RO116549B1 - Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents
Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDFInfo
- Publication number
- RO116549B1 RO116549B1 ROA200000502A RO200000502A RO116549B1 RO 116549 B1 RO116549 B1 RO 116549B1 RO A200000502 A ROA200000502 A RO A200000502A RO 200000502 A RO200000502 A RO 200000502A RO 116549 B1 RO116549 B1 RO 116549B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- derivatives
- formula
- preparing
- same
- tert
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 N-Boc-2- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la derivati noi de taxan, la un procedeu pentru prepararea acestora prin oxidare si reducere stereospecifica a 10-deacetilbaccatinei III si esterificare ulterioara cu o catena de izoserina substituita, la un intermediar pentru prepararea acestora si la compozita farmaceutica care ii contine. Produsii conform inventiei prezinta activitate citotoxica si antitumorala, dar pot fi folositi si ca intermediari pentru prepararea unei alte serii de taxani cu activitate antitumorala si se pot formula corespunzator in compozitii cu proprietati farmaceutice.
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de taxan, care prezintă activitate antitumorală, la un procedeu pentru prepararea acestora, la un intermediar pentru prepararea acestora și la compoziții farmaceutice care îi conțin.
Diterpenele cu structuri de taxan și.în special, taxolul, sunt cunoscute ca având acțiune antitumorală împotriva a numeroase tumori. Cu toate acestea, utilizarea acestor medicamente, în special a taxolului, implică anumite dezavantaje datorită efectelor secundare neașteptate. Din acest motiv și întrucât aceste tratamente antitumorale induc rapid rezistență, prezintă interes dezvoltarea de molecule noi, a căror aplicare reduce problemele observate în utilizarea clinică.
Sunt cunoscuți derivați de taxan, precum 1 O-^acetiltaxol, extras din cultura de țesut de albumină din speciile de Taxus, având o activitate citotoxică însemnată (WO 93/02067), precum și metode pentru sinteza taxolului și analogilor săi (EP, A, 0400971; Fr. Dem. 86, 10400; E. Didier ș.a., Tetrahedron Letters 35,, 2349, 1994; E. Didier ș.a., ibid. 35, 3063, 1994).
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de taxan cu compuși noi care prezintă formula generală (1):
în care: R.| și R2 care pot fi identici sau diferiți, reprezintă grupări alchil C, -C20, alchenil Ca -Ce, arii sau heteroaril, Rg poate să fie, de asemenea, o grupă terț-butoxi.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de taxan definiți mai sus și anume, compusul cu formula (2);
(2)
RO 116549 Bl se supune esterificării, cu derivați corespunzători activați și/sau protejați la catena de izoserină, ca agenți de acilare, în prezență de diciclohexilcarbodiimină și N,Ndimetilaminopiridină, prin aceasta introducându-se grupa acilîn poziția 13:
în care: R, și R9 au semnificațiile de mai sus, urmată de îndepărtarea grupelor protectoare, prin metode convenționale.
Invenția constă și în intermediar pentru prepararea compușilor cu formula (1), 60 definiți mai sus, care prezintă formula (2):
Invenția constă și în compoziții farmaceutice care cuprind derivați de taxan cu formula (1), într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, asociați cu purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic și având acțiune antitumorală.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că, se obțin derivați noi de taxan, cu proprietăți antitumorale superioare. 8o
Compușii preferați din clasa derivaților cu formula (1) sunt 13-[[2R,3S)-3-fenil-2hidroxi-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil-C-seco-10<leacetilbacatină III, cu formula (1), în care: R, =fenil, Ra «terțbutoxi și 13-{(2R,3S)-3-izobutil-2-hidroxi-3caproilamino-propanoil]-C-seco-10-deacetilbacatină III, cu formula (1), în care R·, =izobutil, Rs =pentil. 85
Secotaxanul cu formula (2) se obține ca un produs secundar al succesiunii de reacție prezentată cu Schema 1:
RO 116549 Bl
SCHEMA 1
Secotaxanul (2) poate fi folosit, în continuare, pentru sinteza taxanilor cu activitate antitumorală puternică.
Se dau, în continuare, exemple de preparare a compușilor, conform invenției.
Exemplul 1. Prepararea 1O-dehidrch1O-deacetilbacatinei III (4)
Se suspendă 10 g de 10-deacetilbaccatină III (3) în 350 ml de metanol, la care se adaugă 65 g de Cu(0Ac)a. Suspensia se agită continuu, la temperatura camerei, timp de 120 h. Sărurile se filtrează și soluția se cromatografiază pe 100 g de silicagel, prin eluare cu un amestec 6: 4 de hexan: acetat de etil. Prin cristalizare din ligroină se obțin 9,5 g de compus (4).
M+ la m/z 542.
Exemplul 2. Prepararea 1O-deacetil-1O-epibacatinei III (2a, P3 = H, P4 = P5 OH= și C-seco-1O-deacetilbaccatinei III (5) soluție de 300 mg de compus (4) în 5 ml de metanol se adaugă într-un echivalent de CeCI3. 3H20, se agită la temperatura ambiantă, timp de 5 min, apoi se adaugă în 80 mg de NaBH4; Soluția se tratează cu o soluție de NH4CI, se extrage cu acetat de etil și se cromatografiază pe silicagel prin eluare cu un amestec 3: 7 de hexan/acetat de etil. Se obțin 98 g de compus (2a) (M+ la m/z 544) și 120 mg de compus (5) (M+ la m/z 546).
10-DeacetiH O-epibaccatina III are următorul spectru 1H RMN (CDCIa): H2, d 5,68 J6,8; H3, d 4,26, J 6,8; H5, d 5,03, J 7,1; H7/13, m 4,76; H10, br s 5,2; 10 OH, brs3,44; H16, s 1,14; H17, s 1,68; H18, s 2,22; H19, s1,13; H20a, d 4,33; H29b, d 4,18; Ac, s 2,31; Bnz, br 8,12 J 8, br t 7,6 J 8, br 117,49 J 8.
Exemplul 3. Prepararea 7,9-ditrietilsilil-C-seco-1O-deacetilbacatinei III
Se adaugă 200 mg (0,37 mmol) dintr-o soluție de compus cu formula (2) în 5 ml de dimetilformamidă (DMF) anhidră, la 75 mg (1,11 mmol, 3 echivalenți molari) de imidazol și 186 ml (167,3 mg, 1,11 mmol, 3 echivalenți molari) de clorură de trietilsilil (TES) și amestecul de reacție se agită, timp de 10 min, la temperatura
RO 116549 Bl
135 camerei. Reacția se controlează prin TLC (3: 7 de hexan: acetat de etil, Rf al materiei prime este 0,1, Rf al produsului este 0,8). Reacția se stopează prin adăugare de apă și celită și precipitatul se filtrează și se spală cu apă pentru a îndepărta DMF, apoi, cu CHCIg pentru a îndepărta produsul. După purificare prin cromatografie pe coloană (amestec 9: 1 de hexan: acetat de etil pentru a elua silanolul, apoi cu amestec 6: 4 de hexan: acetat de etil pentru a elua produsul), se obțin 146 g din produsul din titlu (randament 51%).
Exemplul 4. Prepararea de 13-[[2R,3S]-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarboniL amino-propanoil-CsecolO-deacetilbacatină III (1a, fî, =fenil, Rs -terț-butoxi)
Din soluția produsului obținut în exemplul de mai sus, 126 mg [0,16 mmol), în 5 ml toluen anhidru, se adaugă la 67,5 mg (0,327 mmol, 2 echivalenți molari) de diciclohexilcarbodiimidă, 105 mg (0,327 mmol, 2 echivalenți molari) de acid (4S.5R)N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidincarboxilic și 5 mg de dimetilaminopiridină. Amestecul se încălzește, la 60°C, timp de 24 h și se diluează cu o soluție apoasă saturată de NaHCO3 și acetat de etil. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (amestec 8: 2 de hexan - acetat de etil) pentru a da 175 mg de 13-ester (randament 95%). Reziduul se preia în 50 ml de metanol/HCI (0,01%) și amestecul de reacție se lasă la temperatura camerei, timp de 1 h. Soluția se alcalinizează, la pH=5 și se concentrează la sec sub vacuum. Reziduul se cromatografiază pe o coloană cu silicagel prin eluare cu un amestec 98: 2 de clorură de metilen - metanol. După cristalizarea din acetat de etil se obțin 85 mg de produs din compusul din titlu.
Exemplul 5. Prepararea de 13-((2R,3S)-3-izobutil-2-hidraxi-3-caproilaminopropanoil-C-seco-10-deacetilbacatină (1a, R1 =Ph, R^pentil)
Din soluția produsului obținut în exemplul de mai sus, 126 mg (0,16 mmol), în 5 ml toluen anhidru, se adaugă la 67,5 mg (0,327 mmol, 2 echivalenți molari) de diciclohexilcarbodiimidă, 140 mg (0,327 mmol, 2 echivalenți molari) de acid (4S,5R)N-caproil-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-izobutil-5-oxazQlidincarboxilic și 5 mg de dimetilaminopiridină. Amestecul se încălzește, la 60°C, timp de 24 h și se diluează cu o soluție apoasă saturată de NaHCO3 și acetat de etil. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (amestec 8: 2 de hexan - acetat de etil) pentru a da 175 mg de 13-ester (randament 95%). Reziduul se preia în 50 ml de metanol/HCI (0,01%) și amestecul de reacție se lasă la temperatura camerei, timp de 1 h.Soluția se alcalinizează la pH=5 și se concentrează la sec sub vacuum. Reziduul se cromatografiază pe o coloană cu silicagel prin eluare cu un amestec 98: 2 de clorură de metilen - metanol. După cristalizarea din acetat de etil se obțin 88 mg de produs din compusul din titlu.
Produsele, prezentei invenții, s-au testat pentru efectul lor citostatic pe diferite linii celulare de tumori, comparând acțiunea lor cu aceea a taxolului. Tabelul 1 prezintă rezultatele cu IC50, comparativ cu acelea găsite pentru taxol, ale compușilor 13[(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-deacetilbacatină III (1a, R,=Ph, Ra=tBuO)și 13-((2R,3S)-3-izobutil-2-hidroxi-3-caproilamino-propanoil]-Cseco-10-deacetil-11,12-dihidrobacatină III (1b, R^izobutil, Rs=pentil).
140
145
150
155
160
165
170
RO 116549 Bl
ICsq pentru taxanii 1a [R1=Ph, Rs=tBuO), 1b [R^izobutil, Rs=pentil) și pentru taxol, pe 6 linii de celule
Tabelul 1
| Timp de expunere (h) | Taxol | lalR^Ph, Ra=tBuO) | 1b (R^izobutil, R2=pentil) | |
| L121O (leucemie murine) | 48 | 57 ±3 | 35 ± 1,2 | 26 ± 1.3 |
| A121 (ovar uman) | 72 | 3,7 ±0,3 | 1,9 ±0,2 | 1,3 ±0,1 |
| A549 (NSCLC uman) | 72 | 5.4 ±0,5 | 3,3 ±0,4 | 2,6 ±0,3 |
| HT-29 (colon uman) | 72 | 6 ± 0,6 | 3,2 ±0,3 | 2,7 ±0,2 |
| MCF7 (sân uman) | 72 | 4,3 ±0,1 | 1,5 ±0.2 | 1,1 ±0,2 |
| MCF7-ADR (rezistent) | 72 | 395 ± 8,7 | 31,3 ±4.2 | 25,4 ± 3,7 |
Condiții standard: substrat de RPMI 1640 + 20 mM de HEPES + 2 mM de L-glutamină
Compușii cu substituenți diferiți în catena de izoserină se comportă în mod similar. Compușii prezintă avantaje surprinzătoare în comparație cu taxolul asupra liniilor de celule rezistente la alte substanțe antitumorale, cum ar fi, adriamicină și cisplatină. Diferențele dintre taxol și aceste produse sunt mult mai evidente în modelele in vivo, cum ar fi șoarece nud atimic cu implant de tumoare umană. De asemenea, s-a descoperit că, compușii, conform invenției, în care R2 este o grupă alchil sau alchenil, sunt surprinzător lipsiți de activitate cardiotoxică, spre deosebire de taxol și derivații săi cunoscuți, prin urmare, aceștia pot fi utilizați favorabil la pacienții cardiopatiei, netratabili cu taxol și derivații săi cunoscuți.
Compușii, conform invenției, sunt potriviți pentru încorporare în formulări farmaceutice, corespunzătoare pentru administrări parenterale și orale. Pentru administrare intravenoasă se folosesc, în principal, amestecuri de ulei de ricin și etanol polietoxilate sau preparări lipozomale preparate cu fosfatidil colină naturală sau amestecuri de fosfolipide naturale, în prezență de colesterol.
Revendicări
Claims (6)
1. Derivați de taxan, caracterizați prin aceea că, prezintă formula generală (1]:
în care: R-, și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă grupări alchil Cq -C20, alchenil C2 -Ca, arii sau heteroaril, poate să fie, de asemenea, o grupare terț-butoxi.
RO 116549 Bl
2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este 13[(2R,3S]-3-fenil-2-hidroxi-3-terț-butoxicarbonilamino-propanoil]-C-seco-1Ddeacetilbacatină III, cu formula (1a):
în care: R-, este fenil, R2 este terț-butoxi.
3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 13((2R,3S)-3-izobutil-2-hidroxi-3-caproilamino-propanoil]-C-seco-10-deacetilbacatină III, cu în care: R5 este izobutil, R2 este pentil.
4. Procedeu pentru prepararea derivaților de taxan, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (2):
255 (2)
RO 116549 Bl se supune unei reacții de esterificare cu derivați activați și/sau protejați în mod adecvat, la catena de izoserină, rin aceasta introducând grupa acil în poziția 13:
în care: R.; și R9 au semnificațiile din revendicarea 1, urmată de îndepărtarea grupelor protectoare, prin metode convenționale.
5. Intermediar, pentru prepararea compușilor cu formula (1), definiți mai sus, caracterizat prin aceea că este un compus cu formula generală (2):
6. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, cuprinde derivați de taxan cu formula (1), într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, asociați cu purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic și având acțiune antitumorală.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941592A IT1274356B (it) | 1994-07-26 | 1994-07-26 | Tassani semisintetici odtati di attivita' antitumorale |
| IT95RM000413A IT1278108B1 (it) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Secotassani dotati di attivita' antitumorale. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO116549B1 true RO116549B1 (ro) | 2001-03-30 |
Family
ID=26331178
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00125A RO115875B1 (ro) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
| ROA200000502A RO116549B1 (ro) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00125A RO115875B1 (ro) | 1994-07-26 | 1995-07-21 | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756776A (ro) |
| EP (1) | EP0773938B1 (ro) |
| JP (1) | JP2986550B2 (ro) |
| KR (1) | KR100220490B1 (ro) |
| CN (4) | CN1073105C (ro) |
| AT (1) | ATE176464T1 (ro) |
| AU (1) | AU684218B2 (ro) |
| BG (1) | BG62851B1 (ro) |
| CA (1) | CA2195844C (ro) |
| CZ (1) | CZ293076B6 (ro) |
| DE (1) | DE69507702T2 (ro) |
| DK (1) | DK0773938T3 (ro) |
| ES (1) | ES2126919T3 (ro) |
| FI (1) | FI120398B (ro) |
| GR (1) | GR3029309T3 (ro) |
| HK (1) | HK1011687A1 (ro) |
| HU (1) | HU222496B1 (ro) |
| NO (1) | NO315116B1 (ro) |
| PL (1) | PL187579B1 (ro) |
| RO (2) | RO115875B1 (ro) |
| RU (1) | RU2134688C1 (ro) |
| SI (1) | SI9520078B (ro) |
| SK (1) | SK281526B6 (ro) |
| WO (1) | WO1996003394A1 (ro) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1998013359A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| RU2205005C2 (ru) * | 1997-05-27 | 2003-05-27 | Бейкер Нортон Фармасьютикалз, Инк. | Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| EP1129991A1 (de) * | 2000-03-02 | 2001-09-05 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung eines titanhaltigen Zeolithen |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| MX2007009748A (es) * | 2005-02-14 | 2007-09-26 | Univ Florida State Res Found | Composiciones de taxano sustituidas con esteres ciclopropilicos en c10. |
| ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| AU2008288651A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | 6570763 Canada Inc. | Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin III into docetaxel or paclitaxel |
| WO2009145981A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| US8637466B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-01-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| WO2012088433A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US9199954B2 (en) * | 2010-12-22 | 2015-12-01 | Nektar Therapeutics | Non-ring hydroxy substituted taxanes and methods for synthesizing the same |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| CA2092705C (en) * | 1991-07-17 | 1995-11-07 | Koji Saito | Compound having antitumor activity, nsc-lsc1, and process for producing the same |
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
-
1995
- 1995-07-21 CA CA002195844A patent/CA2195844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 CN CN95194333A patent/CN1073105C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 RU RU97102722A patent/RU2134688C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 AT AT95927699T patent/ATE176464T1/de active
- 1995-07-21 AU AU31641/95A patent/AU684218B2/en not_active Ceased
- 1995-07-21 SI SI9520078A patent/SI9520078B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 KR KR1019970700442A patent/KR100220490B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 CZ CZ1997199A patent/CZ293076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 ES ES95927699T patent/ES2126919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 HU HU9700206A patent/HU222496B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 WO PCT/EP1995/002896 patent/WO1996003394A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-21 RO RO97-00125A patent/RO115875B1/ro unknown
- 1995-07-21 PL PL95318289A patent/PL187579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 DK DK95927699T patent/DK0773938T3/da active
- 1995-07-21 SK SK100-97A patent/SK281526B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 EP EP95927699A patent/EP0773938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 JP JP8505456A patent/JP2986550B2/ja not_active Ceased
- 1995-07-21 DE DE69507702T patent/DE69507702T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 RO ROA200000502A patent/RO116549B1/ro unknown
- 1995-07-24 US US08/505,924 patent/US5756776A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-23 FI FI970271A patent/FI120398B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 NO NO19970296A patent/NO315116B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 BG BG101165A patent/BG62851B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112903A patent/HK1011687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-09 GR GR990400393T patent/GR3029309T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-29 CN CN00129054A patent/CN1120161C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129055A patent/CN1130356C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CN00129056A patent/CN1128795C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO116549B1 (ro) | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine | |
| US5705508A (en) | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment | |
| US5440056A (en) | 9-deoxotaxane compounds | |
| HU218665B (hu) | Bakkatin-III származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| CA2215682C (en) | 10-deacetylbaccatine iii and 10-deacetyl 14.beta.-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| CA2192373A1 (en) | Deacetoxytaxol derivative | |
| WO1999033462A9 (en) | 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs | |
| GB2296239A (en) | Taxane derivatives modified at 6 and 7 positions for use as antitumour agents | |
| GB2289277A (en) | Taxane derivatives | |
| US6765015B2 (en) | Halogenated paclitaxel derivatives | |
| EP1105118A1 (en) | Halogenated paclitaxel derivatives | |
| ITRM950413A1 (it) | Secotassani dotati di attivita' antitumorale. |