CZ361998A3 - Deriváty taxanu, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty taxanu, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ361998A3 CZ361998A3 CZ983619A CZ361998A CZ361998A3 CZ 361998 A3 CZ361998 A3 CZ 361998A3 CZ 983619 A CZ983619 A CZ 983619A CZ 361998 A CZ361998 A CZ 361998A CZ 361998 A3 CZ361998 A3 CZ 361998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- deacetyl
- taxane
- hydrogen
- iii
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 16
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 t-butoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LCBRTOBUIDCSID-ZHPRIASZSA-N 19-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(CO)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LCBRTOBUIDCSID-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical group OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BGWLHUWKSUTDBS-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-e]indazol-1-one Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C(=O)N=NC4=CC=C3C=C21 BGWLHUWKSUTDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty taxanu, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů taxanu, které se připravují z 10-deacetylbaccatinu III, 14-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III, 19-hydroxy-lO-deacetylbaccatir.u III a esterů těchto látek na uhlíkovém atomu v poloze 13 reakcí odpovídajících 10-dehydroderivátů s hydrazinem, hydroxylaminem a deriváty těchto látek.
Dosavadní stav techniky
EP 253 738 popisuje deriváty taxolu s hydroxylovými skupinami v polohách 10 a 7 a s ketoskupinou v poloze 9, tyto deriváty mohou být substituovány v poloze 13 isoserinovým zbytkem. V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/25441 se popisují anthrapyrazolonové sloučeniny, použitelné jako protinádorové látky a způsob jejich výroby. V publikaci Journal of the American Chemical Society, sv. 93, č. 9, str. 2325 až 2327, se uvádí izolace a charakterizace derivátů taxolu s inhibičním účinkem na nádory.
Nové sloučeniny obsahují pyrazolinovou skupinu, zahrnující atomy uhlíku v poloze 7 a 9. Estery na uhlíkovém atomu v poloze 13 s isoserínovými řetězci, funkcionalizovanými v polohách 3' a na skupině NH mají cytotoxickou účinnost proti buněčným liniím, odvozeným od nejběžnějších lidských nádorů a také protirakovinnou účinnost in vivo. Jde o cytotoxicky účinné látky, s vysokým účinkem zvláště na buňky, odolné proti působení známých protinádorových látek a jde také o látky, silně indukující apoptosu těchto buněčných linií, což je zvláště důležité při léčení nádoru.
• · · 4 ► · · I • · · · · « • ' ·· ··
Podstata vynálezu
kde
R^ a znamenají atomy vodíku nebo znamená atom vodíku a R^ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo acyloxyskupinu nebo R^ a společně tvoří cyklickou karbonátovou nebo thiokarbonátovou skupinu vzorce
Rg znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo zbytek isoserinu obecného vzorce 2
OH kde
R znamená alkyl o 1 až 5 atcm.ech uhlíku, alkenyl o 2 5 až 5 atomech uhlíku nebo aryl a
Κθ má stejný význam jako R^ nebo znamená terc.butoxyskupínu.
Arylovou skupinou je s výhodou fenylová skupina. Alkoxyskupinou je s výhodou methoxyskupina nebo ethoxyskupina. Acyloxyskupinou je s výhodou acetoxyskupina.
Deriváty taxan.u obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se taxan obecného vzorce 2
- 4 • 4 · · 4 9
9 4 4 4 • *449 · · · · · · · kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat s hydrazinem v alkoholech, s výhodou v methanolu.
Reakcí se získají dva diastereomery alfa a beta na atomu uhlíku v poloze 7, tyto látky je od sebe možno oddělit frakční krystalizací nebo snáze chromatografií například při použití sloupce silikagelu a směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Při reakci s hydrazinem se beta-forma tvoří přednostně přibližně v poměru 8:2. Obě isomerní formy rovněž tvoří součást předmětu vynálezu. Reakci je možno aplikovat na baccatin III nebo 14-beta-hydroxybaccatin III nebo na odpovídající karbonáty nebo thiokarbonáty, připravené reakcí fosgenu nebo thiofosgenu v pyridinu podle zveřejněné italské patentové přihlášky č. MI95A000533 a MI95001022, a také na produkt, který by na uhlíkovém atomu v poloze 13 již esterifíkován, to znamená na paclitaxel, cephalomannin, docetaxel a jejich polosyntetické analogy. Svrchu uvedené látky se po odstranění acetátové skupiny na atomu uhlíku v poloze 10 působením hydrazinu v methanolu oxidují působením octanu měďnatého na 10-dehydroderiváty podle svrchu uvedených italských patentových přihlášek a týtb deriváty se pak přímo převedou na odpovídající pyrazolinové deriváty působením hydrazinu. Výtěžky této přeměny v různých stupních jsou téměř kvantitativní. Pyrazolinové deriváty je možno použít jako takové a jejich účinnost je srovnatelná s výchozími látkami nebo vyšší, pokud běží o cytotoxicitu. Získané pyrazolinové deriváty je možno katalytickou hydrogenací převést na dihydroderiváty nebo je možno vytvořit deriváty těchto látek na atomu dusíku.
