ITRM950413A1 - Secotassani dotati di attivita' antitumorale. - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione riguarda nuovi derivati ottenibili per ossidazione e riduzione stereospecifica della 10-deacetilbaccatina III e successiva esterificazione con catena isoserinica variamente sostituita per l'ottenimento di analoghi del tassolo. I prodotti dell'invenzione sono dotati di attività citotossica ed antitumorale e possono essere somministrati per via iniettiva e/o per via orale quando opportunamente formulati.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "SECOTASSANI DOTATI DI ATTIVITÀ' ANTITUMORALE"
E' noto che i diterpeni a scheletro tassanico, in particolare il tassolo, possiedono attività anticancro verso numerosi tumori umani. L'impiego di questi farmaci, e particolarmente del tassolo, presenta tuttavia alcuni inconvenienti a ragione dell'insorgenza di effetti collaterali indesiderati.Per questa ragione e per il fatto che questi antitumorali inducono rapidamente resistenza, assume particolare interesse lo sviluppo di nuove molecole il cui impiego consenta di ridurre gli inconvenienti osservati nel corso dei trattamenti clinici.
La presente invenzione riguarda nuovi derivati a scheletro secotassanico ottenuti per semisintesi e dotati di potente attività antitumorale. I derivati oggetto della presente invenzione possiedono la struttura 5a
c2-c8-alchenile' arile (di preferenza fenile) od eteroarile. R2 può anche essere un gruppo terbutossi.
I tassani di formula 5a vengono preparati per esterificazione in posizione 13 del composto di formula 5, utilizzando come agenti acilanti le catene isoseriniche opportunamente attivate,secondo quanto riportato in letteratura per la semisintesi del tassolo e dei suoi analoghi (cfr. per esempio Eur. Pat. Appi.400971, 1992; Fr. Dem.86, 10400; E.Didier et al. , Tetrahedron Letters 35,2349, 1994; E. Didier et al. , ibid 35, 3063, 1994). I gruppi idrossile del conposto 5 possono essere eventualmente protetti con opportuni gruppi proteggenti secondo metodi convenzionali.
Dopo l'esterificazione in posizione 13 del composto 5 con la catena isoserinica, i gruppi proteggenti vengono rimossi con i metodi classici noti in letteratura, in modo da ottenere i nuovi secotassarli di formula 5a.
Per la preparazione del precursore 5 si utilizza cane unico prodotto di partenza la 10-desacetilbaccatina III (3), che può essere isolata dalle foglie di Taxus taccata, (G.Chauvìère e coll., C.R.Acad. Se.Ser. Ili, 293, 591 (1981)).
La preparazione prevede l'ossidazione di 3 in posizione 10 con rame (II)acetato a dare il dichetone 4 e successiva riduzione di questo con sodio boroidruro in presenza di sali di cerio (III).
I prodotti oggetto della presente invenzione sono stati sottoposti a screening per il loro potere citotossico su diverse linee cellulari tumorali umane, conparando l'effetto con quello del tasso lo. In Tabella 1 si riportano i dati di IC 50, paragonati con quelli trovati per il tassolo, dei conposti 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilammino-propanoil]-C-seco-10-deacetilbaccatina (5a, 3⁄4= Ph, fcBuO) e 13-[(2R,3S)-3-isobutil-2-idrossi-3-caproilammino-propanoil]-C-seco-10 deaceti lbaccat ina (5a, R1=isobutile , R2=caproile ) .
e
In modo analogo si comportano i conposti con diversi sostituenti alla catena isoserinica. I conposti presentano sorprendentemente vantaggi rispetto al tassolo sulla linea di cellule resistenti ad altre sostanze ad attività antitumorale quali 1'adriamicina ed il cis-platino. Le differenze fra il tassolo e questi prodotti sono ancora più evidenti in modelli in vivo come per esempio nel topo nudo atimico con impianto di tumori umani. Si è inoltre trovato che i conposti dell'invenzione in cui I?2 è un gruppo alchile o alchenile sono sorprendentemente privi di attività cardiotossica, a differenza del tassolo e dei derivati noti, e pertanto possono essere vantaggiosamente impiegati nel trattamento di forme tumorali in pazienti cardiopatici non trattabili con tassolo e suoi derivati noti.
I prodotti oggetto dell'invenzione si prestano ad essere incorporati in adeguate formulazioni farmaceutiche per la somministrazione dei prodotti per via parenterale e per via orale. Per la somministrazione intravenosa vengono principalmente utilizzate miscele di Chremoform L ed etanolo o preparazioni liposomali realizzate con fosfatidilcolina naturale o miscele di fosfolipidi naturali in presenza di colesterolo. Gli esempi sotto riportati illustreranno l’invenzione senza per questo ridurne la completezza.
Esempio 1.Preparazione della 10-deidro-10-deacetilbaccatina III (4)
10 g di 10-deacetilbaccatina III (3) vengono sospesi in 350 mL di metanolo ed addizionati di 65 g di Cu(0Ac)2- La sospensione si mantiene sotto agitazione a temperatura ambiente per 120 ore. Si filtrano via i sali e si cromatografa su 100 g di gel di silice eluendo con una miscela di esano/acetato di etile 6:4. Si ottengono dopo cristallizzazione da ligroina 9.5 g di 4,^ a m/z 542.
Esempio 2.Preparazione della C-seco-10-deacetilbaccatina III (5)
Ad una soluzione di 300 mg di 4 in 5 mL di metanolo si aggiunge un equivalente di CeCl3.3H20. Dopo agitazione a tenperatura ambiente per 5 minuti si aggiunge NaBH4 (80 mg). La soluzione si tratta con una soluzione di NH4CI, si estraggono i prodotti con etile acetato e si cromatografa su gel di silice eluendo con una miscela di esano / etile acetato 3:7. Si ottengono 120 mg di 5 (M+ a m/z 546)assieme a 98 mg di 10-deacetil-10-epibaccatina III (M+a m/z 544).
Esempio 3. Preparazione di 7,9-ditrietilsilil-C-seco-10-deacetilbaccatina III
A una soluzione di 10-deidro-C-seco-10-deacetilbaccatina, ottenuta dall'esempio 2 (200 mg, 0,37 mmol) in dimetilformairenide (DMF) anidra (5 mi),si aggiunge imidazolo (75 mg, 1,11 mmol, 3 eq.mol) e trietilsilile cloruro (TES) (186 mi, 167,3 mg), 1,11 mmol,3 eq.mol) e la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione per 10 minuti a tenperatura ambiente.La reazione viene seguita con TLC (esano-acetato di etile 3:7, Rf del materiale di partenza 0,10, Rf del prodotto 0,80). La reazione viene spenta per aggiunta di acqua e celite, e il precipitato è filtrato e sciacquato con acqua per rimuovere la DMF, quindi con CHC13 per rimuovere il prodotto. Dopo purificazione per cromatografia su colonna (esano-acetato di etile 9:1 per eluire il silanolo, quindi esano-acetato di etile 6:4 per eluire il prodotto) si ottengono 146 mg del prodotto del titolo (51%).
Esempio 4. Preparazione di 13-[(2R,3S)-3-fenil-2-idrossi-3-terbutossicarbonilammino-propanoil-C-seco-10-deacetilbaccatina III (5a, R1=Ph, R2= tBUO ) .
A una soluzione del prodotto ottenuto nell'esempio 3 (126 mg, 0,16 mmol) in toluene anidro (5 mi), si aggiungono 67,5 mg di dicicloesilcarbodiuranide (0,327 mmol, 2 noi. eq.), 105 mg di acido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetossifenil)-4-fenil-5-ossazolidincarbossilico (0,327 mmol, 2 noi eq.) e 5 mg di 4-dimetilamminopiridina. La miscela viene riscaldata a 60°C per 24 ore e lavorata per diluizione con una soluzione acquosa satura di NaHC03 e acetato di etile. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna (esano-etile acetato 8:2) a dare 175 mg del 13-estere (95%). Si riprende il residuo in 50 mi di metanolo/HCl (0,01%) e la miscela di reazione si lascia a temperatura ambiente per 1 ora. Si alcalinizza la soluzione a pH 5 e si concentra a secco nel vuoto. Si cromatografa il residuo su una colonna di gel di silice eluendo con una miscela di cloruro di metilene metanolo 98:2. Dopo cristallizzazione da etile acetato si ottengono 85 mg di composto del titolo.
Esenpio 5. Preparazione di 13-[(2R,3S)-3-isobutil-2-idrossi-3-caproilammino-propanoil-C-seco-10-deacetilbaccatina III (5a, R1=Ph, R2=caproile).
A una soluzione del prodotto ottenuto nell'esempio 3 (126 mg, 0,16 mmol) in toluene anidro (5 mi), si aggiungono 67,5 mg di dicicloesilcarbodiimmide (0,327 mmol, 2 mol. eq.), 140 mg di acido (4S,5R)-N-caproil-2-(2,4-dimetossifenil)-4-isobutil-5-ossazolidincarbossilico (0,327 mmol , 2 mol eq.) e 5 mg di 4-dimetilamminopiridina. La miscela viene riscaldata a 60 “C per 24 ore e lavorata per diluizione con una soluzione acquosa satura di NaHC03 e acetato di etile. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna (esano-etile acetato 8:2) a dare 175 mg del 13-estere (95%). Si riprende il residuo in 50 mi di metanolo/HCl (0,01%) e la miscela di reazione si lascia a temperatura ambiente per 1 ora. Si alcalinizza la soluzione a pH 5 e si concentra a secco nel vuoto. Si cromatografa il residuo su una colonna di gel di silice eluendo con una miscela di cloruro di metilene metanolo 98:2. Dopo cristallizzazione da etile acetato si ottengono 88 mg di composto del titolo.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Secotassani semisintetici di formula 5a3. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 13-[(2R,3S)-35 viene sottoposto a esterificazione, secondo metodi di per sè noti, con derivati opportunamente attivati e/o protetti dell'isoserina, che consentono l'introduzione in posizione 13 del gruppo acilico.(dove R eR2 hanno i significati illustrati nella rivendicazione 1) e che vengono successivamente rimossi i gruppi proteggenti, secondo metodi di per sè noti. 5. Composizioni farmaceutiche contenenti secotassani secondo le rivendicazioni 1-3. 6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5, ad attività anticancro. 7. Uso dei secotassani secondo le rivendicazioni 1-3 per la preparazione di composizioni farmaceutiche ad attività anticancro. 8. Uso dei secotassani della rivendicazione 1, in cui è un gruppo alchile o alchenile, per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento di tumori in pazienti cardiopatici.
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