RU2168513C2 - Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2168513C2
RU2168513C2 RU98122311/04A RU98122311A RU2168513C2 RU 2168513 C2 RU2168513 C2 RU 2168513C2 RU 98122311/04 A RU98122311/04 A RU 98122311/04A RU 98122311 A RU98122311 A RU 98122311A RU 2168513 C2 RU2168513 C2 RU 2168513C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
deacetyl
group
compound according
taxane
Prior art date
Application number
RU98122311/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98122311A (ru
Inventor
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU98122311A publication Critical patent/RU98122311A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2168513C2 publication Critical patent/RU2168513C2/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются новые производные таксана общей формулы I, где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы (а) или (b), R3 представляет водород, R4 представляет водород или остаток изосерина формулы II, где R5 представляет С1 -C5-алкильную группу или фенильный остаток, R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет трет-бутоксигруппу. Новые производные таксана проявляют противоопухолевую активность, ингибируя клеточную пролиферацию нормальных и устойчивых клеточных линий опухолей и индуцируя апоптоз. Эти молекулы, благодаря их основному характеру, можно вводить после образования соли в водной среде без необходимости использования токсичных поверхностно-активных веществ. Описывается способ их получения и фармацевтическая композиция. 3 с. и 8 з. п. ф-лы, 1табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Настоящее изобретение относится к производным таксана, полученным из 10-деацетилбаккатина III, 14-гидрокси-10-деацетилбаккатина III, 19-гидрокси-10-деацетилбаккатина III и их сложных эфиров по C13 реакцией соответствующих 10-дегидропроизводных с гидразином, гидроксиламином и их производными.
В EP 253738 описываются производные таксола, имеющие гидроксилы в положениях 10 и 7 и кето в положении 9, эти производные могут быть замещены остатком изосерина в положении 13; в WO 94/25441 описываются антрапиразолоны, которые можно использовать в качестве противораковых средств, и способ их синтеза; в "Journal of the American Chemical Society", vol. 93, N 9, стр. 2325-2327 описывается выделение и исследование производных таксола, обладающих свойствами ингибирования опухолей.
Новые соединения содержат группу пиразолина, включающую углероды C2 и C9. Сложные эфиры по C13 с изосериновыми цепями, функционализированными по C'3 и по NH, обладают цитотоксической активностью на клеточных линиях наиболее обычных опухолей человека, а также противораковой активностью in vivo. Соединения изобретения являются сильнодействующими цитотоксическими средствами, особенно активными на клетках, устойчивых к известным средствам, препятствующим росту клеток, и являются сильными средствами, вызывающими апоптоз на этих клеточных линиях, эта активность существенно важна в онкологической терапии.
Производные настоящего изобретения имеют следующую общую формулу (1)
Figure 00000008

где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 представляет водород и R2 представляет гидрокси-, алкокси- или ацилоксигруппу, или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы
Figure 00000009

R3 представляет водород или гидрокси;
R4 представляет водород или остаток изосерина формулы (2).
Figure 00000010

где R5 представляет C1-C5-алкильную или C2-C5-алкенильную группу или арильный остаток, R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет трет-бутоксигруппу.
Арильная группа предпочтительно представляет фенильную группу. Алкоксигруппа предпочтительно представляет метокси или этоксигруппу. Ацилоксигруппа предпочтительно представляет ацетоксигруппу.
Соединения формулы (1) получают из таксана формулы (3)
Figure 00000011

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, реакцией с гидразином в спиртах, предпочтительно в метаноле.
В результате реакции образуются два диастереомера в α- и β-конфигурации по C7, которые можно разделить фракционной кристаллизацией или, что лучше, хроматографией с использованием, например, колонок с силикагелем и смесей этилацетата и гексана в качестве элюентов. В реакции с гидразином изомер β образуется предпочтительно в отношении примерно 8:2. Следовательно, две формы изомеров также являются объектом настоящего изобретения. Реакцию можно применять, кроме баккатина III или 14-β-гидроксибаккатина III или соответствующих карбонатов или тиокарбонатов, полученных реакцией с фосгеном или тиофосгеном в пиридине (заявки на патенты Италии M195A000533 и M195001022), также для продуктов, уже этерифицированных по C13, таких как паклитаксел, цефаломаннин, доцетаксел и их полусинтетические аналоги. Вышеуказанные продукты, после удаления ацетата по C10 обработкой гидразином в метаноле, окисляют ацетатом меди в 10-дегидропроизводные (см. цитированные выше заявки на патенты Италии), которые непосредственно превращают в соответствующие производные пиразолина путем обработки гидразином. Выходы превращения являются почти количественными в различных стадиях. Производные пиразолина можно использовать как таковые, и они имеют активность, сравнимую или выше, чем активность исходных продуктов, что касается цитотоксичности. Полученные производные пиразолина можно превратить в дигидропроизводные каталитическим гидрированием или их можно превратить в производные у атома азота.
В качестве примера описывается цитотоксичность некоторых полученных соединений.
Результаты приведены в таблице.
Соединения настоящего изобретения содержат, предпочтительно, соединения с цепью по C13, модифицированной по сравнению с паклитакселом и доцетакселом, где фенил фенилизосерина замещен изобутильной, изобутенильной или пропенильной группой.
Соединения изобретения можно вводить в общепринятые фармацевтические композиции, такие как растворы активного ингредиента в полиоксиэтиленированном касторовом масле, свободные от, в частности, катионов металла, неблагоприятно влияющих как на стабильность действующих (активных) начал, так и на их кардиотоксичность, или в композиции, содержащие другие эксципиенты, такие как полисорбаты или фосфолипиды, образующие с последними липосомы. Соединения настоящего изобретения могут быть, кроме того, измельчены вместе с олигомерами циклодекстрина, в частности с β - и γ - циклодекстрином, или образовать соль с фармацевтически приемлемыми кислотами, чтобы затем быть введенными в полностью водной среде. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Синтез 10-деацетил-10-дегидробаккатин III α- или β-пиразолина
К суспензии 10-деацетил-10-дегидробаккатина III (1 г, 1,845 ммоль) в 15 мл метанола добавляют 11,7 мл 10% раствора гидразина (31,5 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником, и через 10 мин она становится прозрачной. Реакцию контролируют ТСХ на силикагеле, следя за исчезновением 10-деацетил-10-дегидробаккатина III (CHCl3-ацетонитрил, 2:1). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют H2O, подкисляют HCl (100 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат на Na2SO4 и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (40 г силикагеля, элюент гексан-этилацетат, 1: 1). Получают 687 мг β-пиразолина и 208 мг α-пиразолина, имеющих следующие физико-химические и спектроскопические характеристики:
β-пиразолин: т. пл. 195oC,
MS+ 538, 1H-NMR (CDCl3) H2 5.80 d J 8.6, H3 3.16 d J 8.6, H5 5.04 dd J 9.5/4.5, H6a 2.43 ddd J 13.5/9.5/4.5, H6 2.20 dd J 13.5/13.5/4.5, H7 4.20 ddd J 15.5/4.5/3.0, H13 4.69, H14 2.34 m, H16 1.23 s, H17 1.15 s, H18 1.66 s, H19 1.50 s, H20a 4.47 d, J 8.6, H20b 4.33 d J 8.6, NH 6.44 br s, OH 2.33 brs/i,87 brs, Ac 2.26 s, Bz 8.14 brd 6.7.
α-пиразолин: т. пл. 219-222oC, MS 538-, 1H-NMR (CDCl3)
H26.04 d J 6.0, H3 3.71d J 6.0, H5 4.93 br d J 2.5, H6 2.06 td J14.0/14.0/2.5, 6' 1.85 m, H7 4.39dd J14.0/4.2, H13 4.79, brdd J 10.0/6.5, 14a 2.46 dd J 15.0/10.0, 14b 1.88dd J15.0/6.5, H16 1.33s, H17 1.23 s, H18 1.74 brs, H19 1.70 s, H2O 4.38s, NH 6.34 brs, OH 2.63/2.00, Ac 2.36s, Bz 8.12 brd, /.6.
Пример 2
Синтез 10-деацетил-10-дегидропаклитакселпиразолина
400 мг 10-дегидропаклитаксела (0,49 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мол. экв. раствора NH2NH2 (4,9 ммоль, 1,5 мл), полученного разбавлением 1 мл чистого NH2NH2 в 10 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и 3 мл разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу противоточно промывают, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют через 10 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат, 1: 1, выделяя фракции, содержащие паклитаксел- β -пиразолин. Получают 250 мг соединения, имеющего следующие характеристики: т. пл. 190oC,
MC 823 (M+ NH4)+ и 1H-ЯМР и 13C-ЯМР, соответствующие этой структуре.
Пример 3
Синтез 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатина III
1 г доцетаксела растворяют в 50 мл сухого метанола и при перемешивании добавляют 3,71 г мелкоизмельченного ацетата меди; реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Нерастворенный ацетат меди отфильтровывают, и раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу противоточно промывают разбавленным раствором аммиака, затем сушат и концентрируют досуха. Получают бледно-желтый твердый продукт с выходом 85%, соответствующий 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатину III.
М+ 801.
Пример 4
Синтез 13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-дегидро-10-деацетилбаккатин III-пиразолина
390 мг 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатина III (0,49 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мол. экв. раствора NH2NH2 (4,9 ммоль, 1,5 мл), полученного разбавлением 1 мл чистого NH2NH2 в 10 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и 3 мл разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают противотоком, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют через 10 г силикагеля с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1: 1, выделяя фракции, содержащие доцетаксел- β -пиразолин. Получают 280 мг соединения, имеющего следующие характеристики: т. пл. 190oC, MC 823 (M+ NH4)+ и 1H-ЯМР и 13C-ЯМР, соответствующие этой структуре.
Пример 5
Синтез 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-дегидробаккатин III-пиразолина
К раствору 100 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринилбаккатина III (0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляют 10 мол. экв. свежеприготовленного 10% раствора гидразина в этаноле (1,2 ммоль, 0,38 мл этанольного раствора), затем два раза последовательно добавляют 15 мол. экв. гидразина с интервалом 12 ч между добавлениями. Через три дня реакция деацетилирования завершается, и смесь разбавляют водой и 2 мл разбавленной HCl, и всю смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтральности, затем сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют через колонку силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан, 4:6. Получают 67 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-деацетилбаккатина III.
К раствору 57 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-деацетилбаккатина III (0,07 ммоль) в 3 мл метанола добавляют 15 мол. экв. порошкообразного Cu(OAc)2, и всю смесь перемешивают в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают аммиаком, затем водой до достижения нейтральности и концентрируют досуха. Остаток растворяют в 3 мл метанола и добавляют 20 мол. экв. 10% раствора гидразина в этаноле. Реакционную смесь в течение двух часов кипятят с обратным холодильником, контролируя реакцию ТСХ до тех пор, пока реагенты не исчезают. Реакционную смесь разбавляют водой, и разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, 1:1. Получают 29,2 мг β -пиразолина и 11 мг α -пиразолина.
Пример 6
Синтез 13-(N-Boc-фенилизосеринил)-1,14-карбонат-10-дегидро-10- деацетилбаккатин III-пиразолина
К раствору 100 мг N-Boc-14-гидрокситаксол 1,14-карбоната (0,11 ммоль) в 3 мл MeOH добавляют 10 мол. экв. свежеприготовленного 10% раствора NH2NH2 в этаноле (1,12 ммоль, 0,36 мл этанольного раствора. Через 12 часов добавляют дополнительные 10 мол. экв. (всего было добавлено 20 мол. экв.). Реакцию контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7). Через 48 часов реакционную смесь разбавляют водой и 2 мл разбавленной HCl, экстрагируют EtOAc (x 3), органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, фильтруют, выпаривают и разделяют КХ (колоночной хроматографией) (Ex-EtOAc, 6:4 и затем 5:5), получая 30 мг исходного продукта и 40 мг 10-деацетилпроизводного.
К раствору 40 мг 10-деацетилпроизводного (0,05 ммоль) в 3 мл MeOH добавляют 15 мол. экв. порошкообразного Cu(OAc)2 (0,69 ммоль, 138 мг). Реакцию, которая продолжается 24 часа, контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (x 3); органическую фазу промывают раствором NH3:H2O, 1:5, (x 2) и затем соляным раствором. Органическую фазу выпаривают, получая бледно-желтое твердое вещество почти с количественным выходом.
Сырой продукт окисления при помощи Cu(OAc)2 растворяют в 2 мл MeOH и добавляют 20 мол. экв. 10% раствора NH2NH2 в этаноле (0,8 ммоль, 0,25 мл этанольного раствора). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, реакцию контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7), затем разбавляют водой, добавляют 2-3 мл разбавленной HCl и экстрагируют EtOAc (x 3). Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, смешивают, фильтруют, выпаривают и разделяют КХ с Ex-EtOAc, 6:4/5:5, получая 10,5 мг пиразолина (смесь α и β).
Пример фармацевтической композиции 1
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 1 - 2 мг
Кремофор EL - 175 мг
Абсолютный этанол - Сколько потребуется до 0,4 мл
Пример фармацевтической композиции 2
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 2 - 6 мг
Кремофор EL - 0,5 мл
Безводная лимонная кислота - 2,0 мг
Абсолютный этанол - Сколько потребуется до 1 мл
Пример фармацевтической композиции 3
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 3 - 4 мг
Эмульфор EL - 0,1 мл
Абсолютный этанол - 0,1 мл
Физиологический раствор - 1,8 мла

Claims (11)

1. Производные таксана формулы I
Figure 00000012

где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы
Figure 00000013

R3 представляет водород,
R4 представляет водород или остаток изосерина формулы II
Figure 00000014

где R5 представляет C1 - C5-алкильную группу или фенильный остаток;
R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет третбутоксигруппу.
2. Соединение по п.1, где R1, R2, R3 и R4 представляют водород.
3. Соединение по п.1, где R1, R2, R3 представляют водород и R4 представляет остаток формулы II, где R5 и R6 представляет фенил.
4. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 представляют водород и R4 представляет остаток формулы II, где R5 представляет фенил и R6 представляет трет.бутокси.
5. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 представляют водород и R4 представляет остаток формулы II, где R5 представляет изобутил и R6 представляет трет.бутокси.
6. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную группу, R3 представляет водород и R4 представляет остаток изосерина, где R5 представляет фенил и R6 представляет трет.бутокси.
7. Соединение по п.1, выбранное из: 7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидробаккатин III (7α- и 7β-изомеры); 7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидропаклитаксел; 13-(N-BOC-фенилизосеринил)-10-деацетил-10-дегидробаккатин III; 13-(N-BOC-фенилизосеринил)-7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидробаккатин III; 13-(N-BOC-3'-изобутилизосеринил)-7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидробаккатин III; 13-(N-BOC-фенилизосеринил)-7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидро-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната.
8. Соединения по п.1 для получения цитотоксического и противоопухолевого лекарственного средства.
9. Способ получения соединений формулы I по п.1 из таксана формулы III:
Figure 00000015

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, реакцией с гидразином в спирте.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксическим и противоопухолевым действием и содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в смеси с подходящим носителем.
RU98122311/04A 1996-05-10 1997-04-29 Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2168513C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI96A000942 1996-05-10
IT96MI000942A IT1283633B1 (it) 1996-05-10 1996-05-10 Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98122311A RU98122311A (ru) 2000-10-20
RU2168513C2 true RU2168513C2 (ru) 2001-06-10

Family

ID=11374240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98122311/04A RU2168513C2 (ru) 1996-05-10 1997-04-29 Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5955489A (ru)
EP (1) EP0901492B1 (ru)
JP (1) JP3423002B2 (ru)
KR (1) KR100314382B1 (ru)
CN (1) CN1097055C (ru)
AT (1) ATE220680T1 (ru)
AU (1) AU715748B2 (ru)
CA (1) CA2253912C (ru)
CZ (1) CZ287489B6 (ru)
DE (1) DE69714040T2 (ru)
DK (1) DK0901492T3 (ru)
ES (1) ES2180985T3 (ru)
HK (1) HK1019603A1 (ru)
HU (1) HU224965B1 (ru)
IT (1) IT1283633B1 (ru)
NO (1) NO322266B1 (ru)
PL (1) PL185778B1 (ru)
PT (1) PT901492E (ru)
RU (1) RU2168513C2 (ru)
SK (1) SK282471B6 (ru)
WO (1) WO1997043291A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003026673A (ja) * 1999-03-05 2003-01-29 Asahi Kasei Corp 骨形成促進剤
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
ITMI20012186A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
EP1883627B1 (en) 2005-05-18 2018-04-18 Pharmascience Inc. Bir domain binding compounds
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
ES2389518T3 (es) 2008-01-18 2012-10-26 Indena S.P.A. Formas sólidas de ortataxel
SG10201501095WA (en) 2010-02-12 2015-04-29 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
CN113603660B (zh) * 2021-09-02 2024-01-05 无锡紫杉药业有限公司 一种10-羰基多西他赛的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601785B1 (fr) * 1986-07-15 1989-07-28 Telecommunications Sa Dispositif de reserve pour cable a fibre optique et le procede de mise en oeuvre
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5393886A (en) * 1993-05-05 1995-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni
IT1275435B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Indena Spa Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
HU224965B1 (en) 2006-04-28
DE69714040D1 (de) 2002-08-22
NO985187D0 (no) 1998-11-06
SK282471B6 (sk) 2002-02-05
CZ287489B6 (en) 2000-12-13
ATE220680T1 (de) 2002-08-15
ITMI960942A1 (it) 1997-11-10
CN1218475A (zh) 1999-06-02
AU2888697A (en) 1997-12-05
IT1283633B1 (it) 1998-04-23
PL185778B1 (pl) 2003-07-31
KR20000010894A (ko) 2000-02-25
EP0901492A1 (en) 1999-03-17
CA2253912A1 (en) 1997-11-20
AU715748B2 (en) 2000-02-10
PT901492E (pt) 2002-10-31
NO985187L (no) 1998-11-06
WO1997043291A1 (en) 1997-11-20
JP2000513716A (ja) 2000-10-17
HUP9903649A3 (en) 2001-06-28
ITMI960942A0 (ru) 1996-05-10
HUP9903649A2 (hu) 2001-05-28
CZ361998A3 (cs) 1999-06-16
CN1097055C (zh) 2002-12-25
NO322266B1 (no) 2006-09-04
CA2253912C (en) 2006-03-28
HK1019603A1 (en) 2000-02-18
PL329768A1 (en) 1999-04-12
KR100314382B1 (ko) 2002-02-28
US5955489A (en) 1999-09-21
ES2180985T3 (es) 2003-02-16
JP3423002B2 (ja) 2003-07-07
EP0901492B1 (en) 2002-07-17
SK153998A3 (en) 1999-04-13
DK0901492T3 (da) 2002-09-02
DE69714040T2 (de) 2003-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2708346B2 (ja) バッカチンiii誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤
US5756776A (en) Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity
JP2012140465A (ja) 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤
RU2168513C2 (ru) Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция
SK88498A3 (en) Method for selective protection of baccatin derivatives and its application to taxane synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140430