CN101370798A - 用于形成紫杉烷的新化合物和方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及用于合成生物活性化合物的新化合物。更具体地，本文公开的本发明实施方式涉及新的侧链，当其和紫杉烷偶合时，有用于合成在药学上有用的紫杉烷。本发明还公开了形成新的侧链并将其偶合到受阻醇(即紫杉烷)生成有用的酯的方法。已知多种紫杉烷化合物显示出抗肿瘤活性。

Description

用于形成紫杉烷的新化合物和方法及其应用
相关申请的交叉引用
本申请是于2004年9月27日提交的美国专利申请No.10/951,555以及于2004年9月27日提交的PCT申请No.PCT/US04/31816的部分继续申请，二者目前均是未决申请。
发明领域
本发明主要涉及对合成生物活性化合物有用的新化合物。更具体地，本文公开的本发明实施方式涉及新的侧链，当其和紫杉烷偶合时，有用于合成具有药学上有用的紫杉烷。本发明还公开了形成新的侧链并将其偶合到受阻醇(即紫杉烷)生成有用的酯的方法。
发明背景
已知多种紫杉烷化合物呈现抗肿瘤活性。由于这种活性，紫杉烷在科学和医学界受到了越来越多的关注，并被认为是癌症化学治疗剂中特别有前景的家族。例如，诸如紫杉醇和多西他赛之类的紫杉烷已经被批准用于数个不同种类肿瘤的化学治疗。已知，紫杉醇是一种天然存在的紫杉烷双萜类，其的结构式以及紫杉烷骨架的编号系统如下：
Figure A200580052553D00121
          (编号系统)
由于紫杉醇看来是如此具有前景的化疗剂，有机化学家们已花费了大量的时间和资源来试图合成紫杉醇分子和其它有效的紫杉烷类似物。直接实施紫杉醇或其它紫杉烷的部分合成，需要能方便地获取手性、非外消旋的侧链和衍生物，浆果赤霉素(baccatin)III或紧密相关的双萜类物质的充足自然来源，以及连接两者的有效方法。也许合成紫杉醇的最直接方法是将下式的浆果赤霉素III和10-去乙酰浆果赤霉素III：
Figure A200580052553D00131
10-去乙酰浆果赤霉素III
Figure A200580052553D00132
浆果赤霉素III
与侧链：
进行缩合。但是，由于浆果赤霉素III和10-去乙酰浆果赤霉素III的C-13羟基都位于半球形紫衫烷骨架的立体受阻凹形区域内，难以对这两个单元进行酯化。
将侧链偶联到紫杉烷骨架以最终生成紫杉醇的可供选择的方法业已在多个专利中公开。例如，1990年5月8日授予Denis等人的名为“泰素的制备方法”的美国专利4,929,011描述了由下列通式所示(2R.3S)侧链酸
其中P1是羟基保护基，与如下通式所示紫杉烷衍生物：
其中P2是羟基保护基，经缩合进行紫杉醇的半合成。随后缩合产物经处理脱除P1和P2保护基。在Denis等人的专利中，紫杉醇C-13侧链，即(2R，3S)3-苯基异丝氨酸衍生物被P1保护以便与受保护的浆果赤霉素III偶联。浆果赤霉素III骨架上的P2保护基为例如三甲基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基。
美国专利No.5,770,745(Swindell等)描述了另一种可供选择的半合成紫杉醇的方法。Swindell等人公开了通过将浆果赤霉素III骨架与具有下列通式的侧链缩合来半合成紫杉醇：
Figure A200580052553D00143
其中R1是烷基、烯基或芳基或PhCH2，P1是羟基保护基。
另外一种半合成紫杉醇的方法见于美国专利No.5,750,737(Sisti等)。在此专利中，下式的C7-CBZ浆果赤霉素III：
Figure A200580052553D00151
被下式所示受C3-N-CBZ-C2-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链酯化：
Figure A200580052553D00152
然后进行去保护和3N苯甲酰化，以生成紫杉醇。
另一种已发现具有抗肿瘤活性的紫衫烷化合物是称为“多西他赛”的化合物。也以
Figure A200580052553D00153
商标的产品来出售这种化合物，该商标为Sanofi Aventis拥有。多西他赛具有如下的结构式：
Figure A200580052553D00154
正如在该结构式中所见，除了在苯基异丝氨酸侧链的C3’氮位置包含叔丁氧羰基(Boc)以及在C10位置包含游离羟基以外，多西他赛和紫杉醇相似。和紫杉醇类似，由于浆果赤霉素III骨架中的位于半球形紫杉烷骨架凹形区域内的C13羟基受到位阻，因而难以进行多西他赛合成。Journal of Organic Chemistry：1986，51，46；1990，55，1957；1991，56，1681；1991，56，6939；1992，57，4320；1992，57，6387和993，58，255报道了几种合成多西他赛和相关化合物的方法，同样，1991年5月14日授予Holton的美国专利5,015,744描述了这种合成。例如授予Sisti等人的美国专利5,688,977和授予Sisti等人的美国专利6,107,497讨论了用于合成多西他赛的其他技术。
由于紫杉醇和多西他赛都显示了有前景的抗肿瘤活性，进一步的调研显示紫衫烷家族内的类似物和衍生物可能制成新的更好的药物，其具有改善的性能，比如提高的生物活性、对抗具有多药耐药性(MDR)的癌细胞的有效性、更少的严重副作用、改善的溶解度特性、更好的治疗概貌等等。
虽然现有的紫杉醇和多西他赛的合成技术固然具有优点，但是对改进能制备这种抗癌化合物的化学方法仍然存在需求。此外对提供具有改善的生物活性，用于癌症治疗的新的紫衫烷化合物以及形成这些化合物的有效规程存在需求。尤其，对能容易并有效地偶合至紫衫烷骨架，用于合成重要的药物化合物和中间体的新侧链存在需求。本发明致力于满足这些需求。
发明概述
根据本发明，描述了用于制备紫杉烷、紫杉烷类似物及其衍生物的方法。广义地，本方法包括使通式：
所示的第一化合物与通式：
所示的第二化合物反应，以得到通式：
Figure A200580052553D00163
所示的第三化合物。
其中：
X是卤素或OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基(alcoxy carbonyl)或芳氧羰基；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基；以及
E1、E2和连接它们的碳形成(define)四环紫杉烷核(tetracyclic taxane nucleus)。该第三化合物可以具有更具体的结构式：
Figure A200580052553D00171
然后可以将该第三化合物转化成紫杉醇。
第二化合物可以具有如下结构：
Figure A200580052553D00172
Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；以及
P5是羟基保护基。
在此，如果需要，X是卤素；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。或者，X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Cbz；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。另一种选择中，X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；R4是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。再一种选择中，X是卤素；X2是异丁基；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。
该第三化合物可以具有如下结构式：
Figure A200580052553D00181
在此，所述方法可以包括将第三化合物转化为多西他赛、紫杉醇或者7，9-缩醛连接的类似物(7，9-acetal linked analogs)的步骤。这种方法可以包括通过以氢取代P1、P2、P3和P5使第三化合物去保护，以形成下式的第四化合物的步骤。
Figure A200580052553D00182
还可以通过以氢取代P3和P5使第三化合物去保护，以形成下式的第四化合物：
Figure A200580052553D00191
该第四化合物在C-10位置可以被选择性地酰化，以形成下式的第五化合物：
Figure A200580052553D00192
本方法预期将该第五化合物转化为紫杉醇。
