MXPA01011046A - Novedosas condiciones de reaccion para la escicion de teres de sililo en la preparacion de paclitaxel (taxol, marca registrada) y analogos de paclitaxel. - Google Patents
Novedosas condiciones de reaccion para la escicion de teres de sililo en la preparacion de paclitaxel (taxol, marca registrada) y analogos de paclitaxel.Info
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Abstract
Se describen novedosas condiciones de reaccion para la escision de eteres de sililo a partir de precursores de taxano protegidos con sililo, para producir paclitaxel y analogos del paclitaxe1, con alto rendimiento y calidad. El paclitaxel se prepara a partir de un precursor de taxano mediante el tratamiento del precursor de taxano con un acido fuerte tal como el acido trifluoroacetico en un solvente tal como una solucion acuosa de acido acetico, de manera tal que la cantidad y numero de reacciones secundarias e impurezas de taxano se minimicen significativamente. Tambien se describen los metodos de cristalizacion para el aislamiento del paclitaxel en cualesquiera de las dos formas cristalinas A o B. El paclitaxel y los analogos del paclitaxel son agentes anticancerosos.
Description
NOVEDOSAS CONDICIONES DE REACCIÓN PARA LA ESCISIÓN DE ÉTERES
DE SILILO EN LA PREPARACIÓN DE PACLITAXEL (TAXOL, MARCA REGISTRADA) Y ANÁLOGOS DEL PACLITAXEL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se enfoca a condiciones de reacción para la escisión de éteres de sililo a partir de precursores de taxano protegidos con sililo, para producir paclitaxel (TaxolMR) y análogos del paclitaxel. Más específicamente la invención se enfoca a un proceso para la preparación de paclitaxel a partir de un precursor de taxano, el cual comprende las etapas de tratar el precursor de taxano con un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético, en una solución acuosa de ácido débil, tal como una solución acuosa de ácido acético, de manera tal que se minimice la cantidad y número de reacciones secundarias que conduzcan a impurezas del taxano, indeseables, y aislar el producto en un solvente, que produzca paclitaxel en cualesquiera de las dos formas cristalinas, la forma A o la forma B.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los taxanos son compuestos de diterpeno que
REF.: 132465 encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, los taxanos que contienen grupos cicloalquilo o heterocíclicos de arilo, en la cadena lateral C-13, encuentran utilidad como agentes anticancerosos. Los taxanos incluyen el paclitaxel, la cefalomanina, taxol c, 10-desacetilpaclitaxel, 10-desacetilcefalomanina, 7-ß-xilosilpaclitaxel, bacatina-III, 10-desacetilbacatina III, 7-ß-xilosil-10-desacetil cefalomanina, 7-ß-xilosil-10-desacetilbacatina III, 7-ß-xilosilbacatina III, y 10-desacetil-taxol c. El paclitaxel (TaxolMR) , un compuesto de taxano de diterpeno, es un producto natural extraído a partir de la corteza del árbol de tejo del pacifico, Taxus Brevifolia . Se ha demostrado que tiene una excelente actividad en contra de tumores en modelos animales in vivo, y estudios recientes han elucidado su modo de acción único, el cual involucra la polimerización anormal de la tubulina y la ruptura de la mitosis durante el ciclo celular. El TaxolMR ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de cáncer de ovarios avanzado, refractario, cáncer de mama, cáncer de pulmón en las células no pequeñas y más recientemente, en el Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Los resultados de los estudios clínicos del paclitaxel se encuentran en gran cantidad en periódicos científicos y han sido revisados por numerosos autores, tales como Rowinsky y Donehower en "The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cáncer Chemotherapeutics", Phamac. Ther. , 55, pp. 35-84 (1991); Spencer and Faulds, Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cáncer, Drugs, 48 (5), pp. 794-847 (1994); K.C. Nicolau et al., Chemistry and Biology of Taxol, Angew. Chem . , fnt . Ed. Eng. , 33, pp. 15-44 (1994); F. A. Holmes, A.P. Kudelka, J.J. Kavanaugh, M.H. Huber, J.A. Ajani, and V. Valero, "Taxane Anticancer Agents-Basic Science and Current Status", edited by Gunda I. Georg, Thomas C. Chen, Iwao Ojima, and Dolotrai M. Vyas, pp. 31-57 American Chemical Society, Wash., D.C. (1995); Susan G. Arbuck and Barbara Blaylock, "TaxolMR Science and Applications", edited by Matthew Suffness, pp. 379-416, CRC Press, Boca Ratón, FL (1995) y las referencias citadas en los mismos. La estructura del TaxolMR se muestra a continuación junto con el sistema de numeración convencional para moléculas que pertenezcan a la clase del Taxano; ese sistema de numeración se emplea también en esta solicitud:
