CZ20013520A3

CZ20013520A3 - C10 - Karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorová činidla

Info

Publication number: CZ20013520A3
Application number: CZ20013520A
Authority: CZ
Inventors: Robert A. Holton; Weishuo Fang
Original assignee: Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-03-13
Also published as: AU783422B2; NO20014760L; BR0104352A; IL145640A; IL145640A0; HUP0200721A2; CN1362959A; EP1165551A1; HUP0200721A3; US20020077341A1; MXPA01009921A; ZA200108053B; NZ514407A; PL350331A1; NO20014760D0; DE60134814D1; EP1165551B1; ATE401325T1; HK1047936A1; AU3331301A

Description

C10 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky

Oblast techniky

Předkládaný vynález je zaměřen na nové taxany, které mají výjimečné použití jako protinádorové látky.

Dosavadní stav techniky

Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:

kde Ac je acetyl.

Colin et al. zaznamenali v patentu US Patent 4814470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:

C5H5CONH O

OH

AcO

Ačkoli taxol a docetaxel jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitým typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.

... ·«. ....... ·· ···

Popis vynálezu

Mezi čili předkládaného vynálezu je proto poskytnuti taxanů, které máji srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně jiný karbamoyloxy substituent v poloze C-10, hydroxy -substituent v poloze C-7 a spektrum C-3' substituentů.

* Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.

Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé * z následující části.

⁴ Detailní popis přednostních forem vynálezu

V jediné formě předkládaného vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, vzorci (1):

(1) kde

R₂ je acyloxy;

R₇ je hydroxy;

R₉ je keto, hydroxy nebo acyloxy;

R₁₀ je karbamoyloxy;

Ri4 je hydrido nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;

X₅ je -COX₁₀, -COOX₁₀, nebo -COONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;

Ac je acetyl; a

R₇, Rg a Rio máji nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.

V jedné formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O-), karbamát (R_2aR₂bNC (O) 0), karbonát (R_2a0C (O) 0-), nebo thiokarbamát (R_2aSC (0) O-), kde R_2a a R₂b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O-), kde R_2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O-), kde R_2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R₂ benzoyloxy.

Zatímco Rg je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít Rg alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například Rg acyloxy, může být esterem (R_9aC(O)O-), karbamátem (R_gaR_9bNC (O)0-), karbonátem (R_9aOC(O)O-) nebo thiokarbamátem nezávisle vodík, hydrokarbyl, heterocyklický kruh. Pokud je nesubstituovaný alkyl, nebo (R_9aSC (O) 0-), kde R_9a a R_9b jsou substituovaný hydrokarbyl, nebo R₉ esterem (R_9aC(O)O-), je R_9anesubstituovaný alkenyl, nebo nesubstituovaný aryl, nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh.

Ještě přednostněji je Rg esterem (R_9aC(O)O-), kde R_ga je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný furyl, nebo nesubstituovaný thienyl, nebo nesubstituovaný pyridyl. V jedné formě vynálezu (nevětvený, cyklický), (nevětvený, (R_9aC(O)O-) , substituovaný substituovaný substituovaný substituovaný substituent/y je Rg (R_9a(C(O)O-) , kde větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo větvený, nebo cyklický). V další kde Rg_a je propyl butyl pentyl hexyl je/jsou substituovaný metyl, větvený, větvený, větvený, větvený,

R_9a je metyl, butyl (nevětvený, cyklický) nebo hexyl formě vynálezu je R₉substituovaný etyl, nebo cyklický), nebo cyklický), nebo cyklický), nebo nebo cyklický), kde etyl, propyl větvený, nebo (nevětvený, (nevětvený, (nevětvený, (nevětvený, vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

V jedné formě vynálezu je Ri₀ RioaRiobNCOO-, kde Ri_Oa a Ri_Ob jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklický kruh. Příkladné přednostní R₁₀ substituenty zahrnují RioaRiobNCOO-, kde a) R_10a a R_10b jsou každý vodík, b) jeden z R_10a a R_iObje vodík a další je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo * nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo ' pyridyl, nebo c) Ri_Oa a Ri_Ob jsou nezávisle (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C_x až C₈ alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl;

, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, , butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl. V jedné přednostní formě vynálezu zahrnují R₇ substituenty Ri_0aRi_0bNCOO-, kde jeden z R_7a a R_7b je vodík a druhý je metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl.

Příkladné X₃ substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů.

v kruhu a substituovaný nebo přednostní X₃ substituenty nesubstituovaný etyl, propyl, nesubstituovaný fenyl. Příkladné zahrnují substituovaný nebo butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.

Příkladné X₅ substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHX₁₀, kde Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X₅ substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXio, kde Xi₀ je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako jsou například nesubstituovaný metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například nesubstituovný ethenyl, propenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo A (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou i skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

«· V jedné přednostní formě vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturálnímu vzorci (2)

(2) kde

R₇ je hydroxy;

R₁₀ je karbamoyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, nebo heterocyklový kruh, kde alkyl obsahuje alespoň dva uhlíkové atomy;

X₅ je -COXio, -COOXio, nebo -CONHXío,·

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh.

Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být Ri₀ RioaRiobNCOO-, kde jeden z Ri_Oa a Riob je vodík a druhý je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo • · · · · · · • · · · · • ·· ··· ······♦ · · ··· nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, jako jsoui například nitro, alkoxy, nebo halosubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný ⁴ heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném • místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl. V jedné přednostní formě vynálezu zahrnují R_lo substituenty RioaRiobNCOO-, kde jeden z R_10a a R₁₀b je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl. V další formě vynálezu zahrnují přednostní R₁₀ substituenty R_10aR_10bNCOO-, kde jeden z R_10a a Riob je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh. Zatímco Ri_Oa a R_10b je vybrán z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X₃ vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R_10a, Riob a X₃ jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X₅ vybráno z COXio, kde X_lo je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl.

Zatímco Rio_a, Riob a X₃ jsou vybrány z těchto skupin, je X₅ v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COXio, kde X₁₀ je fenyl, alkyl, ⁴ nebo heterocyklický kruh, přednostněji fenyl, nebo je X₅ -COOXio, kde

Xio je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami * vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X₅ je -COOXio, kde Χχ₀ je tert-butyl nebo X₅ je -COX₁₀, kde X₁₀ je fenyl, (ii) X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, _K fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, , ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R_10a je Rio_aRiobNCOO-, kde jeden z R_10a a Ri_Ob je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh.

Mezi přednostními formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R₁₀ je R_10aRiobNCOO-, kde R_10a je metyl a R_10b je hydrido. V této formě vynálezu je X₃ přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl.

V jedné alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl·, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh, X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_í4 je hydroxy.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_L4 je hydrido.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R₁₄ je hydroxy.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R₁₄ je hydrido.

V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R₇ a R₁₀ beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R₁₀ mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi přednostními formami vynálezu jsou také taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R₁₀ je R_10aR_10bCOO-, kde R_iOa je etyl a Ri_Ob je hydrido. V této formě vynálezu je X₃ přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl.

V jedné alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_i4 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh, X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_X4 je hydroxy.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_X4 je hydrido.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R_X4 je hydroxy.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R_X4 je hydrido.

V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít každý z R₇ a R_i0 beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a Ri₀mohou mít každý alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R₁₀ má alfa stereochemickou konfiguraci.

Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány karbamoylací vhodně chráněného taxanového meziproduktu majícího následující vzorec:

kde X₃ a X₅ jsou stejné, jak bylo popsáno výše, P₂ a Ρχ₀ jsou hydroxy chránící skupiny, reakcí s izokyanátem nebo karbamoyl chloridem s následným odstraněním hydroxy chránící(ch) skupin(y).

Meziproduktový taxan může být získán reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalickým oxidem jako substituentem za vzniku sloučenin majících β-amido esterový subsťituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US Patent 5466834, autor Holton) s následným odstraněním buďto C(10) chránící skupiny, nebo obou C(10) a C(7) chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3):

(3) «r kde P₂ je hydroxy chránící skupina a X₃ a X₅ jsou stejné, jak bylo popsáno výše, a alkoxid má strukturální vzorec (4)

(4) kde M je kov nebo amonium, a P₇ a P₁₀ jsou hydroxy chránící skupiny.

Alkoxid může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III protekcí C-7 a C-10 hydroxylových skupin (jak je popsáno plně v patentové přihlášce PCT Patent Application WO 99/09021, autoři Holton et al) s následnou reakcí s metalickým amidem.

Deriváty 10-deacetylbaccatinu III majici alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 5728725, nebo Kingston et al. US Patent č. 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 6011056 nebo Gunawardana et al. US Patent č. 5352806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy -10deacetylbaccatinu III.

Postupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy. β-Laktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US Patent č. 5430160, autor Holton, a výsledné enantiomerní směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentu Patel, US Patent č. 5879929, Patel, US Patent č. 5567614 nebo v jaternim homogenátu, jak je popsáno například v patentové přihlášce PCT č. 00/41204. V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:

Krok A toluen

Krok B toluen

NEt₃

Krok C H₃CO rozvolnění C _ buněk zP . Π 'OAc

VO hovězích jater (+)9.

Krok D

CAN, CH₃CN

Krok E

Krok F

<-)¹⁰ (+) 11 (-)12 ·« · ··· ·· kde Ac je acetyl, NET₃ je trietylamin, CAN je ceric amonium nitrát a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například zkombinováním enantiomerní βlaktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g zmrzlých hovězích jater do míchače a poté přidáním pufru o pH 8 za vzniku celkového objemu 11).

«

Sloučeniny, které jsou definované vzorcem 1 předkládaného vynálezu, jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího účinné protinádorového množství sloučeniny předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředící látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoři preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podáni savci nebo člověku.

Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podáni. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterálni (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní,

A intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermální, intraokulární), intravezikální, intrathekální, » enterální, plicní, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.

Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní použitá protinádorová sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, které mají být léčeny preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob t·· ··· ···♦··· ·· ··· podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v oboru (viz například JG Nairn v: Remington's Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).

Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, disperzovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).

Preparáty vynálezu pro perorální podáni obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymetylcelulózu, agar, manitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorbce.

Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterálni podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální. Preparáty vynálezu pro parenterálni podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterálni podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálnich dávkových forem jsou známy v oboru.

Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorální nebo parenterálni podání zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu, roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.

Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na alkoholy (například cc-glycerol formal, β-glycerol formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octánol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetyl alkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyetylén glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimetylacetamid (DMA), benzyl benzoát DMA, dimetylformamid, N-(β-hydroxyetyl)laktamid, Ν,Ν-dimetylacetamid amidy, 2-pyrolidinony, l-metyl-2pyrolidinon nebo polyvinylpyrolidon); estery (například l-metyl-2pyrolidinon, 2-pyrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například, etylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimetylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri-glycerylcitráty nebo tartaráty, etyl benzoát, etyl acetát, etyl karbonát, etyl laktát, etyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl monostearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEGhydroxystearát, N-metylpyrolidon, pluronic 60, polyoxyetylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například póly(etoxylované) ₃₀_ 60 sorbitol póly (oleát)2-4, póly (oxyetylen) ₁₅_₂₀ monooleát, póly (oxyetylen) i₅_2o mono 12-hydroxystearát a póly (oxyetylen) i₅_₂o mono ricinoleát, polyoxyetylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyetylen sorbitan monooleát, polyoxyetylen sorbitan monopalmitát, polyoxyetylen sorbitan monolaurát, polyoxyetylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj .

kondenzační produkt monosacharidu (např. pentoz, jako jsou riboza, ribuloza, arabinoza, xyloza, lyxoza a xyluloza, hexoz, jako jsou glukóza, fruktoza, galaktoza, manoza a sorboza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza) , nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C₄-C₂₂mastou(ými) kyselinou (ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tertrahydrofuran, dimetylizosorbid, dietylenglykol monoetyl éter); glykofurol (tetrahydrofurfuryl alkohol polyetylén glykol éter); ketony mající 3-30 uhlíkových atomů (například aceton, metyl etyl keton, metyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormetan, dioxolany, hexan, n-dekan, ndodekan, n-hexan, sulfolan, tertrametylensulfon, tetrametylensulfoxid, toluen, dimetylsulfoxid (DMSO), nebo tetrametylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo ’ triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový a skvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyetylovaný ricinový r olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; metylen chlorid; monoetanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina, dokosapentaneová kyselina, nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyetylén glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyetylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.

Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G Bankéř et al. eds., 3^rd ed) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H Lieberman et al, eds.)(Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19^th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Non-aquaeous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyetylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40) . Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifikovaný sójový olej (KabiPharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25% a 100% váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp,, Columbia, MD), DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®) . Etanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.

V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutickém průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny v místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnící látky nebo látky ředicí mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složeni, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifikující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylen stearát), konzervační látky (například etyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrujíci látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyetylén glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adhezíva, látky zvyšující objem, dochucujíci látky, sladící látky, adsorbenty, plnící látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředící látky (například voda, solný roztok, elktrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, metyl celulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, karboxymetyl celulóza sodná, polyvinylpyrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymetylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou napříkad magnézium stearát nebo polyetylén glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, plyetylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfit sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).

·· ·· • ·· ·♦· ······· · · ···

V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v etanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v etanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorové sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorové sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorové sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4,5,6,7,8,9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.

Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podání je terapeutický nebo profylaktický a další faktory známé a posouditelné osobou zkušenou v oboru.

Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání j sou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, nebo alespoň

50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m². Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m² povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 400 mg/m², dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m², a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m². Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m²povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m², a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m². Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možnou dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.

Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 mg a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 mg a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 mg a zhruba 5 mg na ml, a nejpřednostněji mezi zhruba 1,5 mg a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány jsou relativně nízké koncentrace, protože protinádorové sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 váhovými % a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 váhovými % a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nejpřednostněji mezi zhruba 10 váhovými % a zhruba 30 váhovými %.

V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného · · · « · ··· » c · ····»·· ·« « · · roztoku pro perorálni podáni pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu, nebo aby etanol neobsahovaly, vůbec. 0 etanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálnich preparátech.

V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorálni podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor® EL. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnícími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorálni podání pacientovi. Prášek může být také pro perorálni podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro perorálni podání.

Emulze pro parenterální podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacientovi. Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.

Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor®, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorálni podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.

Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterálni podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jak je známo v oboru.

Definice

Termíny uhlovodík a hydrokarbyl, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnuji alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.

Substituované hydrokarbylové” skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.

Termíny aryl nebo ar, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.

Termíny halogen nebo halo, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.

Termíny heterocyklo nebo heterocyklický, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín heteroaromatický, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy siry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín acyl··, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R', R^XO-, R^XR²N-, nebo R^XS-, R¹ je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R² je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.

Termín acyloxy, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem acyl.

Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny· popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo oba aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.

Termíny hydroxylová chránící skupina a hydroxy chránící skupina, jak jsou zde používány, označuji skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu (chráněný hydroxyl), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v Protective Groups in Organic Synthesis, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují metoxymetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl (beta-trimetylsilyletoxy) metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroetoxykarbonyl, tbutyl(difenyl) silyl, trialkylsilyl, trichlorometoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroetoxymetyl.

Jak je zde používáno, znamená Ac acetyl, Bz znamená benzyl, Et znamená etyl, Me znamená metyl, Ph znamená fenyl, Pr znamená propyi, Bu” znamená butyl, Am znamená amyl, cpro znamená cyklopropyl, iPr znamená izopropyl, tBu a t-Bu znamená tertbutyl, R znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, py znamená pyridin nebo pyridyl, TES znamená trietylsilyl, TMS znamená trimetylsilyl, LAH znamená lithium aluminium hydrid, 10DAB znamená 10-desacetylbaccatin III, amin chránící skupina zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2trichloretylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, chránící hydroxy znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, tBuOCO a Boc znamená tert-butoxykarbonyl, tAmOCO znamená tert-amyloxykarbonyl, 2-FuCO znamená 2-furylkarbonyl, 2-ThCO znamená 2thienylkarbonyl, 2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl, 3- PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl, 4-PyCO znamená 4-pyridylkarbonyl, C4H7CO znamená butenylkarbonyl, EtOCO- znamená etoxykarbonyl, ibueCO znamená izobutenylkarbonyl, iBuCO znamená izobutylkarbonyl, iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl, iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl, nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl, nPrCO znamená n-propylkarbonyl, ibue znamená izobutenyl, THF znamená tetrahydrofuran, DMAP znamená 4-dimetylamino pyridin, LHMQS. znamená Lithium HexametylDiSilazanid.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustruji vynález.

Přiklad 1

7,10-(bis)- karbobenzyloxy -10- deacetyl baccatin III.

K roztoku 10-DAB (1,14 g, 2,11 mmol) ve 20 ml metylen chloridu byl pomalu pod dusíkovou atmosférou přidán DMAP (6,20 g, 50,6 mmol) a benzyl chloroformát (1,8 ml, 12,7 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu 40-45°C, udržována při této teplotě po dobu 2 hodin a bylo přidáno dalších 1,8 ml (12,7 mmol) benzyl chloroformátu. V zahřívání na teplotu 40-45°C bylo pokračováno dalších 6 hodin, směs byla naředěna 200 ml CH₂C1₂ a třikrát promyta, nejprve 1N HC1 a poté nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Zkombinované promyté roztoky byly třikrát extrahovány pomocí 30 ml CH₂C1₂, organické vrstvy byly zkombinovány, promyty solným roztokem, vysušeny pomocí Na_zSO₄ a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. Chromatografie rezidua na silika gelu při eluci pomocí CH₂Cl₂/EtOAc vedla ke vzniku 1,48 g (86%) 7,10-(bis)- karbobenzyloxy -10- deacetyl baccatinu III.

7,10-(bis)- karbobenzyloxy trietylsilyl docetaxel.

• · · · · *

CZ-fhieny*l) · ^2' -O• · · · · ······· · · ···

K roztoku 425 mg (0,523 mmol) 7,10-(bis)- karbobenzyloxy -10deacetyl baccatinu III v THF (4,5 ml) bylo pomalu při teplotě -45°C pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,80 ml roztoku LHMDS (0,98 M) v THF. Směs byla udržována při teplotě -45°C po dobu 1 hodiny před přidáním roztoku 341 mg (0,889 mmol) cis-N- tbutoxykarbonyl -3trietylsilyloxy -4- (2-thienyl) azetidin -2- onu ve 2 ml THF. Směs byla zahřáta na 0°C a po 2 hodinách byla nalita do 20 ml nasyceného roztoku cloridu amonného. Vodná vrstva byla třikrát extrahována pomoci 50 ml EtOAc/hexanu (1:1) a organické vrstvy byly zkombinovány, promyty solným roztokem, vysušeny pomocí Na₂SO₄ a zakoncentrovány. Chromatografie rezidua na silika gelu při eluci pomocí EtOAc/hexanu vedla ke vzniku 576 mg (92%) 7,10-(bis)karbobenzyloxy -3'- desfenyl -3'- (2-thienyl) -2'-O- trietylsilyl docetaxelu.

3'- Desfenyl -3'- (2-thienyl) -2'-O- trietylsilyl docetaxel.

Suspenze 550 mg 7,10-(bis)- karbobenzyloxy -3'- desfenyl -3'- (2thienyl) -2'-O- trietylsilyl docetaxelu a 50 mg 10% Pd/C ve 30 ml EtOH a 10 ml EtOAc byla promíchávána pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Směs byla zfiltrována přes celit 545, který byl poté promyt pomocí EtOAc. Promyté směsi byly zakoncentrovány a reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu za použití EtOAc/hexanu jako eluentu za vzniku 405 mg (95%) 3'- Desfenyl -3'- (2-thienyl) -2'-Otrietylsilyl docetaxelu.

3'- Desfenyl -3'- (2-thienyl) -2' -O- trietylsilyl -10- Netylkarbamoyl docetaxel.

Ke směsi 3'- Desfenyl -3'- (2-thienyl) -2'-O- trietylsilyl docetaxelu (201 mg, 0,217 mmol) a CuCl (43,0 mg, 0,434 mmol) v THF (3,5 ml) byl přidán při teplotě -15°C pod dusíkovou atmosférou roztok 51,5 ml (0,651 mmol) etylizothianátu v 1,9 ml THF. Směs byla zahřáta na 0°C a po 1,4 hodině bylo přidáno 5 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného a 20 ml etylacetátu. Vodná vrstva byla třikrát promyta 50 ml EtOAc/hexanem (1:1). Organické vrstvy byly zkombinovány, vysušeny pomocí Na₂SO₄ a odpařeny za vzniku 218 mg rezidua, které bylo použito přímo bez purifikace.

3'- Desfenyl -3'- (2-thienyl) -10-N- etylkarbamoyl docetaxel (2722).

K roztoku 218 mg 3'- desfenyl -3'- (2-thienyl) -2' -0- trietylsilyl -10- N- etylkarbamoyl docetaxelu získaného výše v 6 ml pyridinu a 12 ml CH₃CN při teplotě 0°C byl přidán 1 ml 4 9% vodného HF. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a po 2,5 hod bylo přidáno 50 ml EtOAc. Směs byla promyta nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a solným roztokem, vysušeny síranem sodným a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. Chromatografie rezidua na silika gelu za použití CH₂Cl₂/MeOH jako eluentu vedlo k získání 169 mg (88% ve dvou krocích) 3'-desfenyl -3'- (2-thienyl) -10-N- etylkarbamoyl docetaxelu (2722).

Příklad 2

Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam a acylační látku z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících kombinaci substituentů identifikovaných v následující tabulce. Následující tabulka také zahrnuje charakterizující data pro určité z těchto sloučenin spolu s charakterizujícími daty sloučeniny (2722) připravené v Příkladu 1.

č.	X₃	Bod tání (°C)	[<X]_D(CHC1₃₎	Elemetární analýza
2600	2-pyridyl	173-175	-71,4 (c 0,22)	Nalezeno: C, 60,70; H, 6,69 Výpočet pro C₄5H₅₇N₃O₁₅ .0,5 H₂O: C, 60,79; H, 6,58)
2616	3-pyridyl	183-185	-61,0 (c 0,20)	Nalezeno: C, 58.96; H, 6,51 Výpočet pro C₄₅H57N₃O₁₅ .2 H₂O: C, 59.00; H, 6,69)
2622	3-thienyl	173-175	-68,1 (c 0,19)	Nalezeno: C, 58,40; H, 6,42 Výpočet pro C₄4H5₆N₃O₁₅S . H₂O: C, 58,47; H, 6,47)
2633	i-propyl	170-172	-75,7 (c 0,22)	Nalezeno: C, 60,10; H, 7,15 Výpočet pro C₄₃H₆₀N₂O₁₅ . H₂O: C, 59,84; H, 7,24)
2686	i-butenyl	167-169	-106,7 (c 0,17)	Nalezeno: C, 61,12; H, 7,10 Výpočet pro C₄₄H₆₀N₂O₁₅ .0,5 H₂O: C, 61,02; H, 7,10)
2 692	4-pyridyl	203-205	-69,7 (c 0,18)	Nalezeno: C, 60,19; H, 6,61 Výpočet pro C₄₅H₅7N₃O₁₅ . H₂O: C, 60,13; H, 6,62)
2700	2-furyl	169-171	-73,6 (c 0,22)	Nalezeno; C, 60,59; H, 6,58 Výpočet pro C₄₄H₅₆N₂O₁₆: C, 60,82; H, 6,50)
2717	3-furyl	165-167	-53,8 (c 0,23)	Nalezeno: C, 60,07; H, 6,48 Výpočet pro C₄₄H₅₆N₂O₁₆ .0,5 H₂O: C, 60,14; H, 6,54)
2722	2-thienyl	166-168	-52,2 (c 0,25)	Nalezeno: C, 58,28; H, 6,32 Výpočet pro C₄₄H₅₆N₃O₁₅S . H₂O: C, 58,47; H, 6,47)
2733	Cyklobutyl	168-170	-73,9 (c 0,23)	Nalezeno: C, 60,96; H, 7,02 Výpočet pro C₄₄H₆₀N₂O₁₅ .0,5 H₂O: C, 61,02; H, 7,10)
2757	cyklopropyl	168-170	-91,7 (c 0,23)	Nalezeno: C, 60,07; H, 6,86 Výpočet pro C₄₃H₅₈N₂O₁₅ . H₂O: C, 59,98; H, 7,02)

Příklad 3 ·..*

Postupy popsané v Přikladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za cis-tbutoxykarbonyl -3trietylsilyloxy -4- (2-thienyl) azetidin -2- on z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin odpovídajících struktuře 14 a mající kombinaci substituentů identifikovaných v následující tabulce.

Sloučenina	X₅	X₃	r₇
2640	tBuOCO-	Fenyl	EtNHCOO-
2743	tBuOCO-	p-nitrofenyl	EtNHCOO-
6015	TC₃H₅CO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
6024	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhNHCOO-
6072	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtNHCOO-

Příklad 4

Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce, kde Rio je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R₁₀ je RioaRiobNCOO- a a) R_10a a Ri_Ob jsou každý vodík, b) jeden z R_10a a R_10b je vodík a druhý je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C_L až c₈alkyl, jako jsou například etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₃ až C₈ alkenyl, jako jsou například etenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₃ až C₈ alkynyl, jako jsou například etynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl, nebo c) R_10a a R_10b jsou nezávisle (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Cx až C₈ alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (n) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo

... ... .·«·.·· ·· ·· nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. R₁₀ může být například RioaRiobNCOO-, kde jeden z R_10a a Ri_Ob je vodík a druhý je metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl.

X₅	X₃	Rio
tBuOCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO“
tBuOCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO^-
tBuOCO-	Cyklopentyl	R10aR10bNCOO-
tBuOCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO^-
Benzoyl	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
Benzoyl	3-furyl	RlOaRlObNCOO^-
Benzoyl	2-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
Benzoyl	3-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
Benzoyl	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
Benzoyl	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO“
Benzoyl	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO“
Benzoyl	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO“
Benzoyl	Izopropyl	RioaRiobNCOO-
Benzoyl	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO“
Benzoyl	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO“
Benzoyl	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO“
Benzoyl	Fenyl	RlOaRlObNCOO“
2-FuCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-

2-FuCO-	3-furyl	RioaRiobNCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R10aR10bNCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	R10aR10bNCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R10aR10bNCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R10aR10bNCOO-
2-FuCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
2-FuCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO“
2-FuCO-	Cyklopropyl	R10aR10bNCOO-
2-FuCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO^-
2-FuCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO^-
2-FuCO-	Fenyl	RioaRiobNCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
2-ThCO-	3-furyl	RioaRiobNCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	R10aR10bNCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R10aR10bNCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	R10aR10bNCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RioaRiobNCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO“
2-ThCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO^-
2-ThCO-	Izopropyl	R10aR10bNCOO-
2-ThCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO-
2-ThCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO-
2-ThCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO^-
2-ThCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
2-PyCO	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
2-PyCO	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
2-PyCO	2-thienyl	RlOaRlObNCOO—
2-PyCO	3-thienyl	RlOaRlObNCOO-
2-PyCO	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
2-PyCO	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
2-PyCO	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
2-PyCO	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
2-PyCO	Izopropyl	RlOaRlObNCOO—
2-PyCO	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO-
2-PyCO	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO^-
2-PyCO	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO^-
2-PyCO	Fenyl	RlOaRlObNCOO“
3-PyCO	2-furyl	RlOaRlObNCOO-
3-PyCO	3-furyl	R1 OaRl ObN C 00 -
3-PyCO	2-thienyl	RlOaRlObNCOO—
3-PyCO	3-thienyl	RlOaRlObNCOO-
3-PyCO	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO—
3-PyCO	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO—
3-PyCO	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
3-PyCO	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
3-PyCO	Izopropyl	RlOaRlObNCOO-
3-PyCO	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO—
3-PyCO	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO“
3-PyCO	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO^-
3-PyCO	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
4-PyCO	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
4-PyCO	3-furyl	RlOaRlObNCOO-

• · φ · · · · φ·· Φ·· ·····♦· Φ· ···

4-PyCO	2-thienyl	R-lOaR-l ObNCOO-
4-PyCO	3-thienyl	RioaRiobNCOO-
4-PyCO	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
4-PyCO	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
4-PyCO	4-pyridyl	R10aR10bNCOO-
4-PyCO	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
4-PyCO	Izopropyl	RlOaRlObNCOO^-
4-PyCO	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO-
4-PyCO	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO-
4-PyCO	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO-
4-PyCO	Fenyl	RlOaRlObNCOO^-
c₄h₇co-	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
c₄h₇co-	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
c₄h₇co-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO-
c₄h₇co-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
c₄h₇co-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
c₄h₇co-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
c₄h₇co-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
c₄h₇co-	Izobutenyl	RlOaRlObNC 00 -
c₄h₇co-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO-
c₄h₇co-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO“
c₄h₇co-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO^-
c₄h₇co-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO“
c₄h₇co-	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
Etoco-	2-furyl	RlOaRlObNCOO^-
Etoco-	3-furyl	RlOaRlObNCOO^-
Etoco-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
EtOCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO“
EtOCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO^-
EtOCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO—
ibueCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
ibueCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO^-
ibueCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO^-
ibueCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO-
ibueCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO^-
iBuCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO“
iBuCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO-

iBuCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO
iBuCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO—
iBuCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO-
iBuCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO^-
iBuOCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO—
iBuOCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO^-
iBuOCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO—
iBuOCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO—
iBuOCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO—
iBuOCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO-
iBuOCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO-
iBuOCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO—
iBuOCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO-
iBuOCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO—
iPrOCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO—
iPrOCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO—
iPrOCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO-
iPrOCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO—
nPrOCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO—
nPrOCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RlOaRlObNCOO—
nPrOCO-	3-pyridyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RlOaRlObNCOO—
nPrOCO-	Izobutenyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	Izopropyl	RlOaRlObNCOO—
nPrOCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO^-
nPrOCO-	Cyklobutyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO-
nPrOCO-	Fenyl	RlOaRlObNCOO-
nPrCO-	2-furyl	RlOaRlObNCOO—
nPrCO-	3-furyl	RlOaRlObNCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RlOaRlObNCOO—
nPrCO-	3-thienyl	RlOaRlObNCOO-

nPrCO-	2-pyridyl	RioaRiobNCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RioaRiobNCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	R10aR10bNCOO-
nPrCO-	Izobutenyl	R10aR10bNCOO-
nPrCO-	Izopropyl	R10aR10bNCOO~
nPrCO-	Cyklopropyl	RlOaRlObNCOO“
nPrCO-	Cyklobutyl	R10aR10bNCOO-
nPrCO-	Cyklopentyl	RlOaRlObNCOO^-
nPrCO-	Fenyl	RioaRiobNCOO—

Přiklad 5

Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde R₇je hydroxy a R₁₀ v každé sérii (což znamená každá ze série A až K”) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R₁₀ je RioaRiobNCOO- a jeden z R_10a a Riob je vodík a druhý je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C₈ alkyl, jako jsou například metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například ethenyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako jsou například ethynyl, nebo nevětvený nebo větvený propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) fenyl, nebo substituovaný fenyl, jako jsou například nitro, alkoxy, nebo halosubstituovaný fenyl (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být takové, které jsou zde na jiném místě identifikovány jako pro substituovaný hydrokarbyl.

V jedné přednostní formě vynálezu zahrnují Ri₀ substituenty RioaRiobNCOO-, kde jeden z R_10a a R_10b je vodík a druhý je metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl. V další přednostní formě vynálezu zahrnují preferované Ri₀ substituenty R_10aRiobNCOO-, kde jeden z Ri_Oa a R_10b je vodík a druhý je substituovaný metyl, etyl, nebo nevětvený, větvený nebo cyklický propyl.

V sérii A sloučenin je X₁₀ takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), a R₇ a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii B sloučenin jsou X₁₀ a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii C sloučenin jsou X₁₀ a R_9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii D” a E sloučenin je X_i0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), a R₇, Rg (série D) a R_i0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii F sloučenin jsou Xi₀, R_2a a Rg_a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχ₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii G sloučenin jsou Χ_ϊ0 a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl • · · · · · ο ··· *♦· ·♦*·»·· ·♦ ··· (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R_g a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii Η sloučenin je X_i0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii I sloučenin jsou Χχ₀ a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ přednostně je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii J” sloučenin jsou X₁₀ a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii K” sloučenin jsou X₁₀, R_2a a R_9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

Jakýkoli substituent z každého X₃, X₅, R₂, R₇ a Rg může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty • 4 vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale

(15)

Série	Xs	X₃	r₇	r₂	r₉	R14
AI	-COOX₁₀	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
A2	-COXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	C₆H₅COO-	0	H
Á3	-CONHX₁₀	Heterocyklo	R10aR10bNCOO—	C₆H₅COO-	0	H
A4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈alkyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
A5	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A6	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až c_s alkyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
A7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
A8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	CgHsCOO-	0	H
A9	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	C₆H₅COO-	0	H
A10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO—	c₆h₅coo-	0	H
All	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	0	H
AI 2	-CONHXi₀	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO^-	r₂coo-	0	H
B1	-COOXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO“	r₂coo-	0	H
B2	-COXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	r₂coo-	0	H
B3	-CONHXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	r₂coo-	0	H
B4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO^-	r₂coo-	0	H
B5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO^-	r₂coo-	0	H
B6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO—	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂	RlOaRlObNCOO^-	RgaCOO^-	0	H

• 44 • 4 · ····

44 44 « *· « · · 4 · 4· « 44 4 · » 4 44

4 4 4<44 >·· 444 ··· 4··4 44···

		až C₈ alkenyl
Β8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
Β9	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO^-		0	H
Cl	-COOX₁₀	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	C_SH₅COO-	R_9aCOO-	H
C2	-cox₁₀	Heterocyklo	R10aR10bNCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
C3	-CONHX₁₀	Heterocyklo	R10aR10bNCOO-	c₆h₅coo-	R_9aCOO-	H
C4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO—	c₆h₅coo-	R_9aCOO-	H
C5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO-	H
C6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO^-	c_sh₅coo-	R_9aCOO-	H
C7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	RgaCOO-	H
C8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H_sCOO-	RgaCOO“	H
C9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
Cil	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	CgHgCOO-	R_9aCOO-	H
C12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO^-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
Dl	-COOXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D2	-COXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	CgHsCOO-	OH	H
D3	-CONHXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO—	C₆H₅COO-	OH	H
D4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	OH	H
D6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	OH	H
D8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₃ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D9	-CONHXio	Volitelně	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H

		substituovaný C₂až C₈ alkenyl
D10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_10aRi_0bNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
Dli	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO-	c₅h₅coo-	OH	H
D12	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
El	-COOXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	c₆h₅coo-	H	OH
E2	-COXio	Heterocyklo	Ri o aRi 0bN C 00—	c₆h₅coo-	H	OH
E3	-CONHXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO—	c₆h₅coo-	H	OH
E4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	H	OH
E5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO—	c₆h₅coo-	H	OH
E6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO—	c₆h₅coo-	H	OH
E7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	c_sh₅coo-	H	OH
E8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	H	OH
E9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	H	OH
E10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNC 00“	c₅h₅coo-	H	OH
Ell	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO-	c₆h₅coo-	H	OH
E12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO“	c₆h₅coo-	H	OH
F1	-COOXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F2	-COX₁₀	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO—	R_2aCOO-	Rg_aCOO“	H
F4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_n alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO“	H
F5	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO“	R2aC00~	Rg_aCOO	H
F6	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C_B alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H
F8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F9	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_g alkynyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	H

Fll	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_10aRi_0bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO	H
F12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	R_9aCOO“	H
G1	-COOXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO-		OH	H
G2	-COXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	R.2aC00^—	OH	H
G3	-CONHXío	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RlOaRlObNCOO-	RgaCOO“	OH	H
G9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C_R alkenyl	RlOaRlObNCOO^-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO—	R.₂aCOO*	OH	H
Gll	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRlObNCOO—	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO—	R_2aCOO—	OH	H
H1	-COOXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	C_SH₅COO-	OH	OH
H2	-COXio	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO^-	CgHsCOO-	OH	OH
H3	-CONHXío	Heterocyklo	RlOaRlObNCOO—	C₆H₅COO-	OH	OH
H4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RlOaRlObNCOO^-	C₆H₅COO-	OH	OH
H6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10 aRl ObN C 00 -	C₆H₅COO-	OH	OH
H7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO—	CgHsCOO-	OH	OH
H8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RlOaRlObNCOO —	CgHsCOO-	OH	OH
H9	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C_g alkenyl	RlOaRl ObNCOO^-	CgHsCOO-	OH	OH
H1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_g alkynyl	RlOaRlObNCOO—	CgHgCOO-	OH	OH
Hll	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RlOaRlObNCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C_a alkynyl	RlOaRlObNCOO-	CgHsCOO-	OH	OH

··· ··· ······· · ·

11	-coox₁₀	Heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	Heterocyklo	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHX₁₀	Heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
14	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
16	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10a^K10bNCOO-	^2aCOO“	0	OH
17	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	0	OH
18	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
110	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R1 OaRl ObNCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	Heterocyklo	RioaRiobNCOO—	R2qCOO“	OH	OH
J2	-COXio	Heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHX₁₀	Heterocyklo	RioaRiobNCOO-	^2a^00^—	OH	OH
J4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	Ri o _aRi 0bNC 00 -	RgaCOO^-*	OH	OH
J5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaRiobNCOO-	R_2aC00-	OH	OH
J6	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C_B alkenyl	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_n alkynyl	RioaRiobNCOO—	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkynyl	R10_aR10bNCOO~	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RioaRiobNCOO-	R2aCOO~	OH	OH
K1	-COOXio	Heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K2	-COXio	Heterocyklo	RioaRiobNCOO^-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K3	-CONHXi₀	Heterocyklo	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO~	R_9aCOO-	OH
K4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH

• · · · · ·

		až C₈ alkyl
K5	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K6	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R-lOaRlObNCOO—	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	RioaRiobNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	RlOaRLObNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
Kil	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_10aR_10bNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R10aR10bNCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH

Příklad 5

Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116) bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v CO₂ inkubátoru při teplotě 37°C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v desetinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37°C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly určeny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.

Sloučenina	In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol	2,1
Docetaxel	0,6
2600	Méně než 1
2616	27
2622	Méně než 1

2633	Méně než 10
2686	Méně než 1
2692	Méně než 1
2700	Méně než 1
2717	Méně než 1
2722	Méně než 1
2733	Méně než 10
2757	Méně než 1
2640	Méně než 1
2743	Méně než 1
6015	Méně než 10
6024	Méně než 1
6072	Méně než 1

Claims

1. Taxan mající vzorec kde r₂ je^acyloxy;

R₇ je hydroxy;

R₉ je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Rio je karbamoyloxy;

Ru je hydrido nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje alespoň dva uhlíkové atomy;

X₅ je -COX₁₀, -COOX₁₀, nebo -COONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;

Ac je acetyl

2. Taxan podle patentového nároku 1, kde R_xo je R_10aRiobNCOO- a Ri_Oa a Riob jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh.

3. Taxan podle patentového nároku 2, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl.

4. Taxan podle patentového nároku 2, kde X₃ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂.₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

5. Taxan podle patentového nároku 2, kde X₅ je -COXio a Xi₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_xo je t-butyl.

6. Taxan podle patentového nároku 2, kde R_L4 je hydrido.

7. Taxan podle patentového nároku 6, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-s alkyl, C₂-g alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

8. Taxan podle patentového nároku 6, kde X5 je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-a alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_₈ alkyl, C₂__B alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

9. Taxan podle patentového nároku 6, kde X₅ je -COXio a Χχ₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 js t-butyl.

10. Taxan podle patentového nároku 2, kde R₂ je benzoyloxy.

11. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-₈ alkyl, C₂~8 alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

12. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

13. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

14. Taxan podle patentového nároku 2, kde R_i4 je hydrido a Rg je keto.

15. Taxan podle patentového nároku 14, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-8 alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

16. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je -COXio a Χ_χ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_8 alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

17. Taxan podle patentového nároku 14, kde X₅ je -COXio a X10 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xi₀ je t-butyl.

18. Taxan podle patentového nároku 2, kde R₂ je benzoyloxy a Rg je keto.

19. Taxan podle patentového nároku 18, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-b alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl.

20. Taxan podle patentového nároku 18, kde X₅ je -COXio a Χ_ϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl,

C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

21. Taxan podle patentového nároku 18, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X_s je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

22. Taxan podle patentového nároku 2, kde R₁₄ je hydrido a R₂ je benzoyloxy.

23. Taxan podle patentového nároku 22, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-_Q alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

24. Taxan podle patentového nároku 22, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

25. Taxan podle patentového nároku 22, kde X₅ je -COXio a X_xo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je t-butyl.

