RU2168513C2 - Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2168513C2 RU2168513C2 RU98122311/04A RU98122311A RU2168513C2 RU 2168513 C2 RU2168513 C2 RU 2168513C2 RU 98122311/04 A RU98122311/04 A RU 98122311/04A RU 98122311 A RU98122311 A RU 98122311A RU 2168513 C2 RU2168513 C2 RU 2168513C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- deacetyl
- group
- compound according
- taxane
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описываются новые производные таксана общей формулы I, где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы (а) или (b), R3 представляет водород, R4 представляет водород или остаток изосерина формулы II, где R5 представляет С1 -C5-алкильную группу или фенильный остаток, R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет трет-бутоксигруппу. Новые производные таксана проявляют противоопухолевую активность, ингибируя клеточную пролиферацию нормальных и устойчивых клеточных линий опухолей и индуцируя апоптоз. Эти молекулы, благодаря их основному характеру, можно вводить после образования соли в водной среде без необходимости использования токсичных поверхностно-активных веществ. Описывается способ их получения и фармацевтическая композиция. 3 с. и 8 з. п. ф-лы, 1табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным таксана, полученным из 10-деацетилбаккатина III, 14-гидрокси-10-деацетилбаккатина III, 19-гидрокси-10-деацетилбаккатина III и их сложных эфиров по C13 реакцией соответствующих 10-дегидропроизводных с гидразином, гидроксиламином и их производными.
В EP 253738 описываются производные таксола, имеющие гидроксилы в положениях 10 и 7 и кето в положении 9, эти производные могут быть замещены остатком изосерина в положении 13; в WO 94/25441 описываются антрапиразолоны, которые можно использовать в качестве противораковых средств, и способ их синтеза; в "Journal of the American Chemical Society", vol. 93, N 9, стр. 2325-2327 описывается выделение и исследование производных таксола, обладающих свойствами ингибирования опухолей.
Новые соединения содержат группу пиразолина, включающую углероды C2 и C9. Сложные эфиры по C13 с изосериновыми цепями, функционализированными по C'3 и по NH, обладают цитотоксической активностью на клеточных линиях наиболее обычных опухолей человека, а также противораковой активностью in vivo. Соединения изобретения являются сильнодействующими цитотоксическими средствами, особенно активными на клетках, устойчивых к известным средствам, препятствующим росту клеток, и являются сильными средствами, вызывающими апоптоз на этих клеточных линиях, эта активность существенно важна в онкологической терапии.
Производные настоящего изобретения имеют следующую общую формулу (1)
где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 представляет водород и R2 представляет гидрокси-, алкокси- или ацилоксигруппу, или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы
R3 представляет водород или гидрокси;
R4 представляет водород или остаток изосерина формулы (2).
где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 представляет водород и R2 представляет гидрокси-, алкокси- или ацилоксигруппу, или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы
R3 представляет водород или гидрокси;
R4 представляет водород или остаток изосерина формулы (2).
где R5 представляет C1-C5-алкильную или C2-C5-алкенильную группу или арильный остаток, R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет трет-бутоксигруппу.
Арильная группа предпочтительно представляет фенильную группу. Алкоксигруппа предпочтительно представляет метокси или этоксигруппу. Ацилоксигруппа предпочтительно представляет ацетоксигруппу.
Соединения формулы (1) получают из таксана формулы (3)
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, реакцией с гидразином в спиртах, предпочтительно в метаноле.
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, реакцией с гидразином в спиртах, предпочтительно в метаноле.
