JPH05239055A - 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 - Google Patents

新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物

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JPH05239055A
JPH05239055A JP4276764A JP27676492A JPH05239055A JP H05239055 A JPH05239055 A JP H05239055A JP 4276764 A JP4276764 A JP 4276764A JP 27676492 A JP27676492 A JP 27676492A JP H05239055 A JPH05239055 A JP H05239055A
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ホサイン・ナディザデ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗白血病及び抗腫瘍剤として使用効果を有す
るタキサンを指向する。 【構成】 一般式（３）で示されるタキサン誘導体およ
び該タキサン誘導体を含有する薬剤組成物。 〔式中、Ｒ1 は２−フリルまた２−チエニルであり、Ｚ
は−ＯＴ1 であり、Ｔ1 は水素、ヒドロキシル保護基、
或は−ＣＯＴ2 であり、Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニル或は
単環式アリールであり、Ｒ3 はベンゾイル、置換された
ベンゾイル或はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニルであ
り、Ａｃはアセチルであり、Ｅ1 及びＥ2 は独立に水素
及びタキサン誘導体の水への溶解度を増大させる官能基
から選ばれる。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗白血病及び抗腫瘍剤
として使用効果を有する新規なタキサンを指向する。
【０００２】
【従来技術】タキソールを構成要素とするテルペンのタ
キサン系統は、生物学的及び化学的の両方の分野におい
て、相当の関心を引き付けてきた。タキソールは広い範
囲の抗白血及び腫瘍抑制活性を有する有望な癌化学療法
剤である。タキソールは２'Ｒ、３' Ｓ立体配置を有
し、下記の構造式（化２４）を有する：
【化２４】 式中、Ａｃはアセチルである。タキソールは、この有望
な活性の故に、現在、フランス及びアメリカ合衆国の両
方において臨床試験を受けている。
【０００３】Ｃｏｌｉｎ等は、米国特許４，８１４，４
７０号において、下記の構造式（２）（化２５）を有す
るタキソール誘導体がタキソール（１）に比べて相当に
高い活性を有することを報告した。
【化２５】 化２５の式中、Ｒ' は水素或はアセチルを表わし、Ｒ''
及びＲ''' の内の一方はヒドロキシを表わしかつ他方は
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ及びそれらの立体異性形
態、及びそれらの混合物を表わす。Ｒ''がヒドロキシで
あり、Ｒ''' が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有するｔ−ブ
トキシカルボニルアミノである（２）式の化合物は、一
般にタキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）と呼ばれている。
【０００４】タキソール及びタキソテレは有望な化学療
法剤であるが、それらは全般に有効なわけではない。よ
って、それ以上の化学療法剤についての要求が残ってい
る。従って、本発明の目的の内に、有効な抗白血病及び
抗腫瘍剤である新規なタキサン誘導体の提供がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、簡潔
に言うと、下記式（化２６）のタキサン誘導体を指向す
る：
【化２６】 式中、Ｒ1 は化２７或は化２８であり、
【化２７】
【化２８】 Ｚは−ＯＴ1 であり、Ｔ1 は水素、ヒドロキシル保護
基、或は−ＣＯＴ2 であり、Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
キル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニル或
は単環式アリールであり、Ｒ3 はベンゾイル、置換され
たベンゾイル或はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニルであ
り、Ａｃはアセチルであり、Ｅ1 及びＥ2 は独立に水
素、ヒドロキシ保護基、及びタキサン誘導体の水への溶
解度を増大させる官能基から選ばれる。本発明のその他
の目的及び特徴は、一部明らかでありかつ一部本明細書
以降に指摘されるものと思う。
【０００６】好ましい実施態様の詳細な説明 本発明に従えば、一般的に構造式（３）、特に構造式
（４）（化２９）及び（５）（化３０）を有する化合物
が、インビトロで顕著な性質を示し、かつ有効な抗白血
病剤及び抗腫瘍剤になることを見出した。それらの生物
学的活性を、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、９１：４
７９〜４８７頁（１９８１）、Ｐａｒｎｅｓｓ等の方法
に従うチューブリンアセイ及びヒト癌細胞株を用いてイ
ンビトロで求めて、タキソール及びタキソテレが示す生
物学的活性に比較し得る。
【化２９】
【化３０】
【０００７】２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する（４）及
び（５）式を有するタキサンは、β−ラクタムとタキサ
ンテトラサイクリック核及びＣ−１３金属オキシド置換
基を有する金属アルコキシドとを反応させてβ−アミド
エステル置換基をＣ−１３に有する化合物を形成して得
ることができる。β−ラクタムは下記の構造式（化３
１）を有する：
【化３１】 式中、Ｒ1 は化３２或は化３３であり、
【化３２】
【化３３】 Ｒ2 はヒドロキシ保護基であり、Ｒ3 はベンゾイル、Ｃ
1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル、或は化３４であり、
【化３４】 Ｘ1 はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2 、或はＣＨ3 Ｏ−であ
る。
【０００８】β−ラクタム（６）は、入手容易な出発原
料から、下記の反応スキーム（化３５）によって例示す
る通りにして、調製することができる：
【化３５】 試薬 （ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８°〜−５０℃； （ｂ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８°〜０℃； （ｃ）ＴＨＦ、−７８°〜２５℃，（２ｈ）； （ｄ）トリエチルアミン及びアシルクロリド（Ｒ3 ＝化
３６或は化３７）
【化３６】
【化３７】 或はアルキルクロロホルメート（Ｒ3 ＝アルコキシカル
ボニル）。上記の反応スキームに示す３−ヒドロキシル
保護基は−ＳｉＲ5 （ここで、Ｒ5 はトリエチルのよう
なトリアルキル或はトリアリールである）である。３−
ヒドロキシルは、１−エトキシエチル或は２、２、２−
トリクロロエトキシメチルのような他の標準の保護基で
保護してもよい。それ以上のヒドロキシ保護基及びそれ
らの合成は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１
９８１、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ」に見出すことができる。
