CZ20013523A3 - Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky - Google Patents

Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky Download PDF

Info

Publication number
CZ20013523A3
CZ20013523A3 CZ20013523A CZ20013523A CZ20013523A3 CZ 20013523 A3 CZ20013523 A3 CZ 20013523A3 CZ 20013523 A CZ20013523 A CZ 20013523A CZ 20013523 A CZ20013523 A CZ 20013523A CZ 20013523 A3 CZ20013523 A3 CZ 20013523A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
taxane
furyl
thienyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20013523A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A. Holton
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of CZ20013523A3 publication Critical patent/CZ20013523A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález je zaměřen na nové taxany, které máji výjimečné použití jako protinádorové látky.
Dosavadní stav techniky
Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
AcO
kde Ac je acetyl.
Colin et al. zaznamenali v patentu US Patent 4814470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:
C6>V £
OH tBuOCONH O
Ačkoli taxol a docetaxel jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitým typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.
Popis vynálezu
Mezi cíli předkládaného vynálezu je proto poskytnutí taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně heterosubstituovaný acetátový substituent v poloze C-10, hydroxy substituent v poloze C-7 a spektrum C-3' substituentů.
Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.
Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.
Detailní popis přednostních forem vynálezu
V je„dné formě předkládaného vynálezu odpovídají ' taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, vzorci (1):
X5NH o
OH
OAc (D kde
R2 je acyloxy;
R7 je hydroxy;
R9 je keto, hydroxy nebo acyloxy;
Rio je heterosubstituovaný acetát;
Ri4 j® hydrido nebo hydroxy;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;
Xs je -COXio, -COOXio, nebo -COONHXi0;
Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
Ac je acetyl; a
R7, Rg a Rio mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jedné formě vynálezu je R2 ester (R2aC(0)0-), karbamát (R2aR2bNC (0)0), karbonát (R2aOC (O) 0-), nebo thiokarbamát (R2aSC (O) 0-), kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R2 benzoyloxy.
Zatímco R9 je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít Rg alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například R9 acyloxy, může být esterem (R9aC(O)O-), karbamátem (R9aR9bNC (O) O-), karbonátem (R9aOC(O)O-) nebo thiokarbamátem (R9aSC(O)O-), kde R9a a Rgb jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh. Pokud je R9 esterem (R9aC(O)O-), je Rga substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh. Ještě přednostněji je Rg esterem (R9aC(O)O~), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jedné formě vynálezu je R9 (R9a (C (O) 0-), kde R9a je metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický). V další formě vynálezu je R9 (R9aC(0)O-), kde Rga je substituovaný metyl, substituovaný etyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), nebo substituovaný hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), kde substituent/y je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
V jedné formě vynálezu je R10 Ri0aC(O)O~, kde R10a je heterosubstituovaný metyl, řečená hetrosubstituovaná metylová skupina postrádá uhlíkový atom, který je v beta pozici relativně k uhlíkovému atomu, kterého je RiOa substituent. Heterosubstituovaný metyl je kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny. Příkladné Ri0 substituenty zahrnují Ri0aCOO-, kde R10a je chlorometyl, hydroxymety1, metoxymetyl, etoxymetyl, acetoxymetyl, acyloxymetyl, nebo metylthiometyl.
Příkladné X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo přednostní X3 substituenty nesubstituovaný etyl, propyl, nesubstituovaný fenyl. Příkladné zahrnují substituovaný nebo butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příkladné X5 substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXi0, kde Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X5 substituenty zahrnují -COXioz -COOXio nebo -CONHX10, kde X10 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cs alkyl, jako jsou například nesubstituovaný metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například nesubstituovný ethenyl, propenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
V jedné formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X5 je -COXio, kde Xi0 je fenyl nebo -COOXio, kde Χχο je tbutoxykarbonyl, a R10 je Ri0aC(O)O-, kde RiOa je alkoxymetyl, přednostně metoxymetyl nebo etoxymetyl. V další formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X5 je -COXio, kde Xx0 je fenyl nebo -COOXio, kde Xx0 je t-butoxykarbonyl, a Ri0 je Ri0aC(O)O, kde Rioa je acyloxymetyl, přednostně acetoxymetyl.
V další formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X5 je -COXio, kde Χχο je fenyl nebo -COOXio, kde X10 je tbutoxykarbonyl, a Ri0 je Ri0aC{O)O-, kde RiOa je alkoxymetyl, jako jsou například metoxymetyl nebo etoxymetyl, nebo aryloxymetyl, jako je například fenoxymetyl, a X3 je heterocyklo. V další formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X5 je -COXio, kde Xx0 je fenyl nebo -COOXio, kde Xi0 je t-butoxykarbonyl, a Rio je RioaC(0)0-, kde RiOa je acyloxymetyl, přednostně acetoxymetyl, a X3 je heterocyklo.
V jedné přednostní formě předkládaného vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturálnímu vzorci (2)
(2) kde
R7 je hydroxy;
Rio je heterosubstituovaný acetát;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, nebo heterocyklický kruh, kde alkyl obsahuje alespoň dva uhlíkové atomy;
Xs je -COXio, -COOXio, nebo -CONHXi0;
Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh.
Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být Rxo Ri0aCOO-, kde RiOa je heterosubstituovaný metyl, přednostněji heterosubstituovaný metyl, kde heterosubstituenty jsou vybrány ze skupiny obashujici dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síru nebo halogen, přednostněji heterosubstituovaný metyl, kde heterosubstituent je alkoxy nebo acyloxy. Zatímco RiOa je vybrán z této skupiny, je v jedné formě vynálezu X3 vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R10a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X5 vybráno z -COXio, kde Xx0 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco RiOa a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je X5 v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z COXiq.,. kde Xio je fenyl, alkyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji fenyl, nebo je X5 -COOXio, kde X10 je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X5 je -COOX10, kde Xxo je tert-butyl nebo X5 je -COXio, kde Χχ0 je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R7a je alkoxyacetyl aryloxyacetyl nebo acyloxyacetyl.
Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících β-amido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US Patent 5466834, autor Holton) s následným odstraněním hydroxy chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3):
X3'' 'Z/OP2 (3) kde P2 je hydroxy chránící skupina a X3 a X5 jsou stejné, jak bylo popsáno výše, a alkoxid má strukturální vzorec (4)
· • · · ·
kde M je kov nebo amonium, P7 je hydroxy chránící skupina a R10 je stejné, jak bylo popsáno výše. Alkoxid může být připraven z 10deacetylbaccatinu III selektivní esterifikaci C-10 hydroxylové skupiny a následnou protekcí C-7 hydroxylové skupiny (jak je popsáno plně v patentové přihlášce PCT Patent Application WO 99/09021, autoři Holton et al) s následnou reakcí s metalickým amidem.
Taxany mající obecný vzorec 1 mohou alternativně být získány reakcí β-láktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících β-amido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US Patent 5466834, autor Holton) s následnou deprotekcí C(10) hydroxy skupiny a reakcí s acylačni látkou, jako je například alkoxyacetyl halid.
Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 5728725, nebo Kingston et al. US Patent č. 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 6011056 nebo Gunawardana et al. US Patent č. 5352806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy -10deacetylbaccatinu III.
Postupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy. β-Laktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US Patent č. 5430160, autor Holton, a výsledné enantiomerní směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentu Patel, US Patent č. 5879929, Patel, US Patent č. 5567614 nebo v jaterním homogenátu, jak je popsáno například v patentové přihlášce PCT č. 00/41204. V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:
Krok B toluen
NEt3
(±) 9 hovězích jater Krok c h3co rozvolnění G # buněk z·0 ——“ . Π
..... 'OAc
Krok D
CAN, CH3CN (+)9
Krok E
(-)10
Krok F
(+) 11 (.) 12 kde Ac je acetyl, NET3 je trietylamin, CAN je ceric amonium nitrát a ρ-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například zkombinováním enantiomerní βlaktamové směsi se suspenzi hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g zmrzlých hovězích jater do míchače a poté přidáním pufru o pH 8 za vzniku celkového objemu 11).
Sloučeniny, které jsou definované vzorcem 1 předkládaného vynálezu, jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího účinné protinádorového množství sloučeniny předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředící látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoří preparát, a nesnižuje terapeutickou ···· Φ • ·· ·· -i φ · * φ · · * * « · · > · > # > φ * · φ · ♦ · · ••φ φφφφ ·· ··· účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku.
Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermálni, intraokulární), intravezikální, intrathekální, enterální, plicni, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní použitá protinádorová sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, které mají být léčeny preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v oboru (viz například JG Nairn v: Remington's Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).
Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, disperzovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálnich dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).
Preparáty vynálezu pro perorální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky • · · · ♦ ·····«· ·9 ··· přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymetylcelulózu, agar, manitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorbce.
Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterální podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinálni, intraperitoneální nebo intrasternální. Preparáty vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálních dávkových forem jsou známy v oboru.
Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorálni nebo parenterální podání zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu, roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.
Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na alkoholy (například a-glycerol formal, β-glycerol formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetyl alkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyetylén glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimetylacetamid (DMA), benzyl benzoát DMA, dimetylformamid, N-(β-hydroxyetyl)• · ·· • · ♦ · • · ♦ · · · · · ···· · ♦ ♦·· laktamid, Ν,Ν-dimetylacetamid amidy, 2-pyrolidinony, l-metyl-2pyrolidinon nebo polyvinylpyrolidon); estery (například l-metyl-2pyrolidinon, 2-pyrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například etylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimetylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri-glycerylcitráty nebo tartaráty, etyl benzoát, etyl acetát, etyl karbonát, etyl laktát, etyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl monostearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEGhydroxystearát, N-metylpyrolidon, pluronic 60, polyoxyetylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například póly(etoxylované)30_ 60 sorbitol póly (oleát) 2-4λ póly (oxyetylen) 15-20 monooleát, póly(oxyetylen) i5_2o mono 12-hydroxystearát a póly(oxyetylen) 15_20 mono ricinoleát, polyoxyetylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyetylen sorbitan monooleát, polyoxyetylen sorbitan monopalmitát, polyoxyetylen sorbitan monolaurát, polyoxyetylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj. kondenzační produkt monosacharidu (např. pentoz, jako jsou riboza, ribuloza, arabinoza, xyloza, lyxoza a xyluloza, hexoz, jako jsou glukóza, fruktoza, galaktoza, manoza a sorboza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza), nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 mastou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tertrahydrofuran, dimetylizosorbid, dietylenglykol monoetyl éter); glykofurol (tetrahydrofurfuryl alkohol polyetylén glykol éter); ketony mající 3-30 uhlíkových atomů (například aceton, metyl etyl keton, metyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormetan, dioxolany, hexan, n-dekan, n4··<
dodekan n-hexan sulfolan tertrametylensulfon, tetrametylensulfoxid, toluen, dimetylsulfoxid (DMSO), nebo tetrametylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový a skvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyetylovaný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; metylen chlorid; monoetanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina, dokosapentaneová kyselina, nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyetylén glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyetylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.
Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G Bankéř et al. eds., 3rd ed)(Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H Lieberman et al, eds.)(Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Non-aquaeous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnuji rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nébo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery • 444 • ·· ·♦ · «· · · · ♦ ·· • · · · · • 4 4 4 · · • 4 4 · · •44 ···· ·· ··· mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyetylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40) . Komerčně dostupné triglyceridy zahrnuji Intralipid®, emulzifikovaný sójový olej (KabiPharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratori.es, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25% a 100% váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD) , DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®) . Etanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protínádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.
V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutickém průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protínádorové sloučeniny v místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protínádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složeni. Některé komponenty, jako jsou například plnící látky nebo látky ředící mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifikující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylen stearát), konzervační látky (například etyl-p-hydroxybenzoát) , mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová
• ··♦♦ 9 99 99 9 • • 9 • · 9 9
9 9 • • • ·
• 9 · • · 9 9 9
• · · • · 9 9
• 9 99 999 999 • 9 9 9 9
guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyetylén glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adhezíva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnící látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředící látky (například voda, solný roztok, elktrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, metyl celulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, karboxymetyl celulóza sodná, polyvinylpyrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymetylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou napříkad magnézium stearát nebo polyetylén glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, plyetylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfit sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).
V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v etanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v etanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorové sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorové sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorové sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4,5,6,7,8,9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.
Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, ··♦· ·· ··· ···· ♦ ♦ · • · ·· • · · ♦ · · ♦ • · · • * « · · zdali účel podání je terapeutický nebo profylaktický a další faktory známé a posoudítelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na mz povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m2. Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 400 mg/m2, dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m2. Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100,
150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m2. Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možnou dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější dávkování může být upraveno podle ···· • 9 ♦ · · · • ♦ • · • · · · ·
............
konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 mg a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 mg a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 mg a zhruba 5 mg na ml, a nejpřednostněji mezi zhruba 1,5 mg a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány jsou relativně nízké koncentrace, protože protinádorové sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 váhovými % a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 váhovými % a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nejpřednostněji mezi zhruba 10 váhovými % a zhruba 30 váhovými %.
V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu, nebo aby etanol neobsahovaly vůbec. O etanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.
V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor® EL. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnícími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorální podání pacientovi. Prášek může být také pro perorální podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro perorální podání.
• ···♦ • · • 09 *4 · · 44 • 4 44
« 4 4 4
• · 4 4 • 4 • 4 >
• o · • 4 M • · •44 4444 4 4 4* • 4
Emulze pro parenterálni podáni může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterálni podání pacientovi. Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. 0 etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Roztoky pro parenterálni podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor®, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. 0 etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterálni podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jak je známo v oboru.
Definice
Termíny uhlovodík·' a hydrokarbyl, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.
• ···· ·· · · í *· » ♦ • · · · 18 ··· ** ··* 99 · • . · · »· '· · ♦ ♦ • · · · ♦ • · · · »··· ·· ···
Substituované hydrokarbylové' skupiny zde popsané jsou
hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň j edním
atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, siry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín heteroatom'· znamená atomy jiné než uhlík a vodík.
Heterosubstituované metylové skupiny zde popsané jsou metylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny.
Heterosubstituované acetátové skupiny skupiny zde popsané jsou acetátové skupiny, v kterých je uhlíkový atom metylové skupiny kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například . dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
• ·· ·· .
»· · · » » ·
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.
Termíny aryl nebo ar, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.
Termíny halogen'· nebo halo, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.
Termíny heterocyklo nebo heterocyklický, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substitueňty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín heteroaromatický, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substitueňty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, • · ·
substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín acyl’', jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R, RXO-, R1R2N-, nebo R1S~, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.
Termín acyloxy, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-), například RC(O)O~, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem acyl.
Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo oba aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny hydroxylová chránící skupina a hydroxy chránící skupina, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu (chráněný hydroxyl), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v Protective Groups in Organic Synthesis”, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují metoxymetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl (beta-trimetylsilyletoxy) metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichIoroetoxykarbonyl, tbutyl(difenyl) silyl, trialkylsilyl, trichlorometoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroetoxymetyl.
Jak je zde používáno, znamená “Ac acetyl, Bz znamená benzyl, Et znamená etyl, Me znamená metyl, Ph znamená fenyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Am znamená amyl, cpro znamená cyklopropyl, iPr znamená izopropyl, tBu a t-Bu znamená tertbutyl, R znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, py znamená pyridin nebo pyridyl, TES znamená trietylsilyl, TMS znamená trimetylsilyl, LAH znamená lithium aluminium hybrid, 10DAB znamená 10-desacetylbaccatin III, amin chránící skupina zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2trichloretylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, chránící hydroxy znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, PhCO znamená fenylkarbonyl, tBuOCO a Boc znamená tert-butoxykarbonyl, tAmOCO znamená tert-amyloxykarbonyl, 2-FuCO znamená 2furylkarbonyl, 2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl, 2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl, 3- PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl, 4-PyCO znamená 4-pyridylkarbonyl, C4H7CO znamená butenylkarbonyl, EtOCO znamená etoxykarbonyl, ibueCO znamená izobutenylkarbonyl, iBuCO znamená izobutylkarbonyl, iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl, iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl, nPrOCO” znamená npropyloxykarbonyl, nPrCO znamená n-propylkarbonyl, tC3H5CO znamená trans-propenylkarbonyl, ibue znamená izobutenyl, THF znamená tetrahydrofuran, DMAP znamená 4-dimetylamino pyridin, LHMDS znamená Lithium HexametylDiSilazanid.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklad 1
N-Debenzoyl-N-tert -amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3'-(2-furyl)-10metoxyacetyl taxol (6515).
K roztoku N-debenzoyl-N-tert -amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3'-(2furyl) -2'- (2-metoxy -2- propyl) -7- benzyloxykarbonyl -10trimetylsilyl taxolu (3,50 g) v 40 ml 1:1 acetonitrilu-pyridinu bylo při teplotě 0°C (ledová lázeň) přidáno po kapkách během 10 minut 10 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové. Chladící lázeň byla poté odstraněna a reakce byla promíchávána při okolní teplotě po dobu 8 hodin, naředěna 200 ml etylacetátu a promyta 25 ml vody, 2x20 ml nasyceného vodného NaHCO3 a 25 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva byla poté vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl -3'desfenyl-3(2-furyl) -7- benzyloxykarbonyl -10- deacetyl taxolu ve formě bílé pevné látky, která byla vysušena pod vysokým vakuem (0,1 mm Hg, 12 hod), a která byla přímo použita v dalším kroku.
K roztoku N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl -3'~ desfenyl-3(2furyl) -7- benzyloxykarbonyl -10- deacetyl taxolu (2,17 g, 2,293 mmol) v bezvodém metylen chloridu (6 ml) byl přidán za promíchávání trietylamin (1,60 ml, 11,46 mmol) s následným přidáním po kapkách 0,46 ml trietylsilyl chloridu. TLC směsi (silika gel, 2:3 • · · • ·
etylacetát: hexan) po 2 hodinách prokázalo pouze přítomnost produktu. K reakci byly přidány 2 ml nasyceného vodného NaHCO3 a reakce byla poté naředěna 70 ml etylacetátu, promyta 10 ml nasyceného vodného NaHCO3 a 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl -3'- desfenyl3'-(2-furyl) -2'- trietylsilyl -7- benzyloxykarbonyl -10- deacetyl taxolu ve formě bílé pevné látky (2,21 g, 91%)
K roztoku N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3(2furyl) -2'- trietylsilyl -7- benzyloxykarbonyl -10- deacetyl taxolu (660 mg, 0, 622 mmol) ve 4 ml bezvodého pyridinu byl při teplotě 0°C pod dusíkovou atmosférou přidán DMAP (20 mg, 0,16 mmol). K této směsi byl po kapkách přidán metoxyacetyl chlorid (220 ml, 2,489). TLC (silika gel, 2:3 etylacetát:hexan) po 2 hodinách neprokázala žádný výchozí materiál. Reakce byla ochlazena na teplotu 0°C (ledová lázeň) a zastavena přidáním 80 ml vody.
K reakci byly při teplotě 0°C (ledová lázeň) přidány 4 ml acetonitrilu a 2 ml 48% vodné fluorovodíkové kyseliny a chladící lázeň byla odstraněna. Reakce byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 8,0 hodin, naředěna 60 ml etylacetátu a promyta 10 ml nasyceného vodného NaHCO3 a 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva byla vysušena pomocí Na2SO4 a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 602 mg žluté pevné látky, která byla dále purifikována chromatograficky (silika gel, 1:1 etylacetát.-hexan) za vzniku 538 mg (85%) čistého N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl -3'~ desfenyl-3(2-furyl) -2'- trietylsilyl -7- benzyloxykarbonyl -10deacetyl -10- metoxyacetyl taxolu (TL-650): bod tání 145-146°C, analytický výpočet pro C53H63NO19: C 62,53, H 6,24. Nalezeno: C 62,26, H 6,20.
K roztoku N-debenzoyl-N-tert-amyloxýkarbonyl -3'- desfenyl-3'-(2furyl) -2'- trietylsilyl -7- benzyloxykarbonyl -10- deacetyl -10metoxyacetyl taxolu (TL-650, 350 mg, 0,343 mmol) v 15 ml etylacetátu byl přidán 10% Pd-C (100 mg) . Směs byla promíchávána pod H2 atmosférou (za použití latexových balónků) po dobu 1 hodiny, kdy TLC (silika gel, 1:1 etylacetát:hexan) neprokázalo žádný výchozí materiál. Reakce byla zfiltrována přes celit (3 g), který byl promyt 25 ml etylacetátu. Zkombinovaný organický extrakt byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku 315 mg bílé pevné látky, která byla purifikována chromatograficky (silika gel, 55:45 etylacetát:hexan) za vzniku 283 mg (93%) čistého N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl 3'- desfenyl-3(2-furyl) -10- deacetyl -10- metoxyacetyl taxolu:
bod táni 164-166°C; XH NMR (CDC13) 8,13 (m,2H), 7,62 (m,lH), 7,4623 • · · ·
7,51 (m,2H), 7,41 (m, 1H) , 6,41 (bs,lH), 6,39 (dd, J=3,l, 1,5 Hz,
1H), 6,25 (d, J=3,l Hz, 1H) , 6,22 (dd, J=8,8, 8,7 Hz, 1H) , 5,67
(1H), 5,67 (1H), 5,22-5,38 (m,2H), 4,98 (m, 1H), 4,7( 5 (m, 1H) , 4,42
(m, 2H), 4 ,36 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 4,28 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 4,21 (d,
J=9,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,41 (d, J=5,5 Hz, 1H) ,
2,55-2,60 (m, 1H), 2,41 (s, 3H) , 2,20-2,38 (m, 2H), 1,92 (s, 3H) ,
1,91-1,94 (m, 1H), 1,68 (bs, 3H) , 1,62-1,68 (m, 2H) , 1, 62 (s, 3H) ,
1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) , 0,80 (t,
J=8,2 Hz, 3H). Analytický výpočet pro C45H57NO17 . 1/2 H2O: C 60, 4 7, H
6,49. Nalezeno C 60,64, H 6,45.Přiklad 2
Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce.
(13)
Sloučenina Xs X3 R7
6577 tAmOCO- 2-furyl AcOAcO-
6515 ťAmOCO- 2-furyl MeOAcO-
6066 tC3H5CO 2-furyl MeOAcO-
6111 tC3H5CO 2-furyl PhOAcO-
Příklad 3
Podle postupů zde popsaných mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde R10 je Ri0aCOO- a Rioa je heterosubstituovaný metyl. V jedné formě vynálezu je RiOa chlorometyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, fenoxymetyl, acetoxymetyl, acyloxymetyl nebo metylmethionyl.
» ····
Xs X3 R10
tBuOCO- 2-furyl Rl0aCOO~
tBuOCO- 3-furyl RlOaCOO-
tBuOCO- 2-thienyl R10aCOO-
tBuOCO- 3-thienyl RlOaCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl RlOaCOO-
tBuOCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
>-tBuOCO- 4-pyridyl RlOaCOO-
tBuOCO- Izobutenyl RlOaCOO-
tBuOCO- Izopropyl RlOaCOO-
tBuOCO- Cyklopropyl RlOaCOO-
tBuOCO- Cyklobutyl R10aCOO-
tBuOCO- Cyklopentyl R10aCOO-
tBuOCO- Fenyl KlOaCOO-
Benzoyl 2-furyl RlOaCOO-
Benzoyl 3-furyl RlOaCOO—
Benzoyl 2-thienyl RlOaCOO—
Benzoyl 3-thienyl RlOaCOO-
Benzoyl 2-pyridyl RlOaCOO-
Benzoyl 3-pyridyl RlOaCOO-
Benzoyl 4-pyrídyl RlOaCOO-
Benzoyl Izobutenyl RlOaCOO-
Benzoyl Izopropyl RlOaCOO—
Benzoyl Cyklopropyl R10aCOO-
Benzoyl Cyklobutyl RlOaCOO-
Benzoyl Cyklopentyl RlOaCOO —
Benzoyl Fenyl R10aCOO-
2-FuCO- 2-furyl RlOaCOO-
2-FuCO- 3-furyl R10aCOO-
2-FuCO- 2-thienyl RlOaCOO-
2-FuCO- 3-thienyl RlOaCOO—
2-FuCO- 2-pyridyl R10aCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl RlOaCOO-
2-FuCO- Izobutenyl RlOaCOO-
2-FuCO- Izopropyl R10aCOO~
2-FuCO- Cyklopropyl RlOaCOO-
2-FuCO- Cyklobutyl RlOaCOO-
2-FuCO- Cyklopentyl RlOaCOO-
2-FuCO- Fenyl R10aCOO-
2-ThCO- 2-furyl RlOaCOO-
2-ThCO- 3-furyl RlOaCOO-
2-ThCO- 2-thienyl RioaCOO-
2-ThCO- 3-thienyl RlOaCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl RioaCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl RlOaCOO-
2-ThCO- Izobutenyl RlOaCOO-
2-ThCO- Izopropyl RlOaCOO-
2-ThCO- Cyklopropyl RioaCOO-
2-ThCO- Cyklobutyl RlOaCOO-
2-ThCO- Cyklopentyl RioaCOO-
2-ThCO- Fenyl RlOaCOO—
2-PyCO 2-furyl RlOaCOO—
2-PyCO 3-furyl RlOaCOO-
2-PyCO 2-thienyl RioaCOO-
2-PyCO 3-thienyl RlOaCOO-
2-PyCO 2-pyridyl RlOaCOO-
2-PyCO 3-pyridyl RlOaCOO—
2-PyCO 4-pyridyl RlOaCOO—
2-PyCO Izobutenyl RlOaCOO—
2-PyCO Izopropyl RlOaCOO-
2-PyCO Cyklopropyl RlOaCOO—
2-PyCO Cyklobutyl R10aCOO~
2-PyCO Cyklopentyl RlOaCOO—
2-PyCO Fenyl RlOaCOO-
3-PyCO 2-furyl RlOaCOO-
3-PyCO 3-furyl RlOaCOO-
3-PyCO 2-thienyl RlOaCOO-
3-PyCO 3-thienyl RioaCOO-
3-PyCO 2-pyridyl RioaCOO-
3-PyCO 3-pyridyl RlOaCOO—
3-PyCO 4-pyridyl RlOaCOO-
3-PyCO Izobutenyl RlOaCOO-
3-PyCO Izopropyl RlOaCOO—
3-PyCO Cyklopropyl RlOaCOO—
3-PyCO Cyklobutyl RlOaCOO-
3-PyCO Cyklopentyl RlOaCOO-
3-PyCO Fenyl RlOaCOO—
4-PyCO 2-furyl RioaCOO-
4-PyCO 3-furyl RlOaCOO-
4-PyCO 2-thienyl RlOaCOO—
4-PyCO 3-thienyl RlOaCOO—
4-PyCO 2-pyridyl RlOaCOO-
4-PyCO 3-pyridyl RlOaCOO—
4-PyCO 4-pyridyl RlOaCOO-
4-PyCO Izobutenyl RlOaCOO-
4-PyCO Izopropyl RlOaCOO-
4-PyCO Cyklopropyl R10aCOO-
4-PyCO Cyklobutyl RlOaCOO-
4-PyCO Cyklopentyl RlOaCOO-
4-PyCO Fenyl RlOaCOO—
C4H7CO- 2-furyl RlOaCOO-
c4h7co- 3-furyl RlOaCOO-
c4h7co- 2-thienyl RlOaCOO—
c4h7co- 3-thienyl R10aCOO~
c4h7co- 2-pyridyl RlOaCOO“
c4h7co- 3-pyridyl RlOaCOO-
c4h7co- 4-pyridyl RlOaCOO-
c4h7co- Izobutenyl RlOaCOO-
c4h7co- Izopropyl RlOaCOO-
c4h7co- Cyklopropyl RlOaCOO-
c4h7co- Cyklobutyl RlOaCOO-
c4h7co- Cyklopentyl RlOaCOO—
c4h7co- Fenyl RlOaCOO-
EtOCO- 2-furyl RlOaCOO-
EtOCO- 3-furyl RlOaCOO—
EtOCO- 2-thienyl RlOaCOO-
EtOCO- 3-thienyl RlOaCOO—
EtOCO- 2-pyridyl RlOaCOO-
EtOCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
EtOCO- 4-pyridyl R10aCOO-
EtOCO- Izobutenyl RlOaCOO-
EtOCO- Izopropyl RlOaCOO—
EtOCO- Cyklopropyl RlOaCOO-
EtOCO- Cyklobutyl RlosCOO-
EtOCO- Cyklopentyl RlOaCOO—
EtOCO- Fenyl RlOaCOO-
ibueCO- 2-furyl RlOaCOO—
ibueCO- 3-furyl RlOaCOO—
ibueCO- 2-thienyl RlOaCOO—
ibueCO- 3-thienyl R10aCOO-
ibueCO- 2-pyridyl RlOaCOO-
ibueCO- 3-pyridyl RlOaCOO—
ibueCO- 4-pyridyl RlOaCOO—
ibueCO- Izobutenyl RlOaCOO-
ibueCO- Izopropyl RlOaCOO—
ibueCO- Cyklopropyl RlOaCOO—
ibueCO- Cyklobutyl R10aCOO-
ibueCO- Cyklopentyl RlOaCOO—
ibueCO- Fenyl RlOaCOO—
iBuCO- 2-furyl RlOaCOO-
iBuCO- 3-furyl RioaCOO-
iBuCO- 2-thienyl RlOaCOO—
iBuCO- 3-thienyl RlOaCOO-
iBuCO- 2-pyridyl RlOaCOO—
iBuCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
iBuCO- 4-pyridyl RlOaCOO—
iBuCO- Izobutenyl RlOaCOO-
iBuCO- Izopropyl RlOaCOO—
iBuCO- Cyklopropyl RlOaCOO-
iBuCO- Cyklobutyl RlOaCOO—
iBuCO- Cyklopentyl RlOaCOO-
iBuCO- Fenyl R10aCOO~
ÍBuOCO- 2-furyl RlOaCOO—
ÍBuOCO- 3-furyl RioaCOO-
ÍBuOCO- 2-thienyl RioaCOO-
ÍBuOCO- 3-thienyl RlOaCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl R-lOaCOO—
iBuOCO- 3-pyridyl RioaCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl R-lOaCOO-
iBuOCO- Izobutenyl RlOaCOO-
iBuOCO- Izopropyl RioaCOO-
iBuOCO- Cyklopropyl RioaCOO-
iBuOCO- Cyklobutyl RioaCOO-
iBuOCO- Cyklopentyl R10aCOO-
iBuOCO- Fenyl R-lOaCOO-
iPrOCO- 2-furyl RioaCOO-
iPrOCO- 3-furyl RioaCOO-
iPrOCO- 2-thienyl RioaCOO—
iPrOCO- 3-thienyl RlOaCOO—
iPrOCO- 2-pyridyl RioaCOO—
iPrOCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl R-lOaCOO“
iPrOCO- Izobutenyl RlOaCOO-
iPrOCO- Izopropyl RlOaCOO“
iPrOCO- Cyklopropyl RlOaCOO—
iPrOCO- Cyklobutyl RlOaCOO-
iPrOCO- Cyklopentyl RlOaCOO—
iPrOCO- Fenyl RlOaCOO-
nPrOCO- 2-furyl RioaCOO-
nPrOCO- 3-furyl RlOaCOO-
nPrOCO- 2-thienyl RlOaCOO-
nPrOCO- 3-thienyl RlOaCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl RioaCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl RlOaCOO—
nPrOCO- Izobutenyl RlOaCOO-
nPrOCO- Izopropyl RlOaCOO-
nPrOCO- Cyklopropyl RlOaCOO—
nPrOCO- Cyklobutyl RlOaCOO-
nPrOCO- Cyklopentyl RlOaCOO—
nPrOCO- Fenyl RioaCOO-
nPrCO- 2-furyl RlOaCOO-
nPrCO- 3-furyl RlOaCOO-
nPrCO- 2-thienyl RioaCOO-
nPrCO- 3-thienyl RlOaCOO—
nPrCO- 2-pyridyl RlOaCOO-
nPrCO- 3-pyridyl RlOaCOO-
nPrCO- 4-pyridyl RlOaCOO—
nPrCO- Izobutenyl RlOaCOO—
nPrCO- Izopropyl RlOaCOO-