Con referencia a la numeración del taxano, la
IQ referencia a un carbón particular en la estructura del taxano se indicará, en toda esta solicitud, mediante un "C- número", lo cual significa el carbono en el taxano de acuerdo con el sistema de numeración anterior. Por ejemplo, "C-13" se refiere al carbono en la posición 13 en el anillo
15 del taxano, como se presento anteriormente, que tiene una cadena lateral unida al mismo. Los taxanos naturales tales como el paclitaxel, el 10-desacetilpaclitaxel y la bacatina III pueden extraerse a partir de la corteza del tronco de
20 diferentes especies de Taxus (tejo) . El paclitaxel, en particular, puede extraerse de la corteza interior del Taxus brevi folia . Aunque el T. brevifolia es un árbol relativamente común en el pacífico noroccidental, es una planta de lento crecimiento y es autóctono de los bosques
25 viejos amenazados ecológicamente en esta área, y su
-sataa.
recolección se esta restringiendo cada vez más y más debido a preocupaciones ambientales. Como los rendimientos del paclitaxel extraído a partir del T. brevifolia son en general bajos, del orden de 100 mg/kg, se han desarrollado métodos semisintéticos para producir paclitaxel a partir de la bacatina III y de la 10-desacetilbacatina. La bacatina III, la 10-desacetilbacatina, así como otros precursores del paclitaxel, pueden aislarse a partir de las agujas del tejo europeo, Taxus baca ta , en cantidades relativamente mayores, por ejemplo aproximadamente 300 mg/kg de 10-desacetilbacatina pueden obtenerse a partir de las hojas del tejo. Aunque las agujas del tejo proporcionan generalmente un suministro adecuado de los materiales de partida necesarios para sintetizar el paclitaxel, el suministro no es inagotable y otros métodos que faciliten el dilema del suministro y que produzcan cantidades apropiadas de paclitaxel, han llegado a ser una prioridad. La técnica ha continuado así en la búsqueda de rutas sintéticas, incluyendo semisintéticas, para la preparación de los taxanos naturales tales como el paclitaxel, así como la preparación de análogos del paclitaxel y compuestos similares al paclitaxel, de segunda y tercera generación, del mismo. Usando un proceso semisintético se puede preparar el paclitaxel a partir de numerosos precursores del paclitaxel, alguno de los cuales tienen grupos protectores en los mismos, particularmente en la posición C-7 en el anillo de taxano y en la posición 2' en la cadena lateral 5 que esta conectada a la posición C-13. El paclitaxel puede prepararse fácilmente mediante la desprotección de estos precursores del paclitaxel. En la literatura se han reportado varios métodos para la escisión de los éteres de sililo. Sin
10 embargo, cuando se aplicaron a los precursores del taxano protegidos con sililo, la mayoría de estos procedimientos generaron reacciones secundarias y muchas impurezas. En el caso del paclitaxel la impureza más prominente es el 10- desacetiltaxol. Algunas de las otras reacciones secundarias
15 que se sabe que ocurren son: la apertura del anillo de oxetano, la pérdida del grupo hidroxilo C-l seguida de la contracción del anillo para producir un anillo de cinco miembros y la epimerización en C-7. Con referencia al paclitaxel, este compuesto
20 exhibe polimorfismo. LA forma cristalina A se obtiene predominantemente a partir de sistemas de solventes no acuosos y la forma cristalina B se obtiene predominantemente a partir de sistemas de solvente acuosos. La forma A del paclitaxel es la forma cristalina preferida y es la que se
25 ha presentado ante la Administración de alimentos y fármacos
?ji ^ggg^^£^ ^^ de los Estados Unidos de Norteamérica. La presente invención se refiere a novedosas condiciones de reacción para la escisión de éteres de sililo a partir de precursores de taxano protegidos con sililo, que produzcan paclitaxel y análogos del paclitaxel, de alta calidad. También incluidos se encuentran los protocolos de cristalización que pueden producir cualesquiera de las dos formas cristalinas del paclitaxel, la forma A o la forma B.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de paclitaxel y análogos del paclitaxel, de alta calidad, a partir de taxano de fórmula I.
