ITMI990417A1 - Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatina - Google Patents

Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatina

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ITMI990417A1 IT1999MI000417A ITMI990417A ITMI990417A1 IT MI990417 A1 ITMI990417 A1 IT MI990417A1 IT 1999MI000417 A IT1999MI000417 A IT 1999MI000417A IT MI990417 A ITMI990417 A IT MI990417A IT MI990417 A1 ITMI990417 A1 IT MI990417A1
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI TASSANI DA 10-
DESACETILBACCATINA III”
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatina III.
Il Paclitaxel è un noto farmaco antitumorale a struttura tassanica la cui preparazione industriale ha posto problemi di non facile soluzione.
Inizialmente isolato e prodotto per estrazione dalle cortecce del tronco di Taxus brevifolia, il Pacìitaxel viene oggi sintetizzato a partire dalla 10-desacetilbaccatina III, un intermedio presente nelle foglie di diverse specie di tasso, in modo particolare in quelle di Taxus baccata L., eliminando così problemi di tipo ambientale connessi alla disponibilità della corteccia di T. brevifolia.
Numerosi sono i metodi di sintesi riportati in letteratura: nel brevetto US Re.
34,277 (reissue del brevetto US 4,924,011), viene riportata la semisintesi del Pacìitaxel partendo dalla 10-desacetilbaccatina III protetta all'idrossile in C-7 con un gruppo trialchilsilile, in particolare trietilsilile, ed in posizione 10 con un gruppo acetile. In WO 98/08832, la protezione dell'idrossile in C-7 viene effettuata utilizzando un gruppo tricloroacetile. Il derivato della baccatina III così protetto viene fatto reagire con bromuro di acetile e successivamente con l'opportuno derivato fenilisoserinico per ottenere, a seguito della deprotezione dei gruppi idrossilici in 7 e 2', e benzoilazione del'ammina, il Paclitaxel.
In WO 93/06094, il Paclitaxel viene preparato facendo reagire un composto beta-lattamico con 7-trietilsilil-baccatina III. A seguito della deprotezione in ambiente acido si ottiene il prodotto desiderato.
In US 5 476 954, la sintesi del Paclitaxel viene effettuata a partire dalla 10-desacetilbaccatina III proteggendo l'idrossile in C-7 con 2,2,2,tricloroetossicarbonile (Trac) e l'idrossile in C-10 con lo stesso Trac o con un gruppo acetile.
E' pertanto evidente che il passaggio critico per la sintesi del Paclitaxel è la esterificazione selettiva in C-7 con un gruppo facilmente e selettivamente rimovibile. Fino ad oggi l'intermedio chiave è stato considerato la 7-trietilsilildesacetilbaccatina III. La resa di reazione descritta per la derivatizzazione della 10-desacetilbaccatina III a 7-trietilsilil-10-desacetiIbaccatina III è circa dell'85% con un impiego da 5 a 20 moli di reagente sfidante. Anche la resa della successiva acetilazione a dare la 7-trietilsilibaccatina III è circa dell'85%.
I brevetti US 5 621 121 e US 5 637 723 descrivono la sintesi di tassani, Paclitaxel incluso, per reazione di baccatina III o 10-deacetilbaccatina III opportunamente protette con acido ossazolidin-5-carbossilico recante in posizione 2 un gruppo fenile sostituito da gruppi alcossi (US 5 621 121) o da gruppi trialogenoalchile, in particolare triclorometile (US 5 637 723), seguita da rimozione dei gruppi protettori con apertura dell'anello ossazolidinico.
I gruppi protettori indicati come particolarmente adatti comprendono gruppi sfidici 2,2,2,-tricloroetossicarbonile o 2-(2(triclorometil)propossi)carbonile.
Sostanzialmente gli stessi metodi sono utilizzabili anche per la preparazione del docetaxel, un altro noto derivato tassanico di largo impiego clinico.
Si è ora trovato un metodo di sintesi di tassani, in particolare del Paclitaxel e del docetaxel, che consente di raggiungere rese più elevate rispetto ai metodi noti.
Il metodo dell'invenzione, riportato nello schema, prevede:
a) la protezione simultanea con acido tricloroacetico dei gruppi idrossile in posizione 7 e 10 della 10-deacetilbaccatina III;
b) la successiva esterificazione dell'idrossile in 13 per reazione con un composto di formula (VII):
dove R può essere tert.butossicarbonile, benzoile 0 il residuo di un acido alifatico lineare o ramificato e R1 può essere fenile o una catena alchilica o alchenilica lineare o ramificata;
c) la rimozione dei gruppi protettori tricloroacetici;
d) l'opzionale acetilazione selettiva dell'idrossile in posizione 10, per i prodotti in cui R2 è acetile;
e) l'idrolisi acida dell'anello ossazolidinico.
Il metodo dell'invenzione si discosta da quelli noti per la sequenza di reazioni impiegate che consentono una semplificazione dei procedimenti noti sopra citati e un sostanziale miglioramento delle rese ottenibili.
Lo stadio a) viene effettuato in modo di per sé convenzionale con anidride tricloroacetica in opportuni solventi e in presenza di basi quali piridina, trietilammina e simili.
L’esterificazione con il derivato dell'acido ossazolidin-5-carbossilico viene condotta in presenza di un agente condensante quale dicicloesilcarbodiimide o altri agenti noti, in un solvente organico anidro, preferibilmente idrocarburi alifatici, aromatici o clorurati, a temperature comprese tra la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione del solvente.
L'estere ossazolidinico ottenuto viene quindi deprotetto rimuovendo i gruppi 7-e 10-tricloroacetossi per trattamento con in alcoli alifatici, preferibilmente in metanolo.
L'acetilazione selettiva dell'idrossile in posizione 10 viene effettuata con anidride acetica in presenza di sali di cerio III, scandio o itterbio, in un solvente quale tetraidrofurano, diclorometano, etile acetato, a temperature comprese tra 5 e 40°C.
Il trattamento con acidi organici o inorganici in solventi quali metanolo, etanolo, tetraidrofurano, a temperature comprese tra -2 e 2°C circa porta alla formazione del derivato tassanico desiderato. L'uso dell'acido formico in tetraidrofurano a una temperatura di 0°C è particolarmente preferito.
Gli intermedi ossazolidinici sono noti oppure possono essere preparati con metodi noti, per reazione di un estere isoserinico con 4-metossi-benzaldeide.
Nella formazione dell’ossazolidina risulta particolarmente importante la scelta dell'aldeide anisica in quanto l'acido ossazolidinico, contrariamente ai metodi descritti in US 5 621 121, 5 637 723 (Rhòne-Poulenc Rorer), e 5 821 363 (Upjohn), può agevolmente essere cristallizzato e portato ad un rapporto isomerico 95:5 che è estremamente utile e vantaggioso per il passaggio successivo. L'acido ossazolidincarbossilico ottenibile con l'aldeide anisica è inoltre particolarmente stabile nelle fasi di deprotezione dell'estere tricloroacetico e nella successiva fase di acetilazione. In queste condizioni, la 2,4-dimetossibenzaldeide impiegata in US 5 821 363 o il cloralio o la p-triclorometil-benzaldeide descritti in US 5 621 121 e 5 637 723 (Rhòne-Poulenc Rorer) non sono sufficientemente stabili.
Il procedimento dell'invenzione, oltre alla preparazione di Paclitaxel (R = benzoile, R, = fenile) e di docetaxel (R = tert.butossicarbonile, R, - fenile), consente anche la preparazione efficiente e conveniente di altri derivati tassanici.
I composti di formula IV non sono stati descritti in precedenza e costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione, come intermedi utili per la sintesi di derivati tassanici.
I seguenti Esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1 - Preparazione di 7,10-di-tricloroacetil-10-desacetilbaccatina III. A una soluzione di 10 g di 10-desacetilbaccatina III (18,4 mmol) in 125 ml di metilene cloruro anidro e 42 ml di piridina si aggiungono gocciolando 4,77 ml di anidride tricloroacetica (42,32 mmol). Si mantiene la miscela di reazione sotto agitazione per tre ore o in ogni caso fino a reazione completa controllata per TLC su gel di silice usando come eluente una miscela n-esano/etile acetato 5:5. A fine reazione si aggiungono 5 ml di metanolo per distruggere l'eccesso di anidride tricloroacetica e quindi acqua. Si lava accuratamente la fase organica con acqua acida per HC1 per eliminare la piridina, mentre si disidrata la rimanente fase organica su MgSO4 e si concentra a secco sotto vuoto. Si ottiene un solido giallino (17 g) che dopo cristallizzazione da cloroformio mostra le seguenti caratteristiche chimiche e spettroscopiche:
Esempio 2 - Preparazione di 13-(2-(4-metossibenziliden)-N-benzoil-4-fenilossazolidil-)- 10-desacetilbaccatina III.
Si sciolgono 17 g di 7, 10-ditricloracetil-1 0-desacetilbaccatina III in 250 mi di toluene anidro e sotto agitazione si addizionano 12,6 g di acido 2-(4-metossifenil)-N-benzoil-4-fenil-ossazolidin-5-carbossiIico e 6 g di DCC. Dopo agitazione per una notte a 40°C si filtra la miscela di reazione e si concentra a secco. Si scioglie il residuo in 300 mi di metanolo/tetraidrofurano e si aggiungono 24 mi di una soluzione acquosa di NH3 2M. Dopo 1,5 ore a temperatura ambiente si concentra sotto vuoto la miscela di reazione a piccolo volume, quindi si diluisce con acqua e si estrae il tutto con etile acetato. Si concentra a secco l’estratto e si purifica il residuo su colonna di gel di silice eluendo il prodotto con una miscela di etile acetato/etere di petrolio 1:1. Si ottengono 16,8 g di prodotto del titolo con p.f. 135°C e [a]D= -58° (MeOH, C = 0,5).
Esempio 3 - Preparazione di 13-(2-(4-metossibenziliden)-N-benzoil-4-feniI-ossazolidil)-baccatina III.
A una soluzione di 13,7 g di prodotto dell'esempio II in 200 ml di tetraidrofurano si aggiungono 56 ml di una sospensione al 10% di in tetraidrofurano, seguiti da 5,5 ml di anidride acetica. Dopo agitazione per una notte a temperatura ambiente si filtra la miscela di reazione, si tratta il filtrato con metanolo e si concentra a piccolo volume; si diluisce il tutto con H2O e si estrae il prodotto con etile acetato. Si ottengono 12 g (84%) di 13-(2-(4-metossibenziliden)-N-benzoil-4-fenil-ossazolidil-)-baccatina III avente le seguenti caratteristiche fisiche e spettroscopiche:
Esempio 4 - Preparazione Paclitaxel
12 g di 13-(2-(4-metossibenziliden)-N-benzoil-4-fenil-ossazoli-dil-)-baccatina III sono sciolti in 50 ml di tetraidrofurano ed addizionati a 0°C di 5 ml di acido formico; si lascia la miscela di reazione sotto agitazione a 0°C per tre ore, quindi si diluisce con acqua, si neutralizza l'acido formico con KHCO3 e si estrae ripetutamente la sospensione con etile acetato. Si lavano con acqua gli estratti etero acetici e si concentra a volume ridotto. Dopo cristallizzazione dallo stesso solvente si ottengono 10,5 g di Paclitaxel avente le caratteristiche chimico-fisiche e spettroscopiche rispondenti alla letteratura.
Esempio 5: Preparazione di Docetaxel.
Si sciolgono 17 g di 7,10-ditricloracetil-10-desacetilbaccatina III in 250 mi di toluene anidro e sotto agitazione si addizionano 11,6 g di acido 2-(4-metossifenil)-N-tert.butossicarbonil-4-fenil-ossazolidin-5-carbossilico e 6 g di DCC. Dopo agitazione per una notte a 40°C si filtra la miscela di reazione e si concentra a secco. Si scioglie il residuo in 300 mi di metanolo/tetraidrofurano e si aggiungono 24 ml di una soluzione acquosa di NH3 2M. Dòpo 1,5 ore a temperatura ambiente si concentra sotto vuoto la miscela di reazione a piccolo volume, quindi si diluisce con acqua e si estrae il tutto con etile acetato. Si concentra a secco l'estratto e 10 g di questo residuo, sciolti in THF, sono aggiunti a 0°C a 5 mi di acido formico. Si lascia la miscela di reazione sotto agitazione a 0°C per tre ore, quindi si diluisce con acqua, si neutralizza l’acido formico con KHCO3 e si estrae ripetutamente la sospensione con etile acetato. Si lavano con acqua gli estratti organici e si concentra a volume ridotto. Dopo cristallizzazione dallo stesso solvente si ottengono 9,2 g di docetaxel avente le caratteristiche chimico-fìsiche e spettroscopiche rispondenti alla letteratura.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione dei composti di formula I
    dove R può essere tert.butossicarbonile, benzoile o il residuo di un acido alifatico lineare o ramificato, R, può essere fenile o una catena alchilica o alchenilica lineare o ramificata e R2 può essere idrogeno o acetile, che comprende: a) la protezione simultanea con acido tricloroacetico dei gruppi idrossile in posizione 7 e 10 della 10-deacetilbaccatina III; b) la successiva esterificazione dell'idrossile in 13 per reazione con un composto di formula (VII):
    dove R può essere tert.butossicarbonile, benzoile o il residuo di un acido alifatico lineare o ramificato e R1 può essere fenile o una catena alchilica o alchenilica lineare o ramificata; c) la rimozione dei gruppi protettori tric loroacetici; d) l’opzionale acetilazione selettiva del gruppo idrossile in posizione 10; e) l'idrolisi acida dell'anello ossazolidinico.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui lo stadio b) viene effettuato in presenza di un agente condensante e di una base.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui l’agente condensante è la dicicloesilcarbodiimide e la base è piridina.
  4. 4. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la rimozione dei gruppi 7 e 10 tricloroacetossi viene effettuata per trattamento con in solventi alifatici.
  5. 5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui I'acetilazione selettiva dello stadio d) viene effettuata per reazione con anidride acetica in presenza di sali di cerio III, scandio o itterbio.
  6. 6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui lo stadio e) è effettuato con acidi organici o inorganici in alcoli alifatici o tetraidro furano.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui l'idrolisi è effettuata con acido formico.
  8. 8. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti per la preparazione di Paclitaxel (R = benzoile, = fenile, R2 = acetile) o docetaxel (R = tert.butossicarbonile,
    Intermedi di formula IV
    dove Re sono come definiti nella rivendicazione 1.
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