NO301070B1 - Taksanderivater og farmasöytiske preparater som inneholder slike - Google Patents

Taksanderivater og farmasöytiske preparater som inneholder slike Download PDF

Info

Publication number
NO301070B1
NO301070B1 NO923677A NO923677A NO301070B1 NO 301070 B1 NO301070 B1 NO 301070B1 NO 923677 A NO923677 A NO 923677A NO 923677 A NO923677 A NO 923677A NO 301070 B1 NO301070 B1 NO 301070B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
taxane
triethylsilyl
taxol
baccatin iii
pharmaceutical preparations
Prior art date
Application number
NO923677A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923677L (no
NO923677D0 (no
Inventor
Robert A Holton
Ronald J Biediger
Hossain Nadizadeh
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Publication of NO923677D0 publication Critical patent/NO923677D0/no
Publication of NO923677L publication Critical patent/NO923677L/no
Publication of NO301070B1 publication Critical patent/NO301070B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System without C-Metal linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye taksanderivater som har anvendbarhet som antileukemi- og antitumormidler, og farmasøytiske preparater som inneholder slike.
Taksanfamilien av terpener, hvor taksol er et medlem, har tiltrukket seg betydelig interesse både innen biologien og kjemien. Taksol er et lovende kjemoterapeutisk middel mot kreft og har et bredt spektrum av antileukemisk og tumorinhi-berende aktivitet. Taksol har en 2'R,3'S-konfigurasjon og den følgende strukturformel:
hvor Ac er acetyl. På grunn av denne lovende aktivitet gjennomgår taksol for tiden kliniske forsøk både i Frankrike og USA.
Colin et al. rapporterte i US patentskrift nr. 4.814.470 at taksolderivater med strukturformel (2) nedenunder har en aktivitet som er betydelig større enn aktiviteten til taksol (1).
R' er hydrogen eller acetyl, en av R'' og R'" er hydroksy, og den andre er tert.-butoksykarbonylamino, og deres stereoisomere former, og blandinger derav. Forbindelsen med formel (2), hvor R'' er hydroksy, R''' er tert.-butoksykarbo-nylamino med 2'R,3'S-konfigurasjon, henvises vanligvis til som
taksoter.
Selv om taksol og taksoter er lovende kjemoterapeutiske midler, er de ikke effektive i alle tilfeller. Det gjen-står følgelig et behov for ytterligere kjemoterapeutiske midler.
Blant formålene ved foreliggende oppfinnelse er der-for tilveiebringelsen av nye taksanderivater som er verdifulle antileukemi- og antitumormidler.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot taksanderivater med formelen:
Z er -OT1!,
Tx er hydrogen eller -COT2,
T2 er H, Cx-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl, R3 er benzoyl eller C^-Cg-alkoksykarbonyl, og
Ac er acetyl.
Videre er oppfinnelsen rettet mot farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 og ett eller flere farmakologisk akseptable, inerte eller fysiologisk aktive fortynningsmidler eller adj uvanser.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er det blitt oppdaget at forbindelser med strukturformel (3) generelt, og strukturformlene (4) og (5) spesielt, oppviser bemerkelsesverdige egenskaper in vitro og er verdifulle antileukemi- og antitumormidler. Deres biologiske aktivitet er blitt bestemt in vitro under anvendelse av tubulinanalyser i henhold til metoden til Parness et al., J. Cell. Biology, 92, s. 479-487 (1981), og humane kreftcellelinjer, og er sammen-lignbar med den som oppvises av taksol og taksoter.
Taksaner med formlene (4) og (5), som har 2'R,3'S-konfigurasjon, kan oppnås ved å omsette et p-laktam med metallalkoksider med den tetrasykliske taksankjerne og en C-13 metallisk oksidsubstituent, hvorved det fås forbindelser med en p-amidoestersubstituent i C-13. p-laktamene har den følgende strukturformel:
R2 er en hydroksybeskyttelsesgruppe, og
R3 er benzoyl eller C^-Cg-alkoksykarbonyl.
