JP2002544269A - パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体の製造におけるシリルエーテルの切断のための新規反応条件 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シリル保護タキサン前駆体からシリルエーテルを脱離させて、高収率および高品質のパクリタキセルおよびパクリタキセル類似体を得るための反応条件が記載されている。パクリタキセルは、副反応およびタキサン不純物の量および数を著しく少くするように、酢酸水溶液などの溶媒中でトリフルオロ酢酸などの強酸でタキサン前駆体を処理することによってタキサン前駆体から製造される。２種のＡ型またはＢ型の結晶型でのいずれかのパクリタキセルの分離のための結晶化法も記載されている。パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体は抗−癌剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 この出願は、「パクリタキセル(タキソール(登録商標))およびパクリタキセル
類似体の製造におけるシリルエーテルの切断のための新規反応条件」と題する、
１９９９年５月１７日出願の米国仮出願第６０／１３４,４６９号の３５§１１
９(e)に基づく優先権を主張する。

【０００２】 発明の要約 本発明は、シリル保護タキサン前駆体からシリルエーテルを脱離させてパクリ
タキセル(タキソール(登録商標))およびパクリタキセル類似体を得るための反応
条件に関する。より具体的には、タキサン前駆体からパクリタキセルの製造方法
であって、望ましくないタキサン不純物を導く副反応の量および数を最少にする
ように、弱酸性水溶液中でタキサン前駆体をトリフルオロ酢酸などの強酸で処理
し、Ａ型またはＢ型のいずれかの２種の結晶型、パクリタキセルが得られる溶媒
から生成物を分離する工程を含むことを特徴とする方法に関する。

【０００３】 発明の背景 タキサンは医薬分野で有用性が知られているジテルペン化合物である。例えば
、Ｃ−１３側鎖にアリールヘテロ環またはシクロアルキル基を含むタキサンは抗
癌剤として有用であることが知られている。タキサンには、パクリタキセル、セ
ファロマンニン、タキソールＣ、１０−デアセチルパクリタキセル、１０−デア
セチルセファロマンニン、７−β−キシロシルパクリタキセル、バッカチン−II
I、１０−デアセチルバッカチン−III、７−β−キシロシル−１０−デアセチル
セファロマンニン、７−β−キシロシル−１０−デアセチルバッカチン−III、
７−β−キシロシル−バッカチン−III、および１０−デアセチル−タキソール
Ｃを含む。

【０００４】 パクリタキセル(タキソール(登録商標))、ジテルペンタキサン化合物は太平洋
産のイチイ(Taxus Brevifolia)の木の皮から抽出される天然物である。インビボ
動物モデルで優れた抗腫瘍活性があると報告されており、最近の研究は独特の作
用方式が解明され、チューブリンの異常な重合および細胞周期中の有糸分裂の混
乱に関与している。タキソール(登録商標)は最近は不応性の進行した卵巣癌、乳
癌、非−小細胞肺癌およびごく最近では、エイズ−カポジ肉腫の治療に有効であ
ると証明された。パクリタキセルの臨床研究の結果は、科学雑誌にあふれており
、多数の著者による概説があり、例えば、ローウイスキーおよびダンノウエアの
「癌化学療法における微小管阻害剤の臨床薬理学および用途」、Pharmac. Ther.,
52, pp. 35-84 (1991); スペンサーおよびフォールドの「癌治療におけるその薬
力学および薬理動力学的特徴および治療的可能性」、Drugs, 48(5), pp. 794-847
(1994); K C. ニコローらの「タキソールの化学および生物学」、Angew. Chem.,
Int. Ed. Eng., 33, pp. 15-44 (1994); F.A. ホームズ、A.P. クデルカ、J.J.
カバノー、M.H. フーバー、J.A. アジャニおよびV.V. バレロの「タキサン抗癌剤
−基礎科学および現状」、グンダ I.ジョージ、トーマス C. チェン、イワオ・オ
ジマおよびドロトレ M. ビアス編、pp. 31-57, American Chemical Society, Wa
sh., D.C. (1995); スーザン G. アーバックおよびバーバラ・ブレイロックの「
タキソール(登録商標)の科学および応用」、マチュー・サフネス編、pp. 379-416
, CRC Press, ボカ・レートン、FL (1995)およびそれらに引用された文献である
。