还可以氧化第三化合物，以形成下式的第四化合物：
Figure A200580052553D00193
然后可以还原该第四化合物，以形成下式的第五化合物：
Figure A200580052553D00194
该第五化合物可以在C-10位置被酰化，以形成下式的第六化合物：
Figure A200580052553D00195
可通过以氢取代P3使该第六化合物进一步去保护，从而形成下式的第七化合物：
可将第七化合物转化为下式的第八化合物：
Figure A200580052553D00202
其中R12和R13独立地为H；取代的或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基。在此，R12和R13可各自独立地选自下列基团：
Figure A200580052553D00203
根据本发明的一些实施方式，第一化合物是环状结构，其中通过包含R1和R2常用保护基团连接C-3氮和C-2氧，并具有以下结构式：
Figure A200580052553D00204
从而第三化合物是具有如下结构式的环状结构：
Figure A200580052553D00211
其中R3是H或P1。
此外第二化合物可以具有如下结构：
Figure A200580052553D00212
Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；
P5是羟基保护基。
在此，如果需要，X是卤素；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。或者，X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Cbz；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。另一种选择中，X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；R4是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。再一种选择中，X是卤素；X2是异丁基；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1和R2独立地为H或者是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；P5是Cbz。
本发明还公开了前述方法中制备的新的化合物。一种此类化合物具有如下结构式：
Figure A200580052553D00221
其中：
X是卤素或OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基。
更具体地，X可选自氯、溴、氟和碘。
该化合物可以是环状结构，其中通过包含R1和R2的常见保护基团连接C-3氮和C-2氧，并具有以下结构式：
Figure A200580052553D00222
其中R3是H或P1。X可选自氯、溴、氟和碘。如果需要，X是氯；X2是异丁基；R1和R2独立地为H；或取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是P1；P1是Boc。这时该化合物具有如下结构式：
Figure A200580052553D00231
或者，X是R4；X2是异丁基；R1和R2独立地为H；或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是P1；R4是三甲基乙酰基；P1是Boc。相应地，该化合物的另一种环状结构具有如下结构式：
Figure A200580052553D00232
当所述化合物具有如下通式：
Figure A200580052553D00233
X可以是OR11；X1可以是R1P1；X2可以是异丁基；X3可以是P2；R1是H；R11可以是H；P1可以是Boc；P2可以是BOM。相应地，该化合物可以具有如下结构式：
Figure A200580052553D00241
在通式化合物中，X可以是氟；X1可以是R1P1；X2可以是异丁基；X3可以是P2；R1可以是H；P1可以是Boc；P2可以是BOM。相应地，该化合物可以具有如下结构式：
Figure A200580052553D00242
在通式化合物中，X可以是OR11；X1可以是R1P1；X2可以是Ph；X3可以是P2；R1可以是H；R11可以是H；P1可以是Cbz；P2可以是BOM。相应地，该化合物可以具有如下结构式：
Figure A200580052553D00243
在通式化合物中，X可以是氟；X1可以是R1P1；X2可以是Ph；X3可以是P2；R1可以是H；P1可以是Cbz；P2可以是BOM。相应地，该化合物可以具有如下结构式：
Figure A200580052553D00244
鉴于以下结合附图的详细说明，本发明的这些以及其它方面的典型实施方式将变得更易于理解。
附图说明
图1是根据本发明的通用偶合反应方案1a、1b和1c的图示；
图2是从偶合产物合成多西他赛的通用方案2的图示，通过方案1c中所示的通用偶合反应形成所述偶合产物；
图3是从偶合产物合成紫杉醇的通用方案3的图示，通过方案1c中所示的通用偶合反应形成所述偶合产物；
图4是从偶合产物合成紫杉醇的可选通用方案4的图示，通过方案1c中所示的通用偶合反应形成所述偶合产物；
图5是从偶合产物合成9，10-α，α-7，9缩醛紫杉烷类似物的通用方案5的图示，通过方案1c中所示的通用偶合反应形成所述偶合产物；
图6是根据本发明合成多西他赛的典型方案的图示；
图6a是根据本发明合成多西他赛的另一种典型方案的图示；
图7是根据本发明合成紫杉醇的典型方案的图示；
图8是根据本发明合成紫杉醇的另一种典型方案的图示；
图9是根据本发明合成9，10-α，α-7，9缩醛紫杉烷类似物的典型方案的图示；
图10是根据图1b所示的通用方案的偶合反应的图示；
图11是根据图1b所示的通用方案的可选偶合反应的图示；
图12是根据本发明合成两种侧链化合物的典型方案的图示；
图13是根据本发明合成另一种侧链化合物的典型方案的图示；
图14是根据本发明合成又一种侧链化合物的典型方案的图示。
发明详述
如上文以及遍及本申请说明书所使用的，除非另有说明，下列术语应理解为具有下列含义：
烷基
在本文单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“烷基”表示任选取代的直链或支链饱和烃基，优选在正链中具有1至12个碳。
术语“取代烷基”是指被例如1至4个取代基取代的烷基，所述取代基例如为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、环烷氨基、杂环氨基、双取代胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基)、烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代烷酰氨基、取代芳氨基、取代芳烷酰氨基、巯基(thiol)、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、烷硫羰基、芳硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基(如SO2NH2)、取代亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(如CONH2)、取代氨基甲酰基(如CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳烷基或其中N原子上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况)、烷氧羰基、芳基、取代芳基、胍基和杂环基(如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等。如上文所指出，其中所述取代基进一步被卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代。
未取代的此类基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基可包括一个或多个下列基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或受保护羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰基(NH2CO-)、氨基(-NH2)，单或二烷氨基或巯基(-SH)。
