x	X	LD	if)	co	Lf)	Cd	pí	pí
s	kk		kk	k.	k.	kk	k.	kk	rd
o	<—1	i—l	i—1	Cd	co	Cd	co	co

ld tn r~ ko n <0 (Ό (Ό o o co co o

CO

LD i—I

Lf) i—I m ui in o o co co

o	o	O	O	O	o
Cd	X	rd	LO	o	X
«—1	rd	Cd	Cd	co	co

co 44 I—I Lp 40 O P o

O c

+J cO

P

O p

>0 £

ω (0

-P o

c

P o

c

P	>0
0			£
>p			N
4-)		c	0
co		•H	i—1
		P	g
..		0
	•rd	4C	>
P	>0
(0	o	sr	3
>	ě	CN	1-1
+J			0
	>	fO	x:
0		N	0
>	3		-P
	I-1	-H	-P
	(D	>0	i—1
c	X	O	44
0	oj	£	0
P	•P		a
0	* rd	£
>	r—d	0	3
	P		P
	fO	P	0
3	Ol.	O	G
o			N
co	(1)	Ή	0
•i—1	O	3	P
	<0	>
0	μ	Ή	0
•ΓΊ	P	+J	0
to	£	0	>0
P	φ	i—1	o
'3	o	3	1-1
	c	£	0
'0	0	3	G
P		44
0		3	II
44	\|\|
>co		II	OJ
	CL.		id
>	3-	>	-P

• ♦ fc · fc · fc fc

X (Ό • · « · • fc fc · fc • · ♦ » • fc fc « • · · · * fc • · · « · · fc · · ♦ · • · · · β

β

H β O £L CO O i—I 44 >, U

O

D) '0) β

ní >

'rtj

Ό

O dl >0 c

i—I 'β β O

A β

ω £

rt) β

(O a

o

O •H +J

Φ β

-H

O (O (O ti

CD rt) 44 i—I O Λ rt) Eh

X to a

Co s

o o

r-i

I

O

D

Cn β-

		____{_}						CN
σι	00	Γ-	co	co	CO	uo	co	σι
κ.	κ	Η	H	H	H	H	H	<.
ο	CN	CN	rH	r—1	o	rH	rH	o
							—	1 U0
CN	00	kO	cn	kO	Γ-	O	cn	00
Η		h	h	K	Η	H	h	H
co		LT)	CN	CN	rH	CO	r—1	o
__%
00	00	CT.	Γ-	00	uo	00	rH	CN
00	Ο		UO	lO	CN	co	00	CN
>κ	η	H	h	H	h	H	H	H
ο	ι—1	t—1	O	o	O	o	O	rH
		—*						1 o
ο	ο	uo	00	cn		U0		Γ-
γΗ	kO	00	00	rH	Γ-	r*H	00	Η
Η	Η	H	H	h	Η	H	H	CN
00	00	co	CN	CN	i—1	τ—1	i—1

LD σ>	CN kO	kO 00	Cn O	UO kO	00 UO	0Ί kO	00	O rd
ΟΊ	00 rH	co rH	t—1	Γ—	H CN	H 00	H CN	ϊ—1 CN
		«—X						1

vo n

sr

CJ

O	kO	i—1
	kO	kO
H	H	s
CN	CN	00
'šF	LO	CN

o

CN

CN •<r

s.

kO

UO co kD

H

Γco r4-1

Φ >υ o

cu to o

rt) >

'rt)

Q rt) >

'rt)

Q

4-1 β

Φ •H υ

σ) d

Cn σ'

rt) a

σι r- cd co cd co

CD

CN

n)

I-1 ί>Ί

Λ

O

TS

O 'rt) c

rt)

TS

O β

>Φ £

co +1 rt)

O c

Ό

O

Λ

Ή β

TS dl )β

CO

Ln m o r-i n

O

CD

O

CD

CN

140 LD 140 140 LT)

140

O	O	O	O	O	O
CN	00	rH	uo	O	kO
rH	rH	CN	CN	CO	CO

β β

rt) >

Φ >

k>1 β

Φ

Ό

Φ >

β β

Ο <0

-η

Φ

-ο rt)

TS 'β 'Φ β

Φ >C0

Φ >

• · ··· · • · • ·*· ·· ·· • · · ♦ • · 4

Farmakokinetické údaje pro intravenózně podávaný paklitaxel byla v souladu s dříve pozorovanými výsledky.

V souhrnu je možné uvést, že Cremophor® EL, který může u pacientů vyvolávat hypersenzitivní reakce, není při orálním podání, kdy slouží jako rozpouštědlo paklitaxelu, absorbován ve střevech. Kromě toho může Cremophor® EL interferovat s absorpcí paklitaxelu a tím snižovat biologickou dostupnost tohoto léčiva. Při provedených studiích nebyl u pacientů, kteří nepodstoupili předběžnou léčbu před orálním podáním paklitaxelu, pozorován žádný výskyt hypersenzitivní reakce. Proto je možné paklitaxel podávat orálně, aniž by docházelo k vyvolání hypersenzitivních reakcí. Dále byl maximální účinek cyklosporinu A (CsA) na zvýšení biologické dostupnosti paklitaxelu pozorován při podání jediné dávky CsA o velikosti 15 miligramů/kilogram.