(i) en donde: Ri = CH3, c-C6Hn, C6H5, p-CH3-C6H4 0 p-N02-C6H4; R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, C6H5, p-N02-C6H4, C-C3H5, C-C H7, C-C5H9 0 OCH3; R3 = (CH(CH3)2)2OCH3, (CH2CH3)3, (CH3)3 0
(C(CH3)3) (CH3)2;
R = H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 0 COC H9;
Rs =
R6 = H, F, OH, OCH3, OSi (CH2CH3) 3, OSi(C(CH3)3) (CH3)2 o OC(CH3)2OCH3;
R7 = C6H5, C(CH3)3 O CH(CH3)2; y
R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)30, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo.
De conformidad con la presente, el paclitaxel y los análogos del paclitaxel pueden prepararse a partir de precursores de taxano protegidos con sililo, de fórmula I, mediante un proceso que comprende las etapas de:
(a) preparar una solución de un precursor de taxano en un ácido orgánico débil;
(b) preparar una solución compuesta de un ácido fuerte en el ácido orgánico débil y agua;
(c) adicionar la solución de la etapa (b) a la etapa (a) ;
(d) agitar la mezcla de reacción formada en la etapa (c) ;
(e) enfriar súbitamente la mezcla de reacción (para prevenir la degradación del producto durante el procesado subsiguiente) ;
(f) adicionar agua y extraer el producto usando un solvente orgánico;
(g) separar la capa orgánica de la capa acuosa; y
(h) aislar el paclitaxel o análogo del paclitaxel, de la capa orgánica.
Los ácidos orgánicos débiles, apropiados para el uso en la presente invención incluyen, aunque no están limitados a, ácidos alcanoicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares. El ácido acético y el ácido fórmico son los ácidos orgánicos débiles preferidos y el ácido acético es el más preferido.
Los ácidos fuertes apropiados para el uso en el proceso de esta invención incluyen, aunque no están limitados a, ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; ácidos orgánicos fuertes tales como el ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares; y resinas acidas fuertes tales como el Amberlyst-15, Nafion y similares. Los ácidos fuertes preferidos incluyen los ácidos orgánicos fuertes y el ácido trifluoroacético es el más preferido.
En la etapa (d) de la presente invención, la mezcla de reacción se agita preferentemente a temperatura 5 ambiente hasta que se consume el precursor de taxano.
En una modalidad preferida de la presente invención, la relación volumétrica del ácido orgánico débil respecto al agua, en la mezcla de reacción, no es mayor que aproximadamente 3:1.
10 En la etapa (e) del proceso de la invención, la mezcla de reacción preferentemente se enfría súbitamente con una base. Las bases apropiadas para el uso en esta invención incluyen, aunque no están limitadas a, los carboxilatos de 1 a 6 átomos de carbono de metal alcalino
15 tales como el acetato de sodio, acetato de potasio y similares; las tri (alcohol de 1 a 4 átomos de carbono) aminas tales como la trietanolamina y similares; y las dialquilaminas tales como la diisopropilamina y similares. Las bases preferidas incluyen los carboxilatos de
20 1 a 6 átomos de carbono de metal alcalino y el acetato de sodio es el más preferido.