nPrCO- Cyklopropyl R-lOa^OO-*
nPrCO- ,Cyklobutyl RlOaCOO-
nPrCO- Cyklopentyl RlOaCOO-
nPrCO- Fenyl RlOaCOO-
Příklad 4
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde R7 je hydroxy a Rxo v každé sérii (což znamená každá ze série A až K) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R10 je R10aCOO-, kde Rioa je heterosubstituovaná metylová skupina postrádající uhlíkový atom, který je v beta pozici relativně k atomu uhlíku, kterého je RiOa substituentem. Heterosubstituovaný metyl je kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny. Příkladné Rx0 substituenty zahrnují R10aCOO-, kde R10a je chlorometyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, fenoxymetyl, acetoxymetyl, nebo metylthiometyl.
V sérii A” sloučenin je Χχο takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xxo je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), a R7 a Rxo mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii B sloučenin jsou Xxo a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xxo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii C sloučenin jsou Xx0 a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xx0 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), RSa je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
• ···· 9
• 9 • • 9
• • •
• • · •
• • · •
• •a ··
99 99 9
• 9 9 9 ··
• • · •
9 9 9 · 9
• 9 9 9
• 999 • · 999
V sérii D a E sloučenin je X10 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), a R7, R9 (série D) a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii 'T” sloučenin jsou X10, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii G sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii H sloučenin je Xi0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a Rlo mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérií I sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 přednostně je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
··>·
99 9
• •
9 9 ·
9 • ·
··· ·· ♦ ·♦ ♦: · *.
• · ··· »·*·
«9 9
9 9 ··
• * •
• 9 9 9
% 9 9
9 « 999
V sérii J sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii K sloučenin jsou X10, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl·, thienyl nebo pyridyl, Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakýkoli substituent z každého X3, X5, Rz, R7 a R9 může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
Série Xs X3 Rio r2 Rg Rií
Al -COOXio Heterocyklo RlOaCOO- c6h5coo- 0 H
A2 -COXio Heterocyklo RlOaCOO- C6H5COO- 0 H
A3 -CONHXio Heterocyklo RlOaCOO— c6h5coo- 0 H
A4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- c6h5coo- 0 H
A5 -COXio Volitelně RlOaCOO- c6h5coo- 0 H
a »φφ φ • φ • ·· ·· · * φφ β « ΦΦ
• * φ ·
φ · · • · • » φ
• · · ·· ·· • · φφφ ·♦♦· φ φ φφ φφ
substituovaný C2 až C8 alkyl
Α6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- C6H5COO- 0 H
Α7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- CgHgCOO- 0 H
Α8 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- C6H5COO- 0 H
Α9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- C6H5COO- 0 H
Α10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- C6HsCOO- 0 H
Α11 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- c6h5coo- 0 H
Α12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO— r2coo- 0 H
Β1 -COOXio Heterocyklo RioaCOO- r2coo- 0 H
Β2 -COX10 Heterocyklo RlOaCOO- R2COO- 0 H
Β3 -CONHXio Heterocyklo RlOaCOO- r2coo- 0 H
Β4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- r2coo- 0 H
Β5 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- r2coo- 0 H
Β6 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 H
Β7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 H
Β8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- RzaCOO- 0 H
Β9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 H
ΒΙΟ -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- RzaCOO- 0 H
Β11 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R10aCOO- R2acoo- 0 H
Β12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO— R2aCOO- 0 H
C1 -COOXio Heterocyklo RlOaCOO- CgHjCOO- RgaCOO- H
C2 -COXio Heterocyklo RlOaCOO— C6H5COO- R9aCOO- H
C3 -CONHXio Heterocyklo RlOaCOO— C6H5COO- RgaCOO-- H
C4 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- CgHsCOO- R9aCOO- H
C5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
C6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl RlOaCOO- C6HsCOO- RgaCOO- H
C7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C0 alkenyl RioaCOO- c6h5coo- RgaCOO- H
C8 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl R10aCOO- C6HsCOO- R9aCOO- H
C9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl Ri0aCOO- ' CoHjCOO- R9aCOO- •H
C10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO— CgHjCOO- R9aCOO- H
Cil -COXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl RlOaCOO— C6H5COO- R9aCOO- H
C12 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R10aCOO~ C6H5COO- R9aCOO- H
Dl -COOXio Heterocyklo RlOaCOO- C6HsCOO- OH H
D2 -COXio Heterocyklo RlOaCOO- C6H5C00- OH H
D3 -CONHXio Heterocyklo RlOaCOO- c6h5coo- OH H
D4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až c8 alkyl RlOaCOO“ c6h5coo- OH H
D5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkyl RlOaCOO— c6h5coo- OH H
D6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- c6h5coo- OH H
D7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO— c6h5coo- OH H
D8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO— csh5coo- OH H
D9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl RlOaCOO- c6h5coo- OH H
D1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- c6h5coo- OH H
Dli -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- c6h5coo- OH H
D12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl RioaCOO- c6h5coo- OH H
El -COOXio Heterocyklo RioaCOO- c6h5coo- H OH
E2 -COXio Heterocyklo RioaCOO— C6H5C00- H OH .