p-laktamer (6) kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer, slik det er illustrert ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
reagenser:
(a) LDA, THF, -78 °C til -50 °C; (b) LHMDS, THF, -78 °C til 0 °C; (c) THF, -78 °C til 25 °C (2 t); og (d) trietylamin og et acylklorid
eller alkylklorformiat (R3 = alkoksykarbonyl).
3-hydroksylbeskyttelsesgruppen vist i reaksjons-skjemaet ovenfor er -SiR5, hvor R5 er trialkyl eller triaryl, slik som trietyl. 3-hydroksylgruppen kan være beskyttet med andre standard beskyttelsesgrupper, slik som 1-etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl. Ytterligere hydroksybeskyt-telsesgrupper og syntesen derav kan finnes i "Protective groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
De racemiske p-laktamer kan oppløses i de rene enantiomerer før beskyttelse ved rekrystallisering av de til-svarende 2-metoksy-2-(tri fluormety1)-fenyleddiksyreestere. Reaksjonen beskrevet nedenunder, hvor p-amidoestersidekjeden tilknyttes, har imidlertid fordelen ved å være svært dia-stereoselektiv og muliggjør derved bruken av en racemisk blanding av sidekjedeforløper.
Metallalkoksidene med den tetrasykliske taksankjerne og en C-13 metallisk oksidsubstituent har den følgende struk-turf ormel :
hvor
Z er -0TX;
T1 er hydrogen eller -COT2;
T2 er H, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl; T3 er en hydroksybeskyttelsesgruppe; og M er et metall, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfat-tende gruppe Ia, gruppe IIA og overgangsmetaller, og helst Li, Mg, Na, K eller Ti.
Metallalkoksidene fremstilles ved å omsette en alko-hol med den tetrasykliske taksankjerne og en C-13-hydroksyl-gruppe med en organometallisk forbindelse i et egnet oppløs-ningsmiddel. Alkoholen er fortrinnsvis et beskyttet baccatin III, særlig 7-0-trietylsilyl-baccatin III (som kan fås som beskrevet av Greene et al. i JACS, 110, s. 5917 (1988), eller ad andre veier) eller 7,10-bis-O-trietylsilyl-baccatin III.
Som rapportert i Greene et al., omdannes 10-deacetyl-baccatin III til 7-0-trietylsilyl-10-deacetyl-baccatin III i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
Under det som rapporteres å være forsiktig optimali-serte betingelser, omsettes 10-deacetyl-baccatin III med 20 ekvivalenter (C2H5)3SiCl ved 23 °C under argonatmosfære i 20 timer i nærvær av 50 ml pyridin/mmol 10-deacetyl-baccatin III, hvorved man får 7-trietylsilyl-10-deacetyl-baccatin III (9a) som et reaksjonsprodukt i 84-86 % utbytte etter rensing. Reaksjonsproduktet kan så eventuelt acetyleres med 5 ekvivalenter CH3COCI og 25 ml pyridin/mmol av 9a ved 0 °C under argonatmosfære i 48 timer, hvorved man får 86 % utbytte av 7-0-trietylsilyl-baccatin III (9b), Greene et al. i JACS, 110, s. 5917-5918 (1988).
Det erholdte 7-0-trietylsilyl-baccatin III (9b) omsettes med en organometallisk forbindelse, slik som n-butyl-litium, i et oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF), hvorved metallalkoksidet 13-0-litium-7-0-trietylsilyl-baccatin III (10) fås, slik som vist i det følgende reaksjons-skj erna:
Som vist i det følgende reaksjonsskjerna, omsettes 13-0-litium-7-0-trietylsilyl-baccatin III (10) med Ø-laktam (6), hvor R2 er trietylsilyl, hvorved man får et mellomprodukt hvor C-7- og C-2' -hydroksylgruppene er beskyttet med en trietyl-silylgruppe. Trietylsilylgruppene hydrolyseres så under milde betingelser for ikke å forstyrre esterbindingen eller taksan-substituentene.
hvor
Rx er eller
, og
R3 er benzoyl eller C^-Cg-alkoksykarbonyl.
Både omdannelsen av alkoholen til metallalkoksidet og den endelige syntese av taksanderivatet kan finne sted i den samme reaksjonsbeholder. Fortrinnsvis tilsettes (3-laktamet til reaksjonsbeholderen etter dannelse av metallalkoksidet i denne.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farma-søytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel (3) generelt, og forbindelsene med formlene (4) og (5) spesielt, sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable, inerte eller fysiologisk aktive fortynningsmidler eller adjuvanser.
