CN111138386A - 一种多西他赛的半合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种多西他赛的半合成方法，先将10‑DABⅢ上7位和10位碳上的羟基用氯甲酸‑2，2，2‑三氯乙酯保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与五元环侧链缩合反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在盐酸的作用下开环脱去五元环侧链上的保护基制得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下脱去Troc保护基得到多西他赛。本发明工艺路线简单、反应条件温和，反应过程产生的杂质较少，得到的中间体收率较高且性质稳定，适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种多西他赛的半合成方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxe,商品名Taxotere)是通过化学合成或半合成的一种紫杉烷二萜类化合物。
多西他赛在临床中的应用主要治疗早期曾使用蒽环类抗肿瘤药治疗无效的晚期或转移性乳腺癌，适用于曾使用顺铂为主的化疗无效的非小细胞肺癌，对治疗晚期卵巢癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也具有一定的疗效。
现有技术中，多西他赛全合成路线复杂、成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值。相对而言，多西他赛的半合成是具有实用价值的一种制备方法。
多西他赛半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，通过与四元环侧链基团化合物缩合制得多西他赛。在半合成方法中，原料10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ可从来源丰富的红豆杉属植物中提取而获得，且产量高，从而为多西他赛半合成提供了充足的原料。
现有技术中多西他赛的半合成方法中普遍存在的问题是：以10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，最终获得的多西他赛收率低。产生这一问题的主要原因如下：(1)在对10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ7位羟基和10位羟基进行保护的过程中，容易形成7位羟基、10位羟基和13位羟基的同时保护，产生三保护基的杂质，从而造成昂贵的10-DAB III原料浪费；(2)在与四元环侧链基团的反应过程中，侧链易自身缩合从而造成侧链基团化合物的用量大；(3)在脱保护过程中，原料易产生其它杂质；(4)在侧链保护基脱去时所形成的对甲氧基苯甲醛不易去除；(5)多西他赛粗品重结晶过程的损失较大。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种多西他赛的半合成方法，其工艺路线简单、反应条件温和，反应过程产生的杂质较少，得到的中间体收率较高且性质稳定，适用于工业化大规模生产。
本发明的技术方案是：一种多西他赛的半合成方法，包括以下步骤：
1)取10-DABⅢ和吡啶，溶于有机溶剂中，滴加氯甲酸-2,2,2- 三氯乙酯，反应得到中间体Ⅰ；
2)取中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶，溶于有机溶剂中，滴加缩合剂，反应得到中间体Ⅱ；
3)取中间体Ⅱ，溶于有机溶剂，滴加盐酸，反应得到中间体Ⅲ；
4)取中间体Ⅲ，溶于冰乙酸中，加入锌粉，反应得到多西他赛。
进一步的，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，10-DABⅢ、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、吡啶的重量比为1：(0.8-2.0)：(1-4)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯在30-60min内滴加完毕，滴加温度为-10-5℃，反应在保护气氛下进行，反应温度为 -5-10℃。
进一步的，步骤1)反应至10-DABⅢ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用浓盐酸中和吡啶，用水洗涤后静置分层，取有机相浓缩干燥得到含有中间体Ⅰ的浓缩物，然后用正己烷打浆，过滤、干燥，得到中间体Ⅰ。
进一步的，步骤2)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶、缩合剂的重量比为1：(0.6-1.1)：(0.04-0.15)：(0.30-0.80)，所述五元环侧链为(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 -3-叔丁酯，结构式如下所示，