V následující tabulce I bude uvedena cytotoxicita pro některé z takto připravených sloučenin.
- 5 Tabulka I
IC5Q pro sloučeniny z příkladů 2, 4, 5, 5, paclitaxel a docetaxel na buněčnou linii MDA normálního vaječníku a na buněčnou linii MCF-7, odolnou proti adriamycinu sloučenina
ICcn v nM 50 linie MDA linie MCF7-ADR^
| paclitaxel | 2,4 | 2600 |
| docetaxel | 0,8 | 700 |
| sloučenina z příkl. 2 | 3,1 | 600 |
| sloučenina z příkl. 4 | 1,2 | 264 |
| sloučenina z příkl. 5 | 1,4 | 190 |
| sloučenina z příkl. 6 | 2,1 | 102 |
Sloučeniny podle vynálezu s výhodou obsahují na atomu uhlíku v poloze 13 řetězec, který je ve srovnání s paclitaxelem a docetaxelem modifikován tak, že fenylová skupina fenylisoserinu je substituována isobutylovou, isobutenylovou nebo propenylovou skupinou.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na běžné farmaceutické prostředky, například na roztoky účinné složky v polyoxyethylenovaném ricinovém oleji, prostém kovových kationtů v částicové formě vzhledem k tomu, že tyto látky nepříznivě ovlivňují stálost účinných látek i jejich toxicitu na srdeční systém. Sloučeniny mohou být zpracovány i na prostředky s obsahem jiných pomocných látek, například polysorbitanů nebo fosfolipidů, které mohou tvořit liposomy. Mimoto ·· 44
- 6 44 44··
44 · 4 ·
je možno sloučeniny podle vynálezu mlít spolu s cyklodextrinovými oligomery, zvláště s beta- nebo gamma-cyklodextrinem nebo se solemi těchto látek s farmaceuticky přijatelnými kyselinami tak, aby výsledný prostředek mohl být podáván ve vodném prostředí.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 10-deacetyl-10-dehydro-baccatin III-2- nebo beta-pyrazolinu
Suspenze 1 g, 1,845 mmol 10-deacetyl-10-dehydrobaccatinu III v 15 ml methanolu se přidá k 11,7 ml 10% roztoku hydrazinu (31,5 mmol). Suspenze se vaří pod zpětným chladičem a po 10 minutách se vyčeří. Reakci je možno sledovat pomocí TLC na silikagelu, čímž je možno pozorovat vymizení 10-deacetyl-10-dehydrobaccatinu III. Jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu a acetonítrilu 2 : 1. Po 2 hodinách se reakční směs zředí vodou, okyselí se 100 ml kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci s obsahem 40 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:1. Tímto způsobem se získá 687 mg beta-pyrazolinu a 208 mg alfa-pyrazolinu s následujícími fyzikálně-chemickými a spektroskopickými vlastnostmi.
beta-pyrazolin, teplota tání 195 °C, MS+ 538.
1H-NMR (CDClg): H2 5,80 d J 8,6, H3 3,16 d J 8,6, H5 5,04 dd J 9,5/4,5, H6a 2,43 ddd J 13,5/9,5/4,5, H6 (2,20 dč • fc ···· • fc fcfc • fc·· ·· · · · · · • · · · · ···· • · ·· · ·· ·····* • · fcfcfcfc · · fc······· ·» ·· ·· ··
- 7 J 13,5/13,5/4,5, H7 4,20 ddd J 15,5/4,5/3,0, H13 4,59, H14 2,34 m, H16 1,23 s, H17 1,15 s, Hle 1,65 s, H19 1,50 s, H20a 4,47 d, J 8,6, H20b 4,33 d J 8,6, HH 6,44 br s, OH 2,33 brs/i,87 brs, Ac 2,26 s, Bz 8,14 brd 6,7.
alfa-pyrazolin: teplota tání 219 až 222 °C, MS 538 .
1H-NMR (CDClg): H2 6,04 d J 6,0, ΗΞ 3,71 d J 6,0, H5 4,93 br d J 2,5, H6 2,06 td J 14,0/14,0/2,5, 6' 1,85 m, H7 4,39 dd J 14,0/4,2, H13 4,79, brdd J 10,0/6,5, 14a 2,46 dd J 15,0/10,0, 14b l,88dd J 15,06/6,5, H16 1,33 s, H17 1,23 s,
H18 1,74 brs, H19 1,70 s, H20 4,38 s, NH 6,34 brs, OH 2,63/ /2,00, Ac 2,36 s, Bz 8,12 brd, /.6.
Příklad 2
Příprava lO-deacetyl-10-dehydro-paclitaxel-pyrazolinu
400 mg, 0,49 mmol 10-dehydrcpaclitacelu se rozpustí v 10 ml methanolu a k roztoku se přidá roztok 4,9 mmol, 1,5 ml NH2NH2 (10 molárních ekvivalentů), připravený rozpuštěním 1 ml čistého NH2NH2 v 10 ml methanolu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí vodou, přidají se 3 ml zředěné HC1, směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje a pak vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na 10 g silikagelu, jako eluČní činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:1a odebírají se frakce, obsahující paclitaxel-beta-pyrazolin. Tímto způsobem se získá 250 mg sloučeniny s následujícími vlastnostmi: Teplota tání 190 °C, MS 823 (M+ NH^)+, ^H-NMR spektrum a ^^C-NMR spektrum jsou v souladu se strukturou produktu.
» · · · · · · ···· • · ··· · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · · ···· ···· · ·* ·· ,,
- 8 Příklad 3
Příprava 10-dehydro-13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-10-deacetylbaccatinu III g docetaxelu se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu a k roztoku se za míchání přidá 3,71 g jemně mletého octanu měďnatého. Pak se reakční směs 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Nerozpuštěný octan měďnatý se odfiltruje, roztok se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se v protiproudu promyje zředěným amoniakem, vysuší a odpaří do sucha. Ve výtěžku 85 % se získá bleděžlutá pevná látka, 10-dehydro-13-(N-Boc-feny1 isošeřiny1)-10-deacetylbaccatin III.
M+ 801.
Příklad 4
Příprava 13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-10-dehydro-10-deacety1baccatin-III-pyrazolinu
390 mg, 0,49 mmol 10-dehydro-13-(N-Boc-fenylisoserinyl) -10-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 1O; ml methanolu a k roztoku se přidá 10 molárních ekvivalentů, 4,9 mmol, 1,5 ml roztoku Ni^Nl·-^, připraveného rozpuštěním 1 ml čistého Nl^Nl·^ v 10 ml methanolu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí vodou, přidají se 3 ml zředěné HC1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje v protiproudu, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na 10 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:1a odebírají se frakce, obsahující docetaxel-beta-pyrazolin. Tímto způsobem se získá 280 mg sloučeniny s následujícími vlastnostmi: teplota tání 190 °C, MS 823 (M+NH^)+ a ^H-NMR spektrum i ^^C-NMR spektrum jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.
····
- 9 Příklad 5
Příprava 13-(N-Boc-3 -isobutyl)-isoserinyl-10-dehydrobaccatin -III-pyrazolinu
Roztok 100 mg, 0,12 mmol 13-('J-Boc-3 -isobutyl)-isoserinylbaccatinu III ve 2 ml ethanolu se smísí s 10 molárními ekvivalenty, 1,2 mmol, 0,38 ml 10% ethanolového roztoku hydrazinu, který se čerstvě připravuje, pak se přidá ještě ve dvou podílech 15 molárních ekvivalentů hydrazinu v intervalu 12 hodin. Po 3 dnech je deacetylační reakce ukončena. Směs se zředí vodou, přidají se 2 ml zředěné HC1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promývá vodou až do neutrální reakce, pak se vysuší a odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:6. Tímto způsobem se získá 67 mg 13-(N-Boc-3 -isobutyl )-isoseriny1-10-deacety1-baccatinu III.
Roztok 57 mg, 0,07 mmol 13-(N-Boc-3*-isobutyl)-isoserinyl-10-deacetylbaccatinu III ve 3 ml methanolu se smísí s 15 molárními ekvivalenty práškového octanu měďnatého a výsledná směs se 6 hodin míchá. Pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje amoniakem a pak vodou do neutrální reakce, načež se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve 3 ml methanolu a k roztoku se přidá 20 molárních ekvivalentů 10% roztoku hydrazinu v ethanolu. Pak se reakční směs vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, reakce se sleduje pomocí TLC až do vymizení reakčních činidel. Pak se reakční směs zředí vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:1. Získá se 29,2 mg beta-pyrazolinu a 11 mg pyrazolinu.
