JP2002538155A - １０−デアセチルバカチンｉｉｉからタキサンを調製する方法 - Google Patents
１０−デアセチルバカチンｉｉｉからタキサンを調製する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
７−および１０−位がトリクロロアセチル基で保護されている１０−デアセチルバカチンＩＩＩを、式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させ、続いて、保護基を除去し、オキサゾリジン環を加水分解することによりタキサン誘導体を調製する方法。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、１０−デアセチルバカチンＩＩＩ（１０−ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃ
ｃａｔｉｎ ＩＩＩ）からタキサン（ｔａｘａｎｅ）を調製する方法に関する。
ｃａｔｉｎ ＩＩＩ）からタキサン（ｔａｘａｎｅ）を調製する方法に関する。
【０００２】 （背景技術） パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）は、その工業的製造が特に複雑であ
る、タキサン構造を有する既知の抗腫瘍薬である。
る、タキサン構造を有する既知の抗腫瘍薬である。
【０００３】 パクリタキセルは、最初に、Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの幹樹皮から
の抽出により単離され、現在では、イチイ（ｔａｘｕｓ）の異なる種の葉、特に
Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ Ｌの葉に存在する中間体である１０−デアセチル
バカチンＩＩＩから出発して合成され、それにより、Ｔ．ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ
の樹皮の入手性に関する環境問題を克服している。
の抽出により単離され、現在では、イチイ（ｔａｘｕｓ）の異なる種の葉、特に
Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ Ｌの葉に存在する中間体である１０−デアセチル
バカチンＩＩＩから出発して合成され、それにより、Ｔ．ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ
の樹皮の入手性に関する環境問題を克服している。
【０００４】 多くの合成法が文献に報告されており：米国再発行特許３４，２７７（ＵＳ４
，９２４，０１１の再発行）は、Ｃ−７ヒドロキシル基においてトリアルキルシ
リル基、特にトリエチルシリル基で保護され、１０−位においてアセチル基で保
護されている１０−デアセチルバカチンＩＩＩから出発してパクリタキセルを半
合成することを開示している。ＷＯ９８／０８８３２においては、Ｃ−７ヒドロ
キシル基の保護がトリクロロアセチル基を用いて実施されている。このように保
護されたバカチンＩＩＩ誘導体は、臭化アセチルと反応し、続いて、適当なフェ
ニルイソセリン誘導体と反応し、７および２’位におけるヒドロキシル基の脱保
護およびアミンのベンゾイル化に続いて、パクリタキセルが得られる。
，９２４，０１１の再発行）は、Ｃ−７ヒドロキシル基においてトリアルキルシ
リル基、特にトリエチルシリル基で保護され、１０−位においてアセチル基で保
護されている１０−デアセチルバカチンＩＩＩから出発してパクリタキセルを半
合成することを開示している。ＷＯ９８／０８８３２においては、Ｃ−７ヒドロ
キシル基の保護がトリクロロアセチル基を用いて実施されている。このように保
護されたバカチンＩＩＩ誘導体は、臭化アセチルと反応し、続いて、適当なフェ
ニルイソセリン誘導体と反応し、７および２’位におけるヒドロキシル基の脱保
護およびアミンのベンゾイル化に続いて、パクリタキセルが得られる。
【０００５】 ＷＯ９３／０６０９４においては、βラクタム型化合物を７−トリエチルシリ
ルバカチンＩＩＩと反応させることによりパクリタキセルが調製されている。所
望の生成物が、酸媒体中における脱保護により得られる。
ルバカチンＩＩＩと反応させることによりパクリタキセルが調製されている。所
望の生成物が、酸媒体中における脱保護により得られる。
【０００６】 ＵＳ５，４７６，９５４においては、１０−デアセチルバカチンＩＩＩから出
発して、Ｃ−７ヒドロキシルを２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）で保護し、Ｃ−１０ヒドロキシルをＴｒｏｃまたはアセチル基で保護す
ることによりパクリタキセルの合成が実施されている。
