CN101735179B - 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法 - Google Patents

一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式1所示的多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步骤：(1)将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4；(2)将步骤(1)所得的化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5；(3)将步骤(2)所得的化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基的反应，即可制得化合物6；(4)将步骤(3)所得的化合物6进行脱去一个乙酰基的反应，即可；其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基。本发明还公开了制备多烯紫杉醇的中间体及中间体的制备方法。本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。

Description

一种多烯紫杉醇的制备方法,其中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物的制备方法、其中间体及制备方法，具体的涉及一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇(docetaxel，结构式1)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的1.3-12倍，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。多烯紫杉醇和紫杉醇一样结构复杂，有众多官能团和手性中心，全合成难度极大。半合成法是生产多烯紫杉醇的最有效的化学方法。
Figure G2008102029973D00011
现有的文献和专利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分为两类。第一类是以保护的10—去乙酰基浆果赤霉素和五元噁唑烷酸侧链缩合，然后水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US6900342)；第二类是以保护的10—去乙酰基浆果赤霉素在强碱(如丁基锂)作用下，在极低的温度下和四元内酰胺反应，然后再水解脱保护得到多烯紫杉醇(例如US2005288520)。(见下图)
第一类：
Figure G2008102029973D00021
第二类：
Figure G2008102029973D00022
第一类方法缩合时条件比较温和，但必须使用大量的缩合试剂DCC(二环己基羰亚胺)，该试剂对后续的纯化带来很大困难。
第二类方法的条件比较苛刻，而且由于使用了强碱，稍有不慎还会导致原料保护的10—去乙酰基浆果赤霉素发生分解，造成昂贵的原料损失；另外，该方法必须使用过量很多倍的侧链，不仅对后续的纯化增加了难度，而且增加了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备多烯紫杉醇的路线中纯化困难、原料易损失、生产成本较高的缺陷而提供了一种多烯紫杉醇的制备方法、其中间体及制备方法，本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。
本发明涉及一种如式1所示的多烯紫杉醇的制备方法，其包含下列步骤：将化合物6进行脱去一个乙酰基(Ac)的反应，即可制得化合物1；
Figure G2008102029973D00031
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
其中，所述的脱去一个乙酰基的反应的方法和条件均可为本领域常规的脱一个羟基的乙酰保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，在碳酸氢钠和过氧化氢的作用下，化合物6进行脱乙酰基的反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物6的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的碳酸氢钠较佳的为质量分数0.5％～饱和的水溶液，更佳的为饱和碳酸氢钠水溶液；所述的碳酸氢钠的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所述的过氧化氢较佳的为过氧化氢的水溶液，其质量百分比较佳的为10％～70％；更佳的为30％；所述的过氧化氢的用量较佳的为化合物6摩尔量的2～10倍；更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12～24小时。
本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物6；
Figure G2008102029973D00032
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
本发明进一步涉及一种化合物6的制备方法，其包含下列步骤：将化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基(Boc)的反应，即可制得化合物6；
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
其中，所述的脱去一个叔丁氧羰基的反应的方法及条件均可为本领域常规的脱去氮的一个叔丁氧羰基保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，化合物5在三氟醋酸的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷；有机溶剂与化合物5的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的三氟醋酸的用量较佳的为化合物5摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～0.5倍；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～8小时。
本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物5；
Figure G2008102029973D00042
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
本发明进一步涉及一种化合物5的制备方法，其包含下列步骤：将化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5；
Figure G2008102029973D00051
其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。
其中，所述的脱去羟基的保护基的反应的方法和条件均可为本领域常规的脱去羟基保护基反应的方法和条件；优选的方法和条件如下：
当R1为三氯乙氧基羰基(Troc)时，有机溶剂和水中，化合物4在醋酸和锌的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇；有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的醋酸的用量较佳的为化合物4摩尔量的5～20倍，更佳的为5～6倍；所述的锌较佳的为锌粉，其用量较佳的为化合物4摩尔量的2～20倍，更佳的为3～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为50～70℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～12小时。
当R1为三乙基硅基(SiEt3)时，有机溶剂中，化合物4在四丁基氟化铵的作用下反应，即可。其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的四丁基氟化铵的用量较佳为化合物4摩尔量的1～20倍，更佳的为1.2～2.0倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为0～10℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～24小时。
当R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)时，有机溶剂中，化合物4在四丁基氟化铵的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
当R1为乙氧基乙基(EE)时，以醇和水为溶剂，化合物4在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
当R1为四氢吡喃基(THP)时，以醇和水为溶剂，化合物4在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
当R1为甲氧甲基(MOM)时，有机溶剂中，化合物4在稀酸的作用下反应，即可。其中各反应条件均为此方法的常规条件。
本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物4；