В результате реакции образуются два диастереомера в α- и β-конфигурации по C7, которые можно разделить фракционной кристаллизацией или, что лучше, хроматографией с использованием, например, колонок с силикагелем и смесей этилацетата и гексана в качестве элюентов. В реакции с гидразином изомер β образуется предпочтительно в отношении примерно 8:2. Следовательно, две формы изомеров также являются объектом настоящего изобретения. Реакцию можно применять, кроме баккатина III или 14-β-гидроксибаккатина III или соответствующих карбонатов или тиокарбонатов, полученных реакцией с фосгеном или тиофосгеном в пиридине (заявки на патенты Италии M195A000533 и M195001022), также для продуктов, уже этерифицированных по C13, таких как паклитаксел, цефаломаннин, доцетаксел и их полусинтетические аналоги. Вышеуказанные продукты, после удаления ацетата по C10 обработкой гидразином в метаноле, окисляют ацетатом меди в 10-дегидропроизводные (см. цитированные выше заявки на патенты Италии), которые непосредственно превращают в соответствующие производные пиразолина путем обработки гидразином. Выходы превращения являются почти количественными в различных стадиях. Производные пиразолина можно использовать как таковые, и они имеют активность, сравнимую или выше, чем активность исходных продуктов, что касается цитотоксичности. Полученные производные пиразолина можно превратить в дигидропроизводные каталитическим гидрированием или их можно превратить в производные у атома азота.
В качестве примера описывается цитотоксичность некоторых полученных соединений.
Результаты приведены в таблице.
Соединения настоящего изобретения содержат, предпочтительно, соединения с цепью по C13, модифицированной по сравнению с паклитакселом и доцетакселом, где фенил фенилизосерина замещен изобутильной, изобутенильной или пропенильной группой.
Соединения изобретения можно вводить в общепринятые фармацевтические композиции, такие как растворы активного ингредиента в полиоксиэтиленированном касторовом масле, свободные от, в частности, катионов металла, неблагоприятно влияющих как на стабильность действующих (активных) начал, так и на их кардиотоксичность, или в композиции, содержащие другие эксципиенты, такие как полисорбаты или фосфолипиды, образующие с последними липосомы. Соединения настоящего изобретения могут быть, кроме того, измельчены вместе с олигомерами циклодекстрина, в частности с β - и γ - циклодекстрином, или образовать соль с фармацевтически приемлемыми кислотами, чтобы затем быть введенными в полностью водной среде. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Синтез 10-деацетил-10-дегидробаккатин III α- или β-пиразолина
К суспензии 10-деацетил-10-дегидробаккатина III (1 г, 1,845 ммоль) в 15 мл метанола добавляют 11,7 мл 10% раствора гидразина (31,5 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником, и через 10 мин она становится прозрачной. Реакцию контролируют ТСХ на силикагеле, следя за исчезновением 10-деацетил-10-дегидробаккатина III (CHCl3-ацетонитрил, 2:1). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют H2O, подкисляют HCl (100 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат на Na2SO4 и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (40 г силикагеля, элюент гексан-этилацетат, 1: 1). Получают 687 мг β-пиразолина и 208 мг α-пиразолина, имеющих следующие физико-химические и спектроскопические характеристики:
β-пиразолин: т. пл. 195oC,
MS+ 538, 1H-NMR (CDCl3) H2 5.80 d J 8.6, H3 3.16 d J 8.6, H5 5.04 dd J 9.5/4.5, H6a 2.43 ddd J 13.5/9.5/4.5, H6 2.20 dd J 13.5/13.5/4.5, H7 4.20 ddd J 15.5/4.5/3.0, H13 4.69, H14 2.34 m, H16 1.23 s, H17 1.15 s, H18 1.66 s, H19 1.50 s, H20a 4.47 d, J 8.6, H20b 4.33 d J 8.6, NH 6.44 br s, OH 2.33 brs/i,87 brs, Ac 2.26 s, Bz 8.14 brd 6.7.
Синтез 10-деацетил-10-дегидробаккатин III α- или β-пиразолина
К суспензии 10-деацетил-10-дегидробаккатина III (1 г, 1,845 ммоль) в 15 мл метанола добавляют 11,7 мл 10% раствора гидразина (31,5 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником, и через 10 мин она становится прозрачной. Реакцию контролируют ТСХ на силикагеле, следя за исчезновением 10-деацетил-10-дегидробаккатина III (CHCl3-ацетонитрил, 2:1). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют H2O, подкисляют HCl (100 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат на Na2SO4 и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (40 г силикагеля, элюент гексан-этилацетат, 1: 1). Получают 687 мг β-пиразолина и 208 мг α-пиразолина, имеющих следующие физико-химические и спектроскопические характеристики:
β-пиразолин: т. пл. 195oC,
MS+ 538, 1H-NMR (CDCl3) H2 5.80 d J 8.6, H3 3.16 d J 8.6, H5 5.04 dd J 9.5/4.5, H6a 2.43 ddd J 13.5/9.5/4.5, H6 2.20 dd J 13.5/13.5/4.5, H7 4.20 ddd J 15.5/4.5/3.0, H13 4.69, H14 2.34 m, H16 1.23 s, H17 1.15 s, H18 1.66 s, H19 1.50 s, H20a 4.47 d, J 8.6, H20b 4.33 d J 8.6, NH 6.44 br s, OH 2.33 brs/i,87 brs, Ac 2.26 s, Bz 8.14 brd 6.7.