【０００９】ラセミβ−ラクタムは純鏡像体に溶解した
後に、対応する２−メトキシ−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル錯酸エステルを再晶出させて保護すること
ができる。しかし、本明細書以降に記載するβ−アミド
エステル側鎖を結合させた反応は、極めてジアステレオ
選択性である利点を有し、これより側鎖プリカーサーの
ラセミ混合物を用いることを可能にさせる。
【００１０】タキサンテトラサイクリック核及びＣ−１
３金属オキシド置換基を有する金属アルコキシドは下記
の構造式（化３８）を有する：
【化３８】 式中、Ｚは−ＯＴ1 であり；Ｔ1 は水素、ヒドロキシル
保護基、或は−ＣＯＴ2であり；Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニ
ル或は単環式アリールであり；Ｔ3 はヒドロキシル保護
基であり；Ｍは金属、好ましくはＩＡ族、ＩＩＡ族及び
遷移金属、最も好ましくはＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ或はＴ
ｉからなる群より選ぶ金属である。金属アルコキシド
は、タキサンテトラサイクリック核及びＣ−１３ヒドロ
キシル基を有するアルコールと有機金属化合物とを適し
た溶剤中で反応させて製造する。アルコールは保護され
たバッカチンＩＩＩ、特に７−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩ（Ｇｒｅｅｎｅ、等がＪＡＣＳ １１
０：５９１７頁（１９８８）に記載する通りにして或は
その他のルートで得ることができる）或は７、１０−ビ
ス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩが好まし
い。
【００１１】Ｇｒｅｅｎｅ、等に報告されている通り
に、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、下記の反応
スキーム（化３９）に従って、７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに転化させる：
【化３９】 注意深く最適化された条件と報告されるものの下で、１
０−デアセチルバッカチンＩＩＩに２０当量の（Ｃ2 Ｈ
5 ）3 ＳｉＣｌを、ピリジン５０ｍｌ／１ｍモルの１０
−デアセチルバッカチンＩＩＩの存在においてアルゴン
雰囲気下２３℃で２０時間反応させて７−トリエチルシ
リル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（９ａ）を反
応生成物として精製後の収率８４〜８６％で生じる。反
応生成物を、次いで必要に応じて、５当量のＣＨ3 ＣＯ
Ｃｌ及びピリジン２５ｍｌ／１ｍモルの９ａでアルゴン
雰囲気下０℃において４８時間アセチル化して７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（９ｂ）を収率８６
％で生じてもよい。Ｇｒｅｅｎｅ、等、ＪＡＣＳ １１
０、５９１７〜５９１８頁（１９８８）。
【００１２】７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ
Ｉ（９ｂ）をｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合
物と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中
で、下記の反応スキーム（化４０）に示す通りに反応さ
せて金属アルコキシド１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１０）を形成する：
【化４０】
【００１３】下記の反応スキーム（化４１）に示す通り
に、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩ（１０）は、Ｒ2 がトリエチルシリルで
あるβ−ラクタム（６）と反応して、Ｃ−７及びＣ−
２' ヒドロキシル基がトリエチルシリル基で保護された
中間体を生じる。次いで、トリエチルシリル基を、エス
テル結合或はタキサン置換基を妨げないような温和な条
件下で加水分解させる。
【化４１】 式中、Ｒ1 は化４２或は化４３であり、
【化４２】
【化４３】 Ｒ3 はベンゾイル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル、
或は化４４であり、
【化４４】 Ｘ1 はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2 、或はＣＨ3 Ｏ−であ
る。アルコールの金属アルコキシドへの転化及びタキサ
ン誘導体の終局的な合成は、同じ反応容器で行うことが
できる。β−ラクタムは反応容器に、金属アルコキシド
が中で生成した後に、加えるのが好ましい。
【００１４】本発明は、また、一般的に（３）式の化合
物、特に（４）及び（５）式の化合物を、一種或はそれ
以上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生理学的に
活性な希釈剤或は補助剤と組み合わせて含有する薬剤組
成物も提供する。これらの組成物は、意図する投与ルー
トについて適した任意の形態で与えることができる。非
経口ルート、特に静脈内ルートが投与について好ましい
ルートである。
【００１５】非経口投与について発明に従う組成物は、
水性或は非水性の無菌の溶液、懸濁液或はエマルション
にすることができる。プロピレングリコール、植物油、
特にオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばエ
チルオレエートを溶剤或はビヒクルとして用いることが
できる。これらの組成物は、また補助剤、特に湿潤剤、
乳化剤或は分散剤を含有することができる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば細菌学的フィルターを使用して、
滅菌剤を組成物に加入することにより、照射することに
より或は加熱することにより、行うことができる。それ
らは、また、滅菌水或はその他の任意の注入可能な滅菌
媒体に溶解或は分散させることができる滅菌固体組成物
の形態にすることができる。
【００１６】一般式（３）の生成物は、一層特には、急
性白血病及び充実腫瘍の治療において、大人について静
脈内（灌注）ルートにより、通常１〜２ｍｇ／ｋｇの毎
日の投与量で、用いる。
【００１７】（３）式の化合物の水への溶解度は、Ｃ
２' 及び／又はＣ７置換基を改質して適当な官能基、Ｅ
1 及びＥ2 を加入することによって改良することができ
る。水への溶解度の増大については、Ｅ1 及びＥ2 は、
独立に水素及び下記にすることができる： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇ はエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、
２−シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化４５
【化４５】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
ジル或はＲ6Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になっ
て下記の環（化４６）を形成する：
【化４６】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化４７＝ハライド
【化４７】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）に
することができる。
【００１８】Ｘ1 或はＸ2 が−ＣＯＧＣＯＲ1 である化
合物の製法は、Ｈａｎｇｗｉｔｚの米国特許４，９４
２，１８４号に記載されており、同米国特許を本明細書
中に援用する。下記の例は発明を例示する。
【００１９】
【実施例】例１ ３' −デスフェニル−３' −（２−フリル）タキソール
（化４８）の調製
【化４８】 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、
０．１４３ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した−４５℃
の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解した１．６３Ｍ
溶液０．０８７ｍｌを滴下した。−４５℃で０．５時間
した後に、シス−１ーベンゾイル−３−トリエチルシリ
ルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン
（２６６ｍｇ、０．７１５ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶
解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて０℃に
し、その温度に１時間保った後に、ＡｃＯＨをＴＨＦに
溶解した１０％溶液１ｍｌを加えた。その混合物を、飽
和水性ＮａＨＣＯ3 と酢酸エチル／ヘキサン６０／４０
との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、
これをシリカゲルに通してろ過して精製して（２' Ｒ、
３' Ｓ）−２' 、７−（ビス）トリエチルシリル−３'
−デスフェニル−３' −（２−フリル）タキソール及び
少量のその（２' Ｓ、３' Ｒ）異性体を含有する混合物
１４３ｍｇを生じた。
【００２０】前の反応から得られた混合物１４３ｍｇを
アセトニトリル６ｍｌ及びピリジン０．３ｍｌに溶解し
た０℃の溶液に、４８％水性ＨＦ０．９ｍｌを加えた。
混合物を０℃で３時間、次いで２５℃で１３時間攪拌
し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分
配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質１１５ｍｇ
を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て３' −デスフェニル−３' −（２−フリル）タキソー
ル９８ｍｇ（８１％）を生じ、これをメタノール／水か
ら再晶出させた。 融点１７４°〜１７６℃；［α］25 Na−４７．８°（ｃ
０．０４５、ＣＨＣｌ3）。
【００２１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ベンゾエ
ートオルト），７．７４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．５
１（ｍ，７Ｈ，芳香族），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２
Ｈ，フリル），６．２９（ｓ，１Ｈ，１０Ｈ），６．２
４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），
５．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３' ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ５），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
２' ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ７），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ２０α），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
２０β），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３），２．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６α），２．４３（ｓ，
３Ｈ，４Ａｃ），２．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１４），２．
２４（ｓ，３Ｈ，１０Ａｃ），１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ
６β），１．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８），１．
８７（ｓ，１Ｈ，１０Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ
１９），１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１７），１．１５
（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１６）。
【００２２】例２ ３' −デスフェニル−３' −（２−チエニル）タキソー
ル（化４９）の調製
【化４９】 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、
０．１４３ｍモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した−４５℃
の溶液に、ｎＢｕＬｉをヘキサンに溶解した１．６３Ｍ
溶液０．０８７ｍｌを加えた。−４５℃で０．５時間し
た後に、シス−１ー（４−ベンゾイル）−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−チエニル）アゼチジン−２
−オン（２７７ｍｇ、０．７１５ｍモル）をＴＨＦ１ｍ
ｌに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて０
℃にし、その温度に１時間保った後に、ＡｃＯＨをＴＨ
Ｆに溶解した１０％溶液１ｍｌを加えた。その混合物
を、飽和水性ＮａＨＣＯ3 と酢酸エチル／ヘキサン６０
／４０との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を
生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
（２' Ｒ、３' Ｓ）−２' 、７−（ビス）トリエチルシ
リル−３' −デスフェニル−３' −（２−チエニル）タ
キソール及び少量のその（２' Ｓ、３' Ｒ）異性体を含
有する混合物１６９ｍｇを生じた。
【００２３】前の反応から得られた混合物０６９ｍｇを
アセトニトリル６ｍｌ及びピリジン０．３ｍｌに溶解し
た０℃の溶液に、４８％水性ＨＦ０．９ｍｌを加えた。
混合物を０℃で３時間、次いで２５℃で１３時間攪拌
し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分
配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質１４０ｍｇ
を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て３' −デスフェニル−３' −（２−チエニル）タキソ
ール９３ｍｇ（７６％）を生じ、これをメタノール／水
から再晶出させた。 融点１７３°〜１７５℃；［α］25 Na−４２．１°（ｃ
０．５１５、ＣＨＣｌ3）。
【００２４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ベンゾエ
ートオルト），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，