Ve výše uvedeném popisu předmětného vynálezu je možné provést celou řadu úprav a změn aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu. Z tohoto důvodu je třeba celý výše uvedený text považovat jen za ilustrativní a nijak neomezující rozsah vynálezu.

Claims

1. Použití taxanu pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání pacientovi, přičemž uvedený farmaceutický prostředek při parenterálním podávání způsobuje u pacienta hypersenzitivní reakce.

2. Použití definované v nároku 1, kdy uvedený taxan je vybraný ze skupiny zahrnující paklitaxel, docetaxel,

2'-MPM soli taxanu a jejich polymorfy a hydráty.

3. Použití definované v nároku 1, kdy uvedený taxan je vybraný ze skupiny zahrnující derivát paklitaxelu nebo docetaxelu, analog paklitaxelu nebo docetaxelu nebo deriváty paklitaxelu nebo docetaxelu, které jsou prekurzory léčiv.

4. Použití definované v nároku 3, kdy uvedenými deriváty paklitaxelu nebo docetaxelu, které jsou prekurzory léčiv, jsou paklitaxel-2'-MPM nebo docetaxel-2'-MPM.

5. Použití definované v nároku 1, kdy uvedeným taxanem je paklitaxel nebo docetaxel.

6. Použití definované v nároku 1, kdy uvedený taxan je přítomen v uvedeném farmaceutickém prostředku v množství od přibližně 60 miligramů/m² do přibližně

250 miligramů/m².

7. Použití definované v kterémkoli z nároků 1 až 6, kdy uvedený farmaceutický prostředek zahrnuje polyalkoxylovaný ricinový olej.

8. Použití farmaceuticky aktivního činidla a alespoň jednoho rozpouštědla, které při parenterálním podávání dosahuje aktivní koncentrace v krvi, přičemž uvedené farmaceuticky aktivní činidlo dosahuje terapeutické koncentrace v krvi, avšak uvedené rozpouštědlo nedosahuje aktivní koncentrace v krvi, pro výrobu farmaceutického prostředku pro společné orální podávání pacientovi spolu s činidlem pro zvýšení biologické dostupnosti za účelem selektivního zvýšení biologické dostupnosti uvedeného farmaceuticky aktivního činidla.

9. Použití definované v nároku 8, kdy uvedené rozpouštědlo zahrnuje polyalkoxylovaný ricinový olej.

10. Způsob definované v nároku 9, kdy uvedené rozpouštědlo dále zahrnuje ethanol.

11. Použití definované v kterémkoli z nároků 8 až 10, kdy uvedené činidlo pro zvýšení biologické dostupnosti je vybrané ze skupiny zahrnující cyklosporiny A až Z, dihydrocyklosporin A, dihydrocyklosporin C, acetylcyklosporin A, PSC-833 a SDZ-NIM 811.

12. Použití definované v nároku 11, kdy uvedeným činidlem pro zvýšení biologické dostupnosti je cyklosporin A.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Použití definované v kterémkoli z nároků 8 až 12, kdy uvedeným farmaceuticky aktivním činidlem je taxan.

Použití definované v nároku 13, kdy se uvedené činidlo pro zvýšení biologické dostupnosti pacientovi podává orálně před orálním podáním uvedeného farmaceutického prostředku zahrnujícího taxan.

Použití definované v nároku 13, kdy se uvedené činidlo pro zvýšení biologické dostupnosti pacientovi podává orálně po orálním podání uvedeného farmaceutického prostředku zahrnujícího taxan.

Použití definované v nároku 13, kdy se uvedené činidlo pro zvýšení biologické dostupnosti pacientovi podává orálně v podstatě simultánně s orálně podávaným uvedeným farmaceutickým prostředkem zahrnujícím taxan.

Použití definované v nároku 13, kdy se uvedené činidlo pro zvýšení biologické dostupnosti pacientovi podává orálně v době od přibližně jedné hodiny před do přibližně dvou hodin po orálním podání uvedeného farmaceutického prostředku zahrnujícího taxan.

Použití definované v kterémkoli z nároků 13 až 17, kdy uvedený taxan je vybraný ze skupiny zahrnující paklitaxel, docetaxel, 2'-MPM soli taxanů a jejich polymorfy a hydráty.

Použití definované v nároku 18, kdy uvedený taxan je vybraný ze skupiny zahrnující derivát paklitaxelu nebo

19.

·· ·· ·· ···· ·· ···· ······ · · · ·

20.

21.

22.

23 .

··· · · · ···· ·· · · · · ·· · · · ·« docetaxelu, analog paklitaxelu nebo docetaxelu nebo deriváty paklitaxelu nebo docetaxelu, které jsou prekurzory léčiv.

Použití definované v nároku 19, kdy uvedenými deriváty paklitaxelu nebo docetaxelu, které jsou prekurzory léčiv, jsou paklitaxel-2'-MPM nebo docetaxel-2'-MPM.

Použití definované v nároku 19, kdy uvedeným taxanem je paklitaxel nebo docetaxel.

Použití definované v kterémkoli z nároků 13 až 21, kdy uvedený taxan je přítomen v uvedeném farmaceutickém prostředku v množství od přibližně 60 miligramů/m² do přibližně 250 miligramů/m².

Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje taxan a polyalkoxylovaný ricinový olej, přičemž uvedená farmaceutická kompozice má formu orální dávkovači j ednotky.