Disse preparatene kan presenteres i enhver form som er passende for den påtenkte administrasjonsvei. Den parente-rale vei, og spesielt den intravenøse vei, er den foretrukne administrasj onsvei.
Preparatene ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering kan være vandige eller ikke-vandige, sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Propylenglykol, vegetabilske oljer, spesielt olivenolje, og injiserbare organiske estere, f.eks. etyloleat, kan anvendes som oppløs-ningsmiddel eller bærer. Disse preparatene kan også inneholde adjuvanser, spesielt fuktemidler, emulgeringsmidler eller dis-pergeringsmidler. Steriliseringen kan utføres på flere måter, f.eks. ved å bruke et bakteriologisk filter, ved å inkorporere steriliseringsmidler i preparatet, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også være i form av sterile, faste preparater som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller i ethvert annet injiserbart, sterilt medium.
Produktene med generell formel (3) brukes nærmere bestemt ved behandlingen av akutte leukemier og faste tumorer, ved daglige doser som generelt er mellom 1 og 2 mg/kg ved den intravenøse vei (perfusjon) for et voksent menneske.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 3'- desfenyl- 3'-( 2- furyl)- taksol
Til en oppløsning av 7-trietylsilyl-baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) i 1 ml THF ved -45 °C ble det dråpevis tilsatt 0,087 ml av en 1,63 M oppløsning av nBuLi i heksan. Etter 0,5 time ved -45 °C ble en oppløsning av cis-l-benzoyl-3-trietylsilyloksy-4-(2-furyl)azetidin-2-on (266 mg,
0,715 mmol) i 1 ml THF tilsatt dråpevis til blandingen. Opp-løsningen ble varmet opp til 0 °C og holdt ved den tempera-turen i 1 time før 1 ml av en 10 % oppløsning av AcOH i THF ble tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig NaHC03 og 60/40 etylacetat/heksan. Inndamping av det organiske lag gav en rest som ble renset ved filtrering gjennom silika-gel, hvorved man fikk 143 mg av en blanding inneholdende (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-taksol og en liten mengde av (2'S,3'R)-isomeren.
Til en oppløsning av 143 mg av blandingen erholdt fra den tidligere reaksjon i 6 ml acetonitril og 0,3 ml pyridin ved 0 °C ble det tilsatt 0,9 ml 48 % vandig HF. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, så ved 25 "C i 13 timer og fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Inndamping av etylacetatoppløsningen gav 115 mg materiale som ble renset ved hurtigkromatografi, hvorved man fikk 98 mg (81 %) 3 ' -desfenyl-3'-(2-furyl)-taksol, som ble rekrystallisert fra metanol/vann.
Sm.p. 174-176 °C; [a]<25>Na -47,8° (c 0,045, CHC13).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H, benzoat orto), 7,74 (m, 2H, aromatisk), 7,51 (m, 7H, aromatisk), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H, NH), 6,40 (d, J = 1,2 Hz, 2H, furyl), 6,29 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,89 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H, H3'), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2p), 4,96 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H2'), 4,42 (dd, J = 10,7, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20p), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 2,56 (m, 1H, H6a), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6p), 1,87 (br s, 3H, Mel8), 1,87 (s, 1H, 10H), 1,69 (s, 3H, Mel9), 1,25 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6).
Eksempel 2
Fremstilling av 3'- desfenyl- 3'-( 2- tienyl)- taksol