26. Taxan podle patentového nároku 2, kde R_i4 je hydrido a Rg je keto a R₂ je benzyloxy.

27. Taxan podle patentového nároku 26, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

28. Taxan podle patentového nároku 26, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂-s alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

29. Taxan podle patentového nároku 2 6, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

30. Taxan podle patentového nároku 1, kde R_i0 je Ri_0aRi_0bNCOO-, jeden z Rioa a Riob je vodík a druhý je C₂_₈ alkyl.

31. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂__s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

32. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₅ je -COXio a Χ_ϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₃ alkyl, C₂-8 alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný C_x-₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

• ·

44 : · · • · · · • · · · .Taxan podle patentového nároku 30, kde X₅ je -COXio a Xi₀ je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X₁₀ je t-butyl. .Taxan podle patentového nároku 30, kde R₁₄ je hydrido. .Taxan podle patentového nároku 34, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-

thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-a alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 34, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 34, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 30, kde R₂ je benzoyloxy.

.Taxan podle patentového nároku 38, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂-s alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 38, kde X₅ je -COXio a Xi₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ₄₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 38, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 30, kde Ri₄ je hydrido a R₉ je keto. .Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 42, kde X₅ je -COXio a Χ_ί0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 42, kde X5 je -COXio a Χ_χ0 je fenyl, nebo X₃ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 30, kde R₂ je benzyloxy a Rg je keto.

.Taxan podle patentového nároku 46, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

• · · · ··· · · · · ·

48. Taxan podle patentového nároku 4 6, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-8 alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

49. Taxan podle patentového nároku 4 6, kde X_s je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

50. Taxan podle patentového nároku 30, kde R_i4 je hydrido a R₂ je benzoyloxy.

51. Taxan podle patentového nároku 50, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

52. Taxan podle patentového nároku 50, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ g alkynyl.

53. Taxan podle patentového nároku 50, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Χχο je t-butyl.

54. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido, Rg je keto a R₂ je benzoyloxy.

55. Taxan podle patentového nároku 54, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci__s alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

56. Taxan podle patentového nároku 54, kde X₅ je -COXio a Xi₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci__a alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ_χοsubstituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂__a alkenyl nebo C₂_ a alkynyl.

57. Taxan podle patentového nároku 54, kde X₅ je -COXio a X10 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

58. Taxan podle patentového nároku 1, kde R₁₀ je RioaRiobNCOO-, jeden z Ri_Oa a Riob je vodík a druhý je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, fenyl, furyl, thienyl, nebo pyridyl.

59. Taxan podle patentového nároku 58, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-b alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

60. Taxan podle patentového nároku 58, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl,

C₂_₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 58, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 58, kde R₁₄ je hydrido.

.Taxan podle patentového nároku 62, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 62, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-_s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Xi₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 62, kde X₅ je -COXio a Χ_χο je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xi₀ je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 58, kde R₂ je benzoyloxy.

.Taxan podle patentového nároku 66, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 66, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 66, kde X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 58, kde R₁₄ je hydrido Rg je keto.

.Taxan podle patentového nároku 70, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 70, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ s alkynyl.

.Taxan podle patentového nároku 70, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X_s je -COOXio a Xio je t-butyl.

.Taxan podle patentového nároku 58, kde R₂ je benzyloxy a Rg je keto.

75.Taxan podle patentového nároku 74, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-J3 alkenyl nebo C.₂-₈ alkynyl.

7 6. Taxan podle patentového nároku 74, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂__s alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ a alkynyl.

77. Taxan podle patentového nároku 74, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOX_1Q a X_]n je t-butyl.

78. Taxan podle patentového nároku 58, kde R₁₄ je hydrido a R₂ je benzoyloxv.

79. Taxan podle patentového nároku 78, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pvridyl, 3-pyridvl, 4-pyridyl, Ci__a alkyl, C₂_a alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl. .

80. Taxan podle patentového nároku 78, kde X₅ je -COXio a X_lt> je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C-i__s alkyl, C₂_g alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-_a alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

81. Taxan podle patentového nároku 78, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

82. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ru je hydrido, R_g je keto a R₂ je benzoyloxy.

83. Taxan podle patentového nároku 82, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂-_a alkynyl.

84. Taxan podle patentového nároku 82, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂__s alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X_1€substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

85. Taxan podle patentového nároku 82, kde X₅ je -COXio a Xi₀ je fenyl, nebo X_s je -COOX₁₀ a X₁₀ je t-butyl.

86. Taxan podle patentového nároku 82, kde X₅ je -COOXio a X₁₀ je tbutyl.

87. Taxan podle patentového nároku 86, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂~8 alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

88. Taxan podle patentového nároku 86, kde X₃ je furyl nebo thienyl.

89.Taxan podle patentového nároku 86, kde X.3 je 2-furyl. 90.Taxan podle patentového nároku 86, kde x₃ je 2-thienyl. 91.Taxan podle patentového nároku 86, kde X? je cykloalkyl. 92. Taxan mající vzorec

R₇ je*hydroxy;

R₁₀ je karbamoyloxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje alespoň dva uhlíkové atomy;

X₅ je -COXio, -COOXio, nebo -COONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;

Ac je acetvl; a

Bz je benzoyl

93. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-8 alkenyl nebo C₂-r alkynyl.

94. Taxan podle patentového nároku 93, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenvl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-e alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

95. Taxan podle patentového nároku 93, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je t-butyl.

96. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je furyl nebo thienyl.

97. Taxan podle patentového nároku 96, kde X₅ je -COXio a X_1C1 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci__s alkyl, C₂-_s alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ_χοsubstituovaný nebo nesubstituovaný Ci__g alkyl, C₂-g alkenyl nebo C₂_ s alkynyl.

• · · · · ♦ · ··· ··· ······· ·· ···

98. Taxan podle patentového nároku 96, kde X₅ je -COX_in a X_in je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X_i0 je t-butyl.

99. Taxan podle patentového nároku 93, kde X? je cykloalkyl.

100. Taxan podle patentového nároku 99, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂-₈. alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀. substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-g alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

101. Taxan podle patentového nároku 99, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X_s je -COOXio a X_in je t-butyl.

102. Taxan podle patentového nároku 93, kde X₃ je izobutenyl.

103. Taxan podle patentového nároku 102, kde X,₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienvl, 3-thienyl, 2-pyridvl, 3-pvridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X_losubstituovaný nebo nesubstituovaný Ci__s alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

104. Taxan podle patentového nároku 102, kde X₅ je -COX_]n a X_1D je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je t-butyl.

105. Taxan podle patentového nároku 92, kde R_1C je RioaRinbNCOO-, jeden z Rioa a Riob je vodík a druhý je Ci_₈ alkyl, fenyl, nebo heterocyklo.

106. Taxan podle patentového nároku 105, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

107. Taxan podle patentového nároku 106, kde X,₅ je -COX₁₀ a X_in je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-_a alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂__s alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

108. Taxan podle patentového nároku 106, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

109. Taxan podle patentového nároku 105, kde X₃ je furyl nebo thienyl.

110. Taxan podle patentového nároku 109, kde X,₅ je -COX_lc> a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Xi₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-_s alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

• · •* •· •· • φ

111. Taxan podle patentového nároku 109, kde X₅ je -COXio a Xi_Q je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio je t-butyl.

112. Taxan podle patentového nároku 105, kde X₃ je cykloalkyl.

113. Taxan podle patentového nároku 112, kde X_s je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl,, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂- 3 alkenyl nebo C₂-3 alkynyl, nebo Xí. je. -CQQKio a. X_i5substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

114. Taxan podle patentového nároku 112, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X_s je -COOXio a Xu je t-butyl.

115. Taxan podle patentového nároku 105, kde X₃ je izobutenyl.

116. Taxan podle patentového nároku 115, kde X₃ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienvl,, 2-pyridvl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0substituovaný nebo nesubstituovaný Ci__s alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

117. Taxan podle patentového nároku 115, kde X₈ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ_ί0 je t-butyl.

118. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je furyl nebo thienyl,

R10 je RioaRiobNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z Ri_Oa a Riob je Ci-B alkyl, fenyl, nebo heterocyklo, a X₅ je -COXio, kde X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je t-butyl.

11.9. Taxan padle patentového nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R_i0 je Ri_0aRi₀bNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z R_ina a R_10b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X₅ je -COXio, kde Χ₃₀ je fenyl, nebo X₅ je COOXio, kde X₁₀ je t-butyl.

120. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R_1S je Ri_teRi_0bNCOO-, jeden z Ri_0a a R_10S> je vodík, druhý z Ri_Oa a Ri_Ob je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh a X₅. je -COXio a X_1S> je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio je t-butyl.

121. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, jeden z R_10a a Ri_Ob je vodík, druhý z Ri_Oaa Riah je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X₅ je -COXio, kde X_lo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X₁₀ je t- butyl.

122. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo ne substituovaný thienyl, R_1Q. je Rin,_aR_1ObNCOO-, jeden z Ri On oL RlC-b jvodík, druhý z R_10a a R_ÍOb je substituovaný nebo nesubstituovaný • · · · · • · · · · · · • · · · ·

4·· ··* ······· ·· ··· fenyl nebo heterocyklický kruh a X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ₃₀ je t-butyl.

123. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, Ri₀ je RioaRiobNCOO-, jeden z Ri_Oa a R₁₀b je vodík, druhý z R_10a a Ri_Ob je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X₅ je -COXio, kde Χχ₀ je fenyl, nebo X₅ je COOXio, kde Xio je t-butyl.

124. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, Ri₀ je R_10aRiobNCOO~, jeden z R_10a a Riob je vodík, druhý z Ri_Oa a Riob je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh a X₅ je -COXio a Χ_τ0 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

125. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je izobutenyl, jeden z Rio_a a Riob je vodík, Ri₀ je Ri_0aRiobNCOO-, druhý z Ri_Oa a R_10b je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X₅ je COXio, kde X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde Xi₀ je t-butyl.

126. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je alkyl, R_i0 je RioaRiobNCOO-, jeden z R_10a a Riob je vodík, druhý z R_10a a Ri_Ob je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X₅ je COXio, kde Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde Χ_ί0 je t-butyl.

127. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je 2-furyl nebo 2thienyl, Ri₀ je RioaRiobNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z Rio_a a Riob je metyl, etyl, nevětvený, větvený nebo cyklický propyl, a X₅ je je -COOXio, kde Xi₀ je t-butyl.

128. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je 2-furyl nebo 2thienyl, R₁₀ je Ri_0aRi_0bNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z R_10a a Rio_b je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh, X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

129. Taxan podle patentového nároku 92, kde X₃ je cykloalkyl, R_i0 je RioaRiobNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z R_iOa a Ri_Ob je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruh, X₅ je -COOX₁₀ a Xi₀ je t-butyl.

130. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

131. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 130, kde X₃ je

2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

132. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₅ je -COX₁₀ a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl,

3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂-s alkynyl, nebo X_s je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

• · · · · · · «·· ··· ··· ···· ·· ···

133. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xio je t-butyl.

134. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 130, kde R₁₀ je RioaRiobNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z Ri_Oa a R_10b je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x_₈ alkyl, fenyl nebo heterocyklický kruh.

135. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 134, kde X₃ je

2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, C_x_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl.

136. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 135, kde X₅ je -COX₁₀ a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl,

3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ_χοje substituovaný nebo nesubstituovaný C_x_₈ alkyl, C₂_₃ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl.

137. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 135, kde X₅ je -COX₁₀ a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_xo je t-butyl.

138. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₅ je furyl nebo thienyl, R_xo je R_10aRio_bNCOO-, jeden z Ri_Oa a Riob je vodík, druhý z R_10a a R_10b je Ci_₈ alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X₅ je -COX_xo a X_xo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_xo je tbutyl.

139. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₃ je cykloalkyl, R_i0 je R_10aR_10bNCOO-, jeden z Ri_Oa a R_XOb je vodík, druhý z Rio_a a Riob je Ci_₈ alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOX_i0 a X_x0 je t-butyl.

140. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, R₁₀ je Ri_0aRi_0bNCOO-, jeden z Ri_Oa a Ri_Ob je vodík, druhý z R_Xo_a a R_XOb je C_x_₈ alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X₅ je -COX_x0 a X_xo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_xo je t-butyl.

141. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₅ je izobutenyl, R_xo je RioaRiobNCOO-, jeden z R_10a a R_10b je vodík, druhý z Rioa a R_XOb je C_x-₈ alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio·

142. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 131, kde X₅ je alkyl, R_xo je R_10aRiobNCOO-, jeden z R_10a a Ri_Ob je vodík, druhý z R_10aa Riob je Ci-8 alkyl, fenyl, nebo heterocyklický kruh, a X₅ je COX₁₀ a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

143. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

144. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

• · ♦ · · · · ··· ··♦ ··· ·»·· 44 444

145. Preparát obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

146. Preparát podle patentového nároku 145, kde X₃ je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

147. Preparát podle patentového nároku 146, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ a alkynyl.

14 8. Preparát podle patentového nároku 14 6, kde X₅ je -COXio a Χ_χο je fenyl, nebo Xs je -COOXio a X_lo je t-butyl.

149. Preparát podle patentového nároku 146, kde R₁₀ je R_10aRiobNCOO-, jeden z R_10a a R₁₀b je vodík, druhý z Ri_Oa a Ri_Ob je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, fenyl nebo heterocyklický kruh.

150. Preparát podle patentového nároku 146, kde X₃ je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

151. Preparát podle patentového nároku 150, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ_χο je substituovaný nebo nesubstituovaný C_x-₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

152. Preparát podle patentového nároku 14 6, kde X₅ je -COXio a Χ_χο je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je t-butyl.

153. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

154. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

155. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

156. Způsob podle patentového nároku 155, kde X₃ je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂__a alkynyl.

157. Způsob podle patentového nároku 156, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl,

C₂-e alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.

158. Způsob podle patentového nároku 156, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

159. Způsob podle patentového nároku 155, kde R_i0 je R_10aRi_0bNCOO-, jeden z R_10a a Riob je vodík, druhý z R_10a a R_10b je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, fenyl nebo heterocyklický kruh.

160. Způsob podle patentového nároku 159, kde X₃ je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.

161. Způsob podle patentového nároku 160, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-s alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.

162. Způsob podle patentového nároku 160, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.

163. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

164. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.