CN102993137A - 一种工业半合成多西紫杉醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种工业半合成多西紫杉醇的方法，该方法从低成本和高收率的角度出发，利用10-去乙酰巴卡亭III（10-DAB）为前体，采用氯甲酸三氯乙酯作为羟基保护剂，在有机碱和无机碱存在条件下，得到7、10羟基被保护的10-DAB，然后再选择性地和五元环侧链缩合，缩合产物先脱保护、后水解开环制得多西紫杉醇，本发明方法操作简单、成本低，反应时间短，通过本发明方法制得的产品纯度高、产量稳定、产品性质稳定，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种由10-去乙酰巴卡亭III为原料制备多西紫杉醇的工业化生产方法。
背景技术
多烯紫杉醇(docetaxel)是第二代紫杉烷类抗癌药的代表，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一，属于植物类抗癌新药，是细胞微管抑制剂类药物，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的2～12倍，水溶性、生物利用度较好，毒副作用低，同时具有协同抗癌作用。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗，是抗肿瘤临床常用药物之一。
据统计，全世界有肿瘤患者约7600万，每年新增1000万，就2007年死于恶心和肿瘤的患者就有760万，占总死亡人数的12%，在发达国家，死于恶性肿瘤的人数占总死亡人数的21.6%。在中国，恶性肿瘤发病率尤其迅猛，目前我国肿瘤患者约为450万，发病率以每年2.5%递增，年新增患者180～200万，死亡人数约为140～150万，死亡率每年递增约1.3%。
据相关组织统计，全球药物类市场抗肿瘤药物增长率是最高的。2007年，全球抗肿瘤药物销售额已达414亿美元，增速19.7%，份额跃居所有治疗类别第一位，预计今年全年全球市场份额约800亿美元。自1992年，紫杉醇被美国FDA批准上市以来，已被广泛各类癌症的治疗，但紫杉醇作为注射用的化学治疗药物，它的水溶性很低，约为0.25μg/ml严重阻碍了其活性的更好发挥，为此，人们对紫杉醇进行构效关系与结构改造的研究。人们对紫杉醇的结构改造中得到了大量的紫杉醇衍生物，筛选出一些活性更高的紫杉烷类抗肿瘤药物，其中多西紫杉醇最为著名。
与紫杉醇对比，多西紫杉醇有水溶性好于紫杉醇，且具有活性高、毒性低等特点，具有很好的市场应用前景。最初，研究人员进行了很多关于此类药物的全合成研究，但合成路线大多复杂难控制而且收率很低，更何况考虑到工业化生产成本，因此没得到广泛应用。多西紫杉醇半合成法是生产多西紫杉醇最有效的化学方法。目前合成多西紫杉醇及其衍生物侧链的方法很多，由于受其分子结构复杂，多官能团和多手性中心等因素的影响，这些方法存在如反应成本高、反应条件苛刻、副产物多等缺点，不利于工业化生产。
现有技术中针对多西紫杉醇的合成方法存在如下问题：
（1）10-DAB的7、10羟基保护在多西紫杉醇合成工艺中，对两位羟基做保护时，通常在低温条件下、并用惰性气体保护，在工业化生产时控制相对困难、复杂并且增加合成成本；
（2）大多数文献专利报道的多西侧链以四元环为主，但是10-DAB与四元环侧链在合成反应时条件十分苛刻，需在低温、惰性气体存在条件下，强碱条件下进行，强碱容易引起10-DAB原料的分解，造成损失，且反应时间长，副产物多，工业化十分困难。
（3）有部分五环多西侧链在缩合时条件温和，但是在后期的水解开环时困难，所需酸度过大、反应时间较长；在此条件下，长时间保存于酸度高的反应系统中，容易造成原料损失，副产物增多；
（4）与五元环侧链缩合时，条件比较温和，但必须使用大量的缩合剂DCC。反应完成后，由缩合试剂带来的一些杂质（DCU），不能较好的除净，即使通过柱层析仍不能较好的除去，给工业化生产高纯度的产品带来困难；
（5）大量文献报道，大多数多西紫杉醇合成工艺的脱保护与水解开环同时进行，酸度不容易控制，酸度过低，反应时间过长，反应不充分；酸度过高，反应剧烈、反应产物在酸度过高，且金属还原剂锌粉存在的条件下，会发生副反应，副产物增多，反应收率低、层析困难等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应时间较快、反应条件宽松、副产物较少、反应收率较高、适合于工业化生产的工业半合成多西紫杉醇的方法，本发明方法从低成本和高收率的角度出发，利用10-去乙酰巴卡亭III（10-DAB）为前体，采用氯甲酸三氯乙酯作为羟基保护剂，在有机碱和无机碱存在条件下，得到7、10羟基被保护的10-DAB，然后再选择性地和五元环侧链缩合，缩合产物先脱保护、后水解开环制得多西紫杉醇。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
（1）以10-去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的10-DAB，
10-DAB的C-7位、C-10和C-13带有三个OH，活性较强的-OH为C-7位及C-10的羟基，在通常情况下加入保护基时，三个羟基都会被不同程度的保护，本发明方法选用了有机碱和无机碱共同催化反应，且控制催化剂的量可以得到7，10位羟基被保护的10-DAB；在该催化剂的存在的情况下，C-7、C-10位的羟基被保护，防止C-13位羟基发生反应，有效降低副反应的发生，反应在常压、室温条件下进行，且反应收率高于97%，副产物较少，无需氮气保护；
（2）将7、10位羟基保护的10-DAB与（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应，得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯，
7，10位羟基被保护的10-DAB选择性与（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂DCC、DMAP存在下，在常温、常压下二氯甲烷中将13位的羟基酯化，缩合反应得（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯；
（3）脱除（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯的7、10位的保护基，并将环状侧链的氧氮杂环开环，得到多西紫杉醇
本发明方法具体操作如下：
（1）7、10羟基被保护的10-DAB的合成：按每克10-DAB添加15-20ml二氯甲烷的比例将10-DAB溶于二氯甲烷中，磁力搅拌溶解后有机碱和无机碱，有机碱的用量为每克10-DAB添加0.9-1.1ml的有机碱，无机碱的用量为10-DAB质量的0.09-0.1倍，混匀后在室温下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯，氯甲酸三氯乙酯的添加量为每克10-DAB添加0.9-1.0ml的氯甲酸三氯乙酯，室温条件下搅拌反应2-3小时后，加水至反应液中搅拌0.5-1h，静置分层，取出二氯甲烷层，依次用质量百分比浓度为5-10%的盐酸、饱和碳酸氢钠、蒸馏水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2-4h，过滤，滤液在45℃减压浓缩干燥后，得到7、10羟基被保护的10-DAB，反应收率大于97%；
（2）7、10位羟基被保护的10-DAB选择性与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1,3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应，首先按每克7、10位羟基被保护的10-DAB添加15-20ml二氯甲烷的比例将7、10位羟基被保护的10-DAB溶于二氯甲烷中，搅拌混匀后，加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸，7、10位羟基被保护的10-DAB与侧链的质量比为1：0.75-0.9，然后加入缩合试剂DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）和DMAP（对二甲基吡啶），DCC的添加量为7、10位羟基被保护的10-DAB质量的0.7-0.8倍，DMAP的添加量为7、10位羟基保护的10-DAB质量的0.01-0.02倍，搅拌混匀后于室温下反应1-2小时，TLC检测反应完全后，过滤，在滤液中加入水，静置分层，取出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5-10%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2-4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得固形物，再将固形物用丙酮溶解（丙酮量为固形物质量的4倍），放入冰柜中0-5℃下冷藏2-4小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯。
（3）制备多西紫杉醇：按每克（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯添加8-15ml丙酮的比例，将（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯溶于丙酮中，然后加入1/4-1/5丙酮体积的冰乙酸和锌粉，锌粉的添加量为（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯质量的1.5-2倍，在室温条件下，磁力搅拌反应3-5小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液计倒入5-6倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤，得到白色晶体；按每克晶体添加15-20ml丙酮的比例，将晶体溶于丙酮中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液，调节混合液pH为1，并在此条件下反应2-3h，TLC监测反应完成后，将反应液倒入5-6倍反应液体积的水中结晶2-4小时，抽滤得白色晶体，将白色晶体用乙酸乙酯溶解，并抽滤，在滤液中加水萃取，分出有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为5-10%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥2-4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇粗品。
（4）多西紫杉醇粗品采用常规柱层析的方法，用二氯甲烷溶解样品，称取200-300目硅胶拌成硅胶浆装柱（料胶比按1：24的比例），上样，二氯甲烷洗脱2个柱体积，然后用二氯甲烷/异丙醇=30/1（V/V）洗脱5-8个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体，然后用重蒸工业级二氯甲烷溶解白色晶体，溶清后，缓缓加入石油醚重结晶2小时，抽滤、干燥得白色晶体多西紫杉醇纯品，纯度大于99.8%，收率大于95%。
本发明中所述有机碱为无水吡啶或无水三乙胺，无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明中所述浓盐酸和丙酮的混合液是指用丙酮稀释过的盐酸溶液，丙酮与浓盐酸体积比为4-6：1，配好的混合液置于冰浴中冷却10-15min使混合液温度在0-30℃备用。
本发明相对于现有技术的优点和技术效果：
（1）本发明选择氯甲酸三氯乙酯做保护基，加入适量无机碱，可以在常温常压条件下完成羟基保护，无需低温及惰性气体保护，方法简单，且反应时间较快，副产物较少，单步反应收率高于95%，非常适合于工业化生产；
（2）本发明针对性选择（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸做为侧链，且常温、常压条件实现缩合反应、并能在最后的水解开环反应中，以简单的反应条件实现开环、且反应时间短；
（3）针对较难除的由缩合试剂带来的DCU杂质，本发明利用简单的方法较快、且完整的除去；主要是将第二步合成所得的（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯，用丙酮溶解，放入冰柜中冷藏，过滤、滤液再冷藏，再过滤，滤液抽干；经过上述步骤的处理，去除了DCU等杂质，简化了多西紫杉醇产品的纯化处理步骤，使得合成产出的粗品经过简单的纯化工艺就可以得到含量大于99%的产品；
（4）（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯脱除保护及开环分两个步骤完成，打破常规方法，先脱保护、后水解开环，此方法具有反应彻底、收率高的特点，两个步骤分别进行水结晶，可以有效的除去合成过程中带来的杂质，提高最终产品的收率和纯度；
（5）在脱保护及水解开环时选用丙酮作为溶剂，在室温条件下反应数小时就能够完成反应，反应时间短，副产物少；
（6）整个合成反应工艺中无需要苛刻的条件、更无需惰性气体保护，常温常压下就可实现合成反应；每一步反应产出的副产物含量较低且副产物种类较少，所以不需要层析纯化后就可投入下一步的反应中，大减少了操作环节，节约了生产成本，大幅度提高了收率；
（7）本发明方法操作简单、成本低，反应时间短，通过本发明方法制得的产品纯度高、产量稳定、产品性质稳定，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：本工业半合成多西紫杉醇的方法，具体操作如下：
（1）7、10羟基被保护的10-DAB的合成：
在干燥的圆底烧瓶中加入100g 10-DAB，加入1500ml二氯甲烷，磁力搅拌溶解后，加入吡啶100ml和NaHCO39g，混匀后室温条件下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯90ml，室温条件下搅拌反应2小时后，加入水至反应液中，并搅拌0.5h，静置分层，分液漏斗中分出有机层，有机层依次用质量百分比浓度为5%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得白色的7、10羟基被保护的10-DAB晶体200g，反应收率为97.2%；
（2）7、10位羟基被保护的10-DAB选择性与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1,3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应
将上述7、10羟基被保护的10-DAB 200g溶于3000ml二氯甲烷中，搅拌溶解后加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸150g，溶清后，加入缩合试剂DCC 150g和DMAP 2g，于室温下反应2小时，TLC检测反应完全后，玻砂漏斗过滤反应液，将滤液转入分液漏斗中，加入500ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得固形物，再将固形物用丙酮溶解（丙酮量为固形物质量的4倍），放入冰柜中0℃冷藏2小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯350g，收率为96.6%；
（3）制备多西紫杉醇：
取上述300g（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯置于圆底烧瓶中，加入2400ml丙酮溶解，然后加入480ml冰乙酸和锌粉450g，在室温下，磁力搅拌反应3小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入5倍滤液体积的纯水中结晶2小时，抽滤得400g晶体（湿重），用6000ml丙酮溶解晶体，完全溶解后，转入反应瓶中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液（取浓盐酸100ml用丙酮500ml稀释），调节混合液pH为1，搅拌反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液5倍反应液体积的纯水中结晶2小时抽滤得白色晶体，再用乙酸乙酯3000ml溶解完全，并过滤，滤液转入分液漏斗中，加入600ml水萃取，得有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为5%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇205g，收率为95.4%。（4）将上述所得多西粗品称取得100g，采用常规柱层析法纯化多西紫杉醇粗品，用二氯甲烷溶解得样品液，称取200-300目硅胶240g拌成硅胶浆装柱，上样，二氯甲烷洗脱2个柱体积，改用二氯甲烷/异丙醇=30/1（V/V）洗脱7个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体61g，然后用重蒸工业级二氯甲烷300ml溶解白色晶体，溶清后，缓缓加入石油醚125ml，重结晶2小时，抽滤、干燥得白色晶体多西紫杉醇纯品53g，纯度为99.84%，收率为95.96%。
实施例2：本工业半合成多西紫杉醇的方法，具体操作如下：
（1）7、10羟基被保护的10-DAB的合成：
在干燥的圆底烧瓶中加入100克10-DAB，溶于2000ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶解后，加入吡啶110ml和NaHCO310g，混匀后向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯100ml，室温条件下搅拌反应3小时后，加入水至反应液中，并搅拌0.5h，静置分层，分液漏斗中分出有机层，有机层依次用质量百分比浓度为8%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得白色的7、10羟基被保护的10-DAB晶体203g，反应收率为98.1%；
（2）7、10位羟基被保护的10-DAB选择性与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1,3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应
将7、10羟基被保护的10-DAB 160g溶于3200ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸144g，溶清后加入缩合试剂DCC128g和DMAP3.2g，于室温下反应1小时，TLC检测反应完全后，玻砂漏斗过滤反应液，将滤液转入分液漏斗中，加入600ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为10%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得固形物，再将固形物用丙酮溶解（丙酮量为固形物质量的4倍），放入冰柜中5℃冷藏3小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯284g，收率97.86%；
（3）制备多西紫杉醇：
取上述200g（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯置于圆底烧瓶中，加入3000ml丙酮溶解，然后加入750ml冰乙酸和锌粉400g，在室温下，磁力搅拌反应5小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入6倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤得263g晶体（湿重）。用5260ml丙酮溶解晶体，完全溶解后，转入反应瓶中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液（取浓盐酸90ml用丙酮540ml稀释），调节混合液pH为1，搅拌反应3小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入6倍反应液体积的水中结晶4小时抽滤得白色晶体，再用乙酸乙酯1500ml溶解完全，并过滤，滤液转入分液漏斗中，加入400ml水萃取，得有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为10%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇140g，收率为96.8%；
（4）将上述所得多西粗品称取得80g，采用常规柱层析法纯化多西紫杉醇粗品，用二氯甲烷溶解得样品液，称取200-300目硅胶200g拌成硅胶浆装柱，上样，二氯甲烷洗脱2个柱体积，改用二氯甲烷/异丙醇=30/1（V/V）洗脱5个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体49g，然后用重蒸工业级二氯甲烷250ml溶解白色晶体，溶清后，缓缓加入石油醚125ml，重结晶2小时，抽滤、干燥得白色晶体多西紫杉醇纯品43g，纯度为99.89%，收率为96.1%。
实施例3：本工业半合成多西紫杉醇的方法，具体操作如下：
（1）7、10羟基被保护的10-DAB的合成：
在干燥的圆底烧瓶中加入200克10-DAB，溶于3600ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶解后，加入吡啶200ml和KHCO320g，混匀后向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯180ml，室温条件下搅拌反应2.5小时后，加入水至反应液中，并搅拌1h，静置分层，分液漏斗中分出有机层，有机层依次用质量百分比浓度为10%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得白色的7、10羟基被保护的10-DAB晶体410g，反应收率96.5%；
（2）7、10位羟基被保护的10-DAB选择性与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1,3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应
将7、10羟基被保护的10-DAB 320g溶于5760ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸256g，溶清后加入缩合试剂DCC240g和DMAP4.8g，于室温下反应1.5小时，TLC检测反应完全后，玻砂漏斗过滤反应液，将滤液转入分液漏斗中，加入1000ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为10%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得固形物，再将固形物用丙酮溶解（丙酮量为固形物质量的4倍），放入冰柜中3℃冷藏4小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯570g，收率97.7%；
（3）制备多西紫杉醇：
取上述500g（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯置于圆底烧瓶中，加入5000ml丙酮溶解，然后加入1100ml冰乙酸和锌粉900g，在室温下，磁力搅拌反应4小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入6倍反应液体积的水中结晶2小时，抽滤得660g晶体（湿重）。用10000ml丙酮溶解晶体，完全溶解后，转入反应瓶中，然后在室温下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液（取浓盐酸240ml用丙酮960ml稀释），调节混合液pH为1，搅拌反应2.5小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入6倍反应液体积的水中结晶3小时，抽滤得白色晶体，再用乙酸乙酯4200ml溶解完全，并过滤，滤液转入分液漏斗中，加入800ml水萃取，得有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为8%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇348g，收率为96.4%；
（4）将上述所得多西粗品称取得200g，采用常规柱层析法纯化多西紫杉醇粗品，用二氯甲烷溶解得样品液，称取200-300目硅胶480g拌成硅胶浆装柱，上样，二氯甲烷洗脱2个柱体积，改用二氯甲烷/异丙醇=30/1（V/V）洗脱7个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体113g，然后用重蒸工业级二氯甲烷600ml溶解白色晶体，溶清后，缓缓加入石油醚300ml,重结晶2小时，抽滤、干燥得白色晶体多西紫杉醇纯品102g，纯度为99.91%，收率为96.20%。
实施例4：本工业半合成多西紫杉醇的方法，具体操作如下：
（1）7、10羟基被保护的10-DAB的合成：
在干燥的圆底烧瓶中加入120克10-DAB，溶于1800ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶解后，加入无水三乙胺108ml和碳酸氢钾10.8g，混匀后向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯108ml，室温条件下搅拌反应3小时后，加入水至反应液中，并搅拌0.8h，静置分层，分液漏斗中分出有机层，有机层依次用质量百分比浓度为5%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得白色的7、10羟基被保护的10-DAB晶体237g，反应收率为96.4%；
（2）7、10位羟基被保护的10-DAB选择性与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1,3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应
将7、10羟基被保护的10-DAB 100g溶于1500ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸75g，溶清后加入缩合试剂DCC 70g和DMAP 1g，于室温条件下反应1小时，TLC检测反应完全后，玻砂漏斗过滤反应液，将滤液转入分液漏斗中，加入300ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得固形物，再将固形物用丙酮溶解（丙酮量为固形物质量的4倍），放入冰柜中2℃冷藏4小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯。180g，收率96.7%；
（3）制备多西紫杉醇：
取上述100g（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯置于圆底烧瓶中，加入900ml丙酮溶解，然后加入180ml冰乙酸和锌粉150g，在室温条件下，磁力搅拌反应3小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入5倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤得140g晶体（湿重）。用2500ml丙酮溶解晶体，完全溶解后，转入反应瓶中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液（取浓盐酸50ml用丙酮250ml稀释），调节混合液pH为1，搅拌反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入5倍反应液体积的水中结晶2小时抽滤得白色晶体，再用乙酸乙酯1000ml溶解完全，并过滤，滤液转入分液漏斗中，加入300ml水萃取，得有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为5%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇70g，收率为96.0%；（4）将上述所得多西粗品称取得50g，采用常规柱层析法纯化多西紫杉醇粗品，用二氯甲烷溶解得样品液，称取200-300目硅胶120g拌成硅胶浆装柱，上样，二氯甲烷洗脱2个柱体积，改用二氯甲烷/异丙醇=30/1（V/V）洗脱6个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体32g，然后用重蒸工业级二氯甲烷180ml溶解白色晶体，溶清后，缓缓加入石油醚90ml,重结晶2小时，抽滤、干燥得白色晶体多西紫杉醇纯品26g，纯度为99.91%，收率为96.3%。
实施例5：本工业半合成多西紫杉醇的方法，具体操作如下：
（1）7、10羟基被保护的10-DAB的合成：
在干燥的圆底烧瓶中加入200克10-DAB，溶于4000ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶解后，加入无水三乙胺220ml和碳酸氢钠20g，混匀后向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯200ml，室温条件下搅拌反应3小时后，加入水300ml至反应液中，并搅拌0.5h，静置分层，分液漏斗中分出有机层，有机层依次用质量百分比浓度为5%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得白色的7、10羟基被保护的10-DAB晶体405g，反应收率为97.2%；
（2）7、10位羟基被保护的10-DAB选择性与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1,3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行酯化反应
将7、10羟基被保护的10-DAB 200g溶于4000ml无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸180g，溶清后加入缩合试剂DCC160g和DMAP4g，于室温条件下反应2小时，TLC检测反应完全后，玻砂漏斗过滤反应液，将滤液转入分液漏斗中，加入600ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得固形物，再将固形物用丙酮溶解（丙酮量为固形物质量的4倍），放入冰柜中0℃冷藏2小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯363g，收率96.8%；
（3）制备多西紫杉醇：
取上述200g（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯置于圆底烧瓶中，加入3000ml丙酮溶解，然后加入750ml冰乙酸和锌粉400g，在室温条件下，磁力搅拌反应5小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入6倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤得278g晶体（湿重）。用5560ml丙酮溶解晶体，完全溶解后，转入反应瓶中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液（取浓盐酸110ml用丙酮550ml稀释），调节混合液pH为1，搅拌反应3小时，TLC检测反应完全，将反应液倒入6倍反应液体积的水中结晶4小时抽滤得白色晶体，再用乙酸乙酯2200ml溶解完全，并过滤，滤液转入分液漏斗中，加入450ml水萃取，得有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为5%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇143g，收率为96.2%；
（4）将上述所得多西粗品称取得100g，采用常规柱层析法纯化多西紫杉醇粗品，用二氯甲烷溶解得样品液，称取200-300目硅胶240g拌成硅胶浆装柱，上样，二氯甲烷洗脱2个柱体积，改用二氯甲烷/异丙醇=30/1（V/V）洗脱8个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体55g,然后用重蒸工业级二氯甲烷330ml溶解白色晶体，溶清后，缓缓加入石油醚150ml,重结晶2小时，抽滤、干燥得白色晶体多西紫杉醇纯品50g，纯度为99.87%，收率为95.8%。
Claims (6)
1.一种工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步骤进行：
（1）以10-去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的10-DAB，
（2）将7、10位羟基保护的10-DAB与（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行缩合反应，得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯，
（3）脱除（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯的7、10位保护基，并将环状侧链的氧氮杂环开环，得到多西紫杉醇，
2.根据权利要求1所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，以10-去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的10-DAB的具体步骤和工艺条件为：按每克10-DAB添加15-20ml二氯甲烷的比例将10-DAB溶于二氯甲烷中，搅拌溶解后加入有机碱和无机碱，有机碱的用量为每克10-DAB添加0.9-1.1ml的有机碱，无机碱的用量为10-DAB质量的0.09-0.1倍，混匀后在室温下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯，氯甲酸三氯乙酯的添加量为每克10-DAB添加0.9-1.0ml的氯甲酸三氯乙酯，室温条件下搅拌反应2-3小时后，加水至反应液中搅拌0.5-1h，静置分层，取出二氯甲烷层，依次用质量百分比浓度为5-10%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥24h，过滤，滤液在45℃下减压浓缩干燥后，得到7、10羟基被保护的10DAB。
3.根据权利要求1或2所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于：有机碱为无水吡啶或无水三乙胺，无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，7、10位羟基被保护的10-DAB与（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行缩合反应的具体步骤和工艺条件为：按每克7、10位羟基保护的10-DAB添加15-20ml二氯甲烷的比例将7、10位羟基保护的10-DAB溶于无水二氯甲烷中，搅拌混匀后，加入侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸，7、10位羟基保护的10-DAB与侧链的质量比为1：0.75-0.9，然后加入缩合试剂DCC和DMAP，DCC的添加量为7、10位羟基保护的10-DAB质量的0.7-0.8倍，DMAP的添加量为7、10位羟基保护的10-DAB质量的0.01-0.02倍，搅拌混匀后于室温下反应1-2小时，TLC检测反应完全后，过滤，在滤液中加入水，静置分层，取出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5-10%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后，用无水硫酸钠干燥2-4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩抽干，再将固形物用丙酮溶解，置于0-5℃下冷藏2-4小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯。
5.根据权利要求1所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，脱除（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯的7、10位的保护基，并将环状侧链的氧氮杂环开环的具体步骤和工艺条件为：按每克（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯添加8-15ml丙酮的比例，将（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯溶于丙酮中，然后加入1/5-1/4丙酮体积的冰乙酸和锌粉，锌粉的添加量为（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯质量的1.5-2倍，在室温条件下，搅拌反应3-5小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入5-6倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤，得到白色晶体；按每克晶体添加15-20ml丙酮的比例，将晶体溶于丙酮中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液，调节混合液pH为1，反应2-3h，TLC监测反应完成后，将反应液倒入5-6倍反应液体积的水中结晶2-4小时，抽滤得白色晶体，将白色晶体用乙酸乙酯溶解，并抽滤，在滤液中加水萃取，取出有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为5-10%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗，萃洗后用无水硫酸钠干燥2-4小时，过滤，滤液45℃下减压浓缩，得多西紫杉醇。
6.根据权利要求5所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于：浓盐酸和丙酮的混合液是指用丙酮稀释过的盐酸溶液，丙酮与浓盐酸体积比为4-6：1，配好的混合液置于冰浴中冷却10-15min使混合液温度在0-30℃备用。
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| GR01 | Patent grant |