Til en oppløsning av 7-trietylsilyl-baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) i 1 ml THF ved -45 °C ble det dråpevis tilsatt 0,087 ml av en 1,63 M oppløsning av nBuLi i heksan. Etter 0,5 time ved -45 °C ble en oppløsning av cis-l-(4-benzoyl)-3-trietylsilyloksy-4-(2-tienyl)azetidin-2-on (277 mg, 0,715 mmol) i 1 ml THF tilsatt dråpevis til blandingen. Opp-løsningen ble varmet opp til 0 "C og holdt ved den tempera-turen i 1 time før 1 ml av en 10 % oppløsning av AcOH i THF ble tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig NaHC03 og 60/40 etylacetat/heksan. Inndamping av det organiske lag gav en rest som ble renset ved filtrering gjennom silika-gel, hvorved man fikk 169 mg av en blanding inneholdende (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietylsilyl-3'-desfenyl-3'-(2-tienyl)-
taksol og en liten mengde av (2'S,3'R)-isomeren.
Til en oppløsning av 169 mg av blandingen erholdt fra den tidligere reaksjon i 6 ml acetonitril og 0,3 ml pyridin ved 0 °C ble det tilsatt 0,9 ml 48 % vandig HF. Blandingen ble omrørt ved 0 "C i 3 timer, så ved 25 °C i 13 timer og fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Inndamping av etylacetatoppløsningen gav 140 mg materiale som ble renset ved hurtigkromatografi, hvorved man fikk 93 mg (76 %) 3'-desfenyl-3'-(2-tienyl)-taksol, som ble rekrystallisert fra metanol/vann.
Sm.p. 173-175 °C; [a]<25>Na -42,1° (c 0,515, CHC13).
<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,14 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoat orto), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H, benzamid orto), 7,65-7,35 (m, 6H, aromatisk), 7,31 (dd, J = 5,5, 1,1 Hz, 1H, tienyl), 7,19 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H, tienyl), 7,03 (dd, J = 5,5, 3,9 Hz, 1H, tienyl), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,28 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H, H13), 6,05 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2), 4,95 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,40 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20p), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,72 (br, s, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,37 (m, 2H, H14a, H14p), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6a), 1,82 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
Eksempel 3
Tubulinbindingsanalyser ble utført ved å bruke forbindelsene (4) og (5) i det vesentlige som angitt i Parness et al., J. Cell. Biology, 91, s. 479-487 (1981), og det ble sammenlignet med taksol og taksoter. Resultatene er vist i tabell 1.
Eksempel 4
IC50-data ble erholdt in vitro på en human kreft-cellelinje (HCT 116), som er tilgjengelig fra National Cancer Institute, og en multilegemiddelresistent cellelinje (HCT/VM46), som er resistent overfor mange forskjellige hydro-fobe midler, inkludert taksol. Cytotoksisitet ble fastslått i HCT 116 og HCT VM46 humane tykktarmkarsinomceller ved hjelp av analyse med XTT (2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenyl)-5-[ ( fenylamino)karbonyl]-2H-tetrazolium-hydroksid) (Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res., 48, s. 4827-4833, 1988). Celler ble platet ut ved 4000 celler/brønn i 96-brønners mikrotiterplater, og 24 timer senere ble legemidler tilsatt og seriefortynnet. Cellene ble inkubert ved 37 °C i 72 timer, og på dette tidspunkt ble tetrazoliumfargestoffet XTT tilsatt. Et dehydrogenaseenzym i levende celler reduserer XTT til en form som absorberer lys ved 450 nm, som kan kvantifiseres spektro-fotometrisk. Dess større absorbans, dess større antall levende celler. Resultatene er uttrykt som en IC50-verdi, som er den legemiddelkonsentrasjon som er påkrevd for å inhibere celle-proliferasjon (dvs. absorbans ved 450 nm) til 50 % av proli-ferasjonen til ubehandlede kontrollceller. Resultatene er vist i tabell 2. Lavere tall indikerer større aktivitet.
På bakgrunn av det ovenfor angitte vil det ses at de forskjellige formålene ved oppfinnelsen er oppnådd.