【０００５】 タキソール(登録商標)の構造はタキサン族に属する分子の通常の番号の付け方
にそって下記に示す；その番号の付け方をこの明細書中にも採用した。

【化１０】

【０００６】 タキサンの番号の付け方に関して、タキサンの構造の特定の炭素の番号はこの
明細書を通して「C−番号」によって示され、これは上記の番号の付け方によるタ
キサンの炭素を表す。例えば、「C−１３」は、上記に示された、側鎖が結合され
ているタキサンの１３位の炭素をいう。

【０００７】 パクリタキセル、１０−デアセチルパクリタキセルおよびバッカチンIIIなど
の天然由来のタキサンは、種々のイチイ属(イチイの木)の幹の皮から抽出するこ
とができる。特にパクリタキセルはTaxus Brevifoliaの内皮から抽出することが
できる。しかし、T. Brevifoliaは北太平洋では比較的普通の木ではあるが、ゆ
っくりと成長する木であり、環境学的に絶滅の危機にあるこの地域の古くからあ
る森に土着するものであり、従って、環境問題の理由から収穫が次第に制限され
ている。

【０００８】 T. Brevifoliaから抽出されるパクリタキセルの収率が総体的に低い、１００m
g／kgのオーダーなので、バッカチンIIIおよび１０−デアセチルバッカチンから
パクリタキセルの半合成法が開発された。バッカチンIII、１０−デアセチルバ
ッカチン、および他のパクリタキセル前駆体は、比較的量の多い西洋イチイ(Eng
lish yew)、Taxus baccataの針状葉から分離することができ、例えば、１０−デ
アセチルバッカチン約３００mg／kgがイチイの葉から得られる。イチイの針状葉
はパクリタキセル合成の出発原料の十分な必要量を供給しているが、その供給量
が永久に続くわけではなくまた供給量の窮地を緩和し、パクリタキセルの十分量
を生産する他の方法が重要になってきた。すなわち、当分野では、パクリタキセ
ルなどの天然由来のタキサンの製造のための半合成経路を含む合成経路、および
パクリタキセル類似体およびその第２および第３世代のパクリタキセル−様化合
物の製造の追求が続いている。

【０００９】 半−合成法を用いて、パクリタキセルは多くのパクリタキセル前駆体から製造
することができるが、いくつかは保護基をもっており、特にタキサン環のC−７
位、およびC−１３位で結合している側鎖の２'位に保護基をもっている。パクリ
タキセルはこれらのパクリタキセル前駆体の脱保護によって容易に製造すること
ができる。

【００１０】 シリルエーテルを切断するためのいくつかの方法が文献に報告されている。し
かし、シリル保護タキサン前駆体に適用すると、これらの方法のほとんどは副反
応といくつかの不純物を生じさせた。パクリタキセルの場合、もっとも多い不純
物は１０−デアセチルタキソールである。生じることが知られている他の副反応
のいくつかは：オキセタン環の開裂、C−１ヒドロキシ基の喪失後の５−員環の
環構築、およびC−７でのエピメリ化である。

【００１１】 パクリタキセルに関して、この化合物は多形を示す。Ａ型結晶は主に非−水性
溶媒系から得られ、Ｂ型結晶は主に水性溶媒系から得られる。パクリタキセルＡ
型が好ましい結晶型であり、米国食品医薬品局に登録されている。

【００１２】 本発明は、高品質パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体を製造するシリ
ル保護タキサン前駆体からシリルエーテルの切断のための新規な反応条件に関す
る。また、２つのパクリタキセル結晶型、Ａ型またはＢ型のいずれかを製造する
ことができる結晶化法を含む。

【００１３】 発明の記載 本発明は、式Ｉ：

【化１１】 [式中、 Ｒ₁＝ＣＨ₃、ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄またはｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆ Ｈ₄； Ｒ₂＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₂)_３ＣＨ₃、 (ＣＨ₂)₄ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄、ｃ−Ｃ₃Ｈ₅、ｃ−Ｃ₄Ｈ₇、 ｃ−Ｃ₅Ｈ₉またはＯＣＨ₃； Ｒ₃＝(ＣＨ(ＣＨ₃)₂)₂ＯＣＨ₃、(ＣＨ₂ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₃)₃または (Ｃ(ＣＨ₃)₃)(ＣＨ₃)₂； Ｒ₄＝Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣ₆Ｈ₅またはＣＯＣ₄Ｈ₉； Ｒ₅＝

【化１２】 Ｒ₆＝Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＳi(ＣＨ₂ＣＨ₃)₃、 ＯＳi(Ｃ(ＣＨ₃)₃)(ＣＨ₃)_２またはＯＣ(ＣＨ₃)₂ＯＣＨ₃； Ｒ₇＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃またはＣＨ(ＣＨ₃)₂； Ｒ₈＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₃)₃ＣＯ、(ＣＨ₃)₃ＣＣＨ₂、ＣＨ₃(ＣＨ₂)₃
Ｏ、 シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは２−フリル] で示されるタキサンから高品質パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体の製
造方法を提供する。

【００１４】 この方法に従って、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を式Ｉで示さ
れるシリル保護タキサン前駆体から製造することができ、この方法は、下記の工
程： (a)弱有機酸中タキサン前駆体の溶液を調製し； (b)上記弱有機酸および水中強酸からなる溶液を調製し； (c)工程(a)に工程(b)からの溶液を添加し； (d)工程(c)で生成させた反応混合物を撹拌し； (e)上記反応混合物の反応を終了させ； (f)水を添加し、有機溶媒を用いて生成物を抽出し； (g)水層と有機層を分離し； (h)上記有機層からパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を分離する を含む。

【００１５】 本発明の使用に適した弱有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのＣ₁−
Ｃ₆アルカン酸が含まれるがこれに限定されるものではない。酢酸およびギ酸が
好ましい弱有機酸であるが、酢酸がより好ましい。

【００１６】 本発明の使用に適した強酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸；トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸な
どの強有機酸；およびアンバーリスト−１５(Amberlyst-15)、ナフィオン(Nafio
n)などの強酸樹脂が含まれるがこれに限定されるものではない。好ましい強酸は
強有機酸であるが、トリフルオロ酢酸がより好ましい。

【００１７】 本発明の工程(d)において、反応混合物は好ましくは、タキサン前駆体が消費
されるまで外界温度にて撹拌される。

【００１８】 本発明の好ましい具体例において、反応混合物中の弱有機酸の水に対する容量
比は約３：１より大きくない。

【００１９】 本発明の工程(e)において、反応混合物の反応は好ましくは塩基で終了させる
。この発明の使用に適した塩基には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのＣ₁
−Ｃ₆カルボン酸アルカリ金属塩；トリエタノールアミンなどのトリ(Ｃ₁−Ｃ_４
アルコール)アミン；およびジイソプロピルアミンなどのジアルキルアミンが含
まれるがこれに限定されるものではない。好ましい塩基はＣ₁−Ｃ₆カルボン酸ア
ルカリ金属塩であるが、酢酸ナトリウムがより好ましい。

【００２０】 別の好ましい具体例において、この発明の方法の工程(f)で用いられる有機溶
媒は、水−不混和性有機溶媒である。この発明の使用に適した水−不混和性有機
溶媒には、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸エチルなどのＣ₁−
Ｃ₆カルボン酸Ｃ₁−Ｃ_４アルキルエステル；メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトンなどのケトンが含まれるがこれに限定されるものではない。好ましい
水−不混和性有機溶媒にはハロゲン化炭化水素が含まれるが、ジクロロメタンが
より好ましい。

【００２１】 この発明の工程(h)で用いられる分離方法には、周知の方法である有機溶媒の
除去または非−溶媒(anti-solvent)の添加などが含まれるがこれに限定されるも
のではない。

【００２２】 本発明の好ましい具体例において、式Ｉで示されるタキサン前駆体は、 式II：

【化１３】 [式中、 Ｒ₁＝ＣＨ₃、ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄またはｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆ Ｈ₄； Ｒ₂＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₂)_３ＣＨ₃、 (ＣＨ₂)₄ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄、ｃ−Ｃ₃Ｈ₅、ｃ−Ｃ₄Ｈ₇、 ｃ−Ｃ₅Ｈ₉またはＯＣＨ₃； Ｒ₄＝Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣ₆Ｈ₅またはＣＯＣ₄Ｈ₉； Ｒ₅＝

【化１４】 Ｒ₇＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃またはＣＨ(ＣＨ₃)₂；および Ｒ₈＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₃)₃ＣＯ、(ＣＨ₃)₃ＣＣＨ₂、ＣＨ₃(ＣＨ₂)₃
Ｏ、 シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは２−フリル] で示されるパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体に変換される。

【００２３】 パクリタキセルに関連して、Ａ型結晶は、工程(h)からの有機層を、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコールへの、またはアセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトンへの、または酢酸エチル、酢酸n−
ブチルなどのエステルへの溶媒交換後、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンな
どの炭化水素溶媒の添加によって分離されるが、好ましくはイソプロパノールの
後ヘプタンである。Ｂ型結晶は、工程(h)からの有機層を、酢酸、アセトン、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ルなどの水−混和性有機溶媒への溶媒交換後、水の添加によって分離されるが、
好ましくはアセトンまたは酢酸の後、水の添加である。

【００２４】 イソプロパノールからパクリタキセルＡ型の結晶化中、結晶スラリーには相変
換が起る。最初のうち、数時間結晶スラリーは非常に希薄のままであるが、その
後、相変換が起り濃密になる。１−２時間後、スラリーは再び希薄になる。生成
物の収率は、希薄相の初期の段階で濾過すると低く、結晶スラリーの濃密相での
濾過は困難である。従って、結晶スラリーは完全な相転換が起った直後に濾過す
る。水を少量(すなわち、約３％(w/v)まで)添加すると、初めの希薄相から最後
の希薄相への相転換が促進されることが判明した。水の添加はまた結晶スラリー
の濾過性および生成物の総収率を改善するのに役立つ。

【００２５】 本発明をさらに、実施例によって詳述する。実施例は本発明を具体的に説明す
る目的で提供されるものであり、本発明の範囲および本旨を限定するものではな
いと理解されなければならない。本発明の範囲および本旨内に含まれる他の具体
例もこの明細書に添付の請求の範囲によって定義されたものとして理解されなけ
ればならない。

【００２６】 実施例１ タキサン前駆体IVからのパクリタキセル類似体IIIの製造

【化１５】

【００２７】 酢酸(６９mＬ)中タキサン前駆体IVの溶液に酢酸(水１２０mＬおよび酢酸６９m
Ｌ中にトリフルオロ酢酸２３.４gを溶解して調製した１mmol溶液、３９mＬ)中ト
リフルオロ酢酸の溶液を外界温度にて添加した。反応混合物を１７時間攪拌し、
４０％酢酸ナトリウム水溶液(６当量)にて終了させた。反応混合物を２０分攪拌
し、ついでジクロロメタン(２００mＬ)および水(５０mＬ)を添加した。二相混合
物を２０分間攪拌し、有機層を分離した。有機層を水(３×１００mＬ)にて洗浄
し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、蒸発させて粗生成物６.９gを得た。エタノー
ル／ヘプタン(１：１)からの粗物質の結晶化により表題化合物４.２gを得た(７
６％)。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋Ｃ₄₇Ｈ５,ＮＯ₁₅の計算値:８６９ 測定値８６９ Ｃ₄₇Ｈ₅₁ＮＯ₁₅の理論値：Ｃ,６４.８９；Ｈ,５.９１；Ｎ,１.６１ 測定値：Ｃ,６４.７９：Ｈ,５.８２；Ｎ,１.５４

【００２８】 実施例２ タキサン出発物質Ｖからパクリタキセルの製造 [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(４Ｓ^＊,５Ｒ^＊),１１α,１２α,１２ ａα,１２ｂα]]−４,５−ジヒドロ−２,４−ジフェニル−５−オキサゾールカ
ルボン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−１１−
ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オキソ−４−[(トリエチ
ルシリル)オキシ]−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]−ベンズ[１,２ −ｂ]オキセチ−９−イル−エステル

【化１６】

【００２９】 タキサン出発物質Ｖ(１５g,１５.８mmol)を氷酢酸(１２９mＬ)中に溶解した。
これに、氷酢酸(３２mＬ) および水(４１mＬ)中トリフルオロ酢酸溶液(７.７mＬ
、１００mmol)を外界温度にて添加した。反応終了後(５〜７時間)、水(３２mＬ)
中ＮaＯＡc(９g、１０９.７mmol)の溶液を添加して反応を終了させた。ジクロロ
メタン(１４６mＬ)および水(１００mＬ)を添加して、二相混合物を少なくとも１
５分攪拌した。層を分離し、廃水層をジクロロメタン(１００mＬ)にて抽出した
。生成物の含まれたジクロロメタン層を一緒にして水(７５mＬづつ)にて３回洗
浄し、パクリタキセル中間体VIを得た。温度を２５℃以下に維持しながら、トリ
エチルアミン(２９.６mＬ、２１２.４mmol)を生成物を含むジクロロメタン溶液
に添加した。温度を２５℃以下に維持しながら、中間体VIからパクリタキセルへ
の完全な転換後(約３時間)、水(２２５mＬ)中硫酸溶液(２５mＬ)を添加して反応
を終了させた。層を分離し、生成物を含むジクロロメタン層を水(７５mＬづつ)
にて数回洗浄して残余の酢酸およびトリエチルアミンを除去した。生成物を含む
ジクロロメタン層は４０℃以下にてイソプロパノール(約３００mＬ) 溶媒に交換
した。生成物を含むイソプロパノール溶液を２５〜４０℃にて約２２７mＬに濃
縮した。溶液を４８〜５２℃に加熱して析出したパクリタキセルを溶解した。イ
ソプロパノール溶液の水含量を精製水にて約３％(w/v)に調節し、ついでゆっく
り室温に冷却して結晶化を開始させた。結晶スラリーの希薄−濃密−希薄相変換
の終了後、スラリーをさらに０〜５℃まで冷却して結晶化を完了させた。結晶ス
ラリーを濾過し、冷イソプロパノールにて洗浄し、５０℃以下にて真空乾燥させ
て１１.７gのパクリタキセルを得た(８６.９Ｍ％、ＨＰＬＣ領域％９８.５)。

【００３０】 実施例３ タキサン出発物質VIIからのパクリタキセル製造 [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(αＲ^＊, βＳ^＊),１１α,１２α,
１２ａα．１２ｂα]]−β−(ベンゾイルアミノ)−α−(１−メトキシ−１−メ
チル−エトキシ)ベンゼンプロパン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２
−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１
２ｂ−ドデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−
５−オキソ−４−[(トリエチルシリル)オキシｌ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シク ロデカ[３,４]−ベンズ[１,２−ｂ]オキセチ−９−イル エステル

【化１７】

【００３１】 タキサン出発物質VII(４０g、３７.３mmol)を氷酢酸(３５５mＬ)に溶解して、
これに、水(１２０mＬ) および氷酢酸(８９mＬ)中トリフルオロ酢酸(２３.４g、
２０５.１mmol)を外界温度にて添加した。反応終了後(５〜７時間)、水(６６mＬ
)中ＮaＯＡc.３Ｈ₂Ｏ(３５.５g、２２８.３mmol)を添加して反応を終了させた。
ジクロロメタン(４００mＬ)およびさらに水(２６６mＬ)を添加し、二相混合物を
少なくとも１５分間攪拌した。層を分離し、廃水層をジクロロメタン(２６８mＬ
)にて抽出した。生成物の含まれるジクロロメタン層を一緒にして、水(４７５m
Ｌづつ)にて３回洗浄した。生成物の含まれるジクロロメタン層は４０℃以下に
てイソプロパノール(約８００mＬ) 溶媒に変換した。生成物を含むイソプロパノ
ール溶液を２５〜４０℃にて約６２１mＬに濃縮した。溶液を４８〜５２℃に加
熱して析出したパクリタキセルを溶解した。イソプロパノール溶液の水含量を精
製水の添加により約３％(w/v)に調節し、ついで、ゆっくり室温に冷却して結晶
化を開始させた。結晶スラリーの希薄−濃密−希薄相変換の終了後、スラリーを
さらに０〜５℃に冷却して結晶化を完了させた。結晶スラリーを濾過し、冷イソ
プロパノールにて洗浄し、５０℃以下にて真空乾燥させて２５.８gのパクリタキ
セルを得た(８１Ｍ％、ＨＰＬＣ領域％９８.８)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レイモンド・イー・ウィーバー・ジュニア アメリカ合衆国08827ニュージャージー州 ハンプトン、カントリー・エイカーズ・ド ライブ61番 (72)発明者 ジェラルド・エル・パワーズ アメリカ合衆国08902ニュージャージー州 ノース・ブランズウィック、クランベリ ー・クロス・ロード721ビー番 (72)発明者 ビクター・ダブリュー・ロッソ アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 イースト・ウィンザー、フェアフィール ド・ロード524番 Ｆターム(参考） 4C048 AA06 BB11 BC16 CC01 XX02 XX03

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｒ₁＝ＣＨ₃、ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄またはｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆ Ｈ₄； Ｒ₂＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₂)_３ＣＨ₃、 (ＣＨ₂)₄ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄、ｃ−Ｃ₃Ｈ₅、ｃ−Ｃ₄Ｈ₇、 ｃ−Ｃ₅Ｈ₉またはＯＣＨ₃； Ｒ₃＝(ＣＨ(ＣＨ₃)₂)₂ＯＣＨ₃、(ＣＨ₂ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₃)₃または (Ｃ(ＣＨ₃)₃)(ＣＨ₃)₂； Ｒ₄＝Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣ₆Ｈ₅またはＣＯＣ₄Ｈ₉； Ｒ₅＝ 【化２】 Ｒ₆＝Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＳi(ＣＨ₂ＣＨ₃)₃、 ＯＳi(Ｃ(ＣＨ₃)₃)(ＣＨ₃)_２またはＯＣ(ＣＨ₃)₂ＯＣＨ₃； Ｒ₇＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃またはＣＨ(ＣＨ₃)₂； Ｒ₈＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₃)₃ＣＯ、(ＣＨ₃)₃ＣＣＨ₂、ＣＨ₃(ＣＨ₂)₃
   Ｏ、 シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは２−フリル] で示されるタキサン前駆体からパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の製
   造方法であって、下記の工程： (a)弱有機酸中タキサン前駆体の溶液を調製し； (b)上記弱有機酸および水中強酸からなる溶液を調製し； (c)工程(a)に工程(b)からの溶液を添加し； (d)工程(c)で生成させた反応混合物を撹拌し； (e)上記反応混合物の反応を終了させ； (f)水を添加し、有機溶媒を用いて生成物を抽出し； (g)水層と有機層を分離し； (h)上記有機層から生成物を分離する を含むことを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 式IV： 【化３】 で示される化合物が、式III： 【化４】 で示される化合物に変換される、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 式VII： 【化５】 で示される化合物が、パクリタキセルに変換される、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 上記弱有機酸が、酢酸またはギ酸である、請求項１記載の方
   法。
5. 【請求項５】 上記弱有機酸が、酢酸である、請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 工程(b)の上記強酸が、鉱酸、強有機酸または強酸樹脂であ
   る、請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 上記強酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項６記載の方法
   。
8. 【請求項８】 反応混合物中水に対する弱有機酸の容量比が、約３：１より
   大きくない、請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 上記反応終了工程(e)が、酢酸ナトリウム、トリエタノール
   アミンおよびジイソプロピルアミンからなる群から選ばれる反応終了試剤を含む
   、請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 上記反応終了試剤が、酢酸ナトリウムである、請求項９記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 上記抽出工程(f)の有機溶媒が、水−不混和性溶媒である
    、請求項１記載の方法。
12. 【請求項１２】 上記有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルエ
    チルケトンおよびメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれる、請求項１１
    記載の方法。
13. 【請求項１３】 上記有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項１２記載
    の方法。
14. 【請求項１４】 上記工程(d)が、さらに、タキサン前駆体が消費されるま
    で、室温にて工程(c)で生成した反応混合物を撹拌することを含む、請求項１記
    載の方法。
15. 【請求項１５】 式II： 【化６】 [式中、 Ｒ₁＝ＣＨ₃、ｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄またはｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆ Ｈ₄； Ｒ₂＝ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₂)_３ＣＨ₃、 (ＣＨ₂)₄ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ｐ−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄、ｃ−Ｃ₃Ｈ₅、ｃ−Ｃ₄Ｈ₇、 ｃ−Ｃ₅Ｈ₉またはＯＣＨ₃； Ｒ₄＝Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣ₆Ｈ₅またはＣＯＣ₄Ｈ₉； Ｒ₅＝ 【化７】 Ｒ₇＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃またはＣＨ(ＣＨ₃)₂；および Ｒ₈＝Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ(ＣＨ₃)₃、(ＣＨ₃)₃ＣＯ、(ＣＨ₃)₃ＣＣＨ₂、ＣＨ₃(ＣＨ₂)₃
    Ｏ、 シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは２−フリル] で示されるパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の製造方法。
16. 【請求項１６】 式Ｖ： 【化８】 で示される化合物が、式VI： 【化９】 で示されるパクリタキセル中間体に変換される、請求項１記載の方法。
17. 【請求項１７】 工程(a)〜(g)の生成物が、パクリタキセルであり、工程(h
    )の分離が、工程(g)から、パクリタキセルＡ型またはＢ型の結晶化に適した結晶
    化溶媒への溶媒変更を含む、請求項１記載の方法。
18. 【請求項１８】 上記パクリタキセルＡ型結晶の結晶化のための溶媒が、非
    −溶媒としてのヘプタン、および溶媒としての酢酸エチル、アセトン、エタノー
    ルまたはイソプロパノールによる二溶媒系からなる、請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】 上記パクリタキセルＡ型結晶の結晶化のための溶媒が、イ
    ソプロパノールである、請求項１７記載の方法。
20. 【請求項２０】 上記パクリタキセルＢ型結晶の結晶化のための溶媒が、非
    −溶媒としての水、および溶媒としての酢酸、アセトン、メタノール、エタノー
    ル、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルによる二溶媒
    系からなる、請求項１７記載の方法。
21. 【請求項２１】 上記パクリタキセルＢ型結晶の結晶化のための溶媒が、ア
    セトンと水である、請求項１７記載の方法。
22. 【請求項２２】 上記パクリタキセルＢ型結晶の結晶化のための溶媒が、酢
    酸と水である、請求項１７記載の方法。
23. 【請求項２３】 イソプロパノール中結晶化溶液の水の含有量が、パクリタ
    キセルＡ型結晶の分離のために約３％(w/v)までであればよい、請求項１９記載
    の方法。
24. 【請求項２４】 上記パクリタキセルＡ型が結晶スラリー相転移を受け、結
    晶スラリー相転移が上記結晶化溶媒中水約３％(w/v)までの存在によって促進さ
    れる、請求項１９記載の方法。
25. 【請求項２５】 上記パクリタキセルＡ型の収率が、上記結晶化溶媒中水約
    ３％(w/v)までの存在によって増加する、請求項１９記載の方法。