ベンズアミドオルト），７．６５−７．３５（ｍ，６
Ｈ，芳香族），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．１Ｈ
ｚ，１Ｈ，チエニル），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，
１．１Ｈｚ，１Ｈ，チエニル），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝
５．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ，チエニル），６．９６
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２８（ｓ，
１Ｈ，１０Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．７
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，
１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３' ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，
１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２' ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．３１（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０α），４．２０（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２０β），３．８１（ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），３．７２（ｂｒ ｓ，３
Ｈ，２' ＯＨ），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ６α），２．
４１（ｓ，３Ｈ，４Ａｃ），２．３７（ｍ，２Ｈ，Ｈ１
４α，Ｈ１４β），２．２３（ｓ，３Ｈ，１０Ａｃ），
１．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ６α），１．８２（ｂｒ ｓ，
３Ｈ，Ｍｅ１８），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９），
１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１７），１．１４（ｓ，３
Ｈ，Ｍｅ１６）。
【００２５】例３ 化合物（４）及び（５）を用い、実質的にＰａｒｎｅｓ
ｓ等、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ ９１：４７９〜４
８７頁（１９８１）に記載されている通りにして、チュ
ーブリン結合アセイを行ないかつタキソール及びタキソ
テレに比べた。結果を表１に提示する。
【表１】
【００２６】例４ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
から入手し得るヒト癌細胞株（ＨＣＴ １１６）、及び
タキソールを含む、種々の疎水性剤に耐性のマルチドラ
ッグ耐性細胞株（ＨＣＴ／ＶＭ４６）に関し、ＩＣ50を
インビトロで得た。ＨＣＴ１１６及びＨＣＴ ＶＭ４６
ヒト結腸癌腫細胞における細胞毒性作用を、ＸＴＴ
（２、３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スル
ホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］
−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシドアセイ（Ｓｃｕｄ
ｉｅｒｏ等、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｏ
ｌｕｂｌｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ／ｆｏｒｍａｚａ
ｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａ
ｎｄ ｄｒｕｇ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｕ
ｌｔｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｏｔｈ
ｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」、Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．４８：４８２７〜４８３３頁、１９８
８）によって評価した。細胞を９６ウエルマイクロフィ
ルタープレートにおいて４０００細胞／ウエルで平板培
養し、２４時間した後に、薬剤を加え、階段希釈した。
細胞を３７℃で７２時間インキュベートし、テトラゾリ
ウム染料ＸＴＴを加えた。生細胞中のデヒドロゲナーゼ
酵素はＸＴＴを還元して分光測光法により定量すること
ができる４５０ｎｍにおける光を吸収する形態にさせ
る。吸光度が大きい程、生細胞の数が多くなる。結果
を、細胞増殖（すなわち、４５０ｎｍにおける吸光度）
を未処理の対照細胞の増殖の５０％に抑制するのに要す
る薬剤濃度であるＩＣ50として表わす。結果を表２に提
示する。
【００２７】
【表２】
【００２８】数が小さい程、活性が大きいことを示す。
【００２９】上記を鑑みると、発明のいくつかの目的が
達成されることが分かるものと思う。上記の組成物にお
いて、種々の変更を発明の範囲から逸脱しないで為し得
るから、上記の記載に含まれるあらゆるものは、例示と
解釈すべきであって、制限する意味で解釈すべきでな
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホサイン・ナディザデ アメリカ合衆国フロリダ州タラハシー、イ ースト・ポール・ディラク・ドライブ2035

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（化１）のタキサン誘導体： 【化１】 式中、Ｒ1 は化２或は化３であり、 【化２】 【化３】 Ｚは−ＯＴ1 であり、Ｔ1 は水素、ヒドロキシル保護
    基、或は−ＣＯＴ2 であり、Ｔ2 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
    キル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキニル或
    は単環式アリールであり、Ｒ3 はベンゾイル、置換され
    たベンゾイル或はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニルであ
    り、Ａｃはアセチルであり、Ｅ1 及びＥ2 は独立に水素
    及びタキサン誘導体の水への溶解度を増大させる官能基
    から選ばれる。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が化４であり、 【化４】 タキサン誘導体が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求
    項１のタキサン。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が化５であり、 【化５】 Ｘ1 が下記である： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、２
    −シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
    2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化６ 【化６】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
    ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
    ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
    ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
    （化７）を形成する： 【化７】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化８＝ハライド 【化８】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
    3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
    ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ） 請求項１のタキサン。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が化９であり、 【化９】 タキサン誘導体が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求
    項１のタキサン。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が化１０であり、 【化１０】 Ｅ1 が下記である： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、２
    −シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
    2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化１１ 【化１１】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
    ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
    ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
    ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
    （化１２）を形成する： 【化１２】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化１３＝ハライド 【化１３】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
    3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
    ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ） 請求項１のタキサン。
  6. 【請求項６】 請求項１のタキサン及び一種或はそれ以
    上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生理学的に活
    性な希釈剤或は補助剤を含有する薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が化１４であり、 【化１４】 タキサン誘導体が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求
    項６の組成物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 が化１５であり、 【化１５】 Ｅ1 が下記である： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、２
    −シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
    2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化１６ 【化１６】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
    ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
    ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
    ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
    （化１７）を形成する： 【化１７】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化１８＝ハライド 【化１８】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
    3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
    ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ） 請求項６の組成物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 が化１９であり、 【化１９】 タキサン誘導体が２' Ｒ、３' Ｓ立体配置を有する請求
    項６の組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 が化２０であり、 【化２０】 Ｅ1 が下記である： −ＣＯＧＣＯＲ1 （式中、Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１、２
    −シクロヘキサン、及び１、２−フェニレンであり、 Ｒ1 ＝ＯＨ塩基、ＮＲ2 Ｒ3 、ＯＲ3 、ＳＲ3 、ＯＣＨ
    2 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＯＨ Ｒ2 ＝水素、メチル Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）n ＮＲ6 Ｒ7 ；化２１ 【化２１】 ｎ＝１〜３ Ｒ4 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル Ｒ5 ＝水素、炭素１〜４を含有する低級アルキル、ベン
    ジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ジメチルア
    ミノエチル Ｒ6 Ｒ7 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベン
    ジル或はＲ6 Ｒ7 はＮＲ6 Ｒ7 の窒素原子と一緒になって下記の環
    （化２２）を形成する： 【化２２】 Ｒ8 ＝炭素１或は２を含有する低級アルキル、ベンジル 化２３＝ハライド 【化２３】 塩基＝ＮＨ3 、（ＨＯＣ2 Ｈ4 ）3 Ｎ、Ｎ（ＣＨ3 ）
    3 、ＣＨ3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ）2 、ＮＨ2 （ＣＨ2 ）6
    ＮＨ2 、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ） 請求項６の組成物。
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