α-пиразолин: т. пл. 219-222oC, MS 538-, 1H-NMR (CDCl3)
H26.04 d J 6.0, H3 3.71d J 6.0, H5 4.93 br d J 2.5, H6 2.06 td J14.0/14.0/2.5, 6' 1.85 m, H7 4.39dd J14.0/4.2, H13 4.79, brdd J 10.0/6.5, 14a 2.46 dd J 15.0/10.0, 14b 1.88dd J15.0/6.5, H16 1.33s, H17 1.23 s, H18 1.74 brs, H19 1.70 s, H2O 4.38s, NH 6.34 brs, OH 2.63/2.00, Ac 2.36s, Bz 8.12 brd, /.6.
H26.04 d J 6.0, H3 3.71d J 6.0, H5 4.93 br d J 2.5, H6 2.06 td J14.0/14.0/2.5, 6' 1.85 m, H7 4.39dd J14.0/4.2, H13 4.79, brdd J 10.0/6.5, 14a 2.46 dd J 15.0/10.0, 14b 1.88dd J15.0/6.5, H16 1.33s, H17 1.23 s, H18 1.74 brs, H19 1.70 s, H2O 4.38s, NH 6.34 brs, OH 2.63/2.00, Ac 2.36s, Bz 8.12 brd, /.6.
Пример 2
Синтез 10-деацетил-10-дегидропаклитакселпиразолина
400 мг 10-дегидропаклитаксела (0,49 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мол. экв. раствора NH2NH2 (4,9 ммоль, 1,5 мл), полученного разбавлением 1 мл чистого NH2NH2 в 10 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и 3 мл разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу противоточно промывают, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют через 10 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат, 1: 1, выделяя фракции, содержащие паклитаксел- β -пиразолин. Получают 250 мг соединения, имеющего следующие характеристики: т. пл. 190oC,
MC 823 (M+ NH4)+ и 1H-ЯМР и 13C-ЯМР, соответствующие этой структуре.
Синтез 10-деацетил-10-дегидропаклитакселпиразолина
400 мг 10-дегидропаклитаксела (0,49 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мол. экв. раствора NH2NH2 (4,9 ммоль, 1,5 мл), полученного разбавлением 1 мл чистого NH2NH2 в 10 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и 3 мл разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу противоточно промывают, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют через 10 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат, 1: 1, выделяя фракции, содержащие паклитаксел- β -пиразолин. Получают 250 мг соединения, имеющего следующие характеристики: т. пл. 190oC,
MC 823 (M+ NH4)+ и 1H-ЯМР и 13C-ЯМР, соответствующие этой структуре.
Пример 3
Синтез 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатина III
1 г доцетаксела растворяют в 50 мл сухого метанола и при перемешивании добавляют 3,71 г мелкоизмельченного ацетата меди; реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Нерастворенный ацетат меди отфильтровывают, и раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу противоточно промывают разбавленным раствором аммиака, затем сушат и концентрируют досуха. Получают бледно-желтый твердый продукт с выходом 85%, соответствующий 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатину III.
Синтез 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатина III
1 г доцетаксела растворяют в 50 мл сухого метанола и при перемешивании добавляют 3,71 г мелкоизмельченного ацетата меди; реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Нерастворенный ацетат меди отфильтровывают, и раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу противоточно промывают разбавленным раствором аммиака, затем сушат и концентрируют досуха. Получают бледно-желтый твердый продукт с выходом 85%, соответствующий 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатину III.
М+ 801.
Пример 4
Синтез 13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-дегидро-10-деацетилбаккатин III-пиразолина
390 мг 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатина III (0,49 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мол. экв. раствора NH2NH2 (4,9 ммоль, 1,5 мл), полученного разбавлением 1 мл чистого NH2NH2 в 10 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и 3 мл разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают противотоком, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют через 10 г силикагеля с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1: 1, выделяя фракции, содержащие доцетаксел- β -пиразолин. Получают 280 мг соединения, имеющего следующие характеристики: т. пл. 190oC, MC 823 (M+ NH4)+ и 1H-ЯМР и 13C-ЯМР, соответствующие этой структуре.
Синтез 13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-дегидро-10-деацетилбаккатин III-пиразолина
390 мг 10-дегидро-13-(N-Boc-фенилизосеринил)-10-деацетилбаккатина III (0,49 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мол. экв. раствора NH2NH2 (4,9 ммоль, 1,5 мл), полученного разбавлением 1 мл чистого NH2NH2 в 10 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и 3 мл разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают противотоком, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют через 10 г силикагеля с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1: 1, выделяя фракции, содержащие доцетаксел- β -пиразолин. Получают 280 мг соединения, имеющего следующие характеристики: т. пл. 190oC, MC 823 (M+ NH4)+ и 1H-ЯМР и 13C-ЯМР, соответствующие этой структуре.
Пример 5
Синтез 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-дегидробаккатин III-пиразолина
К раствору 100 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринилбаккатина III (0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляют 10 мол. экв. свежеприготовленного 10% раствора гидразина в этаноле (1,2 ммоль, 0,38 мл этанольного раствора), затем два раза последовательно добавляют 15 мол. экв. гидразина с интервалом 12 ч между добавлениями. Через три дня реакция деацетилирования завершается, и смесь разбавляют водой и 2 мл разбавленной HCl, и всю смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтральности, затем сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют через колонку силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан, 4:6. Получают 67 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-деацетилбаккатина III.
Синтез 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-дегидробаккатин III-пиразолина
К раствору 100 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринилбаккатина III (0,12 ммоль) в 2 мл этанола добавляют 10 мол. экв. свежеприготовленного 10% раствора гидразина в этаноле (1,2 ммоль, 0,38 мл этанольного раствора), затем два раза последовательно добавляют 15 мол. экв. гидразина с интервалом 12 ч между добавлениями. Через три дня реакция деацетилирования завершается, и смесь разбавляют водой и 2 мл разбавленной HCl, и всю смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтральности, затем сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют через колонку силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан, 4:6. Получают 67 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-деацетилбаккатина III.
К раствору 57 мг 13-(N-Boc-3'-изобутил)изосеринил-10-деацетилбаккатина III (0,07 ммоль) в 3 мл метанола добавляют 15 мол. экв. порошкообразного Cu(OAc)2, и всю смесь перемешивают в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают аммиаком, затем водой до достижения нейтральности и концентрируют досуха. Остаток растворяют в 3 мл метанола и добавляют 20 мол. экв. 10% раствора гидразина в этаноле. Реакционную смесь в течение двух часов кипятят с обратным холодильником, контролируя реакцию ТСХ до тех пор, пока реагенты не исчезают. Реакционную смесь разбавляют водой, и разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, 1:1. Получают 29,2 мг β -пиразолина и 11 мг α -пиразолина.
Пример 6
Синтез 13-(N-Boc-фенилизосеринил)-1,14-карбонат-10-дегидро-10- деацетилбаккатин III-пиразолина
К раствору 100 мг N-Boc-14-гидрокситаксол 1,14-карбоната (0,11 ммоль) в 3 мл MeOH добавляют 10 мол. экв. свежеприготовленного 10% раствора NH2NH2 в этаноле (1,12 ммоль, 0,36 мл этанольного раствора. Через 12 часов добавляют дополнительные 10 мол. экв. (всего было добавлено 20 мол. экв.). Реакцию контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7). Через 48 часов реакционную смесь разбавляют водой и 2 мл разбавленной HCl, экстрагируют EtOAc (x 3), органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, фильтруют, выпаривают и разделяют КХ (колоночной хроматографией) (Ex-EtOAc, 6:4 и затем 5:5), получая 30 мг исходного продукта и 40 мг 10-деацетилпроизводного.
Синтез 13-(N-Boc-фенилизосеринил)-1,14-карбонат-10-дегидро-10- деацетилбаккатин III-пиразолина
К раствору 100 мг N-Boc-14-гидрокситаксол 1,14-карбоната (0,11 ммоль) в 3 мл MeOH добавляют 10 мол. экв. свежеприготовленного 10% раствора NH2NH2 в этаноле (1,12 ммоль, 0,36 мл этанольного раствора. Через 12 часов добавляют дополнительные 10 мол. экв. (всего было добавлено 20 мол. экв.). Реакцию контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7). Через 48 часов реакционную смесь разбавляют водой и 2 мл разбавленной HCl, экстрагируют EtOAc (x 3), органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, фильтруют, выпаривают и разделяют КХ (колоночной хроматографией) (Ex-EtOAc, 6:4 и затем 5:5), получая 30 мг исходного продукта и 40 мг 10-деацетилпроизводного.
К раствору 40 мг 10-деацетилпроизводного (0,05 ммоль) в 3 мл MeOH добавляют 15 мол. экв. порошкообразного Cu(OAc)2 (0,69 ммоль, 138 мг). Реакцию, которая продолжается 24 часа, контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (x 3); органическую фазу промывают раствором NH3:H2O, 1:5, (x 2) и затем соляным раствором. Органическую фазу выпаривают, получая бледно-желтое твердое вещество почти с количественным выходом.
Сырой продукт окисления при помощи Cu(OAc)2 растворяют в 2 мл MeOH и добавляют 20 мол. экв. 10% раствора NH2NH2 в этаноле (0,8 ммоль, 0,25 мл этанольного раствора). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, реакцию контролируют ТСХ (Ex-EtOAc, 3:7), затем разбавляют водой, добавляют 2-3 мл разбавленной HCl и экстрагируют EtOAc (x 3). Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, смешивают, фильтруют, выпаривают и разделяют КХ с Ex-EtOAc, 6:4/5:5, получая 10,5 мг пиразолина (смесь α и β).
Пример фармацевтической композиции 1
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 1 - 2 мг
Кремофор EL - 175 мг
Абсолютный этанол - Сколько потребуется до 0,4 мл
Пример фармацевтической композиции 2
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 2 - 6 мг
Кремофор EL - 0,5 мл
Безводная лимонная кислота - 2,0 мг
Абсолютный этанол - Сколько потребуется до 1 мл
Пример фармацевтической композиции 3
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 3 - 4 мг
Эмульфор EL - 0,1 мл
Абсолютный этанол - 0,1 мл
Физиологический раствор - 1,8 мла
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 1 - 2 мг
Кремофор EL - 175 мг
Абсолютный этанол - Сколько потребуется до 0,4 мл
Пример фармацевтической композиции 2
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 2 - 6 мг
Кремофор EL - 0,5 мл
Безводная лимонная кислота - 2,0 мг
Абсолютный этанол - Сколько потребуется до 1 мл
Пример фармацевтической композиции 3
Получают фармацевтическую композицию в форме инъецируемого стерильного раствора, состоящего из:
Соединение примера 3 - 4 мг
Эмульфор EL - 0,1 мл
Абсолютный этанол - 0,1 мл
Физиологический раствор - 1,8 мла
Claims (11)
1. Производные таксана формулы I
где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы
R3 представляет водород,
R4 представляет водород или остаток изосерина формулы II
где R5 представляет C1 - C5-алкильную группу или фенильный остаток;
R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет третбутоксигруппу.
где R1 и R2 представляют атомы водорода или R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную или циклическую тиокарбонатную группу формулы
R3 представляет водород,
R4 представляет водород или остаток изосерина формулы II
где R5 представляет C1 - C5-алкильную группу или фенильный остаток;
R6 имеет такие же значения, как и R5, или представляет третбутоксигруппу.
2. Соединение по п.1, где R1, R2, R3 и R4 представляют водород.
3. Соединение по п.1, где R1, R2, R3 представляют водород и R4 представляет остаток формулы II, где R5 и R6 представляет фенил.
4. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 представляют водород и R4 представляет остаток формулы II, где R5 представляет фенил и R6 представляет трет.бутокси.
5. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 представляют водород и R4 представляет остаток формулы II, где R5 представляет изобутил и R6 представляет трет.бутокси.
6. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе образуют циклическую карбонатную группу, R3 представляет водород и R4 представляет остаток изосерина, где R5 представляет фенил и R6 представляет трет.бутокси.
7. Соединение по п.1, выбранное из: 7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидробаккатин III (7α- и 7β-изомеры); 7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидропаклитаксел; 13-(N-BOC-фенилизосеринил)-10-деацетил-10-дегидробаккатин III; 13-(N-BOC-фенилизосеринил)-7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидробаккатин III; 13-(N-BOC-3'-изобутилизосеринил)-7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидробаккатин III; 13-(N-BOC-фенилизосеринил)-7-деокси-9-деоксо-7-гидразинил-9-илиден-10-деацетил-10-дегидро-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната.
8. Соединения по п.1 для получения цитотоксического и противоопухолевого лекарственного средства.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксическим и противоопухолевым действием и содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в смеси с подходящим носителем.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI96A000942 | 1996-05-10 | ||
IT96MI000942A IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98122311A RU98122311A (ru) | 2000-10-20 |
RU2168513C2 true RU2168513C2 (ru) | 2001-06-10 |
Family
ID=11374240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98122311/04A RU2168513C2 (ru) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955489A (ru) |
EP (1) | EP0901492B1 (ru) |
JP (1) | JP3423002B2 (ru) |
KR (1) | KR100314382B1 (ru) |
CN (1) | CN1097055C (ru) |
AT (1) | ATE220680T1 (ru) |
AU (1) | AU715748B2 (ru) |
CA (1) | CA2253912C (ru) |
CZ (1) | CZ287489B6 (ru) |
DE (1) | DE69714040T2 (ru) |
DK (1) | DK0901492T3 (ru) |
ES (1) | ES2180985T3 (ru) |
HK (1) | HK1019603A1 (ru) |
HU (1) | HU224965B1 (ru) |
IT (1) | IT1283633B1 (ru) |
NO (1) | NO322266B1 (ru) |
PL (1) | PL185778B1 (ru) |
PT (1) | PT901492E (ru) |
RU (1) | RU2168513C2 (ru) |
SK (1) | SK282471B6 (ru) |
WO (1) | WO1997043291A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
NZ572836A (en) | 2006-05-16 | 2011-12-22 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
CN113603660B (zh) * | 2021-09-02 | 2024-01-05 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-羰基多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601785B1 (fr) * | 1986-07-15 | 1989-07-28 | Telecommunications Sa | Dispositif de reserve pour cable a fibre optique et le procede de mise en oeuvre |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000942A patent/IT1283633B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-29 CN CN97194491A patent/CN1097055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 WO PCT/EP1997/002198 patent/WO1997043291A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-29 SK SK1539-98A patent/SK282471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 HU HU9903649A patent/HU224965B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 CA CA002253912A patent/CA2253912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 ES ES97922918T patent/ES2180985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 DE DE69714040T patent/DE69714040T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 PL PL97329768A patent/PL185778B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 JP JP54044497A patent/JP3423002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 KR KR1019980709041A patent/KR100314382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AU AU28886/97A patent/AU715748B2/en not_active Ceased
- 1997-04-29 DK DK97922918T patent/DK0901492T3/da active
- 1997-04-29 EP EP97922918A patent/EP0901492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 CZ CZ19983619A patent/CZ287489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 US US09/155,959 patent/US5955489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 AT AT97922918T patent/ATE220680T1/de active
- 1997-04-29 PT PT97922918T patent/PT901492E/pt unknown
- 1997-04-29 RU RU98122311/04A patent/RU2168513C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985187A patent/NO322266B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104797A patent/HK1019603A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2708346B2 (ja) | バッカチンiii誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
US5756776A (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
JP2012140465A (ja) | 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
RU2168513C2 (ru) | Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
SK88498A3 (en) | Method for selective protection of baccatin derivatives and its application to taxane synthesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140430 |