- 10 ·· · · ·· ··
Příklad 6
Příprava 13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-1,14-karbonát-10-dehydro-10-deacetylbaccatin-III-pyrazolinu
Roztok 100 mg, 0,11 mmol N-Boc-14-hydroxytaxol-l,14-karbonátu ve 3 ml methanolu se smísí s 10 molárními ekvivalenty, 1,12 mmol, 0,36 ml čerstvě připraveného 10% roztoku hydrazinu v ethanolu. Po 12 hodinách se přidá ještě 10 molárních ekvivalentů, celkem tedy 20 molárních ekvivalentů. Reakce se sleduje pomocí TLC (hexan a ethylacetát 3 : 7). Po 48 hodinách se reakční směs zředí vodou a 2 ml zředěné HC1, třikrát se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltruje, odpaří a chromatografuje na sloupci (hexan a ethylacetát 6 ; 4 a pak 5 : 5), získá se 30 mg výchozí látky a 40 mg 10-deacetylovaného derivátu.
Roztok 40 mg, 0,05 mmol 10-deacetylovaného derivátu ve 3 ml methanolu se smísí s 0,69 mmol, 138 mg, 15 molárních ekvivalentů práškového octanu měďnatého. Reakce se sleduje pomocí TLC (hexan a ethylacetát 3:7), reakce je ukončena ve 24 hodinách. Směs se zředí vodou,, třikrát se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje dvakrát směsí amoniaku a vody 1:5a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se odpaří na bleděžlutou pevnou látku, výtěžek 100 %.
Surový produkt z oxidace octanem měďnatým se rozpustí ve 2 ml methanolu a přidá se 20 molárních ekvivalentů, 0,8 mmol, 0,25 ml 10% roztoku hydrazinu v ethanolu a pak se směs vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakce se sleduje pomocí TLC (hexan a ethylacetát 3:7), směs se zředí vodou a 2 až 3 ml zředěné HC1 a 3x se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltruje, odpaří a chromatografuje na sloupci (hexan a ethylacetát 6:4a pak 5 : 5), získá se 10,5 mg směsi alfa- a beta-pyrazolinu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY kaeR,R^ znamenají a R2 známena ny tomv vodíku nebo znamená atom vodíku xvskuoinu, alkoxyskupmu něco <=.c/loxyR2 spolecr.e skupinu něco ty tovou nebo rhiokarbonatovou ,-zo--e cvklicxou karoonaR, znamená atom znamená atom vzorce
- 2 ku nebo hydroxyskupinu, .ku nebo zbytek isoserinu obecného99*9 99999 9 9 (2) kde znamená alkyl o í až 5 až 5 atomech uhlíku něco a:ech uhlíku, alkenvl o 2R„ omá stejný skucir.u.jako R5 yl a co znamená terč.bucoxy2. Derivát taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1, v němž R-j^, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku.
- 3. Derivát taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1, v němž , R^ znamenají atomy vodíku a R^ znamená zbytek obecného vzorce 2, v němž R^ a Rg znamenají fenyl.
- 4. Derivát taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1, v němž R^, R2 a R^ znamenají atomy vodíku a R^ znamená zbytek obecného vzorce 2, v němž R^ znamená fenyl a Εθ znamená terč.butoxyskupinu.
- 5. Derivát taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1, v němž R^, R2 a Ηθ znamenají atomy vodíku a R^ znamená zbytek obecného vzorce 2, v němž R^ znamená isobutyl aR_ znamená terč.butoxyskupinu.
- 6. Derivác taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1, v němž a R2 společně tvoří cyklickou karbonátovou4 4 4 4 4 44444 «4 4 44444 4 44 4 4444 • · 44 4 44 4444444 4 4444 4 4444« 4444 44 44 44 44- 13 skupinu, Rg znamená atom vodíku a R^ znamená isoserinový zbytek, v němž Rj. znamená fenyl a R^ znamená terč.butoxyskupinu.
- 7. Deriváty taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1 ze skupiny7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-yliden-lO-deacetyl-10-dehydrobaccatin III (isomery 7alfa a 7beta),7-deoxy-9-deoxo-7-hyčrazinyl-9-yliden-10-deacetyl-10-dehydropaclítaxel,13-(N-3oc-fenylisoserinyl)-10-deacetyl-10-dehydrobaccatin III,13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-yliden-10-deacetyl-10-dehydrobaccatin III,13-(N-Boc-3-isobutylisoserinyl)-7-deoxy-8-deoxo-7-hydrazinyl-9-yliden-10-deacetyl-10-dehydrobaccatin III,13 - (N-Boc-fenylisoserinyl)-7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-yliden-10-deacetyl-10-dehydro-l4beta-hydroxybaccatinIII-l,4-karbonát.