Figure G2008102029973D00061
其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。
本发明进一步涉及一种化合物4的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4；
Figure G2008102029973D00062
其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)。
其中，所述的羟基的酰化反应的方法和条件均可为本领域常规的将羟基酰化的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，化合物2在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺的作用下和化合物3反应，或者在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下和化合物3反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲苯；所述的有机溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为5～20ml/g；所述的化合物3的用量较佳的为化合物2摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～5倍；所述的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍；更佳的为1.5～3倍；所述的三乙胺的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍；更佳的为3～5倍；所述的DCC的用量较佳的为化合物2摩尔量的1.2～20倍，更佳的为1.5～2倍；所述的反应的温度均较佳的为0～100℃，更佳的为20～50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10～36小时。
本发明所述的多烯紫杉醇的最佳的制备方法包含下列步骤：
Figure G2008102029973D00081
(1)将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4；
(2)将步骤(1)所得的化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5；
(3)将步骤(2)所得的化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基(Boc)的反应，即可制得化合物6；
(4)将步骤(3)所得的化合物6进行脱去一个乙酰基(Ac)的反应，即可制得化合物1；
其中，R1为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(SiEt3)、乙氧基乙基(EE)四氢吡喃基(THP)、三氯乙氧基羰基(Troc)或甲氧甲基(MOM)，优选三氯乙氧基羰基(Troc)或三乙基硅基(SiEt3)；Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
其中，各步骤中涉及的方法和条件均同前所述。
本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物3；其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
本发明进一步涉及一种化合物3的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，化合物9进行脱去羟基的苄基保护基的反应，即可；
Figure G2008102029973D00092
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ph为苯基，Ac为乙酰基，Bn为苄基。
其中所述的脱去羟基的苄基保护基的反应的方法和条件均为本领域脱羟基的苄基保护基的常规方法和条件。优选的方法和条件如下：化合物9在钯碳的作用下进行氢化反应，即可。其中所述的反应的压力较佳的为1～10个大气压；所述的钯碳中钯的质量分数较佳的为1～20％，更佳的为2～10％；所述的钯碳的用量较佳的为化合物9质量的0.01～0.5倍，更佳的为0.05～0.3倍；所述的反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为10～30℃；反应的时间以检测反应完全为止，一般为2～24小时。
本发明中，所述的化合物9可由下列方法制得：有机溶剂中，将化合物8进行上氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可；
Figure G2008102029973D00093
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ph为苯基，Ac为乙酰基，Bn为苄基。
其中，所述的上氨基的叔丁氧羰基保护基反应的方法和条件均为本领域上氨基的叔丁氧羰基保护基的常规方法和条件。优选的方法和条件如下：在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下化合物8和Boc2O反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为乙腈；所述的有机溶剂与化合物8的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的N，N-二甲基吡啶的用量较佳的为化合物8摩尔量的1～10倍，更佳的为1.2～2.5倍；所述的Boc2O的用量较佳的为化合物8摩尔量的1～10倍，更佳的为2～5倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为50～60℃；反应的时间以检测反应完全为止，较佳的为2～24小时。
其中，所述的化合物8可由下列方法制得：将化合物7进行羟基的乙酰化的反应，即可；
Figure G2008102029973D00101
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ph为苯基，Ac为乙酰基，Bn为苄基。
其中，所述的羟基的乙酰化的反应的方法和条件均为本领域羟基的乙酰化的反应的常规方法和条件。优选的方法和条件如下：有机溶剂中，化合物7在醋酸酐的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、吡啶、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为二氯甲烷和/或吡啶；所述的有机溶剂与化合物7的体积质量比较佳的为5～50ml/g，更佳的为5～10ml/g；所述的醋酸酐的用量较佳的为化合物7摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～3倍；所述的反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为0～25℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止，较佳的为2～12小时。
本发明还涉及一种多烯紫杉醇的中间体化合物9；其中，Boc为叔丁氧羰基，Ph为苯基，Ac为乙酰基，Bn为苄基。
Figure G2008102029973D00111
除特殊说明外，本发明涉及的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法中采用的保护基简单易脱，各中间体产物纯化容易，成本较低，收率和纯度较高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
其中实施例3～9中的2a、4a、2b、4b均与实施例1和实施例2相同。
实施例1
步骤1：
Figure G2008102029973D00112
50克化合物2a(55.84mmol)和50克化合物3(117.9mmol)加入二氯甲烷5000毫升，加入10克DMAP(81.97mmol)和100毫升三乙胺(72.9g，722mmol)，加热到40℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物柱层析，得到45克化合物4a。得率：62.0％。
          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68-7.14(m，8H)，6.20(m，1H)，6.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.88(m，1H)，5.62(m，2H)，5.55(m，1H)，4.96(m，1H)，4.90(m，1H)，4.75(m，2H)，4.58(d，J＝11.8Hz，1H)，4.29(d，J＝8.5Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(d，J＝7.1Hz，1H)，3.48(m，2H)，2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，2.21(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)，1.80(s，3H)，1.59(s，9H)，1.45(s，9H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H).