En otra modalidad preferida el solvente orgánico usado en la etapa (f) del proceso de esta invención
a)--&!íife«a>--atoA?? es un solvente orgánico inmiscible en agua. Los solventes orgánicos inmiscibles en agua, apropiados para el uso en esta invención incluyen, aunque no están limitados a, los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano y similares; los carboxilatos de 1 a 6 átomos de carbono de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tales como el acetato de etilo y similares; y las cetonas tales como la metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares; y mezclas de las mismas. Los solventes orgánicos inmiscibles en agua, preferidos, incluyen los hidrocarburos halogenados y el diclorometano es el más preferido.
Los procedimientos de aislamiento útiles en la etapa (h) de esta invención incluyen los procedimientos convencionales bien conocidos que incluyen, aunque no están limitados a, la eliminación del solvente orgánico o la adición de un antisolvente.
En una modalidad preferida de la presente invención, los precursores de taxano de fórmula I se convierten en paclitaxel y análogos del paclitaxel de fórmula II
en donde: Rx = CH3, c-C6Hn, C6H5, p-CH3-C6H4 o p-N02-C6H4; R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, C6H5, p-N02-C6H4, c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 O 0CH3;
R4 = H, CH3, C6H5, COCH3, C0C6H5 O C0C4H9;
Rs =
R7 = C6H5, C(CH3)3 o CH(CH3)2; y
R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3C0, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)30, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo.
Con referencia al paclitaxel, la forma cristalina A se aisla mediante intercambio con solventes de la capa orgánica de la etapa (h) en un alcohol, tal como etanol, isopropanol o similar, o en una cetona, tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o similares, o en un éster, tal como acetato de etilo, acetato de n-butilo o similares, seguido de la adición de un solvente de hidrocarburo, tal co o hexano, heptano, ciciohexano o similar, preferentemente isopropanol, seguido por heptano. La fórmula cristalina B se aisla mediante intercambio con solventes de la capa orgánica de la etapa (h) en un solvente miscible en agua, tal como ácido acético, acetona, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similar, seguido de la adición de agua, preferentemente acetona o ácido acético, seguido de la adición de agua.
Durante la cristalización de la forma A del paclitaxel, en isopropanol, la pasta líquida cristalina sufre un intercambio de fases. Inicialmente, la pasta líquida cristalina permanece muy rala durante varias horas, luego sufre un intercambio de fases y se espesa. Después de
X un tiempo de 1 a 2 horas la pasta liquida se vuelve más rala nuevamente. El rendimiento del producto es bajo si la pasta líquida se filtra durante las primeras etapas de la fase de pasta líquida rala y la pasta líquida cristalina es difícil de filtrar durante la etapa de la fase de pasta líquida espesa. Por lo tanto, la pasta líquida cristalina se filtra solamente después de que haya sufrido la transición de fases completa. Se ha encontrado que la adición de pequeñas cantidades de agua (es decir, de hasta aproximadamente 3% (p/v) ) , acelera la transición de fases desde la fase de pasta liquida rala, inicial, hasta la fase de pasta líquida espesa, final. La adición de agua ayuda también a mejorar las características de filtración de la pasta líquida cristalina y el rendimiento total del producto.
La presente invención se describe además con referencia a los ejemplos de trabajo. Los ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustración de la presente invención y no deberán considerarse como una limitación del alcance o espíritu de la invención. Deberá entenderse que pueden existir otras modalidades que caigan dentro del espíritu y alcance de la invención, como se encuentran definidos por las reivindicaciones anexas en la misma.
