CN107365282B - 一种10，13-二支链-紫杉醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种10,13‑二支链‑紫杉醇的制备方法，所述制备方法为以10‑Dab为原料，采用硅醚保护剂对7位羟基进行保护，然后采用缩合剂对10位和13位的羟基同时缩合紫杉醇支链，最后酸、碱处理制得所述10,13‑二支链‑紫杉醇。本发明方法反应条件温和、操作简单，产率高，所得产物对紫杉醇质量研究有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种通过紫杉醇结构改性制备10,13-二支链-紫杉醇的方法。
背景技术
紫杉醇，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。其结构为
紫杉醇生产过程中，10位乙酰化不彻底，就有可能在后续反应中生成10,13-二支链-紫杉醇的杂质。为了更好地研究紫杉醇，对其所含杂质需要有很好的了解，以便间接表征紫杉醇。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法。本发明方法反应条件温和、操作简单，产率高。
本发明的技术方案如下：
一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法，所述10,13-二支链-紫杉醇的结构如下：
所述制备方法为以10-Dab为原料，采用硅醚保护剂对7位羟基进行保护，然后采用缩合剂对10位和13位的羟基同时缩合紫杉醇支链，最后酸、碱处理制得所述10,13-二支链-紫杉醇。
所述制备方法按照如下流程进行：
所述硅醚保护剂为三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；所述缩合剂为N,N’-二环己碳酰亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或N,N'-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)碳酰二亚胺类缩合剂；所述酸为盐酸或硫酸，碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
所述硅醚保护剂与10-Dab的当量为1～2:1。
所述缩合剂与10-Dab的摩尔比为4～6:1。
所述制备方法的具体过程包括如下步骤：
(1)10-Dab溶于DMF中，加入缚酸剂，惰性气体保护下，滴入硅醚保护剂，0～25℃条件下反应0.5～2h，反应完成后，加水和乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、浓缩即可得到中间体1；
(2)中间体1溶于甲苯中，加入紫杉醇侧链酸合剂和4-二甲氨基吡啶，10～25℃条件下反应1～5h，反应完成后，抽滤，滤液加水和乙酸乙酯萃取、浓缩即可得到中间体2；紫杉醇侧链酸与10-Dab的摩尔比为4～6:1；
(3)中间体2溶于甲醇和/或四氢呋喃中，加入酸，10～25℃条件下反应6～12h，再加入碱，20～30℃条件下反应3～6h，反应结束后萃取得10,13-二支链-紫杉醇粗品，柱层析纯化后得到所述10,13-二支链-紫杉醇。
本发明有益的技术效果在于：
本发明中原料10-Dab7位羟基的活性比10位的羟基活泼，13位较差，1位羟基由于位阻关系几乎不会发生反应。如果直接进行缩合反应，根据羟基活性，会有很多7位支链的产物产生，很难得到10,13支链的产物。为了得到目标产物，本发明通过控制硅醚保护剂的当量及反应速度，先制得中间体1，对7位羟基进行保护，7位硅醚保护基在下一步缩合反应时不会发生变化，而有效的阻止了7位羟基与侧链的缩合，进而在后续反应中脱去保护基团，得到10,13-二支链-紫杉醇。
另外，常见紫杉醇四元环侧链进行缩合时会用到强碱如双三乙硅基氨基锂以及条件要求为低温无水，本发明选用的紫杉醇侧链酸缩合条件更加温和，常温即可反应，对水分要求较低，常规溶剂即可反应。本发明选用的硅醚保护基容易进行保护，脱保护时条件也很简单，酸性条件即可以脱去，不会破坏产物的其他结构。
附图说明
图1为本发明反应流程图；
图2为本发明实施例1所得产物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例1所得产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10-Dab(5g，9.2mmol)溶于DMF(20ml)中，加2-甲基咪唑(2.5g，30.5mmol)，低温浴(10℃)中搅拌，氮气保护下，滴加三乙基氯硅烷(1.5ml，9mmol)，反应0.5h后，反应液加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到中间体14.8g，收率为79.2％；
(2)将中间体1(4g，6.1mmol)溶于甲苯(40ml)中，加入紫杉醇侧链酸(6.4g，24mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g，6.5mmol)和N,N’-二环己基碳酰亚胺(8.1g，39.3mmol)，低温浴(15℃)中搅拌反应3h后，将反应液抽滤，滤液浓缩得中间体2 6.0g，收率为84.3％；
(3)将中间体2(6g，5.1mmol)溶于四氢呋喃(60ml)和甲醇(60ml)中，冷水浴(10℃)搅拌下，滴加盐酸(1mol/L，30ml)，反应10h后，滴加饱和碳酸氢钠溶液(60ml)，升温至25℃反应5h，反应液加水和二氯甲烷萃取，有机相浓缩后柱层析纯化，以流动相(二氯甲烷:甲醇＝100:1，V/V)洗脱，得10,13-二支链-紫杉醇4.6g，收率为83.3％。所得终产物的核磁谱图如图2、3所示。
图2，图3是证明我们成功合成可所述结构的化合物。
实施例2
一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10-Dab(5g，9.2mmol)溶于DMF(20ml)中，加2-甲基咪唑(2.5g，30.5mmol)，冰水浴(0℃)中搅拌，氮气保护下，滴加三甲基氯硅烷(1.8ml，14mmol)，反应2h后，反应液加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到中间体14.6g，收率为78.9％；
(2)将中间体1(4g，6.3mmol)溶于甲苯(40ml)中，加入紫杉醇侧链酸(8.3g，31mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g,6.5mmol)和N,N’-二异丙基碳酰亚胺(3.9g，31mmol)，低温浴(10℃)中搅拌反应5h后，将反应液抽滤，滤液浓缩得中间体2 6.2g，收率为85.8％；
(3)将中间体2(6g，5.4mmol)溶于四氢呋喃(60ml)和甲醇(60ml)中，室温(25℃)搅拌下，滴加盐酸(1mol/L，30ml)，反应12h后，滴加饱和碳酸氢钠溶液(60ml)，升温至20℃反应6h，反应液加水和二氯甲烷萃取，有机相浓缩后柱层析纯化，以流动相(二氯甲烷:甲醇＝100:1，V/V)洗脱，得10,13-二支链-紫杉醇4.7g，收率为80.9％。
实施例3
一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10-Dab(5g，9.2mmol)溶于DMF(20ml)中，加2-甲基咪唑(2.5g，30.5mmol)，室温(25℃)中搅拌，氮气保护下，加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.7g，18mmol)，反应1.5h后，反应液加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到中间体14.8g，收率为79.2％；
(2)将中间体1(4g，6.1mmol)溶于甲苯(40ml)中，加入紫杉醇侧链酸(8.3g，31mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g，6.5mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(4.7g，24.4mmol)，室温(25℃)中搅拌反应1h后，将反应液抽滤，滤液用水洗两次，收集有机相，浓缩得中间体2 6.0g，收率为85.4％；
(3)将中间体2(6.0g，5.2mmol)溶于四氢呋喃(60ml)和甲醇(60ml)中，室温(20℃)搅拌下，滴加盐酸(1mol/L，30ml)，反应6h后，滴加饱和碳酸氢钠溶液(60ml)，升温至30℃反应3h，反应液加水和二氯甲烷萃取，有机相浓缩后柱层析纯化，以流动相(二氯甲烷：甲醇＝100:1，V/V)洗脱，得10,13-二支链-紫杉醇4.8g，收率为85.8％。
Claims (5)
1.一种10,13-二支链-紫杉醇的制备方法，其特征在于所述10,13-二支链-紫杉醇的结构如下：
所述制备方法为以10-Dab为原料，采用硅醚保护剂对7位羟基进行保护，然后采用缩合剂对10位和13位的羟基同时缩合紫杉醇支链，最后酸、碱处理制得所述10,13-二支链-紫杉醇；
所述制备方法按照如下流程进行：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅醚保护剂为三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；所述缩合剂为DCC、EDC或DIC碳酰二亚胺类缩合剂；所述酸为盐酸或硫酸，碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
(1)10-Dab溶于DMF中，加入缚酸剂，惰性气体保护下，滴入硅醚保护剂，0～25℃条件下反应0.5～2h，反应完成后，加水和乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、浓缩即可得到中间体1；
(2)中间体1溶于甲苯中，加入紫杉醇侧链酸合剂和4-二甲氨基吡啶，10～25℃条件下反应1～5h，反应完成后，抽滤，滤液加水和乙酸乙酯萃取、浓缩即可得到中间体2；紫杉醇侧链酸与10-Dab的摩尔比为4～6:1；
(3)中间体2溶于甲醇和/或四氢呋喃中，加入酸，10～25℃条件下反应6～12h，再加入碱，20～30℃条件下反应3～6h，反应结束后萃取得10,13-二支链-紫杉醇粗品，柱层析纯化后得到所述10,13-二支链-紫杉醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硅醚保护剂与10-Dab的摩尔比为1～2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述缩合剂与10-Dab的摩尔比为4～6:1。
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