步骤2：
Figure G2008102029973D00121
40克化合物4a(30.75mmol)溶于醋酸500(524.5g，8.74mol)毫升、水50毫升、甲醇50毫升的溶液中，加入锌粉50克(769mmol)，加热回流(80℃)一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到23克化合物5，为白色固体。得率：78.9％。
        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.13(m，8H)，6.28(m，1H)，6.11(d，J＝10.5Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.65(m，1H)，4.88(m，1H)，4.80(m，1H)，4.63(d，J＝11.0Hz，1H)，4.26(d，J＝8.9Hz，1H)，4.08(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(d，J＝7.1Hz，1H)，3.55(m，2H)，2.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.16(m，1H)，2.10(s，3H)，1.86(s，3H)，1.77(s，3H)，1.58(s，9H)，1.40(s，9H)，1.23(s，3H)，1.18(s，3H).
步骤3：
Figure G2008102029973D00131
23克化合物5(24.21mmol)溶于500毫升二氯甲烷中，加入三氟醋酸2毫升(3.08g，27.02mmol)，25℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到18克化合物6，为白色固体。得率87.5％。
          1H NMR(CDCl3，500M)δ：8.10(m，1H)，7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，7.36(m，5H)，6.20(t，J＝9.1Hz，1H)，5.65(d，J＝7.1Hz，1H)，5.48(d，J＝9.1Hz，1H)，5.25(d，J＝9.2Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.96(d，J＝9.1Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.30(d，J＝9.1Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.18(d，J＝9.1Hz，1H)，3.94(d，J＝7.1Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(m，2H)，1.87(s，3H)，1.76(s，3H)，1.34(s，9H)，1.24(s，3H)，1.10(s，3H)；
步骤4：
Figure G2008102029973D00132
15克化合物6(17.65mmol)溶于四氢呋喃500毫升中，加入饱和碳酸氢钠溶液50毫升，滴加30％的过氧化氢25毫升，室温(25℃)搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到12克多烯紫杉醇，为白色固体。得率：84.4％。
m.p.232-234℃
IR(KBr)：3400，2900，1710cm-1；
[α]D 25：-36.2°
         1H NMR(CDCl3，500M)δ：8.12(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，6.22(t，J＝9.0Hz，1H)，5.68(d，J＝7.0Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.32(d，J＝9.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.19(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.28(m，2H)，1.88(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，9H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)；
       13C NMR(CDCl3，125M)δ211.1，172.7，170.3，167.0，155.5，138.6，138.5，136.0，133.0，130.2，129.3128.7，127.9，127.4，126.9，84.4，81.1，80.2，78.9，77.3，75.1，74.5，73.9，72.3，71.8，57.7，56.6，46.6，43.1，36.7，35.8，28.2，26.5，22.5，20.7，14.3，9.9.