E3 -CONHXio Heterocyklo RlOaCOO— C6HsCOO- H OH
E4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO— CgHsCOO- H OH
E5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO— C6H5COO- H OH
E6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- c6h5coo- H OH
E7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO— c6h5coo- H OH
E8 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO— c6h5coo- H OH
E9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO- C6H5COO- H OH
E10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- c6h5coo- H OH
Ell -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO— c6h5coo- H OH
E12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- C6H5COO- H OH
F1 -COOXio Heterocyklo RioaCOO— R2aCOO- R9aCOO- H
F2 -COXio Heterocyklo RlOaCOO- RzaCOO- RgaCOO- H
F3 -CONHXío Heterocyklo RlOaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F5 -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Cs alkyl RlOaCOO— R2aCOO- R9aCOO- H
F6 -CONHXío Volitelně substituovaný c2 až C8 alkyl RlOaCOO— R2aCOO- RgaCOO- H
F7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl RlOaCOO- R-2aCOO RgaCOO~ H
F8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C3 alkenyl RlOaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl RlOaCOO— R2aCOO- RgaCOO- H
F1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl RlOaCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
Fll -COXio Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl RlOaCOO“ R2aCOO- R9aCOO- H
F12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- R2aCOO- RgaCOO~ H
G1 -COOX10 Heterocyklo RlOaCOO- R2aCOO- OH H
G2 -COXio Heterocyklo RioaCOO- R2aCOO- OH H
G3 -CONHX10 Heterocyklo RlOaCOO- R2aCOO- OH H
G4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO— R2aCOO- OH H
G5 -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl RlOaCOO— R2aCOO- OH H
G6 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- R2aCOO- OH H
G7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- RzaCOO- OH H
G8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO- R2aCOO- OH H
G9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl ŘlQaCOO— R2aCOO- OH H
G1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaOOO- R2aCOO- OH H
Gll -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- R2aCOO- OH Η
G12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkynyl RioaCOO- R2aCOO“· OH H
H1 -COOX10 Heterocyklo R10&COO- C6H5COO- OH OH
H2 -COXio Heterocyklo RioaCOO- c6h5coo- OH OH
H3 -CONHXio Heterocyklo R-lOaCOO- c6h6coo- OH OH
H4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- c6hscoo- OH OH
H5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- c6h5coo- OH OH
Ηβ -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R-lOaCOO- c6h5coo- OH OH
H7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO- c6h5coo- OH OH
H8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO- CsH5COO- OH OH
H9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO— CgHjCOO- OH OH
H10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- c6h5coo- OH OH
Hll -cox10 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl RioaCOO- c6h5coo- OH OH
H12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl RioaCOO- C6H5COO“ OH OH
11 -COOXio Heterocyklo RioaCOO— R2aCOO- 0 OH
12 -cox10 Heterocyklo RioaCOO— R2aCOO- 0 OH
13 -CONHXio Heterocyklo RlOaCOO“ R2aCOO- 0 OH
14 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO“ R2aCOO- 0 OH
15 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 OH
16 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- RZaCOO- 0 OH
17 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R10aCOO- R2aCOO- 0 OH
18 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl RlOaCOO— R2aCOO- 0 OH
19 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 OH
110 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 OH
111 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 OH
112 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RlOaCOO- R2aCOO- 0 OH
JI -COOXio Heterocyklo RioaCOO- R2aCOO- OH OH
J2 -cox10 Heterocyklo RioaCOO- RzaCOO- OH OH
J3 -CONHXío Heterocyklo R-lOaCOO- R2aCOO~ OH OH
J4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- R2aCOO- OH OH
J5 -cox10 Volitelně substituovaný Cz až C8 alkyl R10aCOO- R2aCOO~ OH OH
J6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RlOaCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl RlOaCOO— R2aCOO- OH OH
J8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO- R2aCOO- OH OH
J9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R10aCOO- RzaCOO- OH OH
J10 -COOXio Volitelně substituovaný c2 až C8 alkynyl RioaCOO- R2aCOO- OH OH
Jll -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO— R2aCOO- OH OH
J12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO— R2aCOO- OH OH
K1 -COOXio Heterocyklo RioaCOO— R2aCOO- RgaCOO- OH
K2 -COXio Heterocyklo RioaCOO- RsaCOO- R9aCOO- OH
K3 -CONHXío Heterocyklo RioaCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K4 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkyl RioaCOO — R2aCOO- RgaCOO“· OH
K5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl RioaCOO- R2aCOO- RgaCOO“ OH
K6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl RioaCOO- Rý^COC* RgaCOO- OH
K7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RlOaCOO— R2aCOO- R9aCOO- OH
K8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO— R2aCOO- R9aCOO- OH
K9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RioaCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- R2aCOO- RsaCOO- OH
Kil -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RioaCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl RioaCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
Příklad 5
Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116) bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v CO2 inkubátoru při teplotě 37°C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Přikladu 2 byly čerstvě přidány do média v desetinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37°C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly určeny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.
Sloučenina In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol 2,1
Docetaxel 0,6
6577 Méně než 1
6515 Méně než 1
6066 Méně než 1
6111 Méně než 1

Claims (99)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxan mající vzorec kde
    R2 je/acyloxy;
    R7 je hydroxy;
    R9 je keto, hydroxy nebo acyloxy;
    R10 je heterosubstituovaný acetát;
    R14 j® hydrido nebo hydroxy;
    X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;
    X5 je -COXio, -COOXio, nebo -COONHXi0;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
    Ac je acetyl.
  2. 2. Taxan podle patentového nároku 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_s alkynyl.
  3. 3. Taxan podle patentového nároku 1, kde X3 je -COXi0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio j® substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C28 alkynyl.
  4. 4. Taxan podle patentového nároku 1, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  5. 5. Taxan podle patentového nároku 1, kde R14 je hydrido.
  6. 6. Taxan podle patentového nároku 5, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  7. 7. Taxan podle patentového nároku 5, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2···· • · thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl,
    C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  8. 8. Taxan podle patentového nároku 5, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  9. 9. Taxan podle patentového nároku 5, kde X5 je fenyl.
  10. 10. Taxan podle patentového nároku 1, kde R2 je benzoyloxy.
  11. 11. Taxan podle patentového nároku 10, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  12. 12. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXxo a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cí-b alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo Xs je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ s alkynyl.
  13. 13. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Χϊ0 je t-butyl.
  14. 14. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je fenyl.
  15. 15. Taxan podle patentového nároku 1, kde RJ4je hydrido a R9 je keto.
  16. 16. Taxan podle patentového nároku 15, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  17. 17. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienýl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ30 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2~ 8 alkynyl.
  18. 18. Taxan podle patentového nároku 15, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo Xs je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  19. 19. Taxan podle patentového nároku 15, kde X3 je fenyl, X6 je -COXio, kde Xio je fenyl, nebo Xs je -COOX10, kde X10 je t-butyl.
  20. 20. Taxan podle patentového nároku 1, kde R2 je benzoyloxy a R9 je keto.
  21. 21. Taxan podle patentového nároku 20, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  22. 22. Taxan podle patentového nároku 20, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_g alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C28 alkynyl.
  23. 23. Taxan podle patentového nároku 20, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xi0 je t-butyl.
  24. 24. Taxan podle patentového nároku 20, kde X3 je fenyl a X5 je -COX10, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  25. 25. Taxan podle patentového nároku 1, kde Rx4 je hydrido a R2 je benzoyloxy.
  26. 26. Taxan podle patentového nároku 25, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  27. 27. Taxan podle patentového nároku 25, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  28. 28. Taxan podle patentového nároku 25, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a X10 je t-butyl.
  29. 29. Taxan podle patentového nároku 25, kde X3 je fenyl a X5 je -COXio, kde Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  30. 30. Taxan podle patentového nároku 1, kde Ri4 je hydrido a R9 je keto a R2 je benzoyloxy.
  31. 31. Taxan podle patentového nároku 30, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  32. 32. Taxan podle patentového nároku 30, kde X5 je -COXi0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C!_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-a alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  33. 33. Taxan podle patentového nároku 30, kde Xs je -COX10 a Xlo je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  34. 34. Taxan podle patentového nároku 30, kde X3 je fenyl a X5 je -COXio, kde Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  35. 35. Taxan podle patentového nároku 30, kde Xs je -COOXio a Χχ0 je tbutyl.
  36. 36. Taxan podle patentového nároku 35, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, cykloalkyl, alkenyl nebo fenyl.
  37. 37. Taxan podle patentového nároku 35, kde X3 je furyl nebo thienyl.
  38. 38. Taxan podle patentového nároku 35, kde X3 je cykloalkyl.
  39. 39. Taxan podle patentového nároku 1, kde R10 je R10aCOO- a R10a je heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolová, ketalová, acetalová, esterová nebo éterová skupina.
  40. 40. Taxan podle patentového nároku 39, kde RiOa je heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, nebo acyloxy.
  41. 41. Taxan podle patentového nároku 39, kde RiOa je alkoxy, alkenoxy, aryloxy, hydroxy, nebo acyloxy.
  42. 42. Taxan mající vzorec
    R7 je hydroxy;
    Rio je RioaCOO-;
    Rioa je heterosubstituovaný metyl, řečená hetrosubstituovaná metylová skupina postrádá uhlíkový atom, který je v beta pozici relativně k uhlíkovému atomu, kterého je RiOa substituent;
    X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo;
    X5 je -COXio, ~COOX10, nebo -COONHX10;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo.
  43. 43. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  44. 44. Taxan podle patentového nároku 43, kde X5 je -COXio a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  45. 45. Taxan podle patentového nároku 43, kde R10 je Ri0aCOO~, a RiOa je heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolová, ketalová, acetalová, esterová nebo éterová skupina, a X5 je COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde X10 je t-butyl.
  46. 46. Taxan podle patentového nároku 43, kde R10 je Ri0aCOO~, a RiOa je alkoxy, alkenoxy,· aryloxy, hydroxy, acyloxy, ester nebo éter, nebo X5 je -COOXio, kde X10 je t-butyl.
  47. 47. Taxan podle patentového nároku 43, kde RXo je R10aCOO-, a RiOa je alkoxy, aryloxy, nebo acyloxy, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, neboX5 je -COOX10, kde Xxo t-butyl.
  48. 48. Taxan podle patentového nároku 43, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  49. 49. Taxan podle patentového nároku 42, kde X5 je furyl nebo thienyl.
  50. 50. Taxan podle patentového nároku 49, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xx0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  51. 51. Taxan podle patentového nároku 49, kde Xs je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  52. 52. Taxan podle patentového nároku 43, kde X3 je cykloalkyl.
  53. 53. Taxan podle patentového nároku 52, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_s alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  54. 54. Taxan podle patentového nároku 52, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 je t-butyl.
  55. 55. Taxan podle patentového nároku 43, kde X3 je izobutenyl.
  56. 56. Taxan podle patentového nároku 55, kde X5 je -COX10 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  57. 57. Taxan podle patentového nároku 55, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  58. 58. Taxan podle patentového nároku 42, kde R7 je alkoxyacetyl nebo acyloxyacetyl.
  59. 59. Taxan podle patentového nároku 58, kde X3 je furyl, thienyl, pyridyl, alkyl, alkenyl, nebo fenyl.
  60. 60. Taxan podle patentového nároku 59, kde X5 je -COX10 a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  61. 61. Taxan podle patentového nároku 59, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xlo je t-butyl.
  62. 62. Taxan podle patentového nároku 58, kde X3 je cykloalkyl.
  63. 63. Taxan podle patentového nároku 62, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  64. 64. Taxan podle patentového nároku 62, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χχο je t-butyl.
  65. 65. Taxan podle patentového nároku 58, kde X3 je fenyl.
  66. 66. Taxan podle patentového nároku 65, kde kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  67. 67. Taxan podle patentového nároku 65, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 je t-butyl.
  68. 68. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je furyl nebo thienyl, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde X10 je tbutyl.
  69. 69. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde Χχο je t-butyl.
  70. 70. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, a Xs je -COXio, kde Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde Xi0 je t-butyl.
  71. 71. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je izobutenyl, a X5 je COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, a Xxo je t-butyl.
  72. 72. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je alkyl, a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10, a Xxo je t-butyl.
  73. 73. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je furyl, thienyl nebo fenyl, X5 je -COOXio, a Xx0 je t-butyl.
  74. 74. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je izobutenyl nebo cykloalkyl, X5 je -COOX10, a Xx0 je t-butyl.
    • · ·
  75. 75. Farmaceutický preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  76. 76. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 75, kde X3 je 2furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl, C2-8 alkynyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
  77. 77. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X5 je COX10 a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  78. 78. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X5 je COX10 a X10 je fenyl, nebo Xg je -COOXio a X10 je t-butyl.
  79. 79. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl nebo thienyl, a X5 je COX10, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde Xi0 je t-butyl.
  80. 80. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X3 je furyl nebo thienyl, a X5 je -COXi0ř kde Xi0 je fenyl, nebo X5 je COOXio, kde Xlo je t-butyl.
  81. 81. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X3 je alkyl nebo izobutenyl, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde Χχο je t-butyl.
  82. 82. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X3 je furyl nebo thienyl, X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  83. 83. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 76, kde X3 je izobutenyl nebo alkyl, X5 je -COOXio a Χχο je t-butyl.
  84. 84. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku
    42 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  85. 85. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 49 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  86. 86. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  87. 87. Způsob podle patentového nároku 86, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
  88. 88. Způsob podle patentového nároku 87, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-g alkyl, C2_B alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
    • 999 9 • · • 99 99 > 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 • · · • · 9 9 · • · · » 9 9 9 ♦ 9 ·· • 9· 9999 9« • 9
  89. 89. Způsob podle patentového nároku 87, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  90. 90. Způsob podle patentového nároku 87, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl nebo thienyl, a X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xxo je t-butyl.