所述缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺，反应在保护气氛下进行，缩合剂在40-60min内滴加完毕，滴加温度为-5-10℃，反应温度为 0-10℃。
进一步的，步骤2)反应至中间体Ⅰ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用稀盐酸中和，抽滤，取滤液，浓缩得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品用丙酮-正己烷体系重结晶得到中间体Ⅱ。
进一步的，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮中的任一种或几种，所述盐酸的质量分数为18-36％，滴加温度为10-30℃，反应温度为20-30℃，反应至中间体Ⅱ残留小于0.6％，用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用水洗涤，有机相经浓缩干燥，柱层析得到中间体Ⅲ。
进一步的，步骤4)先加入冰乙酸，然后加入中间体Ⅲ，溶解，在10-20℃条件下加入锌粉，反应至中间体Ⅲ残留小于0.5％，抽滤，取滤液，加水搅拌析晶，然后抽滤，取滤饼，加入丙酮-正己烷体系搅拌结晶5-8h，抽滤，取滤饼，干燥得到多西他赛。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明半合成方法以10-DABⅢ7位和10位碳上的羟基用氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与五元环侧链缩合反应得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品经丙酮-正己烷重结晶得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在盐酸的作用下开环脱去五元环侧链上的保护基制得中间体Ⅲ粗品，中间体Ⅲ粗品经过柱提纯得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下脱去Troc保护基得到多西他赛粗品，多西他赛粗品经甲醇-水重结晶即可得到多西他赛。为多西他赛及其中间体提供了一种高收率的工业化生产工艺，其工艺路线操作简单，反应条件温和，反应过程安全、环保，工业适应性强。
2、本发明半合成方法步骤1)-步骤4)反应原料的转化率均较高且副产物少。步骤2)中采用的五元环侧链与中间体Ⅰ的反应过程中杂质产生较少，且形成的中间体Ⅱ性质稳定，采用重结晶方法能去除反应产物中的侧链基团及大部分杂质，使中间体Ⅱ的纯度高达98.5％-99.5％，有利于下一步反应。本发明半合成方法步骤3)中采用的柱层析能将开环产生的对甲氧基苯甲醛去除，提高该步反应的收率；本发明半合成方法在步骤4)中采用的重结晶方法具有产物收率高、杂质去除率高等优点。
3、本发明采用五元环侧链作为反应原料之一，与传统合成工艺相比，原料成本大大降低。
经申请人试验验证，采用本发明半合成方法合成得到的多西他赛，纯度高达99.80-99.90％，摩尔收率高达60.0-63.0％，有效提高了对10-DABⅢ的利用率，适用于工业化大规模生产。
下面结合具体实施方式作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，使用的10-DABⅢ购自云南皓瑞逸生物科技有限公司，纯度99.80％，(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯购自云南皓瑞逸生物科技有限公司，纯度99.20％，4-二甲氨基吡啶购自苏州昊帆生物科技有限公司，纯度99.0％，N,N-二环己基碳二亚胺购自苏州昊帆生物科技有限公司，纯度99.0％，氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯购自苏州昊帆生物科技有限公司，纯度99.0％，吡啶购自成都市科隆化学品公司，纯度99.0％，浓盐酸购自成都市科隆化工试剂厂，工业级，含量36.0％，稀盐酸自配，工业级，含量18.0％，锌粉购自重庆川东化工(集团)有限公司，含量99.5％，所用硅胶和有机溶剂均为工业级。
实施例一
在氮气保护下，向反应釜中加入5000.0ml二氯甲烷和1000.0g 吡啶，然后加入500.0g10-DABⅢ溶解，然后滴加400.0g氯甲酸-2，2， 2-三氯乙酯，滴加时间控制在30min，滴加温度为-8℃，然后控制反应温度在-3℃，进行反应至10-DABⅢ残留小于0.5％停止反应，向反应釜内滴加水淬灭反应，然后用463.2ml浓盐酸中和吡啶，至pH值为4.0，水洗涤后静置分层，将有机层浓缩干燥得到中间体Ⅰ粗品。
然后将中间体Ⅰ粗品用正己烷打浆(中间体Ⅰ粗品中加入 4000.0ml正己烷，打浆温度为40℃，搅拌2h)，过滤后干燥得中间体Ⅰ。
在氮气保护下，向反应釜中加入8180.0ml乙酸乙酯和65.4g4-二甲氨基吡啶，然后加入818.0g中间体Ⅰ和572.6g(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯溶解，在40min内滴加 490.8gN,N-二环己基碳二亚胺，滴加温度为-5℃，滴加完成后控制反应温度为0℃反应至中间体Ⅰ原料残留小于0.5％停止反应，向反应液中加入水淬灭后用101.2ml稀盐酸中和反应液，至pH值为6.0，抽滤并收集滤液，然后进行浓缩，得到的浓缩物用丙酮-正己烷体系(丙酮、正己烷的体积比为丙酮：正己烷＝10：15)重结晶得到中间体Ⅱ。
向反应釜中加入9199.2ml甲醇，然后加入1149.9g中间体Ⅱ溶解，在温度为15℃滴加345.0ml浓盐酸，在温度为20℃反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.6％时停止反应，用582.3ml饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，至pH值为8.0，然后用水洗涤，有机相经浓缩干燥后柱层析得到中间体Ⅲ，其中，柱层析所用的硅胶规格为160-200目，8187.3g，柱层析时先用二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯洗脱，收集中间体Ⅲ的层析液经浓缩干燥得中间体Ⅲ。
向反应釜中加入7945.6ml冰乙酸，然后加入993.2g中间体Ⅲ溶解，在温度为10℃加入1092.5g锌粉反应至中间体Ⅲ原料残留小于 0.5％时停止反应，经抽滤后向滤液中加15891.2ml水析晶，然后抽滤，得到的多西他赛粗品加入结晶溶剂(丙酮、正己烷的混合物，体积比为丙酮：正己烷＝10：16)搅拌结晶6小时，抽滤干燥后得到多西他赛。
产品多西他赛摩尔收率为62.0％，纯度为99.85％。
实施例二
在氮气保护下，向反应釜中加入5000.0ml二氯甲烷和1500.0g 吡啶，然后加入500.0g10-DABⅢ溶解，然后滴加450.0g氯甲酸-2，2， 2-三氯乙酯，滴加时间控制在45min，滴加温度为-5℃，然后控制反应温度在0℃，进行反应至10-DABⅢ残留小于0.5％停止反应，向反应釜内滴加水淬灭反应，然后用706.8ml浓盐酸中和吡啶，至pH值为4.0，水洗涤后静置分层，将有机层浓缩干燥得到中间体Ⅰ粗品。
然后将中间体Ⅰ粗品用正己烷打浆(中间体Ⅰ粗品中加入 4000.0ml正己烷，打浆温度为40℃，搅拌2h)，过滤后干燥得中间体Ⅰ。
在氮气保护下，向反应釜中加入8230.0ml二氯甲烷和74.1g4-二甲氨基吡啶，然后加入823.0g中间体Ⅰ和699.5g(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯溶解，在45min内滴加 534.9gN,N-二环己基碳二亚胺，滴加温度为-3℃，滴加完成后控制反应温度为1℃反应至中间体Ⅰ原料残留小于0.5％停止反应，向反应液中加入水淬灭后用123.6ml稀盐酸中和反应液，至pH值为6.0，抽滤并收集滤液，然后进行浓缩，得到的浓缩物用丙酮-正己烷体系(丙酮、正己烷的体积比为丙酮：正己烷＝10：15)重结晶得到中间体Ⅱ。
向反应釜中加入9236.8ml丙酮，然后加入1154.6g中间体Ⅱ溶解，在温度为18℃滴加346.4ml浓盐酸，在温度为22℃反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.6％时停止反应，用567.8ml饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，至pH值为8.0，然后用水洗涤，有机相经浓缩干燥后柱层析得到中间体Ⅲ，其中，柱层析所用的硅胶规格为160-200目，8220.7g，柱层析时先用二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯洗脱，收集中间体Ⅲ的层析液经浓缩干燥得中间体Ⅲ。
向反应釜中加入8016.8ml冰乙酸，然后加入1002.1g中间体Ⅲ溶解，在温度为18℃加入1102.3g锌粉反应至中间体Ⅲ原料残留小于 0.5％时停止反应，经抽滤后向滤液中加16033.6ml水析晶，然后抽滤，得到的多西他赛粗品加入结晶溶剂(丙酮、正己烷的混合物，体积比为丙酮：正己烷＝10：16)搅拌结晶7小时，抽滤干燥后得到多西他赛。
产品多西他赛摩尔收率为62.0％，纯度为99.80％。
实施例三
在氮气保护下，向反应釜中加入5000.0ml乙酸乙酯和2000.0g 吡啶，然后加入500.0g10-DABⅢ溶解，然后滴加425.0g氯甲酸-2，2， 2-三氯乙酯，滴加时间控制在55min，滴加温度为0℃，然后控制反应温度在5℃，进行反应至10-DABⅢ残留小于0.5％停止反应，向反应釜内滴加水淬灭反应，然后用946.8ml浓盐酸中和吡啶，至pH值为4.0，水洗涤后静置分层，将有机层浓缩干燥得到中间体Ⅰ粗品。
然后将中间体Ⅰ粗品用正己烷打浆(中间体Ⅰ粗品中加入 4000.0ml正己烷，打浆温度为40℃，搅拌2h)，过滤后干燥得中间体Ⅰ。
在氮气保护下，向反应釜中加入8290.0ml二氯甲烷和99.5g4-二甲氨基吡啶，然后加入829.0g中间体Ⅰ和746.1g(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯溶解，在50min内滴加 663.2gN,N-二环己基碳二亚胺，滴加温度为0℃，滴加完成后控制反应温度为6℃反应至中间体Ⅰ原料残留小于0.5％停止反应，向反应液中加入水淬灭后用149.9ml稀盐酸中和反应液，至pH值为6.0，抽滤并收集滤液，然后进行浓缩，得到的浓缩物用丙酮-正己烷体系(丙酮、正己烷的体积比为丙酮：正己烷＝10：15)重结晶得到中间体Ⅱ。
向反应釜中加入9298.4ml乙酸乙酯，然后加入1162.3g中间体Ⅱ溶解，在温度为20℃滴加348.7ml浓盐酸，在温度为24℃反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.6％时停止反应，用586.2ml饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，至pH值为8.0，然后用水洗涤，有机相经浓缩干燥后柱层析得到中间体Ⅲ，其中，柱层析所用的硅胶规格为160-200目， 8275.6g，柱层析时先用二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯洗脱，收集中间体Ⅲ的层析液经浓缩干燥得中间体Ⅲ。
向反应釜中加入8055.2ml冰乙酸，然后加入1006.9g中间体Ⅲ溶解，在温度为18℃加入1107.6g锌粉反应至中间体Ⅲ原料残留小于 0.5％时停止反应，经抽滤后向滤液中加16110.4ml水析晶，然后抽滤，得到的多西他赛粗品加入结晶溶剂(丙酮、正己烷的混合物，体积比为丙酮：正己烷＝10：16)搅拌结晶8小时，抽滤干燥后得到多西他赛。
产品多西他赛摩尔收率为63.0％，纯度为99.90％。
Claims (7)
1.一种多西他赛的半合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取10-DABⅢ和吡啶，溶于有机溶剂中，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，反应得到中间体Ⅰ；
2)取中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶，溶于有机溶剂中，滴加缩合剂，反应得到中间体Ⅱ；
3)取中间体Ⅱ，溶于有机溶剂，滴加盐酸，反应得到中间体Ⅲ；
4)取中间体Ⅲ，溶于冰乙酸中，加入锌粉，反应得到多西他赛。
2.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，10-DABⅢ、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、吡啶的重量比为1：(0.8-2.0)：(1-4)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯在30-60min内滴加完毕，滴加温度为-10-5℃，反应在保护气氛下进行，反应温度为-5-10℃。
3.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤1)反应至10-DABⅢ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用浓盐酸中和吡啶，用水洗涤后静置分层，取有机相浓缩干燥得到含有中间体Ⅰ的浓缩物，然后用正己烷打浆，过滤、干燥，得到中间体Ⅰ。
4.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤2)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶、缩合剂的重量比为1：(0.6-1.1)：(0.04-0.15)：(0.30-0.80)，所述五元环侧链为(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯，所述缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺，反应在保护气氛下进行，缩合剂在40-60min内滴加完毕，滴加温度为-5-10℃，反应温度为0-10℃。
5.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤2)反应至中间体Ⅰ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用稀盐酸中和，抽滤，取滤液，浓缩得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品用丙酮-正己烷体系重结晶得到中间体Ⅱ。
6.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮中的任一种或几种，所述盐酸的质量分数为18-36％，滴加温度为10-30℃，反应温度为20-30℃，反应至中间体Ⅱ残留小于0.6％，用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用水洗涤，有机相经浓缩干燥，柱层析得到中间体Ⅲ。
7.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤4)先加入冰乙酸，然后加入中间体Ⅲ，溶解，在10-20℃条件下加入锌粉，反应至中间体Ⅲ残留小于0.5％，抽滤，取滤液，加水搅拌析晶，然后抽滤，取滤饼，加入丙酮-正己烷体系搅拌结晶5-8h，抽滤，取滤饼，干燥得到多西他赛。
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