発して、Ｃ−７ヒドロキシルを２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔ
ｒｏｃ）で保護し、Ｃ−１０ヒドロキシルをＴｒｏｃまたはアセチル基で保護す
ることによりパクリタキセルの合成が実施されている。
【０００７】 従って、パクリタキセルの合成のための重要な工程が、容易かつ選択的に除去
し得る基でのＣ−７における選択的エステル化であることが明らかである。今ま
で、７−トリエチルシリル−デアセチルバカチンＩＩＩは重要な中間体であると
考えられてきた。５〜２０モルのシリル化剤を用いる１０−デアセチルバカチン
ＩＩＩから７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバカチンＩＩＩへの誘導に
ついて報告されている収率は約８５％である。その後の７−トリエチルシリルバ
カチンＩＩＩへのアセチル化の収率も８５％である。
し得る基でのＣ−７における選択的エステル化であることが明らかである。今ま
で、７−トリエチルシリル−デアセチルバカチンＩＩＩは重要な中間体であると
考えられてきた。５〜２０モルのシリル化剤を用いる１０−デアセチルバカチン
ＩＩＩから７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバカチンＩＩＩへの誘導に
ついて報告されている収率は約８５％である。その後の７−トリエチルシリルバ
カチンＩＩＩへのアセチル化の収率も８５％である。
【０００８】 ＵＳ５，６２１，１２１およびＵＳ５，６３７，７２３は、適当に保護された
バカチンＩＩＩまたは１０−デアセチルバカチンＩＩＩを、アルコキシ基（ＵＳ
５，６２１，１２１）またはトリハロアルキル基、特にトリクロロメチル（ＵＳ
５，６３７，７２３）で置換されたフェニル基を２−位に有するオキサゾリジン
−５−カルボン酸と反応させ、続いて、オキサゾリジン環の開環により脱保護す
ることによる、パクリタキセルを含むタキサン類の合成を開示している。
バカチンＩＩＩまたは１０−デアセチルバカチンＩＩＩを、アルコキシ基（ＵＳ
５，６２１，１２１）またはトリハロアルキル基、特にトリクロロメチル（ＵＳ
５，６３７，７２３）で置換されたフェニル基を２−位に有するオキサゾリジン
−５−カルボン酸と反応させ、続いて、オキサゾリジン環の開環により脱保護す
ることによる、パクリタキセルを含むタキサン類の合成を開示している。
【０００９】 特に好適と考えられている保護基は、シリル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルまたは２−（２（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を
含む。
シカルボニルまたは２−（２（トリクロロメチル）プロポキシ）カルボニル基を
含む。
【００１０】 診療所で広く使用されているもう一つの既知のタキサン誘導体であるドセタキ
セルの調製のために、実質的に同じ方法が用いることができる。
セルの調製のために、実質的に同じ方法が用いることができる。
【００１１】 今では、既知の方法よりも高い収率を達成する、タキサン類、特にパクリタキ
セルおよびドセタキセルの調製のための方法が見つかっている。
セルおよびドセタキセルの調製のための方法が見つかっている。
【００１２】 以下のスキームに示す本発明の方法は、 （ａ）１０−デアセチルバカチンＩＩＩの７−および１０−位におけるヒドロ
キシル基を、トリクロロアセチル基で同時に保護する工程、 （ｂ）次に、１３−位のヒドロキシルを、式（ＶＩＩ）
キシル基を、トリクロロアセチル基で同時に保護する工程、 （ｂ）次に、１３−位のヒドロキシルを、式（ＶＩＩ）
【００１３】
【化４】
【００１４】 （式中、Ｒは、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ベンゾイルまたは直鎖もしくは分
岐脂肪族酸の残基、およびＲ1は、フェニルまたは、直鎖もしくは分岐アルキル
もしくはアルケニルを表す。） で示される化合物と反応させることによりエステル化する工程、 （ｃ）トリクロロアセチル保護基を除去する工程、 （ｄ）１０−位におけるヒドロキシル基を任意選択的にアセチル化する工程（
Ｒ2がアセチルである化合物の場合）、および （ｅ）オキサゾリジン環を酸加水分解する工程、 の各工程を含む。
岐脂肪族酸の残基、およびＲ1は、フェニルまたは、直鎖もしくは分岐アルキル
もしくはアルケニルを表す。） で示される化合物と反応させることによりエステル化する工程、 （ｃ）トリクロロアセチル保護基を除去する工程、 （ｄ）１０−位におけるヒドロキシル基を任意選択的にアセチル化する工程（
Ｒ2がアセチルである化合物の場合）、および （ｅ）オキサゾリジン環を酸加水分解する工程、 の各工程を含む。
【００１５】
【化５】
【００１６】 本発明の方法は、使用する一連の反応が、先に引用した既知の方法よりも単純
な経路、および得られる収率における顕著な向上を提供することにおいて、従来
技術の方法と異なる。
な経路、および得られる収率における顕著な向上を提供することにおいて、従来
技術の方法と異なる。
【００１７】 工程（ａ）は、従来通り、適当な溶媒中、ピリジンおよびトリエチルアミン等
のような塩基の存在下に、無水トリクロロ酢酸を用いて実施される。
のような塩基の存在下に、無水トリクロロ酢酸を用いて実施される。
【００１８】 オキサゾリジン−５−カルボン酸誘導体を用いるエステル化は、無水有機溶媒
、好ましくは脂肪族、芳香族または塩素化炭化水素中において、室温から溶媒の
沸点の範囲の温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤または他
の公知の試薬の存在下に実施される。
、好ましくは脂肪族、芳香族または塩素化炭化水素中において、室温から溶媒の
沸点の範囲の温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤または他
の公知の試薬の存在下に実施される。
【００１９】 次に、得られたオキサゾリジンエステルは、脂肪族アルコール、好ましくはメ
タノール中においてＮＨ4ＯＨ／ＮＨ4Ｃｌで処理することにより７−および１０
−位のトリクロロアセチル基を除去することにより脱保護される。
タノール中においてＮＨ4ＯＨ／ＮＨ4Ｃｌで処理することにより７−および１０
−位のトリクロロアセチル基を除去することにより脱保護される。
【００２０】 １０−位におけるヒドロキシルの選択的アセチル化は、テトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、酢酸エチルのような溶媒中において、セリウムＩＩＩ、スカン
ジウムまたはイッテルビウム塩の存在下に、５〜４０℃の範囲の温度で無水酢酸
を用いて実施される。
ジクロロメタン、酢酸エチルのような溶媒中において、セリウムＩＩＩ、スカン
ジウムまたはイッテルビウム塩の存在下に、５〜４０℃の範囲の温度で無水酢酸
を用いて実施される。
【００２１】 メタノール、エタノール、テトラヒドロフランのような溶媒中において約−２
〜＋２℃の範囲の温度で有機または無機酸で処理すると、所望のタキサン誘導体
が得られる。テトラヒドロフラン中において０℃で蟻酸を用いることが特に好ま
しい。
〜＋２℃の範囲の温度で有機または無機酸で処理すると、所望のタキサン誘導体
が得られる。テトラヒドロフラン中において０℃で蟻酸を用いることが特に好ま
しい。
【００２２】 オキサゾリジン中間体は既知であるか、既知の方法でイソセリンエステルを４
−メトキシベンズアルデヒドと反応させることにより調製することができる。
−メトキシベンズアルデヒドと反応させることにより調製することができる。
【００２３】 アニスアルデヒドを選択すると、ＵＳ５，６２１，１２１および５，６３７，
７２３（Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）および５，８２１，３６３
（ＵｐＪｏｈｎ）に記載の方法に反して、オキサゾリジン酸は容易に結晶化し９
５：５異性体比に調節することができ、次の工程にとって極めて有用かつ有利で
あるので、オキサゾリジンの形成に特に重要であると分かった。さらに、アニス
アルデヒドを用いて得ることができるオキサゾリジンカルボン酸は、トリクロロ
酢酸エステルの脱保護およびそれに続くアセチル化工程中において特に安定であ
る。これらの条件において、ＵＳ５，８２１，３６３において用いられる２，４
−ジメトキシベンズアルデヒドまたはＵＳ５，６２１，１２１および５，６３７
，７２３（Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）中に記載されているよう
なクローラルもしくはｐ−トリクロロメチルベンズアルデヒドは充分には安定で
ない。
７２３（Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）および５，８２１，３６３
（ＵｐＪｏｈｎ）に記載の方法に反して、オキサゾリジン酸は容易に結晶化し９
５：５異性体比に調節することができ、次の工程にとって極めて有用かつ有利で
あるので、オキサゾリジンの形成に特に重要であると分かった。さらに、アニス
アルデヒドを用いて得ることができるオキサゾリジンカルボン酸は、トリクロロ
酢酸エステルの脱保護およびそれに続くアセチル化工程中において特に安定であ
る。これらの条件において、ＵＳ５，８２１，３６３において用いられる２，４
−ジメトキシベンズアルデヒドまたはＵＳ５，６２１，１２１および５，６３７
，７２３（Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）中に記載されているよう
なクローラルもしくはｐ−トリクロロメチルベンズアルデヒドは充分には安定で
ない。
【００２４】 本発明の方法は、パクリタキセル（Ｒ＝ベンゾイル、Ｒ1＝フェニル）および
ドセタキセル（Ｒ＝ｔｅｒｔブトキシカルボニル、Ｒ1＝フェニル）に加えて、
他のタキサン誘導体も効率的かつ都合良く提供する。
ドセタキセル（Ｒ＝ｔｅｒｔブトキシカルボニル、Ｒ1＝フェニル）に加えて、
他のタキサン誘導体も効率的かつ都合良く提供する。
【００２５】 式ＩＶで示される化合物は決して以前には記載されておらず、従って、この化
合物はタキサン誘導体の合成に有用な中間体としての、本発明のさらなる目的で
ある。
合物はタキサン誘導体の合成に有用な中間体としての、本発明のさらなる目的で
ある。
【００２６】 （実施例） 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２７】 実施例１： ７，１０−ビス−トリクロロアセチル−１０−デアセチルバカチ
ンＩＩＩの調製 無水塩化メチレン１２５ｍｌおよびピリジン４２ｍｌ中に１０−デアセチルバ
カチンＩＩＩの１０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、無水トリクロロ酢酸
４．７７ｍｌ（４２．３２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を、３時間撹拌す
る、または溶離剤としての５：５のｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシ
リカゲル上のＴＬＣによりチェックされる反応の完了までとにかく撹拌する。反
応完了時に、メタノール５ｍｌを添加して無水トリクロロ酢酸過剰を壊し、次に
水を加える。有機相を、ＨＣｌ（０．１Ｍ水溶液）で充分に洗ってピリジンを除
去し、残りの有機相はＭｇＳＯ4で乾燥して減圧下に濃縮乾固する。淡黄色固形
物（１７ｇ）を得るが、これは、クロロホルムからの結晶時に以下の化学的およ
び分光的特徴を示す。
ンＩＩＩの調製 無水塩化メチレン１２５ｍｌおよびピリジン４２ｍｌ中に１０−デアセチルバ
カチンＩＩＩの１０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、無水トリクロロ酢酸
４．７７ｍｌ（４２．３２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を、３時間撹拌す
る、または溶離剤としての５：５のｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシ
リカゲル上のＴＬＣによりチェックされる反応の完了までとにかく撹拌する。反
応完了時に、メタノール５ｍｌを添加して無水トリクロロ酢酸過剰を壊し、次に
水を加える。有機相を、ＨＣｌ（０．１Ｍ水溶液）で充分に洗ってピリジンを除
去し、残りの有機相はＭｇＳＯ4で乾燥して減圧下に濃縮乾固する。淡黄色固形
物（１７ｇ）を得るが、これは、クロロホルムからの結晶時に以下の化学的およ
び分光的特徴を示す。
【００２８】 ＩＲ（ＫＢｒ）３５１７、１７７１、１７２８、１２４０、９８１、８１９、
６７５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）；δ８．１１（Ｂｚ ＡＡ’）、
７．５８（Ｂｚ Ｃ）、７．４６（Ｂｚ、ＢＢ’）、６．５０（ｓ、Ｈ−１０）
、５．７２（ｍ、Ｈ−Ｈ−２）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、４．９
５（ｍ、Ｈ−１３）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ａ）、４．１８（ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ｂ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−３）、２．３２
（ｓ、４−Ａｃ）、２．２２（ｓ、Ｈ−１８）、１．９１（ｓ、Ｈ−１９）、１
．２５および１．１１（ｓ、Ｈ−１６、Ｈ−１７）、融点＝１７２〜１７５℃、
［α］D＝−３６°（ＭｅＯＨ；Ｃ＝０．６）。
６７５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）；δ８．１１（Ｂｚ ＡＡ’）、
７．５８（Ｂｚ Ｃ）、７．４６（Ｂｚ、ＢＢ’）、６．５０（ｓ、Ｈ−１０）
、５．７２（ｍ、Ｈ−Ｈ−２）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、４．９
５（ｍ、Ｈ−１３）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ａ）、４．１８（ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ｂ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−３）、２．３２
（ｓ、４−Ａｃ）、２．２２（ｓ、Ｈ−１８）、１．９１（ｓ、Ｈ−１９）、１
．２５および１．１１（ｓ、Ｈ−１６、Ｈ−１７）、融点＝１７２〜１７５℃、
［α］D＝−３６°（ＭｅＯＨ；Ｃ＝０．６）。
【００２９】 実施例２： １３−（２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ベンゾイル−４−
フェニル−オキサゾリジル−）−１０−デアセチルバカチンＩＩＩの調製 ７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−デアセチルバカチンＩＩＩの１７
ｇを、無水トルエン２５０ｍｌに溶解し、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−
ベンゾイル−４−フェニル−オキサゾリジン−５−カルボン酸１２．６ｇおよび
ＤＣＣ６ｇを、撹拌下に添加する。４０℃で一晩撹拌後、反応混合物を濾過し、
濃縮乾固する。残渣をメタノール／テトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、２
Ｍ ＮＨ3水溶液２４ｍｌを添加する。室温で１．５時間後、反応混合物を減圧
下に小さな体積まで濃縮し、次に、水で希釈し、全体を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム上にて１：１酢酸エチル／石油エ
ーテル混合物で生成物を溶離することにより精製して、掲題の生成物１６．８ｇ
を得る。融点１３５℃。［α］D＝−５８°（ＭｅＯＨ；Ｃ＝０．５）。
フェニル−オキサゾリジル−）−１０−デアセチルバカチンＩＩＩの調製 ７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−デアセチルバカチンＩＩＩの１７
ｇを、無水トルエン２５０ｍｌに溶解し、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−
ベンゾイル−４−フェニル−オキサゾリジン−５−カルボン酸１２．６ｇおよび
ＤＣＣ６ｇを、撹拌下に添加する。４０℃で一晩撹拌後、反応混合物を濾過し、
濃縮乾固する。残渣をメタノール／テトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、２
Ｍ ＮＨ3水溶液２４ｍｌを添加する。室温で１．５時間後、反応混合物を減圧
下に小さな体積まで濃縮し、次に、水で希釈し、全体を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム上にて１：１酢酸エチル／石油エ
ーテル混合物で生成物を溶離することにより精製して、掲題の生成物１６．８ｇ
を得る。融点１３５℃。［α］D＝−５８°（ＭｅＯＨ；Ｃ＝０．５）。
【００３０】 実施例３： １３−（２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ベンゾイル−４−
フェニル−オキサゾリジル）−バカチンＩＩＩの調製 テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に実施例ＩＩの生成物１３．７ｇを含む溶液
に、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの１０％テトラヒドロフラン懸濁液５６ｍｌを加え、次
いで５．５ｍｌの無水酢酸を加える。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過し、
濾液をメタノールで処理し、小さな体積まで濃縮し；混合物を水で希釈し、生成
物を酢酸エチルで抽出して、以下の物理的および分光的特徴を有する１３−（２
−（４−メトキシベンジリデン）−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニル−オキサゾリ
ジル−）−バカチンＩＩＩの１２ｇ（８４％）を得る。
フェニル−オキサゾリジル）−バカチンＩＩＩの調製 テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に実施例ＩＩの生成物１３．７ｇを含む溶液
に、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの１０％テトラヒドロフラン懸濁液５６ｍｌを加え、次
いで５．５ｍｌの無水酢酸を加える。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過し、
濾液をメタノールで処理し、小さな体積まで濃縮し；混合物を水で希釈し、生成
物を酢酸エチルで抽出して、以下の物理的および分光的特徴を有する１３−（２
−（４−メトキシベンジリデン）−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニル−オキサゾリ
ジル−）−バカチンＩＩＩの１２ｇ（８４％）を得る。
【００３１】 1Ｈ−ＮＭＲ：８．０７（ｄ、Ｂｚ）、７．６０〜７．１９（ｍ、芳香族）、
７．４８〜６．９０（ＡＡ’、ＢＢ’、ｐ−ＯＭｅＰｈ）、６．３３（ｓ、Ｈ−
１０）、５．６７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−２）、５．５６（ｂｒ ｓ、Ｈ−３’
）、４．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、４．９０（ｂｒ ｓ、Ｈ−２’）、
４．４５（ｍ、Ｈ−７）、４．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ａ）、４．１６
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ｂ）、３．８２（ｓ、ＯＭｅ）、２．２７（ｓ、Ａ
ｃ）、２．０８（ｓ、ＯＡｃ）、１．６６（ｓ、Ｈ−１９）、１．２９〜１．１
６（ｓ、Ｈ−１６、Ｈ−１７）、融点＝１４６℃、［α］D＝−６２°（ＭｅＯ
Ｈ；Ｃ＝０．８）。
７．４８〜６．９０（ＡＡ’、ＢＢ’、ｐ−ＯＭｅＰｈ）、６．３３（ｓ、Ｈ−
１０）、５．６７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−２）、５．５６（ｂｒ ｓ、Ｈ−３’
）、４．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、４．９０（ｂｒ ｓ、Ｈ−２’）、
４．４５（ｍ、Ｈ−７）、４．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ａ）、４．１６
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２０ｂ）、３．８２（ｓ、ＯＭｅ）、２．２７（ｓ、Ａ
ｃ）、２．０８（ｓ、ＯＡｃ）、１．６６（ｓ、Ｈ−１９）、１．２９〜１．１
６（ｓ、Ｈ−１６、Ｈ−１７）、融点＝１４６℃、［α］D＝−６２°（ＭｅＯ
Ｈ；Ｃ＝０．８）。
【００３２】 実施例４： パクリタキセルの調製 １３−（２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニル−オ
キサゾリジル）−バカチンＩＩＩの１２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解
し、蟻酸５ｍｌを０℃で添加し；反応混合物を０℃で３時間撹拌下に放置し、次
に、水で希釈し；蟻酸をＫＨＣＯ3で中和し、懸濁液を酢酸エチルで繰り返し抽
出する。エーテル−酢酸抽出液を水で洗い、小さい体積まで濃縮する。同じ溶媒
からの結晶時に、文献と同じ化学−物理的および分光的特徴を有するパクリタキ
セル１０．５ｇを得る。
キサゾリジル）−バカチンＩＩＩの１２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解
し、蟻酸５ｍｌを０℃で添加し；反応混合物を０℃で３時間撹拌下に放置し、次
に、水で希釈し；蟻酸をＫＨＣＯ3で中和し、懸濁液を酢酸エチルで繰り返し抽
出する。エーテル−酢酸抽出液を水で洗い、小さい体積まで濃縮する。同じ溶媒
からの結晶時に、文献と同じ化学−物理的および分光的特徴を有するパクリタキ
セル１０．５ｇを得る。
【００３３】 実施例５： ドセタキセルの調製 ７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−デアセチルバカチンＩＩＩの１７
ｇを無水トルエン２５０ｍｌに溶解し、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔブトキシカルボニル−４−フェニル−オキサゾリジン−５−カルボン酸１
１．６ｇおよびＤＣＣ６ｇを、撹拌下に添加する。４０℃で一晩撹拌後、反応混
合物を濾過し、濃縮乾固する。残渣を、メタノール／テトラヒドロフラン３００
ｍｌに溶解し、２Ｍ ＮＨ3水溶液２４ｍｌを添加する。室温で１．５時間後、
反応混合物を、減圧下に小さい体積まで濃縮し、次に、水で希釈し、全体を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を濃縮乾固し、この残渣１０ｇをＴＨＦに溶解し、０
℃で蟻酸５ｍｌを添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌下に放置し、次に水
で希釈し；蟻酸をＫＨＣＯ3で中和し、懸濁液を酢酸エチルで繰り返し抽出する
。有機抽出液を水で洗い、小さい体積まで濃縮する。同じ溶媒からの結晶時に、
文献と同じ化学的、物理的および分光的特徴を有するドセタキセル９．２ｇを得
る。
ｇを無水トルエン２５０ｍｌに溶解し、２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔブトキシカルボニル−４−フェニル−オキサゾリジン−５−カルボン酸１
１．６ｇおよびＤＣＣ６ｇを、撹拌下に添加する。４０℃で一晩撹拌後、反応混
合物を濾過し、濃縮乾固する。残渣を、メタノール／テトラヒドロフラン３００
ｍｌに溶解し、２Ｍ ＮＨ3水溶液２４ｍｌを添加する。室温で１．５時間後、
反応混合物を、減圧下に小さい体積まで濃縮し、次に、水で希釈し、全体を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を濃縮乾固し、この残渣１０ｇをＴＨＦに溶解し、０
℃で蟻酸５ｍｌを添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌下に放置し、次に水
で希釈し；蟻酸をＫＨＣＯ3で中和し、懸濁液を酢酸エチルで繰り返し抽出する
。有機抽出液を水で洗い、小さい体積まで濃縮する。同じ溶媒からの結晶時に、
文献と同じ化学的、物理的および分光的特徴を有するドセタキセル９．２ｇを得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒは、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ベンゾイルまたは、直鎖もしくは
分岐脂肪族酸の残基、Ｒ1は、フェニルまたは、直鎖もしくは分岐アルキルもし
くはアルケニル、およびＲ2は、水素またはアセチルを表す。） で示される化合物を調製する方法であって、 （ａ）１０−デアセチルバカチンＩＩＩの７−および１０−位におけるヒドロ
キシル基を、トリクロロ酢酸誘導体で同時に保護する工程、 （ｂ）次に、１３−位のヒドロキシル基を、式（ＶＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒは、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ベンゾイルまたは直鎖もしくは分
岐脂肪族酸の残基、およびＲ1は、フェニルまたは、直鎖もしくは分岐アルキル
もしくはアルケニルを表す。） で示される化合物と反応させることによりエステル化する工程、 （ｃ）トリクロロアセチル保護基を除去する工程、 （ｄ）１０−位におけるヒドロキシル基を任意選択的にアセチル化する工程、
および （ｅ）オキサゾリジン環を酸加水分解する工程 の各工程を含んでなる方法。 - 【請求項２】 工程（ｂ）を、縮合剤および塩基の存在下に行う請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドであり塩基がピリ
ジンである請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 ７−および１０−位におけるトリクロロアセトキシ基を、脂
肪族溶媒中においてＮＨ4ＯＨ／ＮＨ4Ｃｌで処理することにより除去する請求項
１乃至３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 工程（ｄ）の選択的アセチル化を、セリウムＩＩＩ、スカン
ジウムまたはイッテルビウム塩の存在下に無水酢酸と反応させることにより行う
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 工程（ｅ）の酸加水分解を、脂肪族アルコールまたはテトラ
ヒドロフラン中において有機または無機酸を用いて行う請求項１乃至５のいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項７】 蟻酸を用いて加水分解を行う請求項６に記載の方法。
- 【請求項８】 パクリタキセル（Ｒ＝ベンゾイル、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝ア
セチル）またはドセタキセル（Ｒ＝ｔｅｒｔブトキシカルボニル、Ｒ1＝フェニ
ル、Ｒ2＝Ｈ）の調製のための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 式ＩＶ 【化３】 （式中、ＲおよびＲ1は請求項１中で定義された通りである） で示される中間体。
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