实施例2
步骤1：
Figure G2008102029973D00141
50克化合物2b(64.67mmol)和50克化合物3加入二氯甲烷5000毫升，加入1克DMAP和100克DCC(0.49mol)，加热到80℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去二氯甲烷，剩余物柱层析，得到55克化合物4b。得率：72.1％。
          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88-7.30(m，8H)，6.26(m，1H)，6.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.58(m，1H)，4.96(m，1H)，4.88(m，1H)，4.56(d，J＝11.5Hz，1H)，4.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.05(m，1H)，3.85(d，J＝7.3Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.56(m，1H)，2.44(s，3H)，2.21(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)，1.80(s，3H)，1.59(s，9H)，1.45(s，9H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H)，0.97(t，J＝7.8Hz，9H)，0.95(t，J＝7.8Hz，9H)，0.68(q，J＝7.9Hz，6H)，0.65(q，J＝7.9Hz，6H).
步骤2：
Figure G2008102029973D00151
50克化合物4b(42.43mmol)溶于2000毫升无水四氢呋喃中，加入2N的四丁基氟化铵50毫升(0.1mol)，室温(25℃)搅拌过夜，常规后处理，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到35克化合物5。得率：86.9％。HNMR同实施例1。
步骤3和步骤4同实施例1，鉴定数据也同实施例1。
实施例3
步骤1：
50克化合物2a(55.84mmol)和24克化合物3(55.84mmol)加入乙酸乙酯(100ml)、甲醇(100ml)和乙腈(50ml)的混合溶剂，加入8.2克DMAP(67.00mmol)和6.8克三乙胺(67.00mmol)，加热到100℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到44.3克化合物4a。得率：61.0％。
步骤2：
40克化合物4a(30.75mmol)溶于醋酸9.2克(153.75mmol)、水50毫升、乙醇(50ml)、乙腈(50ml)、丙酮(100ml)的溶液中，加入锌粉4克(61.5mmol)，0℃反应，TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到22.2克化合物5，为白色固体。得率：75.9％。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于乙酸乙酯(80ml)和乙腈(35ml)中，加入274毫克三氟醋酸(2.4mmol)，0℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到18.9克化合物6，为白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)和二氯甲烷(45ml)的混合溶剂中，加入质量分数为0.5％的碳酸氢钠溶液590毫升(碳酸氢钠35.3mmol)，滴加10％的过氧化氢水溶液7毫升(过氧化氢35.3mmol)，0℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到多烯紫杉醇12克，为白色固体。得率：84.4％。
实施例4
步骤1：
50克化合物2b(64.67mmol)和274克化合物3(646.7mmol)加入四氢呋喃(500ml)、甲苯(500ml)，加入157克DMAP(1.29mol)和157克DCC(77.604mmol)，40℃搅拌直到TLC检测反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得52.6克化合物4b。得率：69％。
步骤2：
50克化合物4b(42.43mmol)溶于丙酮(50ml)、乙腈(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶剂中，加入2N的四丁基氟化铵50毫升(0.1mol)，室温(25℃)搅拌过夜，常规后处理，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到32.6克化合物5。得率：80.9％。HNMR同实施例1。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于乙醚(230ml)、异丙醚(230ml)的混合溶剂中，加入5.5克三氟醋酸(48.42mmol)，50℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到16克化合物6，为白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于乙醚(350ml)、异丙醚(400ml)的混合溶剂中，加入质量分数为15％的碳酸氢钠溶液100毫升(碳酸氢钠176.5mmol)，滴加70％的过氧化氢水溶液5毫升(过氧化氢176.5mmol)，50℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到11.4克多烯紫杉醇。得率：80％。
实施例5
步骤1：
50克化合物2a(55.84mmol)和50克化合物3(117.9mmol)加入乙醚(500ml)、异丙醚(50ml)、丙酮(50ml)的混合溶剂，加入68克DMAP(558.4mmol)和101克三乙胺(1mol)，加热到100℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到44.3克化合物4a。得率：61.0％。
步骤2：
40克化合物4a(30.75mmol)溶于醋酸37克(615mmol)、水50毫升、乙醚(240ml)和四氢呋喃(240ml)的混合溶液中，加入锌粉39克(615mmol)，40℃反应，TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到21.3克化合物5，为白色固体。得率：73％。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于四氢呋喃(299ml)中，加入三氟醋酸274毫克(2.4mmol)，0℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.0克化合物6，为白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于丙酮(30ml)和乙腈(45ml)的混合溶剂中，加入质量分数为0.5％的碳酸氢钠溶液1780毫升(碳酸氢钠105.9mmol)，滴加10％的过氧化氢水溶液21毫升(过氧化氢105.9mmol)，25℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到11.4克多烯紫杉醇，为白色固体。得率：80％。
实施例6
步骤1：
50克化合物2a(55.84mmol)和50克化合物3(117.9mmol)加入乙醚(500ml)、异丙醚(50ml)、丙酮(50ml)的混合溶剂，加入68克DMAP(558.4mmol)和101克三乙胺(1mol)，加热到100℃搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到44.3克化合物4a。得率：61.0％。
步骤2：
40克化合物4a(30.75mmol)溶于醋酸12.9克(215.25mmol)、水50毫升、二氯甲烷(200ml)、乙酸乙酯(100ml)、甲苯(180ml)的混合溶液中，加入锌粉11.7克(184.5mmol)，40℃反应，TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到21.3克化合物5，为白色固体。得率：73％。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于甲苯(150ml)和丙酮中(159ml)中，加入三氟醋酸274毫克(2.4mmol)，0℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到17.0克化合物6，为白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于甲苯(30ml)和四氢呋喃(45ml)的混合溶剂中，加入质量分数为0.5％的碳酸氢钠溶液1780毫升(碳酸氢钠105.9mmol)，滴加10％的过氧化氢水溶液21毫升(过氧化氢105.9mmol)，25℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到11.4克多烯紫杉醇，为白色固体。得率：80％。
实施例7
步骤1：
50克化合物2b(64.67mmol)和50克化合物3加入四氢呋喃(500ml)、甲苯(500ml)，加入157克DMAP(1.29mol)和15.7克DCC(77.604mmol)，40℃搅拌直到TLC检测反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得52.6克化合物4b。得率：69％。
步骤2：
50克化合物4b(42.43mmol)溶于乙酸乙酯(300ml)、乙醚(400ml)、异丙醚(300ml)的混合溶剂中，加入2N的四丁基氟化铵21毫升(42.43mmol)，0℃搅拌过夜，常规后处理，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到32.6克化合物5。得率：80.9％。HNMR同实施例1。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于甲苯(2ml)、乙醚(2ml)、异丙醚(5ml)、丙酮(5ml)、二氯甲烷(446ml)的混合溶剂中，加入三氟醋酸5.5克(48.42mmol)，50℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到16克化合物6，为白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于甲苯(5ml)、乙醚(5ml)、异丙醚(4ml)、丙酮(5ml)、乙腈(5ml)和二氯甲烷(726ml)的混合溶剂中，加入质量分数为15％的碳酸氢钠溶液100毫升(碳酸氢钠176.5mmol)，滴加70％的过氧化氢水溶液5毫升(过氧化氢176.5mmol)，50℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到11.4克多烯紫杉醇。得率：80％。
实施例8
步骤1：
50克化合物2b(64.67mmol)和50克化合物3加入四氢呋喃(500ml)、甲苯(500ml)，加入157克DMAP(1.29mol)和15.7克DCC(77.604mmol)，40℃搅拌直到TLC检测反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得52.6克化合物4b。得率：69％。
步骤2：
50克化合物4b(42.43mmol)溶于甲苯(500ml)、乙醇(500ml)的混合溶剂中，加入2N的四丁基氟化铵425毫升(0.85mol)，80℃搅拌过夜，常规后处理，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到32.6克化合物5。得率：80.9％。HNMR同实施例1。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于甲苯(2ml)、乙醚(2ml)、异丙醚(5ml)、丙酮(5ml)、二氯甲烷(446ml)的混合溶剂中，加入5.5克三氟醋酸(48.42mmol)，50℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到16克化合物6，为白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于甲苯(5ml)、乙醚(5ml)、异丙醚(4ml)、丙酮(5ml)、乙腈(5ml)和二氯甲烷(726ml)的混合溶剂中，加入质量分数为15％的碳酸氢钠溶液100毫升(碳酸氢钠176.5mmol)，滴加70％的过氧化氢水溶液5毫升(过氧化氢176.5mmol)，50℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到11.4克多烯紫杉醇。得率：80％。
实施例9
步骤1：
50克化合物2b(64.67mmol)和50克化合物3加入四氢呋喃(500ml)、甲苯(500ml)，加入157克DMAP(1.29mol)和15.7克DCC(77.604mmol)，40℃搅拌直到TLC检测反应完全，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析，得52.6克化合物4b。得率：69％。
步骤2：
50克化合物4b(42.43mmol)溶于无水四氢呋喃(600ml)中，加入2N的四丁基氟化铵212毫升(424.3mmol)，40℃搅拌过夜，常规后处理，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到32.2克化合物5。得率：80％。HNMR同实施例1。
步骤3：
23克化合物5(24.21mmol)溶于甲苯(2ml)、乙醚(2ml)、异丙醚(5ml)、丙酮(5ml)、二氯甲烷(446ml)的混合溶剂中，加入三氟醋酸5.5克(48.42mmol)，50℃下搅拌至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，浓缩后柱层析，得到16克白色固体。得率78％。
步骤4：
15克化合物6(17.65mmol)溶于甲苯(5ml)、乙醚(5ml)、异丙醚(4ml)、丙酮(5ml)、乙腈(5ml)和二氯甲烷(726ml)的混合溶剂中，加入质量分数为15％的碳酸氢钠溶液100毫升(碳酸氢钠176.5mmol)，滴加70％的过氧化氢水溶液5毫升(过氧化氢176.5mmol)，50℃搅拌至原料消失，用稀亚硫酸钠溶液中和过量的过氧化氢，加入二氯甲烷萃取，常规后处理，浓缩后剩余物柱层析，得到11.4克多烯紫杉醇。得率：80％。
实施例10 化合物3的制备
将原料N-Boc苯基异丝氨酸苄酯(化合物7，MW：371)371克(1mol)溶于500毫升无水吡啶中，滴加醋酸酐200毫升(密度：1.08，216g，2.1mol)。加毕25-30℃搅拌至TLC显示原料消失，倒入1000毫升冰水中，用6N盐酸调pH至5-6，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥后浓缩，得到的油状物溶于1升乙腈中，加入300克Boc2O(1.38mol)，分批加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)150克，TLC检测反应结束后浓缩掉乙腈，剩余物拌料柱层析，得到的油状物溶于乙酸乙酯中，加入50克5％的钯碳，3个大气压下氢化至不吸氢，过滤，浓缩掉大部分乙酸乙酯，剩余物加入石油醚，析出产品350克，为白色固体。得率82.7％。
化合物3的1H NMR(500MHz，DMSO)δ：13.26(s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，5.80(d，J＝10.8Hz，1H)，5.53(d，J＝10.7Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.36(s，18H).
实施例11 化合物3的制备
将原料N-Boc苯基异丝氨酸苄酯(化合物7，MW：371)371克(1mol)溶于丙酮(500ml)、乙腈(500ml)和四氢呋喃(855ml)中，滴加醋酸酐100毫升(密度：1.08，1mol)。加毕0℃搅拌至TLC显示原料消失，倒入1000毫升冰水中，用6N盐酸调pH至5-6，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥后浓缩，得到的油状物溶于四氢呋喃(1000ml)和丙酮(1065ml)中，加入218克Boc2O(1mol)，分批加入122克4-二甲氨基吡啶(DMAP)1mol，0℃反应，直到TLC检测反应结束后浓缩掉溶剂，剩余物拌料柱层析，得到的油状物溶于乙酸乙酯中，加入5.14克1％的钯碳，0℃反应，1个大气压下氢化至不吸氢，过滤，浓缩掉大部分乙酸乙酯，剩余物加入石油醚，析出产品，为346克白色固体。得率81.7％。
实施例12 化合物3的制备
将原料N-Boc苯基异丝氨酸苄酯(化合物7，MW：371)371克(1mol)溶于二氯甲烷(10L)、乙酸乙酯(4L)和甲苯(4.55L)中，滴加醋酸酐1000毫升(密度：1.08，10mol)。加毕60℃搅拌至TLC显示原料消失，倒入20升冰水中，用6N盐酸调pH至5-6，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥后浓缩，得到的油状物溶于二氯甲烷(10L)、乙酸乙酯(8L)和甲苯(2.65L)中，加入2180克Boc2O(10mol)，分批加入1220克4-二甲氨基吡啶(DMAP)10mol，80℃反应，直到TLC检测反应结束后浓缩掉溶剂，剩余物拌料柱层析，得到的油状物溶于乙酸乙酯中，加入256.5克20％的钯碳，60℃反应，10个大气压下氢化至不吸氢，过滤，浓缩掉大部分乙酸乙酯，剩余物加入石油醚，析出产品341.5克，为白色固体。得率80.7％。
实施例13 化合物3的制备
将原料N-Boc苯基异丝氨酸苄酯(化合物7，MW：371)371克(1mol)溶于乙醚(4000ml)和异丙醚(4162ml)中，滴加醋酸酐500毫升(密度：1.08，5mol)。加毕30℃搅拌至TLC显示原料消失，倒入1升冰水中，用6N盐酸调pH至5-6，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥后浓缩，得到的油状物溶于乙醚(4000ml)和异丙醚(4086ml)中，加入1090克Boc2O(5mol)，分批加入610克4-二甲氨基吡啶(DMAP)5mol，40℃反应，直到TLC检测反应结束后浓缩掉溶剂，剩余物拌料柱层析，得到的油状物溶于乙酸乙酯中，加入128.5克10％的钯碳，30℃反应，6个大气压下氢化至不吸氢，过滤，浓缩掉大部分乙酸乙酯，剩余物加入石油醚，析出产品338.6克，为白色固体。得率80％。

Claims (9)

1.一种化合物6的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基的反应，即可制得化合物6；
Figure FSB00000709150900011
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，化合物5在三氟醋酸的作用下反应，即可；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；所述的有机溶剂与化合物5的体积质量比为5～20ml/g；所述的三氟醋酸的用量为化合物5摩尔量的0.1～2倍；所述的反应的温度0～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
3.一种多烯紫杉醇的中间体化合物5；
Figure FSB00000709150900012
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
4.一种化合物5的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5；
Figure FSB00000709150900021
其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：当R1为三氯乙氧基羰基时，有机溶剂和水中，化合物4在醋酸和锌的作用下反应，即可；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种；有机溶剂与化合物4的体积质量比为5～20ml/g；所述的醋酸的用量为化合物4摩尔量的5～20倍；所述的锌为锌粉，其用量为化合物4摩尔量的2～20倍；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
当R1为三乙基硅基时，有机溶剂中，化合物4在四丁基氟化铵的作用下反应，即可；其中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种；所述的有机溶剂与化合物4的体积质量比为5～20ml/g；所述的四丁基氟化铵的用量为化合物4摩尔量的1～20倍；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
当R1为叔丁基二甲基硅基时，有机溶剂中，化合物4在四丁基氟化铵的作用下反应，即可；其中各反应条件均为此方法的常规条件；
当R1为乙氧基乙基时，以醇和水为溶剂，化合物4在稀酸的作用下反应，即可；其中各反应条件均为此方法的常规条件；
当R1为四氢吡喃基时，以醇和水为溶剂，化合物4在稀酸的作用下反应，即可；其中各反应条件均为此方法的常规条件；
当R1为甲氧甲基时，有机溶剂中，化合物4在稀酸的作用下反应，即可；其中各反应条件均为此方法的常规条件。
6.一种多烯紫杉醇的中间体化合物4；
Figure FSB00000709150900031
其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基。
7.一种化合物4的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4；
Figure FSB00000709150900032
其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，化合物2在4-二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下和化合物3反应，或者在4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的作用下和化合物3反应，即可；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、异丙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种；所述的有机溶剂与化合物2的体积质量比为5～20ml/g；所述的化合物3的用量为化合物2摩尔量的1～10倍；所述的4-二甲氨基吡啶的用量为化合物2摩尔量的1.2～20倍；所述的三乙胺的用量为化合物2摩尔量的1.2～20倍；所述的二环己基碳二亚胺的用量为化合物2摩尔量的1.2～20倍；所述的反应的温度为0～100℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
9.一种如式1所示的多烯紫杉醇的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
Figure FSB00000709150900041
(1)将化合物2和3进行羟基的酰化反应，即可制得化合物4；
(2)将步骤(1)所得的化合物4进行脱去羟基的保护基R1的反应，即可制得化合物5；
(3)将步骤(2)所得的化合物5进行脱去一个叔丁氧羰基的反应，即可制得化合物6；
(4)将步骤(3)所得的化合物6进行脱去一个乙酰基的反应，即可制得化合物1；
其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、三氯乙氧基羰基或甲氧甲基；Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Ph为苯基。
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