  91. 91. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 42 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  92. 92. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 49 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  93. 93. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  94. 94. Způsob podle patentového nároku 93, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
  95. 95. Způsob podle patentového nároku 94, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χϊ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2s alkynyl.
  96. 96. Způsob podle patentového nároku 94, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  97. 97. Způsob podle patentového nároku 94, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl nebo thienyl, a X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio, kde Xi0 je t-butyl.
  98. 98. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 42 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  99. 99. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 49 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20013523A 2000-02-02 2001-02-02 Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky CZ20013523A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17966900P 2000-02-02 2000-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013523A3 true CZ20013523A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22657495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013523A CZ20013523A3 (cs) 2000-02-02 2001-02-02 Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6664275B2 (cs)
EP (1) EP1165068B1 (cs)
JP (1) JP2003521514A (cs)
KR (1) KR20020002488A (cs)
CN (1) CN1362876A (cs)
AT (1) ATE381328T1 (cs)
AU (1) AU776767B2 (cs)
BR (1) BR0104350A (cs)
CA (1) CA2368502A1 (cs)
CZ (1) CZ20013523A3 (cs)
DE (1) DE60131927D1 (cs)
HK (1) HK1047896A1 (cs)
HU (1) HUP0200750A3 (cs)
IL (1) IL145639A (cs)
MX (1) MXPA01009924A (cs)
NO (1) NO20014756L (cs)
NZ (1) NZ514406A (cs)
PL (1) PL350027A1 (cs)
TW (1) TWI257390B (cs)
WO (1) WO2001056564A1 (cs)
ZA (1) ZA200108052B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003521545A (ja) * 2000-02-02 2003-07-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 改良された溶解性を有するタキサン製剤
CZ20013523A3 (cs) * 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky
JP2005539009A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規の効力のあるタキサンを含む細胞毒性物質、および、それらの治療用途
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
SI1664033T1 (sl) * 2003-09-25 2008-04-30 Tapestry Pharmaceuticals Inc Analogi 9,10-alfa,alfa-oh-taksana in postopki za proizvodnjo le-teh
WO2005030150A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9,10-α,α-OH-TAXANE ANALOGS AND METHODS FOR PRODUCTION THEREOF
CN1712399B (zh) * 2004-06-24 2010-08-11 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
KR100627436B1 (ko) * 2005-10-18 2006-09-22 주식회사 시드컴 차량용 요일체킹장치
WO2008106621A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US20080233135A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Gebhard John R Cobalamin taxane bioconjugates
RU2010145529A (ru) * 2008-04-10 2012-05-20 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС ЭлЭлСи (US) Композиции гидрофобных производных таксана и их применение
CA2721153C (en) * 2008-04-10 2018-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
KR101851117B1 (ko) 2010-01-29 2018-04-23 마이크로닉스 인코포레이티드. 샘플-투-앤서 마이크로유체 카트리지
EP3239139B1 (en) 2010-05-27 2020-10-28 Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co. Ltd Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate
US20150346097A1 (en) 2012-12-21 2015-12-03 Micronics, Inc. Portable fluorescence detection system and microassay cartridge
KR102102123B1 (ko) 2012-12-21 2020-04-20 퍼킨엘머 헬스 사이언시즈, 아이엔씨. 유체 공학 회로 및 관련 제조 방법
US10518262B2 (en) 2012-12-21 2019-12-31 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Low elasticity films for microfluidic use
EP2994750B1 (en) 2013-05-07 2020-08-12 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Microfluidic devices and methods for performing serum separation and blood cross-matching
AU2014262710B2 (en) 2013-05-07 2019-09-12 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Methods for preparation of nucleic acid-containing samples using clay minerals and alkaline solutions
JP6484222B2 (ja) 2013-05-07 2019-03-13 マイクロニクス， インコーポレイテッド 核酸の調製および分析のためのデバイス
EP3516401A1 (en) 2016-09-19 2019-07-31 Genmark Diagnostics Inc. Instrument for processing cartridge for performing assays in a closed sample preparation and reaction system

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
PT552041E (pt) 1992-01-15 2000-12-29 Squibb & Sons Inc Processo enzimaticos para a resolucao de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios para a preparacao de taxanos
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5939561A (en) 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
FR2702212B1 (fr) 1993-03-02 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
PT982302E (pt) 1993-06-11 2004-07-30 Upjohn Co Utilizacao de delta 6,7-taxois antineoplasicos e composicoes farmaceuticas que os contem
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
FR2711369B1 (fr) * 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
EP0788493A1 (en) 1994-10-28 1997-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5714645A (en) * 1995-10-31 1998-02-03 Kuraray Co., Ltd. Process for producing all trans-form polyprenols
US5756536A (en) * 1995-11-03 1998-05-26 Purdue Research Foundation Microbial transformation of taxol and cephalomannine
US5899043A (en) * 1995-12-18 1999-05-04 Engineering Certifiers Ltd. Ductile-failure anchors for concrete elements
US5767297A (en) * 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
IL126856A0 (en) 1996-05-06 1999-09-22 Univ Florida State 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
WO1998002426A1 (fr) 1996-07-15 1998-01-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane et medicaments les contenant
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
CA2206739C (en) * 1997-06-03 2006-10-10 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
SE9702776D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Pharmacia & Upjohn Ab Method of preparing pharmaceutical compositions
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
CZ20013523A3 (cs) * 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky
AU3481001A (en) 2000-02-02 2001-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxane formulations having improved solubility

Also Published As

Publication number Publication date
ATE381328T1 (de) 2008-01-15
WO2001056564A1 (en) 2001-08-09
US20050143447A1 (en) 2005-06-30
US20020068755A1 (en) 2002-06-06
BR0104350A (pt) 2002-01-02
AU3479201A (en) 2001-08-14
EP1165068B1 (en) 2007-12-19
US6664275B2 (en) 2003-12-16
NO20014756D0 (no) 2001-10-01
ZA200108052B (en) 2003-12-01
US20070249707A1 (en) 2007-10-25
TWI257390B (en) 2006-07-01
US20040024051A1 (en) 2004-02-05
EP1165068A1 (en) 2002-01-02
US7157474B2 (en) 2007-01-02
HUP0200750A2 (hu) 2002-07-29
MXPA01009924A (es) 2003-08-01
IL145639A0 (en) 2002-06-30
US6872837B2 (en) 2005-03-29
NO20014756L (no) 2001-11-29
KR20020002488A (ko) 2002-01-09
HUP0200750A3 (en) 2005-02-28
CN1362876A (zh) 2002-08-07
AU776767B2 (en) 2004-09-23
HK1047896A1 (zh) 2003-03-14
IL145639A (en) 2007-02-11
DE60131927D1 (de) 2008-01-31
CA2368502A1 (en) 2001-08-09
NZ514406A (en) 2005-01-28
PL350027A1 (en) 2002-10-21
JP2003521514A (ja) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013523A3 (cs) Taxany s C10 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky
KR100791361B1 (ko) 항종양제로서 ｃ10 에스테르 치환된 탁산
CZ20013503A3 (cs) C7 ester substituované taxany jako protinádorové látky
US7183312B2 (en) Taxanes having a C7 heterosubstituted acetate substituent
SK13632001A3 (sk) C10 karbonátom substituované taxány ako protinádorové činidlá
RU2262506C2 (ru) Таксаны, фармацевтические композиции, способ ингибирования
CZ20013520A3 (cs) C10 - Karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorová činidla
CZ20013429A3 (cs) Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla
CZ20013521A3 (cs) C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky