JP3182231B2 - 新規な置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 - Google Patents
新規な置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗白血病及び抗腫瘍剤
として使用効果を有する新規なタキサンを指向する。
として使用効果を有する新規なタキサンを指向する。
【0002】
【従来技術】タキソールを構成要素とするテルペンのタ
キサン系統は、生物学的及び化学的の両方の分野におい
て、相当の関心を引き付けてきた。タキソールは広い範
囲の抗白血及び腫瘍抑制活性を有する有望な癌化学療法
剤である。タキソールは2'R、3' S立体配置を有
し、下記の構造式(化14)を有する:
キサン系統は、生物学的及び化学的の両方の分野におい
て、相当の関心を引き付けてきた。タキソールは広い範
囲の抗白血及び腫瘍抑制活性を有する有望な癌化学療法
剤である。タキソールは2'R、3' S立体配置を有
し、下記の構造式(化14)を有する:
【化14】 式中、Acはアセチルである。タキソールは、この有望
な活性の故に、現在、フランス及びアメリカ合衆国の両
方において臨床試験を受けている。
な活性の故に、現在、フランス及びアメリカ合衆国の両
方において臨床試験を受けている。
【0003】Colin等は、米国特許4,814,4
70号において、下記の構造式(2)(化15)を有す
るタキソール誘導体がタキソール(1)に比べて相当に
高い活性を有することを報告した。
70号において、下記の構造式(2)(化15)を有す
るタキソール誘導体がタキソール(1)に比べて相当に
高い活性を有することを報告した。
【化15】 化15の式中、R' は水素或はアセチルを表わし、R''
及びR''' の内の一方はヒドロキシを表わしかつ他方は
t−ブトキシカルボニルアミノ及びそれらの立体異性形
態、及びそれらの混合物を表わす。R''がヒドロキシで
あり、R''' が2' R、3' S立体配置を有するt−ブ
トキシカルボニルアミノである(2)式の化合物は、一
般にタキソテレ(taxotere)と呼ばれている。
タキソール及びタキソテレは有望な化学療法剤である
が、それらは全般に有効なわけではない。よって、それ
以上の化学療法剤についての要求が残っている。従っ
て、本発明の目的の内に、有効な抗白血病及び抗腫瘍剤
である新規なタキサン誘導体の提供がある。
及びR''' の内の一方はヒドロキシを表わしかつ他方は
t−ブトキシカルボニルアミノ及びそれらの立体異性形
態、及びそれらの混合物を表わす。R''がヒドロキシで
あり、R''' が2' R、3' S立体配置を有するt−ブ
トキシカルボニルアミノである(2)式の化合物は、一
般にタキソテレ(taxotere)と呼ばれている。
タキソール及びタキソテレは有望な化学療法剤である
が、それらは全般に有効なわけではない。よって、それ
以上の化学療法剤についての要求が残っている。従っ
て、本発明の目的の内に、有効な抗白血病及び抗腫瘍剤
である新規なタキサン誘導体の提供がある。
【0004】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、簡潔
に言うと、下記式のタキサン誘導体を指向する:
に言うと、下記式のタキサン誘導体を指向する:
【化16】 式中、R1及びR3は独立にフェニル、ナフチル、C6H5
CHCH−、及び
CHCH−、及び
【化17】 から選ばれる、但し、R1及びR3は両方ともフェニルに
はならない;QはCH3−、(CH3)3C−、CH3O−、
Cl、Br、F又はNO2であり;Zは−OT1であり;
T1は水素、ヒドロキシル保護基、或は−COT2であ
り;T2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、C2〜C6アルキニル或は単環式アリールであり;A
cはアセチルであり;そしてE1及びE2は独立に水素、
ヒドロキシ保護基、及びタキサン誘導体の水への溶解度
を増大させる官能基から選ばれる。本発明のその他の目
的及び特徴は、一部明らかでありかつ一部本明細書以降
に指摘されるものと思う。
はならない;QはCH3−、(CH3)3C−、CH3O−、
Cl、Br、F又はNO2であり;Zは−OT1であり;
T1は水素、ヒドロキシル保護基、或は−COT2であ
り;T2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、C2〜C6アルキニル或は単環式アリールであり;A
cはアセチルであり;そしてE1及びE2は独立に水素、
ヒドロキシ保護基、及びタキサン誘導体の水への溶解度
を増大させる官能基から選ばれる。本発明のその他の目
的及び特徴は、一部明らかでありかつ一部本明細書以降
に指摘されるものと思う。
【0005】好ましい実施態様の詳細な説明 本発明に従えば、構造式(3)を有する化合物が、イン
ビトロで顕著な性質を示し、かつ有効な抗白血病及び抗
腫瘍剤になることを見出した。それらの生物学的活性
を、J.Cell Biology、91:479〜4
87頁(1981)、Parness等の方法に従うチ
ューブリンアセイ及びヒト癌細胞株を用いてインビトロ
で求めて、タキソール及びタキソテレが示す生物学的活
性に比較し得る。
ビトロで顕著な性質を示し、かつ有効な抗白血病及び抗
腫瘍剤になることを見出した。それらの生物学的活性
を、J.Cell Biology、91:479〜4
87頁(1981)、Parness等の方法に従うチ
ューブリンアセイ及びヒト癌細胞株を用いてインビトロ
で求めて、タキソール及びタキソテレが示す生物学的活
性に比較し得る。
【0006】(3)式を有するタキサン誘導体は、β−
ラクタムとタキサンテトラサイクリック核及びC−13
金属オキシド置換基を有する金属アルコキシドとを反応
させてβ−アミドエステル置換基をC−13に有する化
合物を形成して得ることができる。β−ラクタムは下記
の構造式(化20)を有する:
ラクタムとタキサンテトラサイクリック核及びC−13
金属オキシド置換基を有する金属アルコキシドとを反応
させてβ−アミドエステル置換基をC−13に有する化
合物を形成して得ることができる。β−ラクタムは下記
の構造式(化20)を有する:
【化20】 式中、R1 及びR3 は前に規定した通りであり、R2 は
ヒドロキシ保護基である。
ヒドロキシ保護基である。
【0007】β−ラクタム(4)は、入手容易な出発原
料から、下記の反応スキーム(化21)によって例示す
る通りにして、調製することができる:
料から、下記の反応スキーム(化21)によって例示す
る通りにして、調製することができる:
【化21】 試薬 (a)LDA、THF、−78°〜−50℃; (b)LHMDS、THF、−78°〜0℃; (c)THF、−78°〜25℃,(2h); (d)トリエチルアミン及びアシルクロリド(R3 =化
22或は化23)。
22或は化23)。
【化22】
【化23】 上記の反応スキームに示す3−ヒドロキシル保護基は−
SiR5 (ここで、R5 はトリエチルのようなトリアル
キル或はトリアリールである)である。3−ヒドロキシ
ルは、1−エトキシエチル或は2、2、2−トリクロロ
エトキシメチルのような他の標準の保護基で保護しても
よい。それ以上のヒドロキシ保護基及びそれらの合成
は、John Wiley & Sons、1981、
T.W.Greene著「Protective gr
oups in OrganicSynthesis」
に見出すことができる。
SiR5 (ここで、R5 はトリエチルのようなトリアル
キル或はトリアリールである)である。3−ヒドロキシ
ルは、1−エトキシエチル或は2、2、2−トリクロロ
エトキシメチルのような他の標準の保護基で保護しても
よい。それ以上のヒドロキシ保護基及びそれらの合成
は、John Wiley & Sons、1981、
T.W.Greene著「Protective gr
oups in OrganicSynthesis」
に見出すことができる。
【0008】ラセミβ−ラクタムは純鏡像体に溶解した
後に、対応する2−メトキシ−2−(トリフルオロメチ
ル)フェニル錯酸エステルを再晶出させて保護すること
ができる。しかし、本明細書以降に記載するβ−アミド
エステル側鎖を結合させた反応は、極めてジアステレオ
選択性である利点を有し、これより側鎖プリカーサーの
ラセミ混合物を用いることを可能にさせる。
後に、対応する2−メトキシ−2−(トリフルオロメチ
ル)フェニル錯酸エステルを再晶出させて保護すること
ができる。しかし、本明細書以降に記載するβ−アミド
エステル側鎖を結合させた反応は、極めてジアステレオ
選択性である利点を有し、これより側鎖プリカーサーの
ラセミ混合物を用いることを可能にさせる。
【0009】タキサンテトラサイクリック核及びC−1
3金属オキシド置換基を有する金属アルコキシドは下記
の構造式を有する:
3金属オキシド置換基を有する金属アルコキシドは下記
の構造式を有する:
【化24】 式中、Zは−OT1であり;T1は水素、ヒドロキシル保
護基、或は−COT2であり;T2はH、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル或は単環
式アリールであり;T3はヒドロキシル保護基であり;
Mは金属、好ましくはIA族、IIA族及び遷移金属、
最も好ましくはLi、Mg、Na、K或はTiからなる
群より選ぶ金属である。金属アルコキシドは、タキサン
テトラサイクリック核及びC−13ヒドロキシル基を有
するアルコールと有機金属化合物とを適した溶剤中で反
応させて製造する。アルコールは保護されたバッカチン
III、特に7−O−トリエチルシリルバッカチンII
I(Greene、等がJACS 110:5917頁
(1988)に記載する通りにして或はその他のルート
で得ることができる)或は7,10−ビス−O−トリエ
チルシリルバッカチンIIIが好ましい。
護基、或は−COT2であり;T2はH、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル或は単環
式アリールであり;T3はヒドロキシル保護基であり;
Mは金属、好ましくはIA族、IIA族及び遷移金属、
最も好ましくはLi、Mg、Na、K或はTiからなる
群より選ぶ金属である。金属アルコキシドは、タキサン
テトラサイクリック核及びC−13ヒドロキシル基を有
するアルコールと有機金属化合物とを適した溶剤中で反
応させて製造する。アルコールは保護されたバッカチン
III、特に7−O−トリエチルシリルバッカチンII
I(Greene、等がJACS 110:5917頁
(1988)に記載する通りにして或はその他のルート
で得ることができる)或は7,10−ビス−O−トリエ
チルシリルバッカチンIIIが好ましい。
【0010】Greene、等に報告されている通り
に、10−デアセチルバッカチンIIIを、下記の反応
スキーム(化25)に従って、7−O−トリエチルシリ
ル−10−デアセチルバッカチンIIIに転化させる:
に、10−デアセチルバッカチンIIIを、下記の反応
スキーム(化25)に従って、7−O−トリエチルシリ
ル−10−デアセチルバッカチンIIIに転化させる:
【化25】 注意深く最適化された条件と報告されるものの下で、1
0−デアセチルバッカチンIIIに20当量の(C2 H
5 )3 SiClを、ピリジン50ml/1mモルの10
−デアセチルバッカチンIIIの存在においてアルゴン
雰囲気下23℃で20時間反応させて7−トリエチルシ
リル−10−デアセチルバッカチンIII(7a)を反
応生成物として精製後の収率84〜86%で生じる。反
応生成物を、次いで必要に応じて、5当量のCH3 CO
Cl及びピリジン25ml/1mモルの7aでアルゴン
雰囲気下0℃において48時間アセチル化して7−O−
トリエチルシリルバッカチンIII(7b)を収率86
%で生じてもよい。Greene、等、JACS 11
0、5917〜5918頁(1988)。
0−デアセチルバッカチンIIIに20当量の(C2 H
5 )3 SiClを、ピリジン50ml/1mモルの10
−デアセチルバッカチンIIIの存在においてアルゴン
雰囲気下23℃で20時間反応させて7−トリエチルシ
リル−10−デアセチルバッカチンIII(7a)を反
応生成物として精製後の収率84〜86%で生じる。反
応生成物を、次いで必要に応じて、5当量のCH3 CO
Cl及びピリジン25ml/1mモルの7aでアルゴン
雰囲気下0℃において48時間アセチル化して7−O−
トリエチルシリルバッカチンIII(7b)を収率86
%で生じてもよい。Greene、等、JACS 11
0、5917〜5918頁(1988)。
【0011】7−O−トリエチルシリルバッカチンII
I(7b)をn−ブチルリチウムのような有機金属化合
物と、テトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中
で、下記の反応スキーム(化26)に示す通りに反応さ
せて金属アルコキシド13−O−リチウム−7−O−ト
リエチルシリルバッカチンIII(8)を形成する:
I(7b)をn−ブチルリチウムのような有機金属化合
物と、テトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中
で、下記の反応スキーム(化26)に示す通りに反応さ
せて金属アルコキシド13−O−リチウム−7−O−ト
リエチルシリルバッカチンIII(8)を形成する:
【化26】
【0012】下記の反応スキーム(化27)に示す通り
に、13−O−リチウム−7−O−トリエチルシリルバ
ッカチンIII(8)は、R2 がトリエチルシリルであ
るβ−ラクタム(4)と反応して、C−7及びC−2'
ヒドロキシル基がトリエチルシリル基で保護された中間
体を生じる。次いで、トリエチルシリル基を、エステル
結合或はタキサン置換基を妨げないような温和な条件下
で加水分解させる。
に、13−O−リチウム−7−O−トリエチルシリルバ
ッカチンIII(8)は、R2 がトリエチルシリルであ
るβ−ラクタム(4)と反応して、C−7及びC−2'
ヒドロキシル基がトリエチルシリル基で保護された中間
体を生じる。次いで、トリエチルシリル基を、エステル
結合或はタキサン置換基を妨げないような温和な条件下
で加水分解させる。
【化27】 式中、R1 及びR3 は前に規定した通りであり、Acは
アセチルであり、TESはトリエチルシリルであり、P
hはフェニルである。アルコールの金属アルコキシドへ
の転化及びタキサン誘導体の終局的な合成は、同じ反応
容器で行うことができる。β−ラクタムは反応容器に、
金属アルコキシドが中で生成した後に、加えるのが好ま
しい。
アセチルであり、TESはトリエチルシリルであり、P
hはフェニルである。アルコールの金属アルコキシドへ
の転化及びタキサン誘導体の終局的な合成は、同じ反応
容器で行うことができる。β−ラクタムは反応容器に、
金属アルコキシドが中で生成した後に、加えるのが好ま
しい。
【0013】本発明は、また、(3)式の化合物を一種
或はそれ以上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生
理学的に活性な希釈剤或は補助剤と組み合わせて含有す
る薬剤組成物も提供する。これらの組成物は、意図する
投与ルートについて適した任意の形態で与えることがで
きる。非経口ルート、特に静脈内ルートが投与について
好ましいルートである。
或はそれ以上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生
理学的に活性な希釈剤或は補助剤と組み合わせて含有す
る薬剤組成物も提供する。これらの組成物は、意図する
投与ルートについて適した任意の形態で与えることがで
きる。非経口ルート、特に静脈内ルートが投与について
好ましいルートである。
【0014】非経口投与について発明に従う組成物は、
水性或は非水性の無菌の溶液、懸濁液或はエマルション
にすることができる。プロピレングリコール、植物油、
特にオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばエ
チルオレエートを溶剤或はビヒクルとして用いることが
できる。これらの組成物は、また補助剤、特に湿潤剤、
乳化剤或は分散剤を含有することができる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば細菌学的フィルターを使用して、
滅菌剤を組成物に加入することにより、照射することに
より或は加熱することにより、行うことができる。それ
らは、また、滅菌水或はその他の任意の注入可能な滅菌
媒体に溶解或は分散させることができる滅菌固体組成物
の形態にすることができる。
水性或は非水性の無菌の溶液、懸濁液或はエマルション
にすることができる。プロピレングリコール、植物油、
特にオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばエ
チルオレエートを溶剤或はビヒクルとして用いることが
できる。これらの組成物は、また補助剤、特に湿潤剤、
乳化剤或は分散剤を含有することができる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば細菌学的フィルターを使用して、
滅菌剤を組成物に加入することにより、照射することに
より或は加熱することにより、行うことができる。それ
らは、また、滅菌水或はその他の任意の注入可能な滅菌
媒体に溶解或は分散させることができる滅菌固体組成物
の形態にすることができる。
【0015】一般式(3)の生成物は、一層特には、急
性白血病及び充実腫瘍の治療において、大人について静
脈内(灌注)ルートにより、通常1〜2mg/kgの毎
日の投与量で、用いる。
性白血病及び充実腫瘍の治療において、大人について静
脈内(灌注)ルートにより、通常1〜2mg/kgの毎
日の投与量で、用いる。
【0016】(3)式の化合物の水への溶解度は、C
2’及び/又はC7置換基を改質して適当な官能基、E
1及びE2を加入することによって改良することができ
る。水への溶解度の増大については、E1及びE2は、独
立に水素及び下記にすることができる:−COGCOR
1(式中、Gはエチレン、プロピレン、CHCH、1,
2−シクロヘキシレン、又は1,2−フェニレンであ
り;R1=OH塩基、NR2R3、OR3、SR3、OCH2
CONR4R5又はOH;R2=水素又はメチル;R3=
(CH2)nNR6R7又は
2’及び/又はC7置換基を改質して適当な官能基、E
1及びE2を加入することによって改良することができ
る。水への溶解度の増大については、E1及びE2は、独
立に水素及び下記にすることができる:−COGCOR
1(式中、Gはエチレン、プロピレン、CHCH、1,
2−シクロヘキシレン、又は1,2−フェニレンであ
り;R1=OH塩基、NR2R3、OR3、SR3、OCH2
CONR4R5又はOH;R2=水素又はメチル;R3=
(CH2)nNR6R7又は
【化28】 n=1〜3;R4=水素又は炭素1〜4を含有する低級
アルキル;R5=水素、炭素1〜4を含有する低級アル
キル、ベンジル、ヒドロキシエチル、CH2CO2H又は
ジメチルアミノエチル;R6及びR7=炭素1或は2を含
有する低級アルキル又はベンジルから独立に選ばれ、或
はR6及びR7はNR6R7の窒素原子と一緒になって下記
の環の1つを形成する:
アルキル;R5=水素、炭素1〜4を含有する低級アル
キル、ベンジル、ヒドロキシエチル、CH2CO2H又は
ジメチルアミノエチル;R6及びR7=炭素1或は2を含
有する低級アルキル又はベンジルから独立に選ばれ、或
はR6及びR7はNR6R7の窒素原子と一緒になって下記
の環の1つを形成する:
【化29】 R8=炭素1或は2を含有する低級アルキル又はベンジ
ル;
ル;
【化30】 =ハライド;そして塩基=NH3、(HOC2H4)3N、N
(CH3)3、CH3N(C2H4OH)2、NH2(CH2)6N
H2、N−メチルグルカミン、NaOH又はKOH)に
することができる。
(CH3)3、CH3N(C2H4OH)2、NH2(CH2)6N
H2、N−メチルグルカミン、NaOH又はKOH)に
することができる。
【0017】E1或はE2が−COGCOR1である化合
物の製法は、Hangwitzの米国特許4,942,
184号に記載されており、同米国特許を本明細書中に
援用する。下記の例は発明を例示する。
物の製法は、Hangwitzの米国特許4,942,
184号に記載されており、同米国特許を本明細書中に
援用する。下記の例は発明を例示する。
【0018】
【実施例】例1 3' −デスフェニル−3' −(1−ナフチル)タキソー
ル(化31)の調製
ル(化31)の調製
【化31】 化31式中、Np1は化32である。
【化32】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(1−ナフチル)アゼチジン−2−オン
(620mg、1.43mモル)をTHF2mlに溶解
した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃にし、
その温度に1時間保った後に、AcOHをTHFに溶解
した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、飽和水
性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/40との
間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これ
をシリカゲルに通してろ過して精製して(2' R、3'
S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−3' −デ
スフェニル−3' −(1−ナフチル)タキソール及び少
量のその(2' S、3' R)異性体を含有する混合物3
25mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(1−ナフチル)アゼチジン−2−オン
(620mg、1.43mモル)をTHF2mlに溶解
した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃にし、
その温度に1時間保った後に、AcOHをTHFに溶解
した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、飽和水
性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/40との
間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これ
をシリカゲルに通してろ過して精製して(2' R、3'
S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−3' −デ
スフェニル−3' −(1−ナフチル)タキソール及び少
量のその(2' S、3' R)異性体を含有する混合物3
25mgを生じた。
【0019】前の反応から得られた混合物325mg
(0.287mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(1−ナフチル)タキソール166mg(64%)を
生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点164°〜165℃;[α]25 Na−52.6°(c
0.005、CHCl3)。
(0.287mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(1−ナフチル)タキソール166mg(64%)を
生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点164°〜165℃;[α]25 Na−52.6°(c
0.005、CHCl3)。
【0020】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.11(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),8.11(m,3H,芳香族),7.9
1(m,3H,芳香族),7.70(m,2H,芳香
族),7.63−7.46(m,7H,芳香族),6.
75(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.52
(dd,J=8.8,1.6Hz,1H,H3' ),
6.27(s,1H,10H),6.27(dd,J=
9.1,9.1Hz,1H,H13),5.68(d,
J=7.1Hz,1H,H2β),4.85(dd,J
=7.6,2.2Hz,1H,H5),4.97(d
d,J=1.6Hz,1H,H2' ),4.39(m,
1H,H7),4.24(d,J=8.5Hz,1H,
H20α),4.17(d,J=8.5Hz,1H,H
20β),3.80(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.65(br,1H,2' OH),2.55
(m,1H,H6α),2.48(br,1H,7O
H),2.41(s,3H,4Ac),2.38(m,
1H,H14),1.96(s,3H,10Ac),
1.86(m,1H,H6β),1.80(br s,
3H,Me18),1.76(s,1H,10H),
1.69(s,3H,Me19),1.28(s,3
H,Me17),1.16(s,3H,Me16)。
z)δ8.11(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),8.11(m,3H,芳香族),7.9
1(m,3H,芳香族),7.70(m,2H,芳香
族),7.63−7.46(m,7H,芳香族),6.
75(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.52
(dd,J=8.8,1.6Hz,1H,H3' ),
6.27(s,1H,10H),6.27(dd,J=
9.1,9.1Hz,1H,H13),5.68(d,
J=7.1Hz,1H,H2β),4.85(dd,J
=7.6,2.2Hz,1H,H5),4.97(d
d,J=1.6Hz,1H,H2' ),4.39(m,
1H,H7),4.24(d,J=8.5Hz,1H,
H20α),4.17(d,J=8.5Hz,1H,H
20β),3.80(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.65(br,1H,2' OH),2.55
(m,1H,H6α),2.48(br,1H,7O
H),2.41(s,3H,4Ac),2.38(m,
1H,H14),1.96(s,3H,10Ac),
1.86(m,1H,H6β),1.80(br s,
3H,Me18),1.76(s,1H,10H),
1.69(s,3H,Me19),1.28(s,3
H,Me17),1.16(s,3H,Me16)。
【0021】例2 3' −デスフェニル−3' −(2−ナフル)タキソール
(化33)の調製
(化33)の調製
【化33】 化33式中、Np2は化34ある。
【化34】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(2−ナフチル)アゼチジン−2−オン
(620mg、1.43mモル)をTHF2mlに溶解
した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃にし、
その温度に1時間保った後に、AcOHをTHFに溶解
した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、飽和水
性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/40との
間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これ
をシリカゲルに通してろ過して精製して(2' R、3'
S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−3' −デ
スフェニル−3' −(2−ナフチル)タキソール及び少
量のその(2' S、3' R)異性体を含有する混合物3
20mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(2−ナフチル)アゼチジン−2−オン
(620mg、1.43mモル)をTHF2mlに溶解
した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃にし、
その温度に1時間保った後に、AcOHをTHFに溶解
した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、飽和水
性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/40との
間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生じ、これ
をシリカゲルに通してろ過して精製して(2' R、3'
S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−3' −デ
スフェニル−3' −(2−ナフチル)タキソール及び少
量のその(2' S、3' R)異性体を含有する混合物3
20mgを生じた。
【0022】前の反応から得られた混合物320mg
(0.283mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(2−ナフチル)タキソール166mg(64%)を
生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点164°〜165℃;[α]25 Na−52.6°(c
0.005、CHCl3)。
(0.283mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(2−ナフチル)タキソール166mg(64%)を
生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点164°〜165℃;[α]25 Na−52.6°(c
0.005、CHCl3)。
【0023】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.14(d,J=7.3Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.96(m,1H,芳香族),7.9
0(m,1H,芳香族),7.85(m,2H,芳香
族),7.76(m,2H,芳香族),7.60(m,
3H,芳香族),7.52(m,4H,芳香族),7.
41(m,2H,芳香族),7.01(d,J=8.8
Hz,1H,NH),6.27(s,1H,10H),
6.26(dd,J=9.2,9.2Hz,1H,H1
3),5.97(dd,J=8.8,2.5Hz,1
H,H3' ),5.68(d,J=7.1Hz,1H,
H2β),4.93(m,1H,H5),4.92
(m,1H,H2' ),4.39(m,1H,H7),
4.30(d,J=8.5Hz,1H,H20α),
4.20(d,J=8.5Hz,1H,H20β),
3.81(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.6
0(d,J=5Hz,1H,2' OH),2.48
(m,1H,H6α),2.45(br,1H,7O
H),2.39(s,3H,4Ac),2.30(m,
1H,H14),2.24(s,3H,10Ac),
1.83(m,1H,H6β),1.82(br s,
3H,Me18),1.68(s,1H,10H),
1.68(s,3H,Me19),1.24(s,3
H,Me17),1.14(s,3H,Me16)。
z)δ8.14(d,J=7.3Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.96(m,1H,芳香族),7.9
0(m,1H,芳香族),7.85(m,2H,芳香
族),7.76(m,2H,芳香族),7.60(m,
3H,芳香族),7.52(m,4H,芳香族),7.
41(m,2H,芳香族),7.01(d,J=8.8
Hz,1H,NH),6.27(s,1H,10H),
6.26(dd,J=9.2,9.2Hz,1H,H1
3),5.97(dd,J=8.8,2.5Hz,1
H,H3' ),5.68(d,J=7.1Hz,1H,
H2β),4.93(m,1H,H5),4.92
(m,1H,H2' ),4.39(m,1H,H7),
4.30(d,J=8.5Hz,1H,H20α),
4.20(d,J=8.5Hz,1H,H20β),
3.81(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.6
0(d,J=5Hz,1H,2' OH),2.48
(m,1H,H6α),2.45(br,1H,7O
H),2.39(s,3H,4Ac),2.30(m,
1H,H14),2.24(s,3H,10Ac),
1.83(m,1H,H6β),1.82(br s,
3H,Me18),1.68(s,1H,10H),
1.68(s,3H,Me19),1.24(s,3
H,Me17),1.14(s,3H,Me16)。
【0024】例3 3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化35)の調製
タキソール(化35)の調製
【化35】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−
2−オン(590mg、1.43mモル)をTHF2m
lに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0
℃にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTH
Fに溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物
を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60
/40との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を
生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェ
ニル)タキソール及び少量のその(2' S、3' R)異
性体を含有する混合物320mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−
2−オン(590mg、1.43mモル)をTHF2m
lに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0
℃にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTH
Fに溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物
を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60
/40との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を
生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェ
ニル)タキソール及び少量のその(2' S、3' R)異
性体を含有する混合物320mgを生じた。
【0025】前の反応から得られた混合物320mg
(0.288mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−メトキシフェニル)タキソール172mg(6
8%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点174°〜176℃;[α]25 Na−48.86°
(c0.05、CHCl3)。
(0.288mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−メトキシフェニル)タキソール172mg(6
8%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点174°〜176℃;[α]25 Na−48.86°
(c0.05、CHCl3)。
【0026】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.72(m,2H,芳香族),7.5
9(m,1H,芳香族),7.53−7.36(m,8
H,芳香族),6.96(d,J=8.8Hz,1H,
NH),6.90(m,2H,芳香族),6.26
(s,1H,10H),6.21(dd,J=9.3,
9.3Hz,1H,H13),5.70(dd,J=
8.8,2.7Hz,1H,H3' ),5.66(d,
J=6.8Hz,1H,H2β),4.93(dd,J
=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.74(d
d,J=5.5,2.7Hz,1H,H2' ),4.3
9(m,1H,H7),4.29(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.18(d,J=8.8H
z,1H,H20β),3.78(d,J=6.8H
z,1H,H3),3.78(s,3H,ArOM
e),3.67(d,J=5.5Hz,1H,2' O
H),2.61(m,1H,H6α),2.50(d,
J=4.4Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.31(m,2H,H14),2.2
2(s,3H,10Ac),1.84(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.22(s,3H,Me17),1.13
(s,3H,Me16)。
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.72(m,2H,芳香族),7.5
9(m,1H,芳香族),7.53−7.36(m,8
H,芳香族),6.96(d,J=8.8Hz,1H,
NH),6.90(m,2H,芳香族),6.26
(s,1H,10H),6.21(dd,J=9.3,
9.3Hz,1H,H13),5.70(dd,J=
8.8,2.7Hz,1H,H3' ),5.66(d,
J=6.8Hz,1H,H2β),4.93(dd,J
=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.74(d
d,J=5.5,2.7Hz,1H,H2' ),4.3
9(m,1H,H7),4.29(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.18(d,J=8.8H
z,1H,H20β),3.78(d,J=6.8H
z,1H,H3),3.78(s,3H,ArOM
e),3.67(d,J=5.5Hz,1H,2' O
H),2.61(m,1H,H6α),2.50(d,
J=4.4Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.31(m,2H,H14),2.2
2(s,3H,10Ac),1.84(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.22(s,3H,Me17),1.13
(s,3H,Me16)。
【0027】例4 3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化36)の調製
キソール(化36)の調製
【化36】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−クロロフェニル)アゼチジン−2
−オン(595mg、1.43mモル)をTHF2ml
に溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃
にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTHF
に溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、
飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/4
0との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生
じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して(2'
R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール及び少量のその(2' S、3' R)異性体を含
有する混合物320mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−クロロフェニル)アゼチジン−2
−オン(595mg、1.43mモル)をTHF2ml
に溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃
にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTHF
に溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、
飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/4
0との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生
じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して(2'
R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール及び少量のその(2' S、3' R)異性体を含
有する混合物320mgを生じた。
【0028】前の反応から得られた混合物320mg
(0.287mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−クロロフェニル)タキソール158mg(62
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点173°〜175℃;[α]25 Na−50.8°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.287mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−クロロフェニル)タキソール158mg(62
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点173°〜175℃;[α]25 Na−50.8°(c
0.01、CHCl3 )。
【0029】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.72(d,J=8.2Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.65−7.35(m,10
H,芳香族),6.97(d,J=8.8Hz,1H,
NH),6.27(s,1H,10H),6.25(d
d,J=8.3,8.3Hz,1H,H13),5.7
8(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.
95(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H5),
4.77(br s,1H,H2' ),4.40(m,
1H,H7),4.31(d,J=8.2Hz,1H,
H20α),4.19(d,J=8.2Hz,1H,H
20β),3.80(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.61(br s,1H,2'OH),2.5
4(m,1H,H6α),2.38(s,3H,4A
c),2.32(m,1H,H14),2.24(s,
3H,10Ac),1.85(m,1H,H6β),
1.80(br s,3H,Me18),1.68
(s,3H,Me19),1.23(s,3H,Me1
7),1.14(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.72(d,J=8.2Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.65−7.35(m,10
H,芳香族),6.97(d,J=8.8Hz,1H,
NH),6.27(s,1H,10H),6.25(d
d,J=8.3,8.3Hz,1H,H13),5.7
8(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.
95(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H5),
4.77(br s,1H,H2' ),4.40(m,
1H,H7),4.31(d,J=8.2Hz,1H,
H20α),4.19(d,J=8.2Hz,1H,H
20β),3.80(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.61(br s,1H,2'OH),2.5
4(m,1H,H6α),2.38(s,3H,4A
c),2.32(m,1H,H14),2.24(s,
3H,10Ac),1.85(m,1H,H6β),
1.80(br s,3H,Me18),1.68
(s,3H,Me19),1.23(s,3H,Me1
7),1.14(s,3H,Me16)。
【0030】例5 3' −デスフェニル−3' −(4−ブロモフェニル)タ
キソール(化37)の調製
キソール(化37)の調製
【化37】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−2
−オン(660mg、1.43mモル)をTHF2ml
に溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃
にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTHF
に溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、
飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/4
0との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生
じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して(2'
R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−
3' −デスフェニル−3' −(4−ブロモフェニル)タ
キソール及び少量のその(2' S、3' R)異性体を含
有する混合物330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−2
−オン(660mg、1.43mモル)をTHF2ml
に溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃
にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTHF
に溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、
飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/4
0との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生
じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して(2'
R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−
3' −デスフェニル−3' −(4−ブロモフェニル)タ
キソール及び少量のその(2' S、3' R)異性体を含
有する混合物330mgを生じた。
【0031】前の反応から得られた混合物330mg
(0.284mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質265mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−ブロモフェニル)タキソール186mg(64
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。
融点170°〜172℃;[α]25 Na−50.94°
(c0.01、CHCl3)。
(0.284mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質265mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−ブロモフェニル)タキソール186mg(64
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。
融点170°〜172℃;[α]25 Na−50.94°
(c0.01、CHCl3)。
【0032】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.71(m,2H,芳香族),7.6
1(m,1H,芳香族),7.50−7.47(m,6
H,芳香族),7.38(m,3H,芳香族),7.0
4(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,10H),6.23(dd,J=8.2,
8.2Hz,1H,H13),5.75(dd,J=
8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.66(d,
J=7.1Hz,1H,H2β),4.94(dd,J
=9.3,1.7Hz,1H,H5),4.75(d
d,J=2.2Hz,1H,H2' ),4.38(m,
1H,H7),4.29(d,J=8.2Hz,1H,
H20α),4.18(d,J=8.2Hz,1H,H
20β),3.79(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.7(br,1H,2' OH),2.53
(m,1H,H6α),2.38(br,1H,7O
H),2.37(s,3H,4Ac),2.30(m,
1H,H14),2.23(s,3H,10Ac),
1.87(m,1H,H6β),1.80(br s,
3H,Me18),1.80(s,1H,10H),
1.67(s,3H,Me19),1.22(s,3
H,Me17),1.13(s,3H,Me16)。
z)δ8.12(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.71(m,2H,芳香族),7.6
1(m,1H,芳香族),7.50−7.47(m,6
H,芳香族),7.38(m,3H,芳香族),7.0
4(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,10H),6.23(dd,J=8.2,
8.2Hz,1H,H13),5.75(dd,J=
8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.66(d,
J=7.1Hz,1H,H2β),4.94(dd,J
=9.3,1.7Hz,1H,H5),4.75(d
d,J=2.2Hz,1H,H2' ),4.38(m,
1H,H7),4.29(d,J=8.2Hz,1H,
H20α),4.18(d,J=8.2Hz,1H,H
20β),3.79(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.7(br,1H,2' OH),2.53
(m,1H,H6α),2.38(br,1H,7O
H),2.37(s,3H,4Ac),2.30(m,
1H,H14),2.23(s,3H,10Ac),
1.87(m,1H,H6β),1.80(br s,
3H,Me18),1.80(s,1H,10H),
1.67(s,3H,Me19),1.22(s,3
H,Me17),1.13(s,3H,Me16)。
【0033】例6 3' −デスフェニル−3' −(3、4−メチレンジオキ
シフェニル)タキソール(化38)の調製
シフェニル)タキソール(化38)の調製
【化38】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(3、4−メチレンジオキシフェニル)
アゼチジン−2−オン(610mg、1.43mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエ
チルシリル−3' −デスフェニル−3' −(3、4−メ
チレンジオキシフェニル)タキソール及び少量のその
(2' S、3' R)異性体を含有する混合物320mg
を生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(3、4−メチレンジオキシフェニル)
アゼチジン−2−オン(610mg、1.43mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエ
チルシリル−3' −デスフェニル−3' −(3、4−メ
チレンジオキシフェニル)タキソール及び少量のその
(2' S、3' R)異性体を含有する混合物320mg
を生じた。
【0034】前の反応から得られた混合物320mg
(0.284mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質113mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(3、4−メチレンジオキシフェニル)タキソール1
65mg(64%)を生じ、これをメタノール/水から
再晶出させた。融点178°〜180℃;[α]25 Na−
46.6°(c0.005、CHCl3)。
(0.284mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質113mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(3、4−メチレンジオキシフェニル)タキソール1
65mg(64%)を生じ、これをメタノール/水から
再晶出させた。融点178°〜180℃;[α]25 Na−
46.6°(c0.005、CHCl3)。
【0035】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.14(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.72(m,2H,芳香族),7.1
5(m,1H,芳香族),7.50(m,2H,芳香
族),7.38(m,2H,芳香族),7.0(m,1
H,芳香族),6.94(m,2H,芳香族),6.8
8(d,J=9.1Hz,1H,NH),6.83
(m,1H,芳香族),6.28(s,1H,H1
0),6.23(dd,J=9.1,9.1Hz,1
H,H13),5.97(s,2H,メチレン),5.
69(dd,J=9.1,2.5Hz,1H,H3'
),5.68(d,J=6.9Hz,1H,H2
β),4.95(dd,J=9.6,2.2Hz,1
H,H5),4.72((dd,J=2.5Hz,1
H,H2' ),4.41(m,1H,H7),4.31
(d,J=8.4Hz,1H,H20α),4.20
(d,J=8.4Hz,1H,H20β),3.81
(d,J=6.9Hz,1H,H3),3.60(b
r,1H,2' OH),2.56(m,1H,H6
α),2.43(d,J=4.1Hz,1H,7O
H),2.39(s,3H,4Ac),2.31(m,
1H,H14),2.24(s,3H,10Ac),
1.88(m,1H,H6β),1.82(br s,
3H,Me18),1.69(s,1H,10H),
1.68(s,3H,Me19),1.24(s,3
H,Me17),1.15(s,3H,Me16)。
z)δ8.14(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.72(m,2H,芳香族),7.1
5(m,1H,芳香族),7.50(m,2H,芳香
族),7.38(m,2H,芳香族),7.0(m,1
H,芳香族),6.94(m,2H,芳香族),6.8
8(d,J=9.1Hz,1H,NH),6.83
(m,1H,芳香族),6.28(s,1H,H1
0),6.23(dd,J=9.1,9.1Hz,1
H,H13),5.97(s,2H,メチレン),5.
69(dd,J=9.1,2.5Hz,1H,H3'
),5.68(d,J=6.9Hz,1H,H2
β),4.95(dd,J=9.6,2.2Hz,1
H,H5),4.72((dd,J=2.5Hz,1
H,H2' ),4.41(m,1H,H7),4.31
(d,J=8.4Hz,1H,H20α),4.20
(d,J=8.4Hz,1H,H20β),3.81
(d,J=6.9Hz,1H,H3),3.60(b
r,1H,2' OH),2.56(m,1H,H6
α),2.43(d,J=4.1Hz,1H,7O
H),2.39(s,3H,4Ac),2.31(m,
1H,H14),2.24(s,3H,10Ac),
1.88(m,1H,H6β),1.82(br s,
3H,Me18),1.69(s,1H,10H),
1.68(s,3H,Me19),1.24(s,3
H,Me17),1.15(s,3H,Me16)。
【0036】例7 3' −デスフェニル−3' −(3、4−ジメトキシフェ
ニル)タキソール(化39)の調製
ニル)タキソール(化39)の調製
【化39】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(3、4−ジメトキシフェニル)アゼチ
ジン−2−オン(630mg、1.43mモル)をTH
F2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖
めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、AcOH
をTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。その混
合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン
60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させて残
分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3' −デスフェニル−3' −(3、4−ジメトキ
シフェニル)タキソール及び少量のその(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(3、4−ジメトキシフェニル)アゼチ
ジン−2−オン(630mg、1.43mモル)をTH
F2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖
めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、AcOH
をTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。その混
合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン
60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させて残
分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3' −デスフェニル−3' −(3、4−ジメトキ
シフェニル)タキソール及び少量のその(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
【0037】前の反応から得られた混合物330mg
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(3、4−ジメトキシフェニル)タキソール175m
g(67%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出
させた。 融点165°〜167℃;[α]25 Na−42.0°(c
0.005、CHCl3)。
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(3、4−ジメトキシフェニル)タキソール175m
g(67%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出
させた。 融点165°〜167℃;[α]25 Na−42.0°(c
0.005、CHCl3)。
【0038】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=8.3Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.73(d,J=8.2Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.65−7.35(m,6
H,芳香族),7.1−7.0(m,2H,芳香族),
6.94(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.8
8(d,J=8.3Hz,2H,芳香族),6.27
(s,1H,H10),6.21(dd,J=9.3,
9.3Hz,1H,H13),5.69(m,2H,H
3,H2β),4.94(dd,Hz,J=9.9,
2.2Hz,1H,H5),4.77(d,J=2.8
Hz,1H,H2' ),4.39(dd,J=11.
0,6.6Hz,,1H,H7),4.30(d,J=
8.5Hz,1H,H20α),4.19(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.88(s,3H,
ArOMe),3.87(s,3H,ArOMe),
3.80(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.5
9(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),2.54
(m,1H,H6α),2.38(s,3H,4A
c),2.36(m,2H,H14α,H14β),
2.23(s,3H,10Ac),1.86(m,1
H,H6β),1.80(br s,3H,Me1
8),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.12(d,J=8.3Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.73(d,J=8.2Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.65−7.35(m,6
H,芳香族),7.1−7.0(m,2H,芳香族),
6.94(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.8
8(d,J=8.3Hz,2H,芳香族),6.27
(s,1H,H10),6.21(dd,J=9.3,
9.3Hz,1H,H13),5.69(m,2H,H
3,H2β),4.94(dd,Hz,J=9.9,
2.2Hz,1H,H5),4.77(d,J=2.8
Hz,1H,H2' ),4.39(dd,J=11.
0,6.6Hz,,1H,H7),4.30(d,J=
8.5Hz,1H,H20α),4.19(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.88(s,3H,
ArOMe),3.87(s,3H,ArOMe),
3.80(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.5
9(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),2.54
(m,1H,H6α),2.38(s,3H,4A
c),2.36(m,2H,H14α,H14β),
2.23(s,3H,10Ac),1.86(m,1
H,H6β),1.80(br s,3H,Me1
8),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0039】例8 3' −デスフェニル−3' −(4−ニトロフェニル)タ
キソール(化40)の調製
キソール(化40)の調製
【化40】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−ニトロフェニル)アゼチジン−2
−オン(610mg、1.43mモル)をTHF2ml
に溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃
にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTHF
に溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、
飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/4
0との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生
じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して(2'
R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−
3' −デスフェニル−3' −(4−ニトロフェニル)タ
キソール及び少量のその(2' S、3' R)異性体を含
有する混合物320mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−ニトロフェニル)アゼチジン−2
−オン(610mg、1.43mモル)をTHF2ml
に溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0℃
にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTHF
に溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物を、
飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60/4
0との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を生
じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して(2'
R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシリル−
3' −デスフェニル−3' −(4−ニトロフェニル)タ
キソール及び少量のその(2' S、3' R)異性体を含
有する混合物320mgを生じた。
【0040】前の反応から得られた混合物320mg
(0.284mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−ニトロフェニル)タキソール147mg(57
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点188°〜190℃;[α]25 Na−63.7°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.284mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−ニトロフェニル)タキソール147mg(57
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点188°〜190℃;[α]25 Na−63.7°(c
0.01、CHCl3 )。
【0041】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.26(d,J=8.8Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),8.20(m,2H,芳香族),7.7
3(m,4H,芳香族),7.60(m,1H,芳香
族),7.52(m,4H,芳香族),7.41(m,
1H,芳香族),7.15(d,J=8.8Hz,1
H,NH),6.26(s,1H,H10),6.26
(dd,J=9.3,9.3Hz,1H,H13),
5.93(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,H
3'),5.66(d,J=6.6Hz,1H,H2
β),4.94(dd,J=9.3,1.7Hz,1
H,H5),4.82((dd,J=3.9,2.8H
z,1H,H2' ),4.38(m,1H,H7),
4.30(d,J=8.8Hz,1H,H20α),
4.19(d,J=8.8Hz,1H,H20β),
3.86(d,J=3.9Hz,1H,2' OH),
3.79(d,J=6.6Hz,1H,H3),2.5
5(m,1H,H6α),2.46(d,J=3.8H
z,1H,7OH),2.41(s,3H,4Ac),
2.38(m,2H,H14),2.23(s,3H,
10Ac),1.82(m,1H,H6β),1.80
(br s,3H,Me18),1.74(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.21
(s,3H,Me17),1.13(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.26(d,J=8.8Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),8.20(m,2H,芳香族),7.7
3(m,4H,芳香族),7.60(m,1H,芳香
族),7.52(m,4H,芳香族),7.41(m,
1H,芳香族),7.15(d,J=8.8Hz,1
H,NH),6.26(s,1H,H10),6.26
(dd,J=9.3,9.3Hz,1H,H13),
5.93(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,H
3'),5.66(d,J=6.6Hz,1H,H2
β),4.94(dd,J=9.3,1.7Hz,1
H,H5),4.82((dd,J=3.9,2.8H
z,1H,H2' ),4.38(m,1H,H7),
4.30(d,J=8.8Hz,1H,H20α),
4.19(d,J=8.8Hz,1H,H20β),
3.86(d,J=3.9Hz,1H,2' OH),
3.79(d,J=6.6Hz,1H,H3),2.5
5(m,1H,H6α),2.46(d,J=3.8H
z,1H,7OH),2.41(s,3H,4Ac),
2.38(m,2H,H14),2.23(s,3H,
10Ac),1.82(m,1H,H6β),1.80
(br s,3H,Me18),1.74(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.21
(s,3H,Me17),1.13(s,3H,Me1
6)。
【0042】例9 3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化41)の調製
タキソール(化41)の調製
【化41】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−
2−オン(570mg、1.43mモル)をTHF2m
lに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0
℃にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTH
Fに溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物
を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60
/40との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を
生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェ
ニル)タキソール及び少量のその(2' S、3' R)異
性体を含有する混合物315mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ーベンゾイル−3−トリエチルシリ
ルオキシ−4−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−
2−オン(570mg、1.43mモル)をTHF2m
lに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液を暖めて0
℃にし、その温度に1時間保った後に、AcOHをTH
Fに溶解した10%溶液1mlを加えた。その混合物
を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキサン60
/40との間で分配させた。有機層を蒸発させて残分を
生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製して
(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエチルシ
リル−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェ
ニル)タキソール及び少量のその(2' S、3' R)異
性体を含有する混合物315mgを生じた。
【0043】前の反応から得られた混合物315mg
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質250mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−フルオロフェニル)タキソール160mg(6
4%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点171°〜173℃;[α]25 Na−49.0°(c
0.005、CHCl3)。
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質250mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して3' −デスフェニル−3'
−(4−フルオロフェニル)タキソール160mg(6
4%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点171°〜173℃;[α]25 Na−49.0°(c
0.005、CHCl3)。
【0044】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.5Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.25(m,2H,芳香族),7.6
1(m,1H,芳香族),7.50(m,4H,芳香
族),7.43(m,2H,芳香族),7.10(m,
2H,芳香族),6.96(d,J=8.7Hz,1
H,NH),6.27(s,1H,H10),6.25
(dd,J=8.7,8.7Hz,1H,H13),
5.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H,H
3'),5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2
β),4.45(dd,J=7.9,1H,H5),
4.76(dd,J=4.8,2.4Hz,1H,H
2'),4.39(m,1H,H7),4.31(d,
J=8.9Hz,1H,H20α),4.20(d,J
=8.9Hz,1H,H20β),3.80(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.57(d,J=4.8
Hz,1H,2' OH),2.58(m,1H,H6
α),2.43(d,J=4.3Hz,1H,7O
H),2.38(s,3H,4Ac),2.30(m,
2H,H14),2.24(s,3H,10Ac),
1.85(m,1H,H6β),1.80(brs,3
H,Me18),1.69(s,1H,10H),1.
55(s,3H,Me19),1.23(s,3H,M
e17),1.14(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.5Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.25(m,2H,芳香族),7.6
1(m,1H,芳香族),7.50(m,4H,芳香
族),7.43(m,2H,芳香族),7.10(m,
2H,芳香族),6.96(d,J=8.7Hz,1
H,NH),6.27(s,1H,H10),6.25
(dd,J=8.7,8.7Hz,1H,H13),
5.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H,H
3'),5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2
β),4.45(dd,J=7.9,1H,H5),
4.76(dd,J=4.8,2.4Hz,1H,H
2'),4.39(m,1H,H7),4.31(d,
J=8.9Hz,1H,H20α),4.20(d,J
=8.9Hz,1H,H20β),3.80(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.57(d,J=4.8
Hz,1H,2' OH),2.58(m,1H,H6
α),2.43(d,J=4.3Hz,1H,7O
H),2.38(s,3H,4Ac),2.30(m,
2H,H14),2.24(s,3H,10Ac),
1.85(m,1H,H6β),1.80(brs,3
H,Me18),1.69(s,1H,10H),1.
55(s,3H,Me19),1.23(s,3H,M
e17),1.14(s,3H,Me16)。
【0045】例10 N−デベンゾイル−N−(4−クロロベンゾイル)タキ
ソール(化42)の調製
ソール(化42)の調製
【化42】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−クロロベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(215mg、0.515mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロロベ
ンゾイル)タキソール320mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−クロロベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(215mg、0.515mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロロベ
ンゾイル)タキソール320mgを生じた。
【0046】この粗製生成物320mg(0.286m
モル)をアセトニトリル18ml及びピリジン0.93
mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF2.8m
lを加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で1
3時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質
252mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してN−デベンゾイル−N−(4−クロロベン
ゾイル)タキソール213mg(84%)を生じ、これ
をメタノール/水から再晶出させた。 融点179°〜181℃;[α]25 Na−49.8°(c
0.01、CHCl3 )。
モル)をアセトニトリル18ml及びピリジン0.93
mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF2.8m
lを加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で1
3時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質
252mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してN−デベンゾイル−N−(4−クロロベン
ゾイル)タキソール213mg(84%)を生じ、これ
をメタノール/水から再晶出させた。 融点179°〜181℃;[α]25 Na−49.8°(c
0.01、CHCl3 )。
【0047】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.64(m,2H,芳香族),7.6
0(m,1H,芳香族),7.49(m,9H,芳香
族),7.03(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.26(s,1H,H10),6.21(dd,J=
8.2,8.2Hz,1H,H13),5.76(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
6(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.92
(dd,J=9.9,1.1H,H5),4.77(d
d,J=5.5,2.2Hz,1H,H2' ),4.3
8(m,1H,H7),4.29(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.18(d,J=8.5H
z,1H,H20β),3.78(d,J=6.6H
z,1H,H3),3.35(d,J=5.5Hz,1
H,2' OH),2.55(m,1H,H6α),2.
49(d,J=4.2Hz,1H,7OH),2.36
(s,3H,4Ac),2.28(m,2H,H1
4),2.22(s,3H,10Ac),1.85
(m,1H,H6β),1.77(br s,3H,M
e18),1.76(s,1H,10H),1.67
(s,3H,Me19),1.22(s,3H,Me1
7),1.13(s,3H,Me16)。
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.64(m,2H,芳香族),7.6
0(m,1H,芳香族),7.49(m,9H,芳香
族),7.03(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.26(s,1H,H10),6.21(dd,J=
8.2,8.2Hz,1H,H13),5.76(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
6(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.92
(dd,J=9.9,1.1H,H5),4.77(d
d,J=5.5,2.2Hz,1H,H2' ),4.3
8(m,1H,H7),4.29(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.18(d,J=8.5H
z,1H,H20β),3.78(d,J=6.6H
z,1H,H3),3.35(d,J=5.5Hz,1
H,2' OH),2.55(m,1H,H6α),2.
49(d,J=4.2Hz,1H,7OH),2.36
(s,3H,4Ac),2.28(m,2H,H1
4),2.22(s,3H,10Ac),1.85
(m,1H,H6β),1.77(br s,3H,M
e18),1.76(s,1H,10H),1.67
(s,3H,Me19),1.22(s,3H,Me1
7),1.13(s,3H,Me16)。
【0048】例11 N−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)タキ
ソール(化43)の調製
ソール(化43)の調製
【化43】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−ブロモベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(236mg、0.513mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロモベ
ンゾイル)タキソール322mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−ブロモベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(236mg、0.513mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロモベ
ンゾイル)タキソール322mgを生じた。
【0049】この粗製生成物322mgをアセトニトリ
ル12ml及びピリジン0.6mlに溶解した0℃の溶
液に、48%水性HF1.8mlを加えた。混合物を0
℃で3時間、次いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性
重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢
酸エチル溶液を蒸発させて物質312.2mgを生じ、
これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してN−デ
ベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)タキソール
254mg(96%)を生じ、これをメタノール/水か
ら再晶出させた。 融点182.5°〜185℃;[α]25 Na−47.8°
(c0.0051、CHCl3 )。
ル12ml及びピリジン0.6mlに溶解した0℃の溶
液に、48%水性HF1.8mlを加えた。混合物を0
℃で3時間、次いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性
重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢
酸エチル溶液を蒸発させて物質312.2mgを生じ、
これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してN−デ
ベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)タキソール
254mg(96%)を生じ、これをメタノール/水か
ら再晶出させた。 融点182.5°〜185℃;[α]25 Na−47.8°
(c0.0051、CHCl3 )。
【0050】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.14(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,12H,芳香
族),6.96(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.22(dd,J=
9.1,9.1Hz,1H,H13),5.77(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.2Hz,1H,H2b),4.94
(dd,J=9.9,1H,H5),4.78(dd,
J=5.0,2.7Hz,1H,H2' ),4.40
(m,1H,H7),4.30(d,J=8.5Hz,
1H,H20α),4.19(d,J=8.5Hz,1
H,H20β),3.79(d,J=7.2Hz,1
H,H3),3.48(d,J=5.0Hz,1H,
2' OH),2.54(m,1H,H6α),2.45
(d,J=4.5Hz,1H,7OH),2.37
(s,3H,4Ac),2.30(m,2H,H14
α,H14β),2.24(s,3H,10Ac),
1.88(m,1H,H6β),1.78(br s,
3H,Me18),1.68(s,3H,Me19),
1.24(s,3H,Me17),1.14(s,3
H,Me16)。
z)δ8.14(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,12H,芳香
族),6.96(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.22(dd,J=
9.1,9.1Hz,1H,H13),5.77(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.2Hz,1H,H2b),4.94
(dd,J=9.9,1H,H5),4.78(dd,
J=5.0,2.7Hz,1H,H2' ),4.40
(m,1H,H7),4.30(d,J=8.5Hz,
1H,H20α),4.19(d,J=8.5Hz,1
H,H20β),3.79(d,J=7.2Hz,1
H,H3),3.48(d,J=5.0Hz,1H,
2' OH),2.54(m,1H,H6α),2.45
(d,J=4.5Hz,1H,7OH),2.37
(s,3H,4Ac),2.30(m,2H,H14
α,H14β),2.24(s,3H,10Ac),
1.88(m,1H,H6β),1.78(br s,
3H,Me18),1.68(s,3H,Me19),
1.24(s,3H,Me17),1.14(s,3
H,Me16)。
【0051】例12 N−デベンゾイル−N−(4−メチルベンゾイル)タキ
ソール(化44)の調製
ソール(化44)の調製
【化44】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−メチルベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(203mg、0.513mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチルベ
ンゾイル)タキソール386mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−メチルベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(203mg、0.513mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチルベ
ンゾイル)タキソール386mgを生じた。
【0052】この粗製生成物386mgをアセトニトリ
ル6ml及びピリジン0.3mlに溶解した0℃の溶液
に、48%水性HF0.9mlを加えた。混合物を0℃
で3時間、次いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重
炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸
エチル溶液を蒸発させて物質283mgを生じ、これを
フラッシュクロマトグラフィーで精製してN−デベンゾ
イル−N−(4−メチルベンゾイル)タキソール240
mg(97%)を生じ、これをメタノール/水から再晶
出させた。 融点175°〜176.5℃;[α]25 Na−50.9°
(c0.00975、CHCl3 )。
ル6ml及びピリジン0.3mlに溶解した0℃の溶液
に、48%水性HF0.9mlを加えた。混合物を0℃
で3時間、次いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重
炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸
エチル溶液を蒸発させて物質283mgを生じ、これを
フラッシュクロマトグラフィーで精製してN−デベンゾ
イル−N−(4−メチルベンゾイル)タキソール240
mg(97%)を生じ、これをメタノール/水から再晶
出させた。 融点175°〜176.5℃;[α]25 Na−50.9°
(c0.00975、CHCl3 )。
【0053】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,10H,芳香
族),7.19(d,J=7.7Hz,2H,ベンゾエ
ートメタ),6.94(d,J=8.8Hz,1H,N
H),6.27(s,1H,H10),6.22(d
d,J=9.3,9.3Hz,1H,H13),5.7
7(dd,J=9.3,2.8Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.2Hz,1H,H2b),4.
94(dd,J=9.9,1H,H5),4.78(d
d,J=4.9,2.8Hz,1H,H2' ),4.4
2(m,1H,H7),4.30(d,J=8.5H
z,1H,H20a),4.19(d,J=8.5H
z,1H,H20b),3.79(d,J=7.2H
z,1H,H3),3.60(d,J=4.9Hz,1
H,2' OH),2.53(m,1H,H6a),2.
46(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.38
(s,3H,4Ac),2.37(s,3H,ArM
e),2.31(m,2H,H14a,H14b),
2.23(s,3H,10Ac),1.87(m,1
H,H6b),1.78(br s,3H,Me1
8),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,10H,芳香
族),7.19(d,J=7.7Hz,2H,ベンゾエ
ートメタ),6.94(d,J=8.8Hz,1H,N
H),6.27(s,1H,H10),6.22(d
d,J=9.3,9.3Hz,1H,H13),5.7
7(dd,J=9.3,2.8Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.2Hz,1H,H2b),4.
94(dd,J=9.9,1H,H5),4.78(d
d,J=4.9,2.8Hz,1H,H2' ),4.4
2(m,1H,H7),4.30(d,J=8.5H
z,1H,H20a),4.19(d,J=8.5H
z,1H,H20b),3.79(d,J=7.2H
z,1H,H3),3.60(d,J=4.9Hz,1
H,2' OH),2.53(m,1H,H6a),2.
46(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.38
(s,3H,4Ac),2.37(s,3H,ArM
e),2.31(m,2H,H14a,H14b),
2.23(s,3H,10Ac),1.87(m,1
H,H6b),1.78(br s,3H,Me1
8),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0054】例13 N−デベンゾイル−N−(4−t−ブチルベンゾイル)
タキソール(化45)の調製
タキソール(化45)の調製
【化45】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−t−ブチルベンゾ
イル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルア
ゼチジン−2−オン(226mg、0.515mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)ト
リエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−ブ
チルベンゾイル)タキソール330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−t−ブチルベンゾ
イル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルア
ゼチジン−2−オン(226mg、0.515mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)ト
リエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−ブ
チルベンゾイル)タキソール330mgを生じた。
【0055】この粗製生成物330mg(0.289m
モル)をアセトニトリル18ml及びピリジン0.93
mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF2.8m
lを加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で1
3時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質
260mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してN−デベンゾイル−N−(4−t−ブチル
ベンゾイル)タキソール240mg(92%)を生じ、
これをメタノール/水から再晶出させた。 融点171°〜173℃;[α]25 Na−49.1°(c
0.05、CHCl3 )。
モル)をアセトニトリル18ml及びピリジン0.93
mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF2.8m
lを加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で1
3時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質
260mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してN−デベンゾイル−N−(4−t−ブチル
ベンゾイル)タキソール240mg(92%)を生じ、
これをメタノール/水から再晶出させた。 融点171°〜173℃;[α]25 Na−49.1°(c
0.05、CHCl3 )。
【0056】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.76−7.25(m,12H,芳香
族),6.98(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.21(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.77(d
d,J=8.8,2.7Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=6.6Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.3,1.2Hz,1H,H5),4.
78(dd,J=4.4,2.7Hz,1H,H2'
),4.38(m,1H,H7),4.29(d,J
=8.2Hz,1H,H20α),4.20(d,J=
8.2Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
6.6Hz,1H,H3),3.65(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.57(m,1H,H6
α),2.48(d,J=4.1Hz,1H,7O
H),2.37(s,3H,4Ac),2.31(m,
2H,H14),2.22(s,3H,10Ac),
1.85(m,1H,H6β),1.79(br s,
3H,Me18),1.68(s,1H,10H),
1.68(s,3H,Me19),1.29(s,9
H,Ar tBu),1.23(s,3H,Me17),
1.13(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.76−7.25(m,12H,芳香
族),6.98(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.21(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.77(d
d,J=8.8,2.7Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=6.6Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.3,1.2Hz,1H,H5),4.
78(dd,J=4.4,2.7Hz,1H,H2'
),4.38(m,1H,H7),4.29(d,J
=8.2Hz,1H,H20α),4.20(d,J=
8.2Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
6.6Hz,1H,H3),3.65(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.57(m,1H,H6
α),2.48(d,J=4.1Hz,1H,7O
H),2.37(s,3H,4Ac),2.31(m,
2H,H14),2.22(s,3H,10Ac),
1.85(m,1H,H6β),1.79(br s,
3H,Me18),1.68(s,1H,10H),
1.68(s,3H,Me19),1.29(s,9
H,Ar tBu),1.23(s,3H,Me17),
1.13(s,3H,Me16)。
【0057】例14 N−デベンゾイル−N−(4−メトキシベンゾイル)タ
キソール(化46)の調製
キソール(化46)の調製
【化46】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−メトキシベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(211mg、0.513mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メトキシ
ベンゾイル)タキソール406mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−メトキシベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(211mg、0.513mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メトキシ
ベンゾイル)タキソール406mgを生じた。
【0058】この粗製生成物406mg(0.112m
モル)をアセトニトリル12ml及びピリジン0.6m
lに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF1.8ml
を加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13
時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルと
の間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質3
08mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー
で精製してN−デベンゾイル−N−(4−メトキシベン
ゾイル)タキソール236mg(94%)を生じ、これ
をメタノール/水から再晶出させた。 融点174.5°〜176℃;[α]25 Na−49.5°
(c0.0084、CHCl3 )。
モル)をアセトニトリル12ml及びピリジン0.6m
lに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF1.8ml
を加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13
時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルと
の間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質3
08mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー
で精製してN−デベンゾイル−N−(4−メトキシベン
ゾイル)タキソール236mg(94%)を生じ、これ
をメタノール/水から再晶出させた。 融点174.5°〜176℃;[α]25 Na−49.5°
(c0.0084、CHCl3 )。
【0059】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.75−7.3(m,10H,芳香
族),6.90(d,J=8.2Hz,1H,NH),
6.88(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエートメ
タ),6.27(s,1H,H10),6.22(d
d,J=8.8,8.8Hz,1H,H13),5.7
6(dd,J=8.8,2.7Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2),4.9
4(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),
4.78(d,J=2.7Hz,1H,H2' ),4.
40(dd,J=11.0,7.1Hz,1H,H
7),4.30(d,J=8.5Hz,1H,H20
α),4.19(d,J=8.5Hz,1H,H20
β),3.82(s,3H,OMe),3.79(d,
J=7.1Hz,1H,H3),2.55(m,1H,
H6α),2.38(s,3H,4Ac),2.30
(m,2H,H14α,H14β),2.23(s,3
H,10Ac),1.87(m,1H,H6β),1.
78(br s,3H,Me18),1.68(s,3
H,Me19),1.23(s,3H,Me17),
1.14(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.75−7.3(m,10H,芳香
族),6.90(d,J=8.2Hz,1H,NH),
6.88(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエートメ
タ),6.27(s,1H,H10),6.22(d
d,J=8.8,8.8Hz,1H,H13),5.7
6(dd,J=8.8,2.7Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2),4.9
4(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),
4.78(d,J=2.7Hz,1H,H2' ),4.
40(dd,J=11.0,7.1Hz,1H,H
7),4.30(d,J=8.5Hz,1H,H20
α),4.19(d,J=8.5Hz,1H,H20
β),3.82(s,3H,OMe),3.79(d,
J=7.1Hz,1H,H3),2.55(m,1H,
H6α),2.38(s,3H,4Ac),2.30
(m,2H,H14α,H14β),2.23(s,3
H,10Ac),1.87(m,1H,H6β),1.
78(br s,3H,Me18),1.68(s,3
H,Me19),1.23(s,3H,Me17),
1.14(s,3H,Me16)。
【0060】例15 N−デベンゾイル−N−(4−フルオロベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化47)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化47)の調製
【化47】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−フルオロベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(600mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フル
オロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
フルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物315mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−フルオロベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(600mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フル
オロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
フルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物315mgを生じた。
【0061】前の反応から得られた混合物315mg
(0.282mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質250mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−フルオロベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−フルオロフェニル)タキソール160mg
(63%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点177°〜179℃;[α]25 Na−48.8°(c
0.003、CHCl3)。
(0.282mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質250mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−フルオロベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−フルオロフェニル)タキソール160mg
(63%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点177°〜179℃;[α]25 Na−48.8°(c
0.003、CHCl3)。
【0062】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.11(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.76(d,J=8.7Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.73(m,2H,芳香
族),7.61(m,1H,芳香族),7.48(m,
6H,芳香族),7.06(m,2H,芳香族),7.
02(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.26
(s,1H,H10),6.22(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.74(dd,J=
8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.66(d,
J=7.1Hz,1H,H2β),4.93(dd,J
=9.3,1.1Hz,1H,H5),4.74(d
d,J=5.0,2.2Hz,1H,H2' ),4.3
6(m,1H,H7),4.29(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.18(d,J=8.8H
z,1H,H20β),3.77(d,J=7.1H
z,1H,H3),3.70(d,J=5.0Hz,1
H,2' OH),2.77(m,1H,H6α),2.
52(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.36
(s,3H,4Ac),2.30(m,2H,H1
4),2.22(s,3H,10Ac),1.86
(m,1H,H6β),1.78(br s,3H,M
e18),1.77(s,1H,10H),1.67
(s,3H,Me19),1.21(s,3H,Me1
7),1.13(s,3H,Me16)。
z)δ8.11(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.76(d,J=8.7Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.73(m,2H,芳香
族),7.61(m,1H,芳香族),7.48(m,
6H,芳香族),7.06(m,2H,芳香族),7.
02(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.26
(s,1H,H10),6.22(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.74(dd,J=
8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.66(d,
J=7.1Hz,1H,H2β),4.93(dd,J
=9.3,1.1Hz,1H,H5),4.74(d
d,J=5.0,2.2Hz,1H,H2' ),4.3
6(m,1H,H7),4.29(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.18(d,J=8.8H
z,1H,H20β),3.77(d,J=7.1H
z,1H,H3),3.70(d,J=5.0Hz,1
H,2' OH),2.77(m,1H,H6α),2.
52(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.36
(s,3H,4Ac),2.30(m,2H,H1
4),2.22(s,3H,10Ac),1.86
(m,1H,H6β),1.78(br s,3H,M
e18),1.77(s,1H,10H),1.67
(s,3H,Me19),1.21(s,3H,Me1
7),1.13(s,3H,Me16)。
【0063】例16 N−デベンゾイル−N−(4−フルオロベンゾイル)タ
キソール(化48)の調製
キソール(化48)の調製
【化48】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−フルオロベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(225mg、0.515mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フルオロ
ゾイル)タキソール325mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、(+)−シス−1ー(4−フルオロベンゾイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼ
チジン−2−オン(225mg、0.515mモル)を
THF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶液
を暖めて0℃にし、その温度に2時間保った後に、Ac
OHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。そ
の混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘキ
サン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発させ
て残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精製
して粗製(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリ
エチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フルオロ
ゾイル)タキソール325mgを生じた。
【0064】この粗製生成物325mg(0.286m
モル)をアセトニトリル18ml及びピリジン0.93
mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF2.8m
lを加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で1
3時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質
260mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してN−デベンゾイル−N−(4−フルオロベ
ンゾイル)タキソール240mg(92%)を生じ、こ
れをメタノール/水から再晶出させた。 融点175°〜177℃;[α]25 Na−51.2°(c
0.01、CHCl3 )。
モル)をアセトニトリル18ml及びピリジン0.93
mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性HF2.8m
lを加えた。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で1
3時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質
260mgを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してN−デベンゾイル−N−(4−フルオロベ
ンゾイル)タキソール240mg(92%)を生じ、こ
れをメタノール/水から再晶出させた。 融点175°〜177℃;[α]25 Na−51.2°(c
0.01、CHCl3 )。
【0065】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.74(m,2H,芳香族),7.6
2(m,2H,芳香族),7.46(m,6H,芳香
族),7.06(m,2H,芳香族),6.95(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.28(s,1H,
H10),6.22(dd,J=8.2,8.2Hz,
1H,H13),5.76(dd,J=8.8,2.8
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.1H
z,1H,H2β),4.93(dd,J=9.9,
2.2Hz,1H,H5),4.78(dd,J=5.
5,2.8Hz,1H,H2' ),4.39(m,1
H,H7),4.30(d,J=8.8Hz,1H,H
20α),4.22(d,J=8.8Hz,1H,H2
0β),3.79(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.54(d,J=5.5Hz,1H,2' O
H),2.54(m,1H,H6α),2.46(d,
J=4.4Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.30(m,2H,H14),2.2
6(s,3H,10Ac),1.87(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.24(s,3H,Me17),1.12
(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.74(m,2H,芳香族),7.6
2(m,2H,芳香族),7.46(m,6H,芳香
族),7.06(m,2H,芳香族),6.95(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.28(s,1H,
H10),6.22(dd,J=8.2,8.2Hz,
1H,H13),5.76(dd,J=8.8,2.8
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.1H
z,1H,H2β),4.93(dd,J=9.9,
2.2Hz,1H,H5),4.78(dd,J=5.
5,2.8Hz,1H,H2' ),4.39(m,1
H,H7),4.30(d,J=8.8Hz,1H,H
20α),4.22(d,J=8.8Hz,1H,H2
0β),3.79(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.54(d,J=5.5Hz,1H,2' O
H),2.54(m,1H,H6α),2.46(d,
J=4.4Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.30(m,2H,H14),2.2
6(s,3H,10Ac),1.87(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.24(s,3H,Me17),1.12
(s,3H,Me16)。
【0066】例17 N−デベンゾイル−N−(4−メチルベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化49)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化49)の調製
【化49】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メチルベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニル)
アゼチジン−2−オン(718mg、1.43mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエ
チルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチルベン
ゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフ
ェニル)タキソール及び少量の(2' S、3' R)異性
体を含有する混合物329mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メチルベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニル)
アゼチジン−2−オン(718mg、1.43mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエ
チルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチルベン
ゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフ
ェニル)タキソール及び少量の(2' S、3' R)異性
体を含有する混合物329mgを生じた。
【0067】前の反応から得られた混合物329mgを
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質376m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−メチルベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)
タキソール175mg(68%)を生じ、これをメタノ
ール/水から再晶出させた。 融点167.5°〜171℃;[α]25 Na−53.7°
(c0.01105、CHCl3 )。
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質376m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−メチルベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)
タキソール175mg(68%)を生じ、これをメタノ
ール/水から再晶出させた。 融点167.5°〜171℃;[α]25 Na−53.7°
(c0.01105、CHCl3 )。
【0068】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=8.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.65−7.3(m,9H,芳香
族),7.19(d,J=8.2Hz,2H,ベンズエ
ートメタ),6.97(d,J=8.8Hz,1H,N
H),6.27(s,1H,H10),6.22(d
d,J=9.9,9.9Hz,1H,H13),5.7
6(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.
94(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),
4.76(dd,J=4.4,2.2Hz,1H,H
2' ),4.39(m,1H,H7),4.30(d,
J=8.8Hz,1H,H20α),4.19(d,J
=8.8Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.75(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.54(m,1H,H6
α),2.49(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.38(s,3H,4Ac),2.38(s,
3H,ArMe),2.31(m,2H,H14α,H
14β),2.23(s,3H,10Ac),1.87
(m,1H,H6α),1.80(brs,3H,Me
18),1.68(s,3H,Me19),1.22
(s,3H,Me17),1.13(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.12(d,J=8.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.65−7.3(m,9H,芳香
族),7.19(d,J=8.2Hz,2H,ベンズエ
ートメタ),6.97(d,J=8.8Hz,1H,N
H),6.27(s,1H,H10),6.22(d
d,J=9.9,9.9Hz,1H,H13),5.7
6(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),
5.67(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.
94(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),
4.76(dd,J=4.4,2.2Hz,1H,H
2' ),4.39(m,1H,H7),4.30(d,
J=8.8Hz,1H,H20α),4.19(d,J
=8.8Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.75(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.54(m,1H,H6
α),2.49(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.38(s,3H,4Ac),2.38(s,
3H,ArMe),2.31(m,2H,H14α,H
14β),2.23(s,3H,10Ac),1.87
(m,1H,H6α),1.80(brs,3H,Me
18),1.68(s,3H,Me19),1.22
(s,3H,Me17),1.13(s,3H,Me1
6)。
【0069】例18 N−デベンゾイル−N−(4−クロロベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化50)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化50)の調製
【化50】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−クロロベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(630mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロ
ロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フ
ルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−クロロベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(630mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロ
ロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フ
ルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
【0070】前の反応から得られた混合物330mg
(0.283mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質250mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−クロロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−フルオロフェニル)タキソール166mg(6
5%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点178°〜179℃;[α]25 Na−51.9°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.283mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質250mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−クロロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−フルオロフェニル)タキソール166mg(6
5%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点178°〜179℃;[α]25 Na−51.9°(c
0.01、CHCl3 )。
【0071】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.64(m,3H,芳香族),7.4
9(m,4H,芳香族),7.36(m,2H,芳香
族),7.10(m,2H,芳香族),6.97(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.27(s,1H,
H10),6.21(dd,J=8.8,8.8Hz,
1H,H13),5.76(dd,J=8.8,2.2
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.2H
z,1H,H2β),4.94(dd,J=9.3,
2.2Hz,1H,H5),4.75(dd,J=4.
4,2.2Hz,1H,H2' ),4.39(ddd,
J=11.0,6.6,3.9Hz,1H,H7),
4.30(d,J=8.8Hz,1H,H20α),
4.19(d,J=8.8Hz,1H,H20β),
3.79(d,J=7.2Hz,1H,H3),3.6
0(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),2.54
(m,1H,H6α),2.47(d,J=3.9H
z,1H,7OH),2.38(s,3H,4Ac),
2.30(m,2H,H14),2.28(s,3H,
10Ac),1.87(m,1H,H6β),1.78
(br s,3H,Me18),1.78(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.64(m,3H,芳香族),7.4
9(m,4H,芳香族),7.36(m,2H,芳香
族),7.10(m,2H,芳香族),6.97(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.27(s,1H,
H10),6.21(dd,J=8.8,8.8Hz,
1H,H13),5.76(dd,J=8.8,2.2
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.2H
z,1H,H2β),4.94(dd,J=9.3,
2.2Hz,1H,H5),4.75(dd,J=4.
4,2.2Hz,1H,H2' ),4.39(ddd,
J=11.0,6.6,3.9Hz,1H,H7),
4.30(d,J=8.8Hz,1H,H20α),
4.19(d,J=8.8Hz,1H,H20β),
3.79(d,J=7.2Hz,1H,H3),3.6
0(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),2.54
(m,1H,H6α),2.47(d,J=3.9H
z,1H,7OH),2.38(s,3H,4Ac),
2.30(m,2H,H14),2.28(s,3H,
10Ac),1.87(m,1H,H6β),1.78
(br s,3H,Me18),1.78(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0072】例19 N−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化51)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化51)の調製
【化51】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−ブロモベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(684mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロ
モベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フ
ルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物433mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−ブロモベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(684mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロ
モベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フ
ルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物433mgを生じた。
【0073】前の反応から得られた混合物433mgを
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質317m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニ
ル)タキソール187mg(69%)を生じ、これをメ
タノール/水から再晶出させた。 融点174.5°〜175.5℃;[α]25 Na−46.
9°(c0.00735、CHCl3 )。
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質317m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニ
ル)タキソール187mg(69%)を生じ、これをメ
タノール/水から再晶出させた。 融点174.5°〜175.5℃;[α]25 Na−46.
9°(c0.00735、CHCl3 )。
【0074】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.4(m,9H,芳香族),
7.10(dd,J=8.3,8.3Hz,2H,芳香
族),6.97(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.23(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.76(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.
75(dd,J=4.4,2.2Hz,1H,H2'
),4.39(m,1H,H7),4.31(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.19(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.59(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.54(m,1H,H6
α),2.47(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.36(s,3H,4Ac),2.30(m,
2H,H14α,H14β),2.24(s,3H,1
0Ac),1.88(m,1H,H6α),1.78
(br s,3H,Me18),1.74(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.4(m,9H,芳香族),
7.10(dd,J=8.3,8.3Hz,2H,芳香
族),6.97(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.23(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.76(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.
75(dd,J=4.4,2.2Hz,1H,H2'
),4.39(m,1H,H7),4.31(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.19(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.59(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.54(m,1H,H6
α),2.47(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.36(s,3H,4Ac),2.30(m,
2H,H14α,H14β),2.24(s,3H,1
0Ac),1.88(m,1H,H6α),1.78
(br s,3H,Me18),1.74(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0075】例20 N−デベンゾイル−N−(4−メチルベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化52)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化52)の調製
【化52】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メチルベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(592mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチ
ルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フ
ルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物335mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メチルベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(592mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチ
ルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フ
ルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物335mgを生じた。
【0076】前の反応から得られた混合物335mg
(0.30mモル)をアセトニトリル18ml及びピリ
ジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性
HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次い
で25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム
と酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸
発させて物質280mgを生じ、これをフラッシュクロ
マトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−(4
−メチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −
(4−フルオロフェニル)タキソール163mg(64
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点172°〜173℃;[α]25 Na−52.0°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.30mモル)をアセトニトリル18ml及びピリ
ジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水性
HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次い
で25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム
と酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を蒸
発させて物質280mgを生じ、これをフラッシュクロ
マトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−(4
−メチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −
(4−フルオロフェニル)タキソール163mg(64
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点172°〜173℃;[α]25 Na−52.0°(c
0.01、CHCl3 )。
【0077】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.61(m,3H,芳香族),7.4
8(m,4H,芳香族),7.18(m,2H,芳香
族),7.10(m,2H,芳香族),6.95(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.27(s,1H,
H10),6.21(dd,J=8.8,8.8Hz,
1H,H13),5.77(dd,J=8.8,2.2
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.2H
z,1H,H2β),4.94(dd,J=9.3,
1.7Hz,1H,H5),4.75(dd,J=4.
4,2.2Hz,1H,H2' ),4.39(ddd,
J=11.0,6.6,4.4Hz,1H,H7),
4.30(d,J=8.8Hz,1H,H20α),
4.19(d,J=8.8Hz,1H,H20β),
3.79(d,J=7.2Hz,1H,H3),3.6
7(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),2.54
(ddd,J=9.3,14.8,6.6Hz,1H,
H6α),2.46(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.37(s,3H,4Ac),2.36(s,
3H,ArMe),2.30(m,2H,H14),
2.23(s,3H,10Ac),1.87(ddd,
J=11.0,14.8,1.7Hz,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me1
9),1.22(s,3H,Me17),1.14
(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.61(m,3H,芳香族),7.4
8(m,4H,芳香族),7.18(m,2H,芳香
族),7.10(m,2H,芳香族),6.95(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.27(s,1H,
H10),6.21(dd,J=8.8,8.8Hz,
1H,H13),5.77(dd,J=8.8,2.2
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.2H
z,1H,H2β),4.94(dd,J=9.3,
1.7Hz,1H,H5),4.75(dd,J=4.
4,2.2Hz,1H,H2' ),4.39(ddd,
J=11.0,6.6,4.4Hz,1H,H7),
4.30(d,J=8.8Hz,1H,H20α),
4.19(d,J=8.8Hz,1H,H20β),
3.79(d,J=7.2Hz,1H,H3),3.6
7(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),2.54
(ddd,J=9.3,14.8,6.6Hz,1H,
H6α),2.46(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.37(s,3H,4Ac),2.36(s,
3H,ArMe),2.30(m,2H,H14),
2.23(s,3H,10Ac),1.87(ddd,
J=11.0,14.8,1.7Hz,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me1
9),1.22(s,3H,Me17),1.14
(s,3H,Me16)。
【0078】例21 N−デベンゾイル−N−(4−フルオロベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化53)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化53)の調製
【化53】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−フルオロベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(610mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フル
オロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
メトキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−フルオロベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(610mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フル
オロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
メトキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
【0079】前の反応から得られた混合物330mg
(0.292mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−フルオロベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−メトキシフェニル)タキソール155mg
(60%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点169°〜170℃;[α]25 Na−50.9°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.292mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−フルオロベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−メトキシフェニル)タキソール155mg
(60%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点169°〜170℃;[α]25 Na−50.9°(c
0.01、CHCl3 )。
【0080】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.14(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.57(m,7H,芳香族),7.0
6(m,2H,芳香族),6.94(m,2H,芳香
族),6.85(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.20(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.72(d
d,J=8.8,2.8Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.2Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.3,2.1Hz,1H,H5),4.
74(dd,J=4.9,2.8Hz,1H,H2'
),4.40(ddd,J=11.0,6.6,3.
9Hz,1H,H7),4.31(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.19(d,J=8.8H
z,1H,H20β),3.80(d,J=7.2H
z,1H,H3),3.79(s,3H,ArOM
e),3.51(d,J=4.9Hz,1H,2' O
H),2.54(m,1H,H6α),2.50(d,
J=3.9Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.31(m,2H,H14),2.2
4(s,3H,10Ac),1.87(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me1
9),1.24(s,3H,Me17),1.14
(s,3H,Me16)。
z)δ8.14(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.57(m,7H,芳香族),7.0
6(m,2H,芳香族),6.94(m,2H,芳香
族),6.85(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.20(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.72(d
d,J=8.8,2.8Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.2Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.3,2.1Hz,1H,H5),4.
74(dd,J=4.9,2.8Hz,1H,H2'
),4.40(ddd,J=11.0,6.6,3.
9Hz,1H,H7),4.31(d,J=8.8H
z,1H,H20α),4.19(d,J=8.8H
z,1H,H20β),3.80(d,J=7.2H
z,1H,H3),3.79(s,3H,ArOM
e),3.51(d,J=4.9Hz,1H,2' O
H),2.54(m,1H,H6α),2.50(d,
J=3.9Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.31(m,2H,H14),2.2
4(s,3H,10Ac),1.87(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
9(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me1
9),1.24(s,3H,Me17),1.14
(s,3H,Me16)。
【0081】例22 N−デベンゾイル−N−(4−メチルベンゾゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化54)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化54)の調製
【化54】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メチルベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(610mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチ
ルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−メ
トキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物325mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メチルベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(610mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メチ
ルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−メ
トキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物325mgを生じた。
【0082】前の反応から得られた混合物325mg
(0.289mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質265mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−メチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−メトキシフェニル)タキソール165mg(6
4%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点173°〜174℃;[α]25 Na−50.2°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.289mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質265mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−メチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−メトキシフェニル)タキソール165mg(6
4%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点173°〜174℃;[α]25 Na−50.2°(c
0.01、CHCl3 )。
【0083】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.61(m,3H,芳香族),7.5
1(m,2H,芳香族),7.40(m,2H,芳香
族),7.19(m,2H,芳香族),6.93(m,
2H,芳香族),6.86(d,J=8.8Hz,1
H,NH),6.27(s,1H,H10),6.21
(dd,J=8.8,8.8Hz,1H,H13),
5.70(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,H
3'),5.66(d,J=7.2Hz,1H,H2
β),4.94(dd,J=9.9,2.2Hz,1
H,H5),4.74(dd,J=5.5,2.8H
z,1H,H2' ),4.40(ddd,J=11.
0,6.5,3.8Hz,1H,H7),4.30
(d,J=8.8Hz,1H,H20α),4.19
(d,J=8.8Hz,1H,H20β),3.79
(d,J=7.2Hz,1H,H3),3.78(s,
3H,ArOMe),3.63(d,J=5.5Hz,
1H,2' OH),2.54(m,1H,H6α),
2.46(d,J=3.8Hz,1H,7OH),2.
38(s,3H,ArMe),2.37(s,3H,4
Ac),2.31(m,2H,H14),2.23
(s,3H,10Ac),1.88(m,1H,H6
β),1.80(br s,3H,Me18),1.8
0(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me1
9),1.23(s,3H,Me17),1.14
(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.61(m,3H,芳香族),7.5
1(m,2H,芳香族),7.40(m,2H,芳香
族),7.19(m,2H,芳香族),6.93(m,
2H,芳香族),6.86(d,J=8.8Hz,1
H,NH),6.27(s,1H,H10),6.21
(dd,J=8.8,8.8Hz,1H,H13),
5.70(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,H
3'),5.66(d,J=7.2Hz,1H,H2
β),4.94(dd,J=9.9,2.2Hz,1
H,H5),4.74(dd,J=5.5,2.8H
z,1H,H2' ),4.40(ddd,J=11.
0,6.5,3.8Hz,1H,H7),4.30
(d,J=8.8Hz,1H,H20α),4.19
(d,J=8.8Hz,1H,H20β),3.79
(d,J=7.2Hz,1H,H3),3.78(s,
3H,ArOMe),3.63(d,J=5.5Hz,
1H,2' OH),2.54(m,1H,H6α),
2.46(d,J=3.8Hz,1H,7OH),2.
38(s,3H,ArMe),2.37(s,3H,4
Ac),2.31(m,2H,H14),2.23
(s,3H,10Ac),1.88(m,1H,H6
β),1.80(br s,3H,Me18),1.8
0(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me1
9),1.23(s,3H,Me17),1.14
(s,3H,Me16)。
【0084】例23 N−デベンゾイル−N−(4−フルオロベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化55)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化55)の調製
【化55】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−フルオロベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(620mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フル
オロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−
クロロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物325mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−フルオロベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(620mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−フル
オロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−
クロロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物325mgを生じた。
【0085】前の反応から得られた混合物325mg
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−フルオロベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−クロロフェニル)タキソール161mg
(62%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点172°〜174℃;[α]25 Na−56.0°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−フルオロベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−クロロフェニル)タキソール161mg
(62%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点172°〜174℃;[α]25 Na−56.0°(c
0.01、CHCl3 )。
【0086】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.73(m,2H,芳香族),7.6
0(m,1H,芳香族),7.50(m,2H,芳香
族),7.38(m,4H,芳香族),7.06(m,
2H,芳香族),7.05(d,J=8.8Hz,1
H,NH),6.27(s,1H,H10),6.22
(dd,J=7.7,7.7Hz,1H,H13),
5.75(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,H
3'),5.65(d,J=7.1Hz,1H,H2
β),4.92(dd,J=9.3,1.6Hz,1
H,H5),4.75(dd,J=4.9,2.8H
z,1H,H2' ),4.41(m,1H,H7),
4.29(d,J=8.2Hz,1H,H20α),
4.17(d,J=8.2Hz,1H,H20β),
3.84(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),
3.78(d,J=7.1Hz,1H,H3),2.5
5(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.52
(m,1H,H6α),2.36(s,3H,4A
c),2.29(m,2H,H14),2.21(s,
3H,10Ac),1.86(m,1H,H6β),
1.79(br s,3H,Me18),1.78
(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.24(s,3H,Me17),1.12
(s,3H,Me16)。
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.73(m,2H,芳香族),7.6
0(m,1H,芳香族),7.50(m,2H,芳香
族),7.38(m,4H,芳香族),7.06(m,
2H,芳香族),7.05(d,J=8.8Hz,1
H,NH),6.27(s,1H,H10),6.22
(dd,J=7.7,7.7Hz,1H,H13),
5.75(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,H
3'),5.65(d,J=7.1Hz,1H,H2
β),4.92(dd,J=9.3,1.6Hz,1
H,H5),4.75(dd,J=4.9,2.8H
z,1H,H2' ),4.41(m,1H,H7),
4.29(d,J=8.2Hz,1H,H20α),
4.17(d,J=8.2Hz,1H,H20β),
3.84(d,J=4.4Hz,1H,2' OH),
3.78(d,J=7.1Hz,1H,H3),2.5
5(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.52
(m,1H,H6α),2.36(s,3H,4A
c),2.29(m,2H,H14),2.21(s,
3H,10Ac),1.86(m,1H,H6β),
1.79(br s,3H,Me18),1.78
(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.24(s,3H,Me17),1.12
(s,3H,Me16)。
【0087】例24 N−デベンゾイル−N−(4−クロロベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化56)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化56)の調製
【化56】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−クロロベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニル)
アゼチジン−2−オン(640mg、1.43mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエ
チルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロロベン
ゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフ
ェニル)タキソール及び少量の(2' S、3' R)異性
体を含有する混合物335mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−クロロベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニル)
アゼチジン−2−オン(640mg、1.43mモル)
をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下した。溶
液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後に、A
cOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加えた。
その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチル/ヘ
キサン60/40との間で分配させた。有機層を蒸発さ
せて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過して精
製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)トリエ
チルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロロベン
ゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフ
ェニル)タキソール及び少量の(2' S、3' R)異性
体を含有する混合物335mgを生じた。
【0088】前の反応から得られた混合物335mg
(0.291mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質270mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−クロロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−クロロフェニル)タキソール158mg(60
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点184°〜185℃;[α]25 Na−52.5°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.291mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質270mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−クロロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−クロロフェニル)タキソール158mg(60
%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させた。 融点184°〜185℃;[α]25 Na−52.5°(c
0.01、CHCl3 )。
【0089】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.51(m,11H,芳香族),6.
98(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,H10),6.22(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.76(dd,J=
8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.67(d,
J=7.2Hz,1H,H2β),4.94(dd,J
=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.76(d
d,J=5.0,2.2Hz,1H,H2' ),4.3
9(ddd,J=10.8,6.5,4.4Hz,1
H,H7),4.30(d,J=8.8Hz,1H,H
20α),4.19(d,J=8.8Hz,1H,H2
0β),3.79(d,J=7.2Hz,1H,H
3),3.68(d,J=5.0Hz,1H,2'O
H),2.54(ddd,J=9.9,14.8,6.
5Hz,1H,H6α),2.47(d,J=4.4H
z,1H,7OH),2.37(s,3H,4Ac),
2.30(m,2H,H14),2.23(s,3H,
10Ac),1.87(ddd,J=10.8,14.
8,2.2Hz,1H,H6β),1.84(br
s,3H,Me18),1.79(s,1H,10
H),1.68(s,3H,Me19),1.22
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.51(m,11H,芳香族),6.
98(d,J=8.8Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,H10),6.22(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.76(dd,J=
8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.67(d,
J=7.2Hz,1H,H2β),4.94(dd,J
=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.76(d
d,J=5.0,2.2Hz,1H,H2' ),4.3
9(ddd,J=10.8,6.5,4.4Hz,1
H,H7),4.30(d,J=8.8Hz,1H,H
20α),4.19(d,J=8.8Hz,1H,H2
0β),3.79(d,J=7.2Hz,1H,H
3),3.68(d,J=5.0Hz,1H,2'O
H),2.54(ddd,J=9.9,14.8,6.
5Hz,1H,H6α),2.47(d,J=4.4H
z,1H,7OH),2.37(s,3H,4Ac),
2.30(m,2H,H14),2.23(s,3H,
10Ac),1.87(ddd,J=10.8,14.
8,2.2Hz,1H,H6β),1.84(br
s,3H,Me18),1.79(s,1H,10
H),1.68(s,3H,Me19),1.22
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0090】例25 N−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化57)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)タ
キソール(化57)の調製
【化57】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−ブロモベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニル)
アゼチジン−2−オン(354mg、0.715mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロ
モベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−ク
ロロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物355mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−ブロモベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニル)
アゼチジン−2−オン(354mg、0.715mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロ
モベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−ク
ロロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物355mgを生じた。
【0091】前の反応から得られた混合物355mgを
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質280m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)
タキソール171mg(62%)を生じ、これをメタノ
ール/水から再晶出させた。 融点181°〜183.5℃;[α]25 Na−52.8°
(c0.0064、CHCl3 )。
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質280m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)
タキソール171mg(62%)を生じ、これをメタノ
ール/水から再晶出させた。 融点181°〜183.5℃;[α]25 Na−52.8°
(c0.0064、CHCl3 )。
【0092】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.65−7.3(m,11H,芳香
族),7.03(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.22(dd,J=
9.3,9.3Hz,1H,H13),5.75(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
6(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.93
(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.
75(dd,J=5.0,2.2Hz,1H,H2'
),4.40(m,1H,H7),4.30(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.18(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.77(m,2H,
H3,2' OH),2.54(m,1H,H6α),
2.52(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.
36(s,3H,4Ac),2.29(m,2H,H1
4α,H14β),2.22(s,3H,10Ac),
1.87(m,1H,H6α),1.79(br s,
3H,Me18),1.73(s,1H,10H),
1.67(s,3H,Me19),1.21(s,3
H,Me17),1.13(s,3H,Me16)。
z)δ8.12(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.65−7.3(m,11H,芳香
族),7.03(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.22(dd,J=
9.3,9.3Hz,1H,H13),5.75(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
6(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.93
(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.
75(dd,J=5.0,2.2Hz,1H,H2'
),4.40(m,1H,H7),4.30(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.18(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.77(m,2H,
H3,2' OH),2.54(m,1H,H6α),
2.52(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.
36(s,3H,4Ac),2.29(m,2H,H1
4α,H14β),2.22(s,3H,10Ac),
1.87(m,1H,H6α),1.79(br s,
3H,Me18),1.73(s,1H,10H),
1.67(s,3H,Me19),1.21(s,3
H,Me17),1.13(s,3H,Me16)。
【0093】例26 N−デベンゾイル−N−(4−t−ブチルベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)
タキソール(化58)の調製
−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニル)
タキソール(化58)の調製
【化58】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−t−ブチルベンゾイル)−
3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(675mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−
ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4
−クロロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物317mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−t−ブチルベンゾイル)−
3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−クロロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(675mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−
ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4
−クロロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物317mgを生じた。
【0094】前の反応から得られた混合物317mgを
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質354m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−t−ブチルベンゾイ
ル)−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニ
ル)タキソール186mg(69%)を生じ、これをメ
タノール/水から再晶出させた。 融点176.5°〜178℃;[α]25 Na−51.8°
(c0.00985、CHCl3 )。
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質354m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−t−ブチルベンゾイ
ル)−3' −デスフェニル−3' −(4−クロロフェニ
ル)タキソール186mg(69%)を生じ、これをメ
タノール/水から再晶出させた。 融点176.5°〜178℃;[α]25 Na−51.8°
(c0.00985、CHCl3 )。
【0095】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.14(d,J=8.8Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,11H,芳香
族),6.94(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.24(dd,J=
8.3,8.3Hz,1H,H13),5.78(d
d,J=9.3,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.95
(dd,J=8.8,1.1Hz,1H,H5),4.
76(dd,J=5.0,2.2Hz,1H,H2'
),4.40(m,1H,H7),4.31(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.20(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.80(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.64(d,J=5.0
Hz,1H,2' OH),2.55(m,1H,H6
α),2.46(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.38(s,3H,4Ac),2.32(m,
2H,H14α,H14β),2.23(s,3H,1
0Ac),1.88(m,1H,H6α),1.82
(br s,3H,Me18),1.77(s,1H,
10H),1.67(s,3H,Me19),1.30
(s,3H,t−Bu),1.23(s,3H,Me1
7),1.14(s,3H,Me16)。
z)δ8.14(d,J=8.8Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,11H,芳香
族),6.94(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.24(dd,J=
8.3,8.3Hz,1H,H13),5.78(d
d,J=9.3,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.95
(dd,J=8.8,1.1Hz,1H,H5),4.
76(dd,J=5.0,2.2Hz,1H,H2'
),4.40(m,1H,H7),4.31(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.20(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.80(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.64(d,J=5.0
Hz,1H,2' OH),2.55(m,1H,H6
α),2.46(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.38(s,3H,4Ac),2.32(m,
2H,H14α,H14β),2.23(s,3H,1
0Ac),1.88(m,1H,H6α),1.82
(br s,3H,Me18),1.77(s,1H,
10H),1.67(s,3H,Me19),1.30
(s,3H,t−Bu),1.23(s,3H,Me1
7),1.14(s,3H,Me16)。
【0096】例27 N−デベンゾイル−N−(4−t−ブチルベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニ
ル)タキソール(化59)の調製
−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニ
ル)タキソール(化59)の調製
【化59】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−t−ブチルベンゾイル)−
3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェ
ニル)アゼチジン−2−オン(650mg、1.43m
モル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−
ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4
−フルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−t−ブチルベンゾイル)−
3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェ
ニル)アゼチジン−2−オン(650mg、1.43m
モル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−
ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4
−フルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
【0097】前の反応から得られた混合物330mg
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−t−ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−フルオロフェニル)タキソール168mg
(64%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点180°〜182℃;[α]25 Na−46.3°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質260mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−t−ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−フルオロフェニル)タキソール168mg
(64%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点180°〜182℃;[α]25 Na−46.3°(c
0.01、CHCl3 )。
【0098】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.67(m,2H,芳香族),7.6
0(m,1H,芳香族),7.46(m,6H,芳香
族),7.08(m,2H,芳香族),7.00(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.27(s,1H,
H10),6.23(dd,J=8.8,8.8Hz,
1H,H13),5.76(dd,J=8.8,2.7
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.1H
z,1H,H2β),4.94(dd,J=9.3,
1.7Hz,1H,H5),4.75(dd,J=4.
9,2.7Hz,1H,H2' ),4.39(m,1
H,H7),4.30(d,J=8.2Hz,1H,H
20α),4.22(d,J=8.2Hz,1H,H2
0β),3.78(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.55(d,J=4.9Hz,1H,2' O
H),2.56(m,1H,H6α),2.50(d,
J=4.4Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.30(m,2H,H14),2.2
2(s,3H,10Ac),1.88(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
5(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.29(s,9H,Ar tBu),1.22
(s,3H,Me17),1.13(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.67(m,2H,芳香族),7.6
0(m,1H,芳香族),7.46(m,6H,芳香
族),7.08(m,2H,芳香族),7.00(d,
J=8.8Hz,1H,NH),6.27(s,1H,
H10),6.23(dd,J=8.8,8.8Hz,
1H,H13),5.76(dd,J=8.8,2.7
Hz,1H,H3' ),5.67(d,J=7.1H
z,1H,H2β),4.94(dd,J=9.3,
1.7Hz,1H,H5),4.75(dd,J=4.
9,2.7Hz,1H,H2' ),4.39(m,1
H,H7),4.30(d,J=8.2Hz,1H,H
20α),4.22(d,J=8.2Hz,1H,H2
0β),3.78(d,J=7.1Hz,1H,H
3),3.55(d,J=4.9Hz,1H,2' O
H),2.56(m,1H,H6α),2.50(d,
J=4.4Hz,1H,7OH),2.37(s,3
H,4Ac),2.30(m,2H,H14),2.2
2(s,3H,10Ac),1.88(m,1H,H6
β),1.79(br s,3H,Me18),1.7
5(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me1
9),1.29(s,9H,Ar tBu),1.22
(s,3H,Me17),1.13(s,3H,Me1
6)。
【0099】例28 N−デベンゾイル−N−(4−メトキシベンゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化60)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェニル)
タキソール(化60)の調製
【化60】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メトキシベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(614mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メト
キシベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
フルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物362mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.175mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メトキシベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−フルオロフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(614mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メト
キシベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
フルオロフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物362mgを生じた。
【0100】前の反応から得られた混合物362mgを
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質269m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−メトキシベンゾイ
ル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェ
ニル)タキソール183mg(71%)を生じ、これを
メタノール/水から再晶出させた。 融点172.5°〜174.5℃;[α]25 Na−47.
0°(c0.0044、CHCl3 )。
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質269m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−メトキシベンゾイ
ル)−3' −デスフェニル−3' −(4−フルオロフェ
ニル)タキソール183mg(71%)を生じ、これを
メタノール/水から再晶出させた。 融点172.5°〜174.5℃;[α]25 Na−47.
0°(c0.0044、CHCl3 )。
【0101】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.4(m,9H,芳香族),
7.10(dd,J=8.8,8.8Hz,2H,芳香
族),6.97(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.23(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.76(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.
75(dd,J=4.4,2.2Hz,1H,H2'
),4.39(m,1H,H7),4.31(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.19(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.59(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.54(m,1H,H6
α),2.47(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.36(s,3H,4Ac),2.30(m,
2H,H14α,H14β),2.24(s,3H,1
0Ac),1.88(m,1H,H6α),1.78
(br s,3H,Me18),1.74(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.4(m,9H,芳香族),
7.10(dd,J=8.8,8.8Hz,2H,芳香
族),6.97(d,J=8.8Hz,1H,NH),
6.27(s,1H,H10),6.23(dd,J=
8.8,8.8Hz,1H,H13),5.76(d
d,J=8.8,2.2Hz,1H,H3' ),5.6
7(d,J=7.1Hz,1H,H2β),4.94
(dd,J=9.9,2.2Hz,1H,H5),4.
75(dd,J=4.4,2.2Hz,1H,H2'
),4.39(m,1H,H7),4.31(d,J
=8.5Hz,1H,H20α),4.19(d,J=
8.5Hz,1H,H20β),3.79(d,J=
7.1Hz,1H,H3),3.59(d,J=4.4
Hz,1H,2' OH),2.54(m,1H,H6
α),2.47(d,J=4.4Hz,1H,7O
H),2.36(s,3H,4Ac),2.30(m,
2H,H14α,H14β),2.24(s,3H,1
0Ac),1.88(m,1H,H6α),1.78
(br s,3H,Me18),1.74(s,1H,
10H),1.68(s,3H,Me19),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0102】例29 N−デベンゾイル−N−(4−クロロベンゾゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化61)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化61)の調製
【化61】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−クロロベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(638mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロ
ロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−メ
トキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物328mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−クロロベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(638mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−クロ
ロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−メ
トキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物328mgを生じた。
【0103】前の反応から得られた混合物328mg
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質270mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−クロロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−メトキシフェニル)タキソール170mg(6
5%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点169°〜171℃;[α]25 Na−51.1°(c
0.035、CHCl3)。
(0.286mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質270mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−クロロベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'
−(4−メトキシフェニル)タキソール170mg(6
5%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出させ
た。 融点169°〜171℃;[α]25 Na−51.1°(c
0.035、CHCl3)。
【0104】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.65(d,J=8.2Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.51(m,2H,芳香
族),7.36(m,5H,芳香族),6.91(m,
2H,芳香族),6.90(d,J=8.2Hz,1
H,NH),6.26(s,1H,H10),6.21
(dd,J=7.7,8.9Hz,1H,H13),
5.69(dd,J=8.2,2.8Hz,1H,H
3' ),5.67(d,J=6.6Hz,1H,H2
β),4.94(dd,J=9.9,2.2Hz,1
H,H5),4.74(dd,J=4.9,2.8H
z,1H,H2' ),4.39(ddd,J=11.
0,6.6,3.8Hz,1H,H7),4.30
(d,J=8.2Hz,1H,H20α),4.19
(d,J=8.2Hz,1H,H20β),3.79
(d,J=6.6Hz,1H,H3),3.79(s,
3H,ArOMe),3.57(d,J=4.9Hz,
1H,2' OH),2.53(ddd,J=9.9,1
4.4,6.6Hz,1H,H6α),2.47(d,
J=3.8Hz,1H,7OH),2.36(s,3
H,4Ac),2.33(m,2H,H14),2.2
3(s,3H,10Ac),1.88(ddd,J=1
1.0,14.4,2.2Hz,1H,H6β),1.
79(br s,3H,Me18),1.78(s,1
H,10H),1.68(s,3H,Me19),1.
23(s,3H,Me17),1.14(s,3H,M
e16)。
z)δ8.12(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.65(d,J=8.2Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.51(m,2H,芳香
族),7.36(m,5H,芳香族),6.91(m,
2H,芳香族),6.90(d,J=8.2Hz,1
H,NH),6.26(s,1H,H10),6.21
(dd,J=7.7,8.9Hz,1H,H13),
5.69(dd,J=8.2,2.8Hz,1H,H
3' ),5.67(d,J=6.6Hz,1H,H2
β),4.94(dd,J=9.9,2.2Hz,1
H,H5),4.74(dd,J=4.9,2.8H
z,1H,H2' ),4.39(ddd,J=11.
0,6.6,3.8Hz,1H,H7),4.30
(d,J=8.2Hz,1H,H20α),4.19
(d,J=8.2Hz,1H,H20β),3.79
(d,J=6.6Hz,1H,H3),3.79(s,
3H,ArOMe),3.57(d,J=4.9Hz,
1H,2' OH),2.53(ddd,J=9.9,1
4.4,6.6Hz,1H,H6α),2.47(d,
J=3.8Hz,1H,7OH),2.36(s,3
H,4Ac),2.33(m,2H,H14),2.2
3(s,3H,10Ac),1.88(ddd,J=1
1.0,14.4,2.2Hz,1H,H6β),1.
79(br s,3H,Me18),1.78(s,1
H,10H),1.68(s,3H,Me19),1.
23(s,3H,Me17),1.14(s,3H,M
e16)。
【0105】例30 N−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾゾイル)−
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化62)の調製
3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニル)
タキソール(化62)の調製
【化62】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−ブロモベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(696mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロ
モベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−メ
トキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物321mgを生じた。
0.285mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−ブロモベンゾイル)−3−
トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(696mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−ブロ
モベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4−メ
トキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、3'
R)異性体を含有する混合物321mgを生じた。
【0106】前の反応から得られた混合物351mgを
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質320m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニ
ル)タキソール189mg(69%)を生じ、これをメ
タノール/水から再晶出させた。 融点173.5°〜176℃;[α]25 Na−48.9°
(c0.0065、CHCl3 )。
アセトニトリル12ml及びピリジン0.6mlに溶解
した0℃の溶液に、48%水性HF1.8mlを加え
た。混合物を0℃で3時間、次いで25℃で13時間攪
拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で
分配させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて物質320m
gを生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製
してN−デベンゾイル−N−(4−ブロモベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニ
ル)タキソール189mg(69%)を生じ、これをメ
タノール/水から再晶出させた。 融点173.5°〜176℃;[α]25 Na−48.9°
(c0.0065、CHCl3 )。
【0107】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,9H,芳香族),
6.93(d,J=8.8Hz,2H,芳香族),6.
93(d,J=9.3Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,H10),6.21(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.68(m,2H,H
3' ,H2β),4.94(dd,J=8.8,1.7
Hz,1H,H5),4.74(dd,J=4.9,
2.8Hz,1H,H2' ),4.40(m,1H,H
7),4.31(d,J=8.2Hz,1H,H20
α),4.19(d,J=8.2Hz,1H,H20
β),3.80(d,J=7.1Hz,1H,H3),
3.80(s,3H,ArOMe),3.51(d,J
=4.9Hz,1H,2' OH),2.54(m,1
H,H6α),2.46(d,J=4.4Hz,1H,
7OH),2.37(s,3H,4Ac),2.31
(m,2H,H14α,H14β),2.24(s,3
H,10Ac),1.87(m,1H,H6β),1.
79(brs,3H,Me18),1.74(s,1
H,10H),1.68(s,3H,Me19),1.
23(s,3H,Me17),1.14(s,3H,M
e16)。
z)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.7−7.3(m,9H,芳香族),
6.93(d,J=8.8Hz,2H,芳香族),6.
93(d,J=9.3Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,H10),6.21(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.68(m,2H,H
3' ,H2β),4.94(dd,J=8.8,1.7
Hz,1H,H5),4.74(dd,J=4.9,
2.8Hz,1H,H2' ),4.40(m,1H,H
7),4.31(d,J=8.2Hz,1H,H20
α),4.19(d,J=8.2Hz,1H,H20
β),3.80(d,J=7.1Hz,1H,H3),
3.80(s,3H,ArOMe),3.51(d,J
=4.9Hz,1H,2' OH),2.54(m,1
H,H6α),2.46(d,J=4.4Hz,1H,
7OH),2.37(s,3H,4Ac),2.31
(m,2H,H14α,H14β),2.24(s,3
H,10Ac),1.87(m,1H,H6β),1.
79(brs,3H,Me18),1.74(s,1
H,10H),1.68(s,3H,Me19),1.
23(s,3H,Me17),1.14(s,3H,M
e16)。
【0108】例31 N−デベンゾイル−N−(4−t−ブチルベンゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニ
ル)タキソール(化63)の調製
−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニ
ル)タキソール(化63)の調製
【化63】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−t−ブチルベンゾイル)−
3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェ
ニル)アゼチジン−2−オン(670mg、1.43m
モル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−
ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4
−メトキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物340mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−t−ブチルベンゾイル)−
3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェ
ニル)アゼチジン−2−オン(670mg、1.43m
モル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−t−
ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−3' −(4
−メトキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物340mgを生じた。
【0109】前の反応から得られた混合物340mg
(0.291mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質275mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−t−ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−メトキシフェニル)タキソール188mg
(70%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点184°〜185℃;[α]25 Na−50.4°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.291mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質275mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−t−ブチルベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−メトキシフェニル)タキソール188mg
(70%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点184°〜185℃;[α]25 Na−50.4°(c
0.01、CHCl3 )。
【0110】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.53(m,9H,芳香族),6.9
2(m,2H,芳香族),6.88(d,J=8.8H
z,1H,NH),6.27(s,1H,H10),
6.21(dd,J=8.8,8.8Hz,1H,H1
3),5.72(dd,J=8.8,2.8Hz,1
H,H3' ),5.67(d,J=7.1Hz,1H,
H2β),4.95(dd,J=9.8,2.2Hz,
1H,H5),4.74(dd,J=5.5,2.8H
z,1H,H2' ),4.40(ddd,J=11.
0,6.6,3.8Hz,1H,H7),4.30
(d,J=8.4Hz,1H,H20α),4.19
(d,J=8.4Hz,1H,H20β),3.80
(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.79(s,
3H,ArOMe),3.63(d,J=5.5Hz,
1H,2' OH),2.54(m,1H,H6α),
2.46(d,J=3.8Hz,1H,7OH),2.
38(s,3H,4Ac),2.32(m,2H,H1
4),2.23(s,3H,10Ac),1.87(d
dd,J=11.0,14.7,2.2Hz,1H,H
6β),1.81(br s,3H,Me18),1.
80(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me
19),1.30(s,9H,Ar tBu),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.53(m,9H,芳香族),6.9
2(m,2H,芳香族),6.88(d,J=8.8H
z,1H,NH),6.27(s,1H,H10),
6.21(dd,J=8.8,8.8Hz,1H,H1
3),5.72(dd,J=8.8,2.8Hz,1
H,H3' ),5.67(d,J=7.1Hz,1H,
H2β),4.95(dd,J=9.8,2.2Hz,
1H,H5),4.74(dd,J=5.5,2.8H
z,1H,H2' ),4.40(ddd,J=11.
0,6.6,3.8Hz,1H,H7),4.30
(d,J=8.4Hz,1H,H20α),4.19
(d,J=8.4Hz,1H,H20β),3.80
(d,J=7.1Hz,1H,H3),3.79(s,
3H,ArOMe),3.63(d,J=5.5Hz,
1H,2' OH),2.54(m,1H,H6α),
2.46(d,J=3.8Hz,1H,7OH),2.
38(s,3H,4Ac),2.32(m,2H,H1
4),2.23(s,3H,10Ac),1.87(d
dd,J=11.0,14.7,2.2Hz,1H,H
6β),1.81(br s,3H,Me18),1.
80(s,1H,10H),1.68(s,3H,Me
19),1.30(s,9H,Ar tBu),1.23
(s,3H,Me17),1.14(s,3H,Me1
6)。
【0111】例32 N−デベンゾイル−N−(4−メトキシベンゾゾイル)
−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニ
ル)タキソール(化64)の調製
−3' −デスフェニル−3' −(4−メトキシフェニ
ル)タキソール(化64)の調製
【化64】 7−トリエチルシリルバッカチンIII(200mg、
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メトキシベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(630mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メト
キシベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
メトキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
0.286mモル)をTHF2mlに溶解した−45℃
の溶液に、nBuLiをヘキサンに溶解した1.63M
溶液0.174mlを滴下した。−45℃で0.5時間
した後に、シス−1ー(4−メトキシベンゾイル)−3
−トリエチルシリルオキシ−4−(4−メトキシフェニ
ル)アゼチジン−2−オン(630mg、1.43mモ
ル)をTHF2mlに溶解した溶液を混合物に滴下し
た。溶液を暖めて0℃にし、その温度に1時間保った後
に、AcOHをTHFに溶解した10%溶液1mlを加
えた。その混合物を、飽和水性NaHCO3 と酢酸エチ
ル/ヘキサン60/40との間で分配させた。有機層を
蒸発させて残分を生じ、これをシリカゲルに通してろ過
して精製して(2' R、3' S)−2' 、7−(ビス)
トリエチルシリル−N−デベンゾイル−N−(4−メト
キシベンゾイル)−3' −デスフェニル−3'−(4−
メトキシフェニル)タキソール及び少量の(2' S、
3' R)異性体を含有する混合物330mgを生じた。
【0112】前の反応から得られた混合物330mg
(0.289mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−メトキシベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−メトキシフェニル)タキソール183mg
(70%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点174°〜175℃;[α]25 Na−50.6°(c
0.01、CHCl3 )。
(0.289mモル)をアセトニトリル18ml及びピ
リジン0.93mlに溶解した0℃の溶液に、48%水
性HF2.8mlを加えた。混合物を0℃で3時間、次
いで25℃で13時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル溶液を
蒸発させて物質255mgを生じ、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してN−デベンゾイル−N−
(4−メトキシベンゾイル)−3' −デスフェニル−
3' −(4−メトキシフェニル)タキソール183mg
(70%)を生じ、これをメタノール/水から再晶出さ
せた。 融点174°〜175℃;[α]25 Na−50.6°(c
0.01、CHCl3 )。
【0113】1 H NMR(CDCl3 ,300MH
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.69(d,J=8.8Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.62(m,1H,芳香
族),7.51(m,2H,芳香族),7.39(m,
2H,芳香族),6.90(m,4H,芳香族),6.
82(d,J=8.2Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,H10),6.20(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.69(dd,J=
8.2,2.7Hz,1H,H3' ),5.67(d,
J=6.6Hz,1H,H2β),4.95(dd,J
=7.7,1.6Hz,1H,H5),4.73(d
d,J=5.5,2.7Hz,1H,H2' ),4.4
0(ddd,J=11.0,6.6,4.4Hz,1
H,H7),4.30(d,J=8.24Hz,1H,
H20α),4.19(d,J=8.24Hz,1H,
H20β),3.81(s,3H,ArOMe),3.
80(d,J=6.6Hz,1H,H3),3.78
(s,3H,ArOMe),3.71(d,J=5.5
Hz,1H,2' OH),2.54(ddd,J=7.
7,14.3,6.6Hz,1H,H6α),2.47
(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.37
(s,3H,4Ac),2.31(m,2H,H1
4),2.23(s,3H,10Ac),1.89(d
dd,J=11.0,14.3,1.6Hz,1H,H
6β),1.79(br s,3H,Me18),1.
69(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me
19),1.23(s,3H,Me17),1.13
(s,3H,Me16)。
z)δ8.13(d,J=7.1Hz,2H,ベンゾエ
ートオルト),7.69(d,J=8.8Hz,2H,
ベンズアミドオルト),7.62(m,1H,芳香
族),7.51(m,2H,芳香族),7.39(m,
2H,芳香族),6.90(m,4H,芳香族),6.
82(d,J=8.2Hz,1H,NH),6.27
(s,1H,H10),6.20(dd,J=8.8,
8.8Hz,1H,H13),5.69(dd,J=
8.2,2.7Hz,1H,H3' ),5.67(d,
J=6.6Hz,1H,H2β),4.95(dd,J
=7.7,1.6Hz,1H,H5),4.73(d
d,J=5.5,2.7Hz,1H,H2' ),4.4
0(ddd,J=11.0,6.6,4.4Hz,1
H,H7),4.30(d,J=8.24Hz,1H,
H20α),4.19(d,J=8.24Hz,1H,
H20β),3.81(s,3H,ArOMe),3.
80(d,J=6.6Hz,1H,H3),3.78
(s,3H,ArOMe),3.71(d,J=5.5
Hz,1H,2' OH),2.54(ddd,J=7.
7,14.3,6.6Hz,1H,H6α),2.47
(d,J=4.4Hz,1H,7OH),2.37
(s,3H,4Ac),2.31(m,2H,H1
4),2.23(s,3H,10Ac),1.89(d
dd,J=11.0,14.3,1.6Hz,1H,H
6β),1.79(br s,3H,Me18),1.
69(s,1H,10H),1.67(s,3H,Me
19),1.23(s,3H,Me17),1.13
(s,3H,Me16)。
【0114】例33 前の例からの化合物を用い、実質的にParness
等、J.Cell Biology 91:479〜4
87頁(1981)に記載されている通りにして、チュ
ーブリン結合アセイを行ないかつタキソール及びタキソ
テレに比べた。結果を表1に提示する。
等、J.Cell Biology 91:479〜4
87頁(1981)に記載されている通りにして、チュ
ーブリン結合アセイを行ないかつタキソール及びタキソ
テレに比べた。結果を表1に提示する。
【表1】
【0115】例34 National Cancer Institute
から入手し得るヒト癌細胞株(HCT 116)、及び
タキソールを含む、種々の疎水性剤に耐性のマルチドラ
ッグ耐性細胞株(HCT/VM46)に関し、IC50デ
ータをインビトロで得た。HCT116及びHCT V
M46ヒト結腸癌腫細胞における細胞毒性作用を、XT
T(2、3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−ス
ルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニ
ル]−2H−テトラゾリウムヒドロキシドアセイ(Sc
udiero等、「Evaluation of a
soluble tetrazolium/forma
zan assay forcell growth
and drug sensitivity incu
lture using human and oth
er tumorcell lines」、Cance
r Res.48:4827〜4833頁、1988)
によって評価した。細胞を96ウエルマイクロフィルタ
ープレートにおいて4000細胞/ウエルで平板培養
し、24時間した後に、薬剤を加え、階段希釈した。細
胞を37℃で72時間インキュベートし、テトラゾリウ
ム染料XTTを加えた。生細胞中のデヒドロゲナーゼ酵
素はXTTを還元して分光測光法により定量することが
できる450nmにおける光を吸収する形態にさせる。
吸光度が大きい程、生細胞の数が多くなる。結果を、細
胞増殖(すなわち、450nmにおける吸光度)を未処
理の対照細胞の増殖の50%に抑制するのに要する薬剤
濃度であるIC50として表わす。結果を表2に提示す
る。
から入手し得るヒト癌細胞株(HCT 116)、及び
タキソールを含む、種々の疎水性剤に耐性のマルチドラ
ッグ耐性細胞株(HCT/VM46)に関し、IC50デ
ータをインビトロで得た。HCT116及びHCT V
M46ヒト結腸癌腫細胞における細胞毒性作用を、XT
T(2、3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−ス
ルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニ
ル]−2H−テトラゾリウムヒドロキシドアセイ(Sc
udiero等、「Evaluation of a
soluble tetrazolium/forma
zan assay forcell growth
and drug sensitivity incu
lture using human and oth
er tumorcell lines」、Cance
r Res.48:4827〜4833頁、1988)
によって評価した。細胞を96ウエルマイクロフィルタ
ープレートにおいて4000細胞/ウエルで平板培養
し、24時間した後に、薬剤を加え、階段希釈した。細
胞を37℃で72時間インキュベートし、テトラゾリウ
ム染料XTTを加えた。生細胞中のデヒドロゲナーゼ酵
素はXTTを還元して分光測光法により定量することが
できる450nmにおける光を吸収する形態にさせる。
吸光度が大きい程、生細胞の数が多くなる。結果を、細
胞増殖(すなわち、450nmにおける吸光度)を未処
理の対照細胞の増殖の50%に抑制するのに要する薬剤
濃度であるIC50として表わす。結果を表2に提示す
る。
【0116】
【表2】
【0117】数が小さい程、活性が大きいことを示す。
上記を鑑みると、発明のいくつかの目的が達成されるこ
とが分かるものと思う。上記の組成物において、種々の
変更を発明の範囲から逸脱しないで為し得るから、上記
の記載に含まれるあらゆるものは、例示と解釈すべきで
あって、制限する意味で解釈すべきでない。
上記を鑑みると、発明のいくつかの目的が達成されるこ
とが分かるものと思う。上記の組成物において、種々の
変更を発明の範囲から逸脱しないで為し得るから、上記
の記載に含まれるあらゆるものは、例示と解釈すべきで
あって、制限する意味で解釈すべきでない。
フロントページの続き (72)発明者 ホサイン・ナディザデ アメリカ合衆国フロリダ州タラハシー、 イースト・ポール・ディラク・ドライブ 2035 (72)発明者 セオクチャン・キム アメリカ合衆国フロリダ州タラハシー、 イースト・ポール・ディラク・ドライブ 2035 (56)参考文献 特開 平3−86860(JP,A) 特表 平6−504771(JP,A) 国際公開89/8453(WO,A1) J.Med.Chem.,Vol. 32,No.4,p.788−792(1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 305/00 - 305/14 A61K 31/00 - 31/36 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (7)
- 【請求項1】 下記式のタキサン誘導体: 【化1】 式中、R1及びR3は独立にフェニル、ナフチル、C6
H5CHCH−、及び下記より選ばれる、 【化2】 但し、R1及びR3は両方ともフェニルにはならない; QはCH3−、(CH3)3C−、CH3O−、Cl、B
r、F又はNO2であり; Zは−OT1であり; T1は水素或は−COT2であり; T2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、C2〜C6アルキニル或は単環式アリールであり; Acはアセチルであり;そしてE1及びE2は水素であ
る。 - 【請求項2】 R1がフェニルである請求項1のタキサ
ン誘導体。 - 【請求項3】 R1がフェニルであり、Zが−OCOC
H3であり、タキサンが2’R、3’S立体配置を有す
る請求項1のタキサン誘導体。 - 【請求項4】 請求項1のタキサン誘導体及び一種或は
それ以上の薬理学的に許容し得る、不活性な或は生理学
的に活性な希釈剤或は補助剤を含有する腫瘍治療用薬剤
組成物。 - 【請求項5】 R1がフェニルである、請求項1のタキ
サン誘導体を含む請求項4の組成物。 - 【請求項6】 R1がフェニルであり、Zが−OCOC
H3であり、E1及びE2が水素である、請求項1のタ
キサン誘導体を含む請求項4の組成物。 - 【請求項7】 R1がフェニルであり、Zが−OCOC
H3であり、E1及びE2が水素であり、タキサンが
2’R、3’S立体配置を有する、請求項1のタキサン
誘導体を含む請求項4の組成物。
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