Ejemplo 1
Preparación del análogo de paclitaxel III a partir del precursor de taxano IV
A una solución del precursor de taxano IV en ácido acético (69 ml) se adicionó una solución de ácido trifluoroacético en ácido acético (39 ml, solución 1 mmolar preparada disolviendo 23.4 gramos de ácido trifluoroacético en 120 ml de agua y 69 ml de ácido acético) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y se enfrío súbitamente con solución acuosa de acetato de sodio al 40% (6 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición de diclorometano (200 ml) y agua (50 ml) . La mezcla bifásica se agitó durante 20 minutos antes de separar la capa orgánica.
La capa orgánica se lavó con agua (3X100 ml) se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó para proporcionar 6.9 gramos del producto crudo. La cristalización del material crudo en etanol/heptano (1:1) dio 4.2 gramos del compuesto del título (76 %) .
ESILRMS M+ calculado para C47H51NO15 : 869 . Encontrado 869
Análisis calculado para C47H5?NO?s : C, 64 . 89 ; H, 5 . 91 ; N, 1 . 61 . Encontrado : C, 64 . 79 : H, 5 . 82 ; N, 1 . 54 .
Ejemplo 2
Preparación de Paclitaxel a partir del material de partida de taxano V
Éster 6, 12b-bis (acetiloxi) -12- (benzoiloxi) - 2a,3, 4 ,4a,5, 6, 9,10 , 11 , 12 , 12a, 12b-dodecahidro-ll-hidroxi- 4a,8 , 13 , 13-tetrametil-5-oxo-4- [ (trietilsilil) oxi] -7 ,11- metano-lH-ciclodeca[3, 4] -benz [1,2-b] oxet-9-ilico del ácido [2aR- [2aa, 4ß , 4aß , 6ß , 9a (4S , 5R ) , lla, 12a, 12aa, 12ba] ] -4 , 5- Dihidro-2 , 4-difenil-5-oxazolcarboxilico
20 Intermediario 25
^^^JÍ^^^=^
Paclitaxel
Se disolvió el material de parida de taxano V
(15 g, 15.8 milimoles) en ácido acético glacial (129 ml) . A esto se adicionó una solución de ácido trifluoroacético (7.7 ml, 100 milimoles) en ácido acético glacial (25 ml) y agua
(41 ml) , a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción (de 5 a 7 horas) se adicionó una solución de NaOAc
(9 g, 109.7 milimoles) en agua (32 ml) para enfriar súbitamente la reacción. Se adicionaron diclorometano (146 ml) y agua (100 ml) y la mezcla bifásica se agitó por al menos 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa agotada se extrajo con diclorometano (100 ml) . Las capas ricas en diclorometano se combinaron y lavaron tres veces con agua (75 ml cada vez) para dar el intermediario de paclitaxel VI. Se adicionó trietilamina (29.6 ml, 212.4 milimoles) a la solución rica en diclorometano mientras se mantenía la temperatura a menos de 25 °C. Después de finalizar la conversión del intermediario VI en paclitaxel (aproximadamente 3 horas) , se adicionó una solución de ácido sulfúrico (25 ml) en agua (225 ml) para enfriar la reacción súbitamente, mientras se mantenía la temperatura a menos de 25 °C. Las capas se separaron y la capa rica en diclorometano se lavó varias veces con agua (75 ml cada vez) para eliminar el ácido acético residual y la trietilamina. La capa rica en diclorometano se intercambió con solvente hacia isopropanol (aproximadamente 300 ml) a una temperatura no mayor que 40 °C. La solución rica en isopropanol se concentró hasta aproximadamente 227 ml a una temperatura de 25 a 40 °C. La solución se calentó hasta una temperatura de 48 a 52 °C para disolver cualquier cantidad de paclitaxel precipitada. El contenido de agua de la solución de isopropanol se ajustó hasta aproximadamente 3 % (p/v) con agua purificada y luego se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente para iniciar la cristalización. Después de la finalización de la transición de fases de la pasta líquida cristalina, de rala-espesa-rala, la pasta líquida se enfrió adicionalmente hasta una temperatura de 0 a 5 °C para finalizar la cristalización. La pasta líquida cristalina se filtró, se lavó con isopropanol frío y se secó in vacuo a menos de 50 °C para proporcionar 11.7 g (86.9 M %, área de HPLC de 98.5 %) de paclitaxel.
Ejemplo 3
Preparación de Paclitaxel a partir de material de partida de taxano Vil Éster 6 , 12b-bis (acetiloxi) -12- (benzoiloxi) - 2a, 3 , 4 , 4a, 5 , 6 , 9 , 10 , 11 , 12 , 12a , 12b-dodecahidro-ll-hidroxi- 4a , 8 , 13 , 13-tetrametil-5-oxo-4- [ (trietilsilil) oxi] -7 , 11- metano-lH-ciclodeca [3 , 4] -benz [1 , 2-b] oxet-9-ilico del ácido [2aR- [2aa , 4ß , 4a , 6ß , 9a (aR* , ßS*) , lla , 12a , 12aa , 12ba] ] -ß- (Benzoilamino) -a- (l-metoxi-l-metil-etoxi)bencenpropanoico
20 Paclitaxel
El material de partida de taxano VII (40 g, 37.3 milimoles) se disolvió en ácido acético glacial (355
25
ri^^^^g^^^^Hj^^^» ml) y a ésto se adicionó una solución de ácido trifluoroacético (23.4 g, 205.1 milimoles) en agua (120 ml) y ácido acético glacial (89 ml) a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción (de 5 a 7 horas), se adicionó una solución de NaOAc.3H20 (35.5 g, 228.3 milimoles) en agua (66 ml) para enfriar súbitamente la reacción. Se adicionaron diclorometano (400 ml) y agua adicional (266 ml) y la mezcla bifásica se agitó al menos por 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa agotada se extrajo con diclorometano (268 ml) . Las capas ricas en diclorometano se combinaron y se lavaron 3 veces con agua (475 ml cada vez) . Las capa rica en diclorometano se intercambió con solvente hacia isopropanol (aproximadamente 800 ml) a una temperatura no mayor de 40 °C. La solución rica en isopropanol se concentró hasta aproximadamente 621 ml a una temperatura de 25 a 40 °C. La solución se calentó hasta una temperatura de 48 a 52 °C para disolver cualquier cantidad de paclitaxel precipitada. El contenido de agua de la solución de isopropanol se ajustó hasta aproximadamente 3% (p/v) adicionando agua purificada y luego se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente para iniciar la cristalización. Después de finalizar la transición de fases de la pasta líquida cristalina, de rala- espesa-rala, la pasta líquida se enfrió adicionalmente hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C para finalizar la
cristalización. La pasta líquida se filtró, se lavó con isopropanol frío y se secó in vacuo a menos de 50 °C para proporcionar 25.8 g (81 % M, área de HPLC de 98.8 %) de paclitaxel. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (25)
1. un proceso para la preparación de paclitaxel o un análogo de paclitaxel a partir de un precursor de taxano de fórmula I en donde: Ri = CH3, c-CeHn, C6H5, p-CH3-C6H4 O p-N02-C6H4; R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, C6H5, p-N02-C6H4, c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 O OCH3; R3 = (CH(CH3)2)2OCH3, (CH2CH3)3, (CH3)3 O (C(CH3)3) (CH3)2; R4 H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 O COC4H9; Rs R6 = H, F, OH, OCH3, OSÍ(CH2CH3)3, OSÍ(C(CH3)3) (CH3)2 o 0C(CH3)20CH3; R7 = C6H5, C(CH3)3 o CH(CH3)2; y Rß C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)30, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo; el proceso está caracterizado porque comprende las etapas de: (a) preparar una solución de un precursor de ^.^.ffi^hm.-.^^^^.. taxano en un ácido orgánico débil; (b) preparar una solución compuesta de un ácido fuerte en el ácido orgánico débil y agua; (c) adicionar la solución de la etapa (b) a la etapa (a) ; (d) agitar la mezcla de reacción formada en la etapa (c) ; (e) enfriar súbitamente la mezcla de reacción (f) adicionar agua y extraer el producto usando un solvente orgánico; (g) separar la capa orgánica de la capa acuosa; y (h) aislar el producto de la capa orgánica.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula IV se convierte en un compuesto de fórmula III
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula VII se convierte en paclitaxel.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido orgánico débil es el ácido acético o el ácido fórmico.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido orgánico débil es el ácido acético.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido fuerte en la etapa (b) es un ácido mineral, un ácido orgánico fuerte o una resina acida fuerte.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el ácido fuerte es el ácido trifluoroacético. .., -483-
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación volumétrica del ácido orgánico débil con respecto al agua, en la mezcla de reacción, no es mayor que aproximadamente 5 3:1.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de enfriamiento súbito (e) comprende un reactivo de enfriamiento súbito, seleccionado del grupo que consiste de 10 acetato de sodio, trietanolamina y diisopropilamina.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el reactivo de enfriamiento súbito es el acetato de sodio.
11. El proceso de conformidad con la 15 reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico en la etapa.de extracción (f) es un solvente inmiscible en agua .
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente orgánico 20 se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, acetato de etilo, metiletilcetona y metilisobutilcetona.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el solvente orgánico es el diclorometano.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (d) comprende además la agitación de la mezcla de reacción formada en la etapa (c) a temperatura ambiente, hasta que se consuma el precursor de taxano.
15. El proceso de conformidad con la 10 reivindicación 1, caracterizado porque sirve para la preparación del paclitaxel o un análogo de paclitaxel de fórmula II en donde: Ri = CH3, c-CeHii, C6H5, p-CH3-C6H4 o p-N02-C6H4; R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, 25 (CH2)4CH3, C6H5, p-N02-C5H4, c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 o OCH3; agMgi^É|Éá|¡ggÉg^^^£ R4 = H, CH3 , C6H5 , COCH3, C0C6H5 o COC4H9 ; Rs = O OH R7 = CeH5, C(CH3)3 o CH(CH3)2; y R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)3?, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula V -te^^jfctfe.. 10 se convierte en un intermediario de paclitaxel de fórmula VI
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el producto de la etapas (a) a (g) es el paclitaxel y porque la etapa (h) de 25 ^tt^=gjü^^m aislamiento comprende un intercambio con solventes, de la capa orgánica de la etapa (g) hacia un solvente de cristalización apropiado para la cristalización del paclitaxel en la forma A o en la forma B.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente para la cristalización del paclitaxel en la forma cristalina A esta compuesto de un sistema de dos solventes con heptano como el no solvente y acetato de etilo, acetona, etanol o isopropanol, como el solvente.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente para la cristalización del paclitaxel en la forma cristalina A es el isopropanol .
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente para la cristalización del paclitaxel en la forma cristalina B esta compuesto de un sistema de dos solventes con agua como el no solvente y ácido acético, acetona, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo, como el solvente .
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente para la »«-«.«->.-- < -- -cristalización del paclitaxel en la forma cristalina B es acetona y agua.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente para la cristalización de paclitaxel en la forma cristalina B es ácido acético y agua.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el contenido de agua de la solución de cristalización en isopropanol puede ser de hasta aproximadamente 3% (p/v) para el aislamiento del paclitaxel en la forma cristalina A.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la forma A del paclitaxel sufre una transición de fases de la pasta líquida cristalina, que se acelera mediante la presencia de hasta aproximadamente 3% (p/v) de agua en el solvente de cristalización.
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el rendimiento de la forma A del paclitaxel se incrementa mediante la presencia de hasta aproximadamente 3% (p/v) de agua en el solvente de cristalización.
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