Claims (6)

1. Taksanderivat, karakterisert ved at det har formelen hvor Rx er eller Z er -OT^ Tx er hydrogen eller -COT2, T2 er H, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl, R3 er benzoyl eller C^-Cg-alkoksykarbonyl, og Ac er acetyl.
2. Taksan ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx er og taksanet har 2'R,3'S-konfigurasjon.
3. Taksan ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx er og taksanet har 2'R,3'S-konfigurasjon.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 og ett eller flere farmakologisk akseptable, inerte eller fysiologisk aktive fortynningsmidler eller adjuvanser.
5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 hvor Rx er og taksanet har 2'R,3'S-konfigurasjon.
6. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det inneholder et taksanderivat ifølge krav 1 hvor Rx er og taksanet har 2'R,3'S-konfigurasjon.
NO923677A 1991-09-23 1992-09-22 Taksanderivater og farmasöytiske preparater som inneholder slike NO301070B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76380591A 1991-09-23 1991-09-23
US07/862,819 US5227400A (en) 1991-09-23 1992-04-03 Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO923677D0 NO923677D0 (no) 1992-09-22
NO923677L NO923677L (no) 1993-03-24
NO301070B1 true NO301070B1 (no) 1997-09-08

Family

ID=27117340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923677A NO301070B1 (no) 1991-09-23 1992-09-22 Taksanderivater og farmasöytiske preparater som inneholder slike

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5227400A (no)
EP (1) EP0534708B1 (no)
JP (1) JP3217156B2 (no)
AT (1) ATE128134T1 (no)
AU (1) AU649875B2 (no)
CA (1) CA2077621C (no)
DE (1) DE69204951T2 (no)
DK (1) DK0534708T3 (no)
FI (1) FI113267B (no)
GR (1) GR3018481T3 (no)
HU (1) HU215839B (no)
MX (1) MX9205309A (no)
NO (1) NO301070B1 (no)
NZ (1) NZ244455A (no)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DE69329304T2 (de) * 1992-01-15 2001-01-04 Squibb & Sons Inc Enzymatische Verfahren zur Resolution von Enantiomeren-Mischungen nützlich wie Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2698363B1 (fr) * 1992-11-23 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
AU682173B2 (en) * 1993-01-15 1997-09-25 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
JP3892481B2 (ja) * 1993-03-05 2007-03-14 フロリダ・ステート・ユニバーシティー ９−デスオキソタキサンの製法
US5547981A (en) * 1993-03-09 1996-08-20 Enzon, Inc. Taxol-7-carbazates
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
DE69434373T2 (de) * 1993-03-22 2006-03-09 Florida State University, Tallahassee Beta-laktame zur Herstellung von Taxanen mit Furyl oder Thienyl substituierter Seitenkette
ATE209489T1 (de) * 1993-03-22 2001-12-15 Univ Florida State Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette
IT1261667B (it) * 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5622986A (en) * 1993-10-20 1997-04-22 Enzon, Inc. 2'-and/or 7-substituted taxanes
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5395850A (en) * 1994-03-10 1995-03-07 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-epoxy paclitaxels
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
US6201140B1 (en) * 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
JP2001524067A (ja) * 1995-09-13 2001-11-27 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ 放射線感作性タキサン類およびその医薬製剤
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
DE19605024A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Schering Ag Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
WO1997042181A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Florida State University 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
AU708545B2 (en) 1996-05-08 1999-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare taxol
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US6103698A (en) * 1997-03-13 2000-08-15 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
JPH1192468A (ja) * 1997-09-17 1999-04-06 Yakult Honsha Co Ltd 新規なタキサン誘導体
CN1221539C (zh) * 1997-12-19 2005-10-05 株式会社益力多本社 紫杉烷衍生物
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6136988A (en) * 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US6780879B2 (en) * 2000-02-02 2004-08-24 Fsu Research Foundation, Inc. C7 carbonate substituted taxanes
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
DE60136430D1 (de) 2000-02-02 2008-12-18 Univ Florida State Res Found Heterosubstituierte c7-taxanacetate als antitumormittel
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
HUP0200750A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
CZ20013520A3 (cs) * 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 - Karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorová činidla
AU778991B2 (en) * 2000-02-02 2004-12-23 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
CN1186340C (zh) * 2000-02-02 2005-01-26 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 用作抗肿瘤剂的c10碳酸酯取代的紫杉烷
MXPA03002494A (es) * 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
WO2003047508A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
WO2003085110A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation hif-1alpha expression
US7713738B2 (en) 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
CA2550258A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation of bcl-2
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
EP1824975B9 (en) * 2004-11-09 2011-04-20 Santaris Pharma A/S Lna oligonucleotides and the treatment of cancer
US9447138B2 (en) 2004-11-09 2016-09-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression
EA014097B1 (ru) 2004-11-09 2010-08-30 Сантарис Фарма А/С ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ ЗАМКНУТОЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (LNA) ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ HIF-1a И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CN101535492A (zh) 2005-02-11 2009-09-16 南加州大学 表达含有二硫键的蛋白质的方法
JP2008530122A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
CA2718567A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
RU2013103763A (ru) 2010-07-02 2014-08-10 Ангиохем Инк. Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения
JP5847942B2 (ja) 2012-07-19 2016-01-27 富士フイルム株式会社 タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤
US9200720B2 (en) 2014-01-13 2015-12-01 American Axle & Manufacturing, Inc. Variable flow valve

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
ZA926828B (en) * 1991-09-23 1993-03-15 Univ Florida State Novel alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them.

Also Published As

Publication number Publication date
US5227400A (en) 1993-07-13
HU9203017D0 (en) 1992-12-28
AU649875B2 (en) 1994-06-02
CA2077621C (en) 1999-11-02
EP0534708B1 (en) 1995-09-20
FI924226A (fi) 1993-03-24
JPH05239055A (ja) 1993-09-17
AU2212292A (en) 1993-03-25
HU215839B (hu) 2001-06-28
JP3217156B2 (ja) 2001-10-09
NZ244455A (en) 1995-04-27
FI113267B (fi) 2004-03-31
ATE128134T1 (de) 1995-10-15
CA2077621A1 (en) 1993-03-24
NO923677L (no) 1993-03-24
GR3018481T3 (en) 1996-03-31
DE69204951D1 (de) 1995-10-26
MX9205309A (es) 1993-07-01
NO923677D0 (no) 1992-09-22
EP0534708A1 (en) 1993-03-31
DE69204951T2 (de) 1996-02-08
DK0534708T3 (da) 1996-02-05
FI924226A0 (fi) 1992-09-21
HUT62886A (en) 1993-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301070B1 (no) Taksanderivater og farmasöytiske preparater som inneholder slike
NO303633B1 (no) Taksanderivater og farmas°ytiske preparater som inneholder slike
EP0534709B1 (en) Substituted taxanes as antitumour agents
US6727369B1 (en) Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
AU682161B2 (en) Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5284864A (en) Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2158454C (en) Taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain
AU689099B2 (en) C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3452928B2 (ja) Ｃ２タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物
JP3759601B2 (ja) アミノ置換側鎖を有するタキサン

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees