DE69507702T2 - Semisynthetisch taxal derivate mit antitumor wirkung - Google Patents
Semisynthetisch taxal derivate mit antitumor wirkungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
- Diterpene mit Taxangerüsten und insbesondere Taxol sind dafür bekannt, daß sie gegen zahlreiche Tumore beim Menschen Anti-Tumor-Wirkung aufweisen. Die Verwendung dieser Arzneistoffe, insbesondere Taxol, beinhaltet jedoch einige Nachteile aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen. Aus diesem Grund und da diese Anti-Tumor-Behandlungen schnell Resistenz induzieren, ist die Entwicklung neuer Moleküle, deren Verwendung die in der klinischen Verwendung beobachteten Probleme vermindert, von Interesse.
- WO 93/02067 (Nippon Steel) vom 4. Februar 1993 offenbart beispielsweise aus einer Gewebekultur von Albumin von Taxusarten extrahiertes 10-Alpha-acetyl-taxol, das außerordentliche zytotoxische Aktivität aufweist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Taxangerüst- Derivate, die durch Semisynthese erhalten werden und eine starke Anti-Tumor-Wirkung aufweisen.
- Die erfindungsgemäßen Derivate haben die Formel (1a)
- worin R = Phenyl, R&sub2; = tert-Butoxy, R&sub3; = H, R&sub4; = OH, sowie Formel (1b)
- worin R = Phenyl, R&sub2; = tert-Butoxy, R&sub3; = Acetoxy und R&sub4; = H.
- Taxane der Formel (1a) und (1b) werden durch Veresterung der neuen Synthone der Formel (2) in der 13-Stellung unter Verwendung von geeignet aktivierten Isoserinketten als Acylierungsmittel, hergestellt gemäß den Mitteilungen in der Literatur für die Semisynthese von Taxol und dessen Analogen (siehe beispielsweise EP-A-400 971, 1992, Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier et al., Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., ebenda 35, 3063, 1994) hergestellt.
- In Formel (2)
- worin:
- wenn eine olefinische Doppelbindung in Stellung 11, 12 vorliegt, ist R&sub3; ein Wasserstoffatom, sind R&sub4; und R&sub5; Hy droxy-, C&sub2;-C&sub8;-Acyloxy-, Alkylsilyloxy- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen;
- wenn keine olefinische Doppelbindung in Stellung 11, 12 vorliegt, ist die Methylgruppe in Stellung 12 α- orientiert, R&sub4; ist ein Wasserstoffatom, R&sub3; und R&sub5; sind Hydroxy-, C&sub2;-C&sub8;-Acyloxy-, Alkylsilyloxy- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen.
- Insbesondere werden die Synthone der Formel (2a) für die Synthese von neuen Taxanen der Formel (1a) verwendet. Andererseits werden die Synthone der Formel (2b) für die Synthese von neuen Taxanen der Formel (1b) angewendet.
- In Synthonen (2a) liegt eine olefinische Doppelbindung in der 11,12-Stellung Vor und eine C&sub2;-C&sub8;-Acyloxygruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe liegen in der 10α-Stellung vor. Deshalb ist in den Synthonen (2a) R&sub3; Wasserstoff, R&sub4; und R&sub5; sind Hydroxy-, Acyloxy-, Alkylsilyloxy- (wie Triethylsilyloxy, O-TES) oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxy-(O-CO-O-CH&sub2;CCl&sub3;, O-TROC)Gruppen.
- In Synthonen (2b) sind die Kohlenstoffatome in Stellungen 11 und 12 durch eine Einfachbindung gebunden, wobei die Methylgruppe in Stellung 12 α-orientiert ist und eine Acyloxygruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe an Stellung 10α vorliegt. Deshalb ist in den Synthonen (2b) R&sub4; Wasserstoff, R&sub3; und R&sub5; sind Hydroxy-, Acyloxy-, Alkylsilyloxy- (wie Triethylsilyloxy, O-TES) oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxy-(O-CO-O-CH&sub2;CCl&sub3;, O-TROC) Gruppen.
- Nach Veresterung in der Stellung 13 der Synthone (2) mit der Isoserinkette werden die Schutzgruppen durch in der Literatur bekannte herkömmliche Verfahren entfernt unter Gewinnen der neuen Taxane der Formel (I).
- 10-Desacetylbaccatin III (3), das aus den Blättern von Taxus Baccata isoliert werden kann (G. Chauviere et coll., C.R. Acad. Sc. Ser. III, 293; 591 [1981]) wird als einziges Ausgangsprodukt für die Herstellung der Synthone (2a) und (2b) verwendet.
- Die Synthone der Formel (2a), die in der Literatur nicht bekannt sind, werden aus (3) durch Oxidation an der Stellung 10 mit Kupfer(II)acetat zu Diketon (4) und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Cer(III)salzen (Schema 1) erhalten.
- Das erhaltene Produkt (2a, R&sub3; = H, R&sub4; = R&sub5; = OH), das das Epimer in Stellung 10 von (3) darstellt, wird an den Stellungen 7 und 10 geeigneterweise geschützt und für die Synthese von Taxanen (1a) verwendet. Schema 1
- Das neue Secotaxan (5) wird als Nebenprodukt der Reaktionsfolge, die in Schema 1 angegeben wird, erhalten.
- Secotaxan (5) kann zur Synthese von weiteren Taxanen mit starker Anti-Tumor-Wirkung verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue, durch Semisynthese hergestellte Secotaxangerüst-Derivate, die eine starke Anti-Tumor-Wirkung aufweisen. Die Derivate weisen Formel (5a) auf
- worin
- R und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, eine C-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl-, Aryl- (vorzugsweise Phenyl-) oder Heteroarylgruppe darstellen. R&sub2; kann ebenfalls eine tert-Butoxygruppe sein.
- Die Taxane der Formel (5a) werden durch Veresterung der Verbindung der Formel (5) in Stellung 13 unter Verwendung der geeignet aktivierten Isoserinketten als Acylierungsmittel, wie in der Literatur für die Semisynthese von Taxol und Analogen davon (siehe beispielsweise EP-A-400 971; E. Didier et al., Tetrahedron Letters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., ebenda 35, 3063, 1994) berichtet, hergestellt. Die Hydroxygruppen der Verbindung (5) können gegebenenfalls mit geeigneten Schutzgruppen gemäß herkömmlicher Verfahren geschützt sein.
- Nach der Veresterung von Verbindung (5) an Stellung 13 mit der Isoserinkette werden die Schutzgruppen gemäß herkömmlicher in der Literatur bekannter Verfahren entfernt unter Gewinnen von Secotaxanen der Formel (5a).
- Synthone der Formel (2b), die in der Literatur nicht bekannt sind, werden ebenfalls aus 10-Desacetylbaccatin III (3) (Schema 2) erhalten. Es wurde gefunden, daß durch Oxidation von (3) mit m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) das entsprechende 13-Ketoderivat (6) erhalten wird. Nach Schützen der Hydroxylgruppe an Stellung 7 mit Triethylsilylchlorid (TESCl) ergibt (6) durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Cer(III)salzen Synthone (2b) (R&sub3; = OH, R&sub4; = H, R&sub5; = O-TES), die für die Synthese von Taxanen der Formel (1b) verwendbar sind. Die α-Orientierung der Methylgruppe an der Stellung 12 in Synthonen (2b) wurde mit Hilfe von vollständigen Untersuchungen unter Verwendung von kernmagnetischer Resonanz bewiesen. Schema 2
- Die erfindungsgemäßen Produkte wurden auf ihre cytotoxische Wirkung an unterschiedlichen Tumorzellinien unter Vergleich ihrer Wirkung mit jener von Taxol abgesucht (Screening). Tabelle 1 zeigt die IC&sub5;&sub0;-Daten, verglichen mit jenen, die für Taxol gefunden wurden, der Verbindungen 13- [(2R,3S)-3-Phenyl-2-hydroxy-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoyl]-10-epi-10-desacetylbaccatin III (1a, R = Ph, R&sub2; = tBuO, R&sub3; = H, R&sub4; = OH), 13-[(2R,3S)-3-Phenyl-2-hydroxy-3- tert-butoxycarbonylamino-propanoyl]-10-desacetyl-11,12-dihydrobaccatin III (1b, R = Ph, R&sub2; = tBuO, R&sub3; = OH, R&sub4; = H), 13-[(2R,3S)-3-Phenyl-2-hydroxy-3-tert-butoxycarbonylaminopropanoyl]-C-seco-10-desacetylbaccatin III (5a, R = Ph, R&sub2; = tBuO) und 13-[(2R,3S)-3-Isobutyl-2-hydroxy-3-caproylaminopropanoyl]-C-seco-10-desacetylbaccatin (5a, R = Isobutyl, R&sub2; = Pentyl). Tab. 1 - IC&sub5;&sub0; von Taxanen 1a (R = Ph, R&sub2; = tBuO, R&sub3; = H, R&sub4; = OH), 1b (R = Ph, R&sub2; = tBuO, R&sub3; = OH, R&sub4; = H) und von Taxol an 6 Zellinien
- Standardbedingungen: Substrat RPMI 1640 + 20 mM HEPES + 2 mM L-Glutamin Tab. 1 - IC&sub5;&sub0; von Taxanen 5a (R = Ph, R&sub2; = tBuO) 5a(R = Isobutyl, R&sub2; = Pentyl) und von Taxol an 6 Zellinien
- Standardbedingungen: Substrat RPMI 1640 + 20 mM HEPES + 2 mM L-Glutamin
- Verbindungen mit unterschiedlichen Substituenten an der Isoserinkette verhalten sich ähnlich. Die Verbindungen zeigen hinsichtlich der Zellinien, die gegen andere Anti-Tumor-Substanzen, wie Adriamycin und cis-Platin, resistent sind, gegenüber Taxol überraschende Vorteile. Die Unterschiede zwischen Taxol und diesen Produkten sind noch deutlicher bei in vivo-Modellen, wie athymischer haarloser Maus mit menschlichem Tumorimplantat. Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R&sub2; eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, überraschenderweise von cardiotoxischer Wirkung frei war, ungleich Taxol und dessen bekannten Derivaten, deshalb können sie bevorzugt bei cardiopathischen Patienten verwendet werden, die mit Taxol und dessen bekannten Derivaten nicht behandelt werden können.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für das Einarbeiten in geeignete pharmazeutische Formulierungen für die parenteralen und oralen Verabreichungen geeignet. Für die intravenöse Verabreichung werden hauptsächlich Gemische von polyethoxyliertem Rizinusöl und Ethanol oder liposomale Zubereitungen, die mit natürlichem Phosphatidylcholin oder Gemischen von natürlichen Phospholipiden in Anwesenheit von Cholesterin hergestellt werden, verwendet.
- Die nachstehend angegebenen Beispiele erläutern die Erfindung weiterhin.
- 10 g 10-Desacetylbaccatin III (3) werden in 350 ml Methanol suspendiert, zu dem 65 g Cu(OAc)&sub2; gegeben werden. Die Suspension wird kontinuierlich bei Raumtemperatur 120 Stunden gerührt. Die Salze werden abfiltriert und die Lösung wird an 100 g Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch von Hexan/Essigsäureethylester von 6 : 4 chromatographiert. Durch Kristallisation aus Ligroin werden 9,5 g (4) erhalten, M+ bei m/z 542.
- Eine Lösung von 300 mg (4) in 5 ml Methanol wird zu einem Äquivalent CeCl&sub3; · 3H&sub2;O gegeben, das bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt wurde, anschließend wurden 80 mg NaBH&sub4; zugegeben. Die Lösung wird mit NH&sub4;Cl-Lösung behandelt, mit Essigsäureethylester extrahiert, an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Hexan/Essigsäureethylester von 3 : 7 chromatographiert. 98 mg (2a) (M+ bei m/ z 544) und 120 mg (5) (M+ bei m/z 546) werden erhalten.
- 10-Desacetyl-10-epibaccatin III weist das nachstehende ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) auf: H2, d 5,68 J 6,8; H3, d, 4,26 J 6,8; H5, d 5,03 J 7,1; H7/13, m 4,76; H10, br s 5,20; 10 OH, br s 3,44; H16, s 1,14; H17, s 1,68; H18, s 2,22; H19, s 1, 13; H&sub2;Oa, d 4, 33; H&sub2;Ob, d 4, 18; Ac, s 2,31; Bnz, br 8,12 J 8, br t 7,60 J 8, br t 17,49 J 8.
- 3 g Meta-chlorperbenzoesäure und 1 g Natriumacetat werden zu einer Suspension von 1 g 10-Desacetylbaccatin III (3) in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Suspension wird kontinuierlich 120 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer 5%igen wässerigen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit 5% Na&sub2;CO&sub3; gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Hexan/Essigsäureethylester 3 : 7 gereinigt. 789 mg (6), M+ bei m/z 542 werden erhalten.
- 1,6 g (6) werden in Methylenchlorid gelöst und 370 mg 4-Dimethylaminopyridin und 2,5 ml Triethylsilylchlorid werden zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. 1,72 g eines Rückstandes werden erhalten, der mit 150 ml 95%igem Ethanol aufgenommen wird und mit 9 g NaBH&sub4; behandelt wird. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit einer NH&sub4;Cl-Lösung verdünnt und das Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan/Essigsäureethylester von 7 : 3 werden 800 mg (2b) (R&sub3; = OH, R&sub4; = H, R&sub5; = O-TES) erhalten.
- 500 mg 10-Desacetyl-11,12-dihydro-7-triethylsilylbaccatin III (2b, R&sub3; = OH, R&sub4; = H, R&sub5; = O-TES) werden in wasserfreiem Pyridin mit 3 Äquivalenten Acetylchlorid bei 0ºC 6 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert. 510 mg 11,12-Dihydro-7-TESbaccatin III werden erhalten, M+ bei m/z 702 III. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit verdünnter HCl bis zur vollständigen Desilylierung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert und aus wasserfreiem Methanol kristallisiert. 400 mg 11,12-Dihydrobaccatin III werden erhalten, M+ bei m/z 588.
- 500 mg 11,12-Dihydrobaccatin III (2b, R&sub3; = OAc, R&sub4; = H, R&sub5; = O-TES) werden in 20 ml Toluol mit 0,45 g (4S,5R)-N-tert- Butoxycarbonyl-2,2-dimethylphenyl-5-oxazolydincarbonsäure, Dicyclohexylcarbodiimid (1,03 Äquivalente) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,2 Äquivalente) für 2 Stunden bei 80ºC gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, bis die überschüssigen Reagenzien entfernt sind und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol, das 1% Ameisensäure enthält, 4 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Methanollösung wird mit Wasser verdünnt, neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand wird mit einer Lösung, die 1,5 Äquivalente Di-tert-butylcarbonat und Natriumbicarbonat in 15 ml Tetrahydrofuran enthält, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert und die Heterosäurenphase wird zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Chlorwasserstoff-saurem Methanol zur vollständigen Desilylierung aufgenommen. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der durch Verdampfen der Heterophase erhaltene Rückstand wird an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Aceton/Hexan von 1 : 1 zur Entfernung der Reaktionsverunreinigungen chromatographiert. 580 mg Produkt werden erhalten, M+ bei m/z 851.
- 500 mg 11,12-Dihydro-7-TES-baccatin (2b, R&sub3; = OAc, R&sub4; = H, R&sub5; = O-TES) werden in 20 ml Toluol zusammen mit 1,5 g (4S,5R)-N-Benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolydincarbonsäure, Dicyclohexylcarbodiimid (1,03 Äquivalente) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,2 Äquivalente) bei 80ºC 2 Stunden gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, bis der Überschuß an Reagenzien entfernt ist, dann zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit Methanol, das 1% Ameisensäure enthält, 4 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Methanollösung wird mit Wasser verdünnt, neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand in Chlorwasserstoff-saurem Methanol zur vollständigen Desilylierung aufgenommen. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der durch Verdampfen der Heterophase erhaltene Rückstand wird an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Aceton/Hexan von 1 : 1 zur Entfernung der Reaktionsverunreinigungen chromatographiert. 530 mg Produkt werden erhalten, M+ bei m/z 855.
- 500 mg 10-Desacetyl-10-epibaccatin III (2a, R&sub3; = H, R&sub4; = R&sub5; = OH) werden in 15 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 5 Minuten bei 80ºC mit drei Äquivalenten Trichlorethoxycarbonylchlorid (TROC-Cl) behandelt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 ml Methanol wird zur Zersetzung von überschüssigem TROC-Cl zugegeben. Die Lösung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit einer mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei Raumtemperatur 24 Stunden mit einer Toluollösung, die drei Äquivalente (4S, 5R)-N-tert-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolydincarbonsäure, 3 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid und 0,2 Äquivalente N,N-Dimethylaminopyridin enthält, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit einem Äquivalent p-Toluolsulfonsäure 48 Stunden behandelt, wonach mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Die organische Phase wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml eines Gemisches von Essigsäure/Essigsäureethylester von 1 : 1 aufgenommen und 3 Stunden bei 30ºC mit 11 Äquivalenten gepulvertem Zink behandelt. Das feste Material wird abfiltriert und die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert und an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Essigsäureethylester/Hexan von 1 : 4 chromatographiert. 512 mg Produkt (1a) werden erhalten, M+ bei m/z 807.
- Eine Lösung von (5) (200 mg, 0,37 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) (5 ml) wird mit Imidazol (75 mg, 1,11 mNol, 3 Moläquivalente) und Triethylsilylchlorid (TES) (186 ml, 167,3 mg, 1,11 mMol, 3 Moläquivalente) versetzt und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Räumtem peratur gerührt. Die Reaktion wird durch DC (3 : 7 Hexan- Essigsäureethylester, Rf des Ausgangsmaterials 0,10, Rf des Produkts 0,80) verfolgt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser und CeliteR gestoppt und der Niederschlag wird filtriert und zur Entfernung von DMF mit Wasser und dann zur Entfernung des Produkts mit CHCl&sub3; gewaschen. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (9 : 1 Hexan/Essigsäureethylester zur Elution von Silanol, dann 6 : 4 Hexan/Essigsäureethylester zur Elution des Produkts) werden 146 mg des Titelprodukts erhalten (51%).
- Eine Lösung des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts (126 mg, 0,16 mMol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wird zu 67,5 mg Dicyclohexylcarbodiimid (0,327 mMol, 2 Moläquivalente), 105 mg (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure (0,327 mMol, 2 Moläquivalente) und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden auf 60ºC erwärmt und mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung und Essigsäureethylester verdünnt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (8 : 2 Hexan-Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von 175 mg des 13- Esters (95%). Der Rückstand wird in 50 ml Methanol/HCl (0,01%) aufgenommen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde belassen. Die Lösung wird auf pH 5 alkalisch gemacht und unter Vakuum zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule durch Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol 98 : 2 aufkonzentriert. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylester werden 85 mg der Titelverbindung erhalten.
- Eine Lösung des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts (126 mg, 0,16 mMol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wird zu 67,5 mg Dicyclohexylcarbodiimid (0,327 mMol, 2 Moläquivalente), 140 mg (4S,5R)-N-Caproyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4- isobutyl-5-oxazolidincarbonsäure (0,327 mMol, 2 Moläquivalente) und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden auf 60ºC erhitzt und mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung und Essigsäureethylester verdünnt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (8 : 2 Hexan-Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von 175 mg des 13-Esters (95%). Der Rückstand wird in 50 ml Methanol/HCl (0,01%) aufgenommen und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde belassen. Die Lösung wird auf pH 5 alkalisch gemacht und unter Vakuum zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule durch Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol von 98 : 2 chromatographiert. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylester werden 88 mg der Titelverbindung erhalten.
Claims (13)
1. Verbindung 13-[(2R,3S)-3-Phenyl-2-hydroxy-3-tert-
butoxycarbonylamino-propanoyl]-10-epi-10-desacetylbaccatin
III der Formel (1a)
worin R = Phenyl, R&sub2; = tert-Butoxy, R&sub3; = H, R&sub4; = OH.
2. Verbindung 13-[(2R,3S)-3-Phenyl-2-hydroxy-3-tert-
butoxycarbonylamino-propanoyl]-11,12-dihydrobaccatin III der
Formel (1b)
worin R = Phenyl, R&sub2; = tert-Butoxy, R&sub3; = Acetoxy und
R&sub4; = H.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von
Ansprüchen 1 und 2, wobei in dem Verfahren Synthone der Formel
(2)
worin:
wenn eine olefinische Doppelbindung in Stellung 11,12
vorliegt, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, R&sub4; und R&sub5; Hydroxy-, C&sub2;-
C&sub8;-Acyloxy-, Alkylsilyloxy- oder
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen sind;
wenn keine olefinische Doppelbindung in Stellung
11,12 vorliegt, die Methylgruppe in Stellung 12 α-orientiert
ist, R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3; und R&sub5; Hydroxy-, C&sub2;-C&sub8;-
Acyloxy-, Alkylsilyloxy- oder
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen sind;
gemäß bekannter Verfahren mit geeignet aktivierten
und/oder geschützten Isoserinderivaten verestert werden,
wodurch die Acylgruppe
(worin R und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in
Ansprüchen 1 und 2 aufweisen) in Stellung 13 eingeführt wird,
und die Schutzgruppen anschließend gemäß bekannter
Verfahren entfernt werden.
4. Verbindung der Formel (2)
worin:
wenn eine olefinische Doppelbindung in Stellung 11,12
vorliegt, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, R&sub4; und R&sub5; Hydroxy-, C&sub2;-
C&sub8;-Acyloxy-, Alkylsilyloxy- oder
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen sind;
wenn keine olefinische Doppelbindung in Stellung
11,12 vorliegt, die Methylgruppe in Stellung 12 α-orientiert
ist, R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3; und R&sub5; Hydroxy-, C&sub2;-C&sub8;-
Acyloxy-, Alkylsilyloxy- oder
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen sind, als Zwischenprodukt.
5. Verbindung der Formel (5)
als Zwischenprodukt.
6. Halbsynthetisches Secotaxane der Formel 5a
worin
R und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können,
eine C-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl-, Aryl- oder
Heteroarylgruppe darstellen, wobei R&sub2; ebenfalls eine tert-Butoxygruppe
sein kann.
7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 13-[(2R,3S)-3-
Phenyl-2-hydroxy-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-desacetylbaccatin III der Formel 5a
worin R = Phenyl, R&sub2; = tert-Butoxy.
8. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 13-[(2R,3S)-3-
Isobutyl-2-hydroxy-3-caproylamino-propanoyl]-C-seco-10-des
acetylbaccatin III der Formel 5a, worin R = Isobutyl, R&sub2; =
Pentyl.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 6, wobei eine Verbindung der Formel 5
gemäß üblicher Verfahren mit Derivaten, die an der
Isoserinkette geeignet aktiviert und/oder geschützt sind,
verestert wird, wodurch die Acylgruppe
(worin R und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 6 aufweisen) in Stellung 13 eingeführt wird,
anschließend Entfernen der Schutzgruppen gemäß
üblicher Verfahren.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Taxane
nach Ansprüchen 1-2 und 6-8 enthalten.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch
10 mit Antitumorwirkung.
12. Verwendung von Taxanen nach Ansprüchen 1-2 und 6-
8 zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von
Krebs verwendbar sind.
13. Verwendung von Taxanen nach Anspruch 6, wobei R&sub2;
eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, zur Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung von Krebs bei herzkranken
Patienten verwendbar sind.
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