- 8. Způsob výroby derivátů taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat taxan obecného vzorce 3 ·· ···· • · » · • · · · · » · · · · • · ··· · ·9
- 9 9 9 » 9 9 9 9 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, s hydrazinem v alkoholech.9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že se reakce provádí v methanolu.
- 10. Farmaceutický prostředek, se t i m , že jako svou účinnou = taxanu obecného vzorce 1 podle r.árc kým nosičem.v y z n a Č u j i c i ložku obsahuje derivát ku 1 spolu s farmaceutic11. Použití derivátů taxanu obecného vzorce 1 podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků s cytotoxickým a protinádorovým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000942A IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ361998A3 true CZ361998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ287489B6 CZ287489B6 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=11374240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983619A CZ287489B6 (en) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Taxane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955489A (cs) |
| EP (1) | EP0901492B1 (cs) |
| JP (1) | JP3423002B2 (cs) |
| KR (1) | KR100314382B1 (cs) |
| CN (1) | CN1097055C (cs) |
| AT (1) | ATE220680T1 (cs) |
| AU (1) | AU715748B2 (cs) |
| CA (1) | CA2253912C (cs) |
| CZ (1) | CZ287489B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714040T2 (cs) |
| DK (1) | DK0901492T3 (cs) |
| ES (1) | ES2180985T3 (cs) |
| HK (1) | HK1019603A1 (cs) |
| HU (1) | HU224965B1 (cs) |
| IT (1) | IT1283633B1 (cs) |
| NO (1) | NO322266B1 (cs) |
| PL (1) | PL185778B1 (cs) |
| PT (1) | PT901492E (cs) |
| RU (1) | RU2168513C2 (cs) |
| SK (1) | SK282471B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997043291A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| CN113603660B (zh) * | 2021-09-02 | 2024-01-05 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-羰基多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601785B1 (fr) * | 1986-07-15 | 1989-07-28 | Telecommunications Sa | Dispositif de reserve pour cable a fibre optique et le procede de mise en oeuvre |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000942A patent/IT1283633B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-29 PT PT97922918T patent/PT901492E/pt unknown
- 1997-04-29 JP JP54044497A patent/JP3423002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 HU HU9903649A patent/HU224965B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 RU RU98122311/04A patent/RU2168513C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 CZ CZ19983619A patent/CZ287489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AU AU28886/97A patent/AU715748B2/en not_active Ceased
- 1997-04-29 DK DK97922918T patent/DK0901492T3/da active
- 1997-04-29 CN CN97194491A patent/CN1097055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 AT AT97922918T patent/ATE220680T1/de active
- 1997-04-29 CA CA002253912A patent/CA2253912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 EP EP97922918A patent/EP0901492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 US US09/155,959 patent/US5955489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 ES ES97922918T patent/ES2180985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 WO PCT/EP1997/002198 patent/WO1997043291A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-29 KR KR1019980709041A patent/KR100314382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 PL PL97329768A patent/PL185778B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 DE DE69714040T patent/DE69714040T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 SK SK1539-98A patent/SK282471B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985187A patent/NO322266B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104797A patent/HK1019603A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU655493B2 (en) | Novel substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| US5422364A (en) | Water soluble taxol derivatives | |
| RU2134688C1 (ru) | Полусинтетический таксан, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция | |
| HU211824A9 (en) | Baccatine iii derivatives | |
| SK118395A3 (en) | Taxanes, preparing method and pharmaceutical compositions on their base | |
| FR2601675A1 (fr) | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH05239055A (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| FR2679230A1 (fr) | Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent. | |
| US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ361998A3 (cs) | Deriváty taxanu, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| EP1669358A1 (en) | Cytotoxic agents comprising new taxanes | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| RU2161615C2 (ru) | Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения | |
| FR2925495A1 (fr) | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse | |
| WO1996004299A1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2585020A1 (fr) | Nouvelle substance biologiquement active, appelee girolline, extraite de l'eponge pseudaxinyssa cantharella, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| WO2019018890A1 (en) | NEW SPIROCYCLIC COMPOUNDS | |
| JPH02268187A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| FR2467206A1 (fr) | Derives de l'acide oxayohimbane-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine | |
| KR20030068955A (ko) | 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물 | |
| JPH03115287A (ja) | トリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物、並びにその製造方法 | |
| KR20070071027A (ko) | 파클리탁셀 또는 이의 유도체를 포함하는 수용성 프로드럭화합물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140429 |