烯基
在本文单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“烯基”表示如关于烷基所描述的那类任选取代的基团，其还含有至少一个碳碳双键。示例性取代基包括一个或多个上述烷基，和/或一个或多个上述作为烷基取代基的基团。
芳基
在本文单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“芳基”是指任选取代的碳环芳香基，优选含有1或2个环以及6至12个环碳。未取代的此类基团的例子包括苯基、联苯和萘基。示例性取代基包括上述的一个或多个(优选三个或更少)硝基、上述烷基，和/或上述作为烷基取代基的基团。
术语“取代芳基”是指被例如1至4个取代基取代的芳基，所述取代基例如为烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、环烷氨基、杂环氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳氧基等。所述取代基可进一步被卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
芳烷基
在本文单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“芳烷基”是指具有芳基取代基(例如苄基或苯乙基或萘丙基或如上所述芳基)的以上讨论的烷基。
酰基
在本文单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“酰基”表示从有机羧酸的-COOH基去除羟基所形成的部分。具体而言，酰基可为例如PhCO或BnCO。
羟基保护基
本文所使用的术语“羟(或羟基)保护基”表示能够保护游离羟基的任何基团，在使用它的反应之后，其可被脱除而不破坏分子的其余部分。这类基团及其合成可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”(P rotective Groups in Organic Synthesis，，第三版，John Wiley & Sons，New York(1999)，或Fieser & Fieser)。示例性羟基保护基包括甲氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲氧基-1-甲基甲基、苄氧甲基、(β-三甲基甲硅烷基-乙氧基)甲基、四氢吡喃基、苄氧羰基、2，2，2-三-氯乙氧羰基、叔丁基(二苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧羰基和2，2，2-三氯乙氧甲基。
胺保护基
本文所使用的术语“胺保护基”指本领域已知的在合成程序中保护氨基避免发生不需要的反应，并可选择性脱除的易脱除基团。使用胺保护基在合成程序中保护基团避免发生不需要的反应为本领域所熟知的，业已知晓许多这类保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)，其通过引用并入本文。示例性的胺保护基是酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、酰基异硫氰酸根(acylisothiocyanate)、氨基己酰基、苯甲酰基等；以及酰氧基，包括甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧羰基、苄氧羰基(CBZ)、对硝基苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基等。
卤素
在本文单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“卤素”表示氯、溴、氟和碘。
紫杉烷
本文所使用的术语“紫杉烷”，表示包含如上所述的紫杉烷部分的化合物。本文所使用的术语“C-13酰氧基侧链紫杉烷(acyloxy sidechain-bearing taxane)”表示包含如上所述的紫杉烷部分，进一步包含酰氧基侧链的化合物。所述酰氧基侧链通过酰氧取代基的氧基的氧直接结合在所述部分的C-13处。
本发明典型的实施方式一般涉及抗肿瘤化合物的合成，所述抗肿瘤化合物包括，例如，多西他赛、紫杉醇以及在C-9 OH和C-10 OH位置具有α立体化学的紫杉烷类似物。本发明的一个方面是新的有用的侧链，其与紫杉烷骨架连接，用于合成这些抗肿瘤化合物。本发明的另一个方面包括在新的侧链与紫杉烷骨架连接之后的对目标抗肿瘤化合物的合成。
先来看图1，(方案1a，b和c)，这个新的侧链一般表示为化合物A。如图所示，可将侧链A连接于紫杉烷骨架B的C13位置处，从而形成偶合产物C。例如如图2-5(方案2-5)中一般性显示的那样，需要时，然后可对偶合产物C进行进一步合成，以制备感兴趣的抗肿瘤化合物，下面将作详细论述。
一般而言，侧链A可以具有如下结构式：
其中，X是卤素或OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基。
当2-O和3-N以常用保护基连接例如形成环状缩醛时，侧链A也可以具有如下结构：
Figure A200580052553D00291
其中，R3是H或P1。
侧链A的一些实例具有如下典型的结构式：
Figure A200580052553D00292
Figure A200580052553D00293
和
Figure A200580052553D00294
一般而言，紫杉烷骨架B可以具有如下结构式：
Figure A200580052553D00301
E1，E2和连接它们的碳形成了四环紫杉烷核。
紫杉烷骨架B可以具有如下结构通式：
其中，Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H，取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H，取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；和
P5是羟基保护基。
当侧链A和紫杉烷骨架B偶合时，偶合产物C具有如下主要结构：
Figure A200580052553D00311
其中X1、X2、X3、E1和E2的含义同上
或
此时2-O和3-N以常用保护基连接，其中R1和R2的含义同上。
一些偶合产物的实例具有如下典型的结构式：
Figure A200580052553D00313
和
Figure A200580052553D00322
以下对偶合产物C以及随后由此生成的抗肿瘤化合物和中间体的合成的一般性实施例和具体实施例进行阐述。但是应理解，偶合产物C可用于合成其它有用的化合物。
I.多西他赛的合成
根据本发明，可以多种路线形成多西他赛，图2(方案2)显示了合成其的一般性实施例。如图所示，偶合产物D经过各种转化形成多西他赛F，其中通过将侧链连接至紫杉醇骨架而形成所述偶合产物D(如方案1c所一般性显示)。更具体地，首先在C7、C10、C3’N和C2’处使偶合产物D去保护，以形成第一中间体E。随后，将Boc基团连接于N-C3’位置，以形成多西他赛F。
图6举例说明这样的过程。如图所示，将式1的侧链(其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；R1是H；P1是Cbz；且P2是BOM)偶合到式2的紫杉烷，即C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(其中：Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；P3和P5各自是Cbz)的骨架上，以形成式3的偶合产物。
在室温和氮气氛下，通过注射器将式1所示酰基氟的二氯甲烷溶液加入到式2所示C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(5.6g)和4-PP(1.55g)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应液4小时，然后用二氯甲烷(75mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并旋转蒸发(rotostripped)。粗产物经硅塞纯化(用包括乙酸异丙酯和庚烷的梯度洗脱剂进行洗脱)。汇集纯级分并经旋转蒸发得到纯净的偶合酯，为泡沫状固体。将该固体悬浮在甲醇(200mL)中，在室温下剧烈搅拌5小时。过滤白色固体，用最少量的甲醇洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到式3所示偶合酯，为白色固体(7.3g，86％)。
在式3所示偶合酯(5.0g)的四氢呋喃溶液(75mL)中加入HCl(1.7mL)在四氢呋喃(25mL)和水(1.7mL)及Pd/C(10wt％钯，4.0g)中的溶液。在氢气氛下剧烈搅拌反应液过夜。然后使反应混合物过滤通过硅藻土床(15g)，用四氢呋喃(2×75mL)洗涤，将滤液转移到圆底烧瓶中，直接用于下一步反应。
在室温和氮氛气下，向该四氢呋喃溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.0g)和三乙胺(3.5mL)，搅拌过夜。然后使反应混合物过滤通过硅藻土床并用乙酸异丙酯(3×75mL)洗涤。然后有机层用0.1N HCl溶液(直到pH为中性)和水(2×50mL)洗涤，进行干燥并旋转蒸发，得到式5所示的多西他赛(4.26g)，然后用柱色谱法对其进行纯化。
II.紫杉醇的合成
显示了紫杉醇的两种通用合成法，第一种显示于图3(方案3)中，第二种显示于图4(方案4)中。先看图3，如上所述，一般通过将侧链连接至紫杉醇骨架而形成偶合产物D(如方案1c所一般性显示)。然后在C7和C10以及C3’氮侧链位置脱除保护基，以制备中间体化合物H。其后，使中间体化合物H在C3’氮处酰化，得到中间体化合物I，然后使中间体化合物I在C10位置发生选择性酰化，生成中间体化合物J。随后使化合物J在C2’位置去保护，以制备紫杉醇K。
图7进一步举例说明了方案3所示的通用方法。在此处，如前面参照图6所述，通过将式1的侧链与式2的C7，C10二-Cbz10-去乙酰浆果赤霉素III偶合来形成式3的偶合酯。在美国专利No.6,066,749和美国专利No.6,448,417中描述了使式3的偶合酯经由式6、7和8所示的中间体化合物转化为式9的紫杉醇，这些专利通过引用并入本文。
图4(方案4)显示了另一种用于制备紫杉醇的通用方案。其从可通过方案1c所示的通用反应形成的偶合产物L开始。首先使偶合产物L在C7和N-C3’位置去保护，并将苯甲酰基连接到氮上，生成中间体化合物J。然后将苯甲酰基连接到氮上，并在C2’处进行去保护，生成紫杉醇K。
图8举例说明了方案4所示的步骤。如图所示，将式1的侧链(其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；R1是H；P1是Cbz；且P2是BOM)偶合到式10的紫杉烷，即C7-Cbz浆果赤霉素III(其中：Y7是R7；Y9是酮；Y10是P5；R10是AcO；P3是Cbz)的骨架上，形成式11的偶合产物。
在室温下，通过注射器将式1所示酰基氟的二氯甲烷溶液加入到式10所示C7，C10浆果赤霉素III(3.93g)和4-PP(1.62g)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中，在氮气氛下搅拌反应液4小时，然后用二氯甲烷(75mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(1×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且旋转蒸发，得到泡沫状固体(约8.9g)。将该固体悬浮在甲醇(30mL)中，在室温下剧烈搅拌5小时。过滤白色固体，用最少量甲醇洗涤并在真空烘箱中干燥，得到式11所示的偶合酯，为白色固体(4.9g，产率79％，94.5％以面积计算)。美国专利No.5,750,737)中描述了将式11的偶合酯转化为式9的所得紫杉醇，在此引入该专利作为参考。
III.7，9-缩醛连接的类似物的合成
图5(方案5)显示了7，9-缩醛连接的类似物的通用合成。对偶合产物D进行合成，以得到7，9-缩醛连接的类似物R，其中通过根据方案1c的方法形成所述偶合产物D。一般而言，使偶合产物D在C10处去保护生成中间体产物M，然后将中间体产物M氧化，生成中间体化合物N。对中间体化合物N进行还原，生成了中间体化合物O，然后使中间体化合物O在C10发生选择性酰化，生成中间体化合物P。之后使中间体化合物P在C7和C2’位置处去保护，得到中间体化合物Q，随后将其转化为7，9-缩醛连接的类似物R。
图9举例说明了这样的过程。如图所示，将式31的侧链(其中：X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；R1是H；R4是H；P1是Boc；且P2是BOM)与C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(式2)偶合，生成式13的偶合酯。在这里，将式31的侧链(38g，99.6mmol)溶解于甲苯中至已知的浓度(0.09524g/mL)。在式2(54.0g，66.4mmol)中加入该溶液。在温水浴中加热溶液，并将DMAP(8.13g，66.4mmol)和DCC(25.28g，119.6mmol)的甲苯(540mL)溶液加到温热的反应混合物中。将反应温度保持在51℃左右，同时持续搅拌反应液并定期取样进行HPLC分析。3小时以后，加入另外的DCC(13.0g)的甲苯(140mL)溶液。
大约25小时后，加入MTBE(450mL)并使反应混合物过滤通过硅胶垫，依次用MTBE和EtOAc洗涤，浓缩得到61.8g油。用EtOAc再次洗涤二氧化硅，将第二次的汇集液浓缩到50mL并静置。第二天第二次的汇集液开始结晶。将其过滤并用1:1的庚烷/IPAc洗涤固体，在40℃下真空干燥，得到固体(式13)。
接下来，使式13在C7和C10位置以及C2’侧链位置上去保护，得到式14。在Parr反应器中装有式13(68.0g，57.823mmol)的THF(1.02L)溶液。用氮气充满反应器，依次加入HCl(24.75mL)的THF(340mL)溶液以及Pd/C(10％，含50％水的湿型)(108.8g)。将反应器抽空，用氮气反复冲洗(flush)(三次)，然后用氢气冲洗(两次)。将反应器中的内容物在室温、氢气压(40psi)下剧烈搅拌过夜。用HPLC分析来判断反应的完成。然后使反应器中的内容物过滤通过硅藻土(硅藻土521，100g)垫，用THF洗涤。用TEA(20mL)将绿色滤液中和到PH7.5，进行真空蒸发。将残渣溶于乙酸异丙酯中，用水洗涤。如果有乳液形成，则将其通过滤纸抽滤，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤滤液。然后滤液经无水硫酸钠干燥，并通过二氧化硅垫(用乙酸异丙酯洗脱)。将溶剂旋转蒸发，用庚烷研磨(两次)残余物，旋转蒸发，得到粗产物，在二氧化硅柱上纯化粗产物，得到纯净的式14，为白色固体(40.64g)。
然后将式14转化为式15。在室温下将式14(41.37g，52.5mmol)溶解于DCM(500mL)中。在溶液中依次加入TEA(35mL)、DMAP(1.284g)和TES-Cl(约30mL，3.5eq)并搅拌。再加入TES-Cl(15mL)和TEA(20mL)，6小时后HPLC分析指示反应完成。
加入EtOH(25mL)猝灭反应。在旋转蒸发仪上将溶剂蒸发至一半体积，在8:2的庚烷/IPAc洗脱下，在硅胶快速色谱柱上纯化残液。汇集包含产物的级分，并浓缩得到泡沫状的式15。
然后氧化式15，生成式16。将式15(24.45g，24.0mmol)和4-甲基吗啉氮氧化物(10.1g，84mmol)的DCM(340mL)溶液用Na2SO4干燥一小时，然后过滤通过24cm的凹槽状(fluted)滤纸至2L三颈圆底烧瓶中。用DCM(100mL)将Na2SO4固体洗入烧瓶中。将分子筛(6.1g，15％wt/wt)加到搅拌的溶液中。加入TPAP(1.38g)，在氮气氛下搅拌反应液。定期取样进行HPLC分析。2小时后加入另外的TPAP(0.62g)，15小时后再次加入TPAP(0.8g)。将反应混合物载至硅胶垫(86g)上，用8:2的庚烷/IPAc湿润，并用IPAc洗脱。收集并汇集级分，浓缩至泡沫状固体产物(式16)，然后将其从甲醇中重结晶。
然后还原式16，形成式17。在0℃下，在式16(1.6g)在EtOH(19mL)和MeOH(6.5mL)中的溶液中加入NaBH4(365mg，6eq)，并搅拌。1小时后，将反应混合物从冰水浴中移出，在2小时，对反应液取样进行HPLC分析，指示反应完全。在冰水浴中冷却反应混合物，并用NH4OAc的MeOH(15mL)溶液猝灭，然后加入IPAc(50mL)和水(20mL)。分离有机层，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将其在Na2SO4上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将其置于真空烘箱，得到泡沫状产物(式17)。
接下来对式17进行酰化，形成式18。在式17(14.1g，13.84mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(5.8mL，41.5mmol)、Ac2O(2.62mL，27.7mmol)和DMAP(724mg，5.5mmol)。搅拌反应液并定期取样进行HPLC分析。在第19小时，HPLC指示反应完成。反应混合物用IPAc(300mL)稀释，并倾入5％ NaHCO3(100mL)中。然后分离有机层，并用水(100mL)、饱和NH4Cl(2×100mL)、水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并进行浓缩，得到泡沫状产物(式18)。
接下来，将式18转化为式19。在室温下，在式18(3.0g，2.829mmol)在DCM(24mL)和MeOH(6mL)中的溶液中加入CSA(0.0394g，0.17mmol)。在4小时处，LCMS分析判断反应完成。在反应混合物中加入5％ NaHCO3(15mL)，并在分液漏斗中剧烈摇动使其分层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。加入MTBE(3×25mL)，并在每次加入后将反应混合物浓缩至干，最后得到3.7068g泡沫状物。将泡沫状物溶解于MTBE(10mL)中并搅拌。在反应溶液中慢慢加入庚烷(50mL)，立即开始形成固体。将固体真空过滤并用庚烷(70mL)洗涤。收集该固体，在真空烘箱中于40℃干燥，得到式19。
然后将式19转化为式20。室温下搅拌式19(2.1g，2.52mmol)的DCM(10.5mL)溶液。接下来，向溶液中依次加入3，3-二甲氧基-1-丙烯(2.03g，17.7mmol)和CSA(0.035g，0.15mmol)。搅拌溶液3.5小时后，LCMS指示反应完成。将反应液用DCM(25mL)稀释并转移到分液漏斗中，用55mL 5％ NaHCO3溶液洗涤。分层，水层用DCM(25mL)洗涤。合并两个有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩通过硅胶急骤色谱(用50:50MTBE/庚烷洗脱)纯化粗产物。对级分进行收集、汇集、浓缩并在真空烘箱中于50℃干燥，得到式20的产物。
IV.另选侧链偶合反应
图9、10和11显示了图1(方案1a、b和c)所一般性显示的偶合反应的另外的具体实施例。关于图10，将式21(其中：X是氯；2-O和3-N通过常用保护基团连接；R3是P1；R1和R2是H和取代芳基；X2是异丁基；P1是BOc)的侧链偶合到C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(式2)(其中：Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；P3和P5各自是Cbz)上，形成式22的偶合产物。
在C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(式2)(5.00g，6.15mmol，1.0eq)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入40g无水硫酸钠。三小时后，过滤混合物，并减压浓缩滤液。室温下将式2所示的C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III再溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，随后，在放置在惰性氮气氛下的溶液中加入2.25g(18.4mmol，3.0eq)99％的4-DMAP。在室温下向所得溶液中加入侧链(式21)的的二氯甲烷溶液。用HPLC来监测反应进程(反应液的等分试样猝灭于甲醇中)。搅拌过夜后，将溶液浓缩至干，通过硅胶急骤色谱(用2/1(v/v)EtOAc-庚烷作为洗脱剂)纯化粗产物。汇集合适的级分，并在真空中浓缩至恒重，得到7.31g(98.7％)的偶合产物(式22)，为灰白色固体；84.5AP(230nm)。
现在来看图11，将式23的侧链(其中：X是OR4；2-O和3-N以常用保护基团相连接；R3是P1；R1和R2是H和取代芳基；X2是异丁基；R4是叔丁基羰基；P1是Boc)与C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(式2)偶合，这也形成式22的偶合产物(上文参照图10进行了论述)。
用冰水浴将式23(5.5g，13.47mmol)的THF(30mL)溶液冷却到0℃，加入0.20mL(1.8mmol)99％的4-甲基吗啉和0.22mL(1.8mmol，0.2eq)99％的三甲基乙酰氯。在室温下搅拌反应物一小时。然后向该反应混合物中加入含有1.76g(14.4mmol，1.60eq)99％的4-DMAP和7.30g(8.98mmol，1.0eq)的C7，C10二-Cbz10-去乙酰浆果赤霉素III(式2)的溶液，在惰性氮气氛下，将反应物在回流下温和加热约16小时。冷却到室温后，将反应物浓缩至干，并重构于EtOAc(60mL)中。搅拌大约10分钟后，过滤除去固体。用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)、水(60mL)和盐水(60mL)洗涤滤液。将有机层浓缩至干，得到14.52g(>100％)粗偶合产物(式22)。将该粗产物溶解于五体积的MeOH中，在充分搅拌下缓慢滴加到10体积水中。将固体过滤并在真空中于45℃左右干燥至恒重，得到10.84g(100％)偶合产物(式22)，为白色固体；74.2AP(230nm)。
另一种具体的偶合实施例如图9所示，将式12(其中：X是氟；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；R1是H；P1是Boc；P2是BOM)偶合于C7，C10二-Cbz 10-去乙酰浆果赤霉素III(式2)，得到式13的偶合酯。
将侧链酸(式12)偶合于醇(式2)：
在室温和氮气下，向搅拌着的醇(式2)(50.0gm，61.51mmols)和4-吡咯烷并(pyrrolidino)吡啶(11.39gm，76.89gm)的DCM(250mL)溶液中滴加酰基氟(式12)(28.30gm，73.81mmol)的DCM(60ml)溶液。13小时后TLC和LC-MS分析显示醇(式2)被完全消耗，余留痕量酰基氟，并形成目标偶合酯(式13)。反应混合物用100mLDCM稀释并转移到分液漏斗中。DCM层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠(80gm)干燥并旋转蒸发，得到固体(81.80gm)。IPAC洗脱下，在二氧化硅塞上纯化粗产物。汇集纯级分并将溶剂蒸发，用庚烷重复洗涤后得到偶合酯(式13)(78.4gm)，为灰白色固体。
V.侧链的形成
如上所述，本发明的一个方面是新的侧链，其一般性地表示为方案1a和b中的化合物A(图1)。到现在为止，以上参照图6-11对涉及本发明预期的各种侧链的几种具体的偶合反应进行了描述。现在，首先参照图12来描述这些具体的新侧链的形成。
A.侧链—式1和式12的合成
图12显示了用于制备式1和式12所示的侧链的典型过程。
将式26(按照J.Org.Chem.2001，66，3330-3337中所描述的方法制备)转化为式27。
将式26(12.1g，49.79mmol)溶解于120mL甲苯中，并在氮气下加入到配备有回流冷凝器的250ml三颈烧瓶中，搅拌。依次加入TEA(17.34mL，124.48mmol)和BOM-Cl(13.6g，87.13mmol)同时将浴加热至120℃。2.5小时后TLC指示所有的起始原料都被转化为更快的样点(faster spot)。冷却反应液，倾入分液漏斗中，用300ml的EtOAc稀释，并用200ml的1N HCl洗涤。各层分离，用300ml的5％NaHCO3和200ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物(式27)直接用于下一步骤。
将式27(2.0g，5.5mmol)溶于THF(100mL)中，冷却到5℃并剧烈搅拌。搅拌下，将NaIO4(2.35g，11.0mmol)和NMO(1.29g，11.0mmol)溶解于100mL水中，将其慢慢加到冷却的THF溶液中。最后加入OsO4(0.035g，0.025eq.)。6小时后TLC显示反应完成。真空下汽提THF，加入硫代硫酸钠溶液并摇动混合物。所得水性混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩至油状。醛产物(式28)未经纯化而直接用于下一步骤中。
将式28(3.44g，9.42mmol)溶于70ml的tBuOH中，加入20mL水，然后在氮气下开始搅拌。加入Na2HPO4(2.324g，16.96mmol)和2-甲基2-丁烯(18.75mL，169.6mmol)，并在冰水浴中冷却溶液。经两分钟时间加入亚氯酸钠(2.03g，22.62mmol)，移除冰浴，搅拌溶液使之升到室温，并搅拌一小时。TLC显示反应已完成。缓慢加入15mL的Na2S2O3，随后加入50mL EtOAc。分离有机层，水层用50mL EtOAc反萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到2.8g酸(式12)。
如果需要，可将式31的侧链转化为式12的侧链。一种将式31转化为式12(酸转化为酰基氟)的方法如下所示：
在室温和氮气氛下，将吡啶(10.7mL，131.2mmol)滴加到侧链酸(式31)(40.0g，104.99mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。然后将反应液冷却到10℃，通过注射器，以使反应温度保持低于-5℃的速度加入DAST(二乙氨基三氟化硫)(15.1mL，115.48mmol)。持续搅拌约2小时，此时TLC显示反应完成。在-10℃加入冰冷水(20mL)以猝灭反应。
将混合物转移到分液漏斗中，分离二氯甲烷层，用150mL冷水和100ml盐水溶液洗涤。有机层用40gm硫酸钠干燥，经旋转蒸发得到油状的粗酰基氟。在二氧化硅塞上纯化(用25％IPAC的庚烷溶液洗脱)粗产物，旋转蒸发溶剂后得到纯净的油状式12产物(38.8g，96.5％)。
就这种转化以及其它的酸至酰基氟的转化而言，除了这里指出的DAST外，诸如Deoxoflour、三聚氰氟和TFFH的试剂也能使用，式1也能用如上所述的氟化方法合成。
B.侧链—式21和式23的合成
现在来看图13和图14，侧链(式21和23)都能从侧链(式29)形成。WO01/02407A2(Bombardelli等)中描述了式29的合成，在此引入作为参考。如图13所示，可将侧链式29转化成酰基氯侧链(式21)。首先，制备含有7.96g(18.4mmol，3.0eq)侧链(式29)和2.25g(18.4mmol)99％的4-DMAP的无水二氯甲烷(80mL)溶液。在室温和惰性氮气氛下向该溶液中加入1.70mL(19.1mmol，3.1eq)98％的草酰氯(纯)。在室温下，将所得混合物搅拌约30分钟，加入98％的草酰氯(0.5mL)，再将混合物搅拌30分钟。HPLC分析显示完成向酰基氯侧链的转化(式21)(反应的等分试样猝灭于甲醇中，以甲酯形式进行分析)。过滤该混合物，用无水二氯甲烷(30mL)洗涤固体。对滤液进行减压浓缩，在高度真空下，进一步真空浓缩油状物25分钟。再将得到的油状物再溶于无水二氯甲烷(30mL)中，由此制得含有式21的酰基氯侧链的溶液。
来看图14，能从式29的侧链来合成式23的侧链。
用冷的(0-5℃)的2N HCl水溶液(2×460mL)洗涤(55.00g，127.5mmol)的侧链(式29)的二氯甲烷(550mL)溶液。用12.5％ wt％氯化钠溶液(2×460mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至恒重，得到50.35g(96.5％)游离酸(式30)。
在惰性氮气氛下，向0-5℃的游离酸(式30)(5.51g，13.5mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入1.78mL(16.2mmol)99％的4-甲基吗啉和1.99mL(16.2mmol)99％的三甲基乙酰氯。用HPLC来监测反应进程(反应的等分试样猝灭于MeOH中)。一小时后，加入0.20mL(1.8mmol，0.2eq)99％的4-甲基吗啉和0.22mL(1.8mmol，0.2eq)99％的三甲基乙酰氯。在0-5℃下，再过30分钟，式23的混合酐侧链的转化完成。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于制备紫杉烷、紫杉烷类似物及其衍生物的方法，其包括使通式：
Figure A200580052553E00541
所示的第一化合物与通式：
Figure A200580052553E00542
所示的第二化合物反应，以得到通式：
所示的第三化合物的步骤，
其中：
X是卤素或者OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是取代或未取代的以下基团：烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基、芳酰基或碱金属；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基；以及
E1、E2与连接它们的碳形成四环紫杉烷核。
2、根据权利要求1所述的方法，其中第二化合物具有如下结构：
Figure A200580052553Q00551
Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是
P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；和
P5是羟基保护基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中X是卤素；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
4.根据权利要求2所述的方法，其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Cbz；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
5.根据权利要求2所述的方法，其中X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
6.根据权利要求2所述的方法，其中X是卤素；X2是异丁基；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第三化合物具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00561
8.根据权利要求7所述的方法，其中将所述第三化合物转化为多西他赛、紫杉醇或者7，9-缩醛连接的类似物。
9.根据权利要求7所述的方法，其中通过以氢取代P1、P2、P3和P5使所述第三化合物去保护，以形成下式的第四化合物：
Figure A200580052553Q00562
10.根据权利要求7所述的方法，其中通过以氢取代P3和P5使所述第三化合物去保护，以形成下式的第四化合物：
Figure A200580052553Q00563
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第四化合物在C-10位置被选择性酰化，以形成下式的第五化合物：
Figure A200580052553Q00571
12 根据权利要求11所述的方法，其中将所述第五化合物转化为紫杉醇。
13.根据权利要求7所述的方法，其中氧化所述第三化合物，以形成下式的第四化合物：
14.根据权利要求13所述的方法，其中还原所述第四化合物，以形成下式的第五化合物：
Figure A200580052553Q00573
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第五化合物在C-10位置被酰化，以形成下式的第六化合物：
Figure A200580052553Q00574
16.根据权利要求15所述的方法，其中通过以氢取代P3使所述第六化合物去保护，以形成下式的第七化合物：
Figure A200580052553Q00581
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述第七化合物转化为下式的第八化合物：
Figure A200580052553Q00582
其中R12和R13独立地为H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中R12和R13各自独立地选自：
Figure A200580052553Q00583
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述第三化合物具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00584
20、根据权利要求19所述的方法，其中将所述第三化合物转化为紫杉醇。
21、根据权利要求1所述的方法，其中第一化合物是环状结构，其中通过包含R1和R2的常用保护基团连接C-3氮和C-2氧，并具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00591
从而第三化合物是下式的环状结构：
Figure A200580052553Q00592
其中R3是H或P1。
22.根据权利要求21所述的方法，其中第二化合物具有如下结构：
Figure A200580052553Q00593
Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是
P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；和
P5是羟基保护基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中X是卤素；X2是Ph；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
24.根据权利要求21所述的方法，其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Cbz；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
25.根据权利要求22所述的方法，其中X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
26.根据权利要求22所述的方法，其中X是卤素；X2是异丁基；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
27.下式的化合物：
Figure A200580052553Q00601
X是卤素或OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是取代或未取代的以下基团：烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳酰基或芳氧基羰基；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中X选自氯、溴、氟和碘。
29.根据权利要求27所述的化合物，其是环状结构，其中通过包含R1和R2的常用保护基团连接C-3氮和C-2氧，并具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00611
其中R3是H或P1。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中X选自氯、溴、氟和碘。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中X是氯；X2是异丁基；R1和R2独立地为H；或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是P1；P1是Boc。
32.根据权利要求31所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00612
33.根据权利要求29所述的化合物，其中X是R4；X2是异丁基；R1和R2独立地为H；或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是P1；R4是三甲基乙酰基；和P1是Boc。
34.根据权利要求33所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00621
35.根据权利要求27所述的化合物，其中X是OR11；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；R1是H；R11是H；P1是Boc；和P2是BOM。
36.根据权利要求35所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00622
37.根据权利要求27所述的化合物，其中X是氟；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；R1是H；P1是Boc；以及P2是BOM。
38.根据权利要求37所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00623
39.根据权利要求27所述的化合物，其中X是OR11；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；R1是H；R11是H；P1是Cbz；以及P2是BOM。
40.根据权利要求39所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00631
41.根据权利要求27所述的化合物，其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；R1是H；P1是Cbz；和P2是BOM。
42.根据权利要求41所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553Q00632
43.根据权利要求29所述的化合物，其中X是R4；X2是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R1和R2是甲基；R3是P1，R4是三甲基乙酰基；以及P1是Boc。
44.下式的化合物：
Figure A200580052553Q00633
X是卤素或OR4；
R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R3是胺保护基；
R4是取代或未取代的以下基团：烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳酰基或芳氧羰基。
45.下式的化合物：

Claims (42)

1.一种用于制备紫杉烷、紫杉烷类似物及其衍生物的方法，其包括使通式：
Figure A200580052553C00021
所示的第一化合物与通式：
Figure A200580052553C00022
所示的第二化合物反应，以得到通式：
Figure A200580052553C00023
所示的第三化合物的步骤，
其中：
X是卤素或者OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是取代或未取代的以下基团：烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基；以及
E1、E2与连接它们的碳形成四环紫杉烷核。
2.根据权利要求1所述的方法，其中第二化合物具有如下结构：
Figure A200580052553C00031
Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；和
P5是羟基保护基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中X是卤素；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
4.根据权利要求2所述的方法，其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Cbz；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
5.根据权利要求2所述的方法，其中X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
6.根据权利要求2所述的方法，其中X是卤素；X2是异丁基；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第三化合物具有如下结构式：
Figure A200580052553C00041
8.根据权利要求7所述的方法，其中将所述第三化合物转化为多西他赛、紫杉醇或者7，9-缩醛连接的类似物。
9.根据权利要求7所述的方法，其中通过以氢取代P1、P2、P3和P5使所述第三化合物去保护，以形成下式的第四化合物：
Figure A200580052553C00042
10.根据权利要求7所述的方法，其中通过以氢取代P3和P5使所述第三化合物去保护，以形成下式的第四化合物：
Figure A200580052553C00043
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第四化合物在C-10位置被选择性酰化，以形成下式的第五化合物：
Figure A200580052553C00051
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述第五化合物转化为紫杉醇。
13.根据权利要求7所述的方法，其中氧化所述第三化合物，以形成下式的第四化合物：
14.根据权利要求13所述的方法，其中还原所述第四化合物，以形成下式的第五化合物：
Figure A200580052553C00053
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第五化合物在C-10位置被酰化，以形成下式的第六化合物：
Figure A200580052553C00054
16.根据权利要求15所述的方法，其中通过以氢取代P3使所述第六化合物去保护，以形成下式的第七化合
Figure A200580052553C00055
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述第七化合物转化为下式的第八化合物：
Figure A200580052553C00061
其中R12和R13独立地为H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中R12和R13各自独立地选自：
Figure A200580052553C00062
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述第三化合物具有如下结构式：
Figure A200580052553C00063
20.根据权利要求19所述的方法，其中将所述第三化合物转化为紫杉醇。
21.根据权利要求1所述的方法，其中第一化合物是环状结构，其中通过包含R1和R2的常用保护基团连接C-3氮和C-2氧，并具有如下结构式：
Figure A200580052553C00071
从而第三化合物是下式的环状结构：
其中R3是H或P1。
22.根据权利要求21所述的方法，其中第二化合物具有如下结构：
Figure A200580052553C00073
Y7是R7、P3或Z7；
Y9是H、羟基、酮、OR9、P4或Z9；
Y10是R10、P5或Z10；
Z7是P3，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
Z9是：
P4，并且当Y7是P3时，与Y7一起形成环状结构；或者P5，并且当Y10是P4时，与Y10一起形成环状结构；
Z10是P5，并且当Y9是P4时，与Y9一起形成环状结构；
R7是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R9是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R10是H；取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
P3是羟基保护基；
P4是羟基保护基；和
P5是羟基保护基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中X是卤素；X2是Ph；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
24.根据权利要求21所述的方法，其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Cbz；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
25.根据权利要求22所述的方法，其中X是OR4；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
26.根据权利要求22所述的方法，其中X是卤素；X2是异丁基；Y7是P3；Y9是酮；Y10是P5；R1和R2独立地为H或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是H；P1是Boc；P2是BOM；P3是Cbz；以及P5是Cbz。
27.下式的化合物：
Figure A200580052553C00081
X是卤素或OR4；
X1是R1R2、R1P1、R2P1或P1P1；
X2是取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
X3是R1、R2或P2；
R1和R2独立地为H或取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；
R4是取代或未取代的以下基团：烯基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳酰基或芳氧基羰基；
P1是胺保护基；
P2是羟基保护基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中X选自氯、溴、氟和碘。
29.根据权利要求27所述的化合物，其是环状结构，其中通过包含R1和R2的常用保护基团连接C-3氮和C-2氧，并具有如下结构式：
Figure A200580052553C00091
其中R3是H或P1。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中X选自氯、溴、氟和碘。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中X是氯；X2是异丁基；R1和R2独立地为H；或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是P1；P1是Boc。
32.根据权利要求31所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553C00092
33.根据权利要求29所述的化合物，其中X是R4；X2是异丁基；R1和R2独立地为H；或者取代或未取代的以下基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3是P1；R4是三甲基乙酰基；和P1是Boc。
34.根据权利要求33所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553C00101
35.根据权利要求27所述的化合物，其中X是OR11；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；R1是H；R11是H；P1是Boc；和P2是BOM。
36.根据权利要求35所述的化合物，其具有如下结构式：
37.根据权利要求27所述的化合物，其中X是氟；X1是R1P1；X2是异丁基；X3是P2；R1是H；P1是Boc；以及P2是BOM。
38.根据权利要求37所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553C00103
39.根据权利要求27所述的化合物，其中X是OR11；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；R1是H；R11是H；P1是Cbz；以及P2是BOM。
40.根据权利要求39所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553C00111
41.根据权利要求27所述的化合物，其中X是氟；X1是R1P1；X2是Ph；X3是P2；R1是H；P1是Cbz；和P2是BOM。
42.根据权利要求41所述的化合物，其具有如下结构式：
Figure A200580052553C00112
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