HU215110B - Eljárás szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215110B HU215110B HU9203024A HU9203024A HU215110B HU 215110 B HU215110 B HU 215110B HU 9203024 A HU9203024 A HU 9203024A HU 9203024 A HU9203024 A HU 9203024A HU 215110 B HU215110 B HU 215110B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- taxol
- aromatic
- ethyl acetate
- mmol
- thf
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 β-lactam compound Chemical class 0.000 claims description 78
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 241000366596 Osiris Species 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 288
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 64
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 48
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 39
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 241001608711 Melo Species 0.000 description 28
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 27
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 24
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 19
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 19
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 17
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 16
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 15
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 13
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 5
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical class O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- OPISVEPYALEQJT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylazetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1C1=CC=CC=C1 OPISVEPYALEQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Toys (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
Description
A találmány (3) általános képletű taxánszármazékok előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A (3) általános képletben
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül fenil-, naftil-, vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, az (a) képletben
Q jelentése -CH3, (CH3)3C-, CH3O-, Cl, Br, F vagy -NO2 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R3 egyidejűleg nem fenilcsoport
Z jelentése -O-C0T2 csoport, ahol
T2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése acetilcsoport, és
Ej és E2 jelentése hidrogénatom.
A fenti (3) általános képletű vegyületek leukémiaellenes és tumorellenes hatásúak.
(□)
(b) (c)
0CH3
OCH3
HU 215 110 B
A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 12 lap ábra)
HU215 110Β
A találmány új, szubsztituált taxánszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az új, szubsztituált taxánok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények leukémiaellenes és tumorellenes hatásúak.
A terpének taxán-családja, amelyek közé a taxol is tartozik, igen nagy jelentőségűek mind biológiai, mind kémiai területen. A taxol ígéretes rákellenes, kemoterápiás szer, széles spektrumú antileukémiás és tumorgátló hatással. A taxol 2’R, 3’S konfigurációjú és az (1) képlettel írjuk le, amely képletben Ac jelentése acetilcsoport. Miután ez a vegyület igen ígéretes aktivitású, a taxolt jelenleg klinikai vizsgálatoknak vetik alá mind Franciaországban, mind az Amerikai Egyesült Államokban.
A 4 814470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (2) általános képletű taxolszármazékot ismertetik, amelynek aktivitása jelentősen nagyobb, mint az (1) képletű taxolé. A (2) képletű vegyületek magukban foglalják az összes szeteroizomer formát, valamint azok keverékét, és a képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és az R” és R’” közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik terc-butoxikarbonil-amino-csoportot jelent. Azok a (2) képletű vegyületek, amelyek képletében R” hidroxicsoportot és R’” terc-butoxi-karbonil-aminocsoportot jelent, 2’R, 3’S konfigurációjúak, és általában taxoterként nevezik.
Bár a taxol és a taxoter jó kemoterápiás szemek ígérkezik, nem univerzális hatású, és ily módon fennáll az igény további kemoterápiás szerek iránt.
A fentieknek megfelelően találmányunk új, értékes leukémiaellenes és tumorellenes hatású taxánszármazékok előállítására vonatkozik. Az új taxánszármazékokat a (3) általános képlettel írjuk le, amely képletben
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül fenil- naftil-, vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy Rj és R3 jelentése egyidejűleg nem fenilcsoport
Q jelentése -CH3, (CH3)3C-, CH3O-, Cl, Br, F vagy -NO2-csoport,
Z jelentése -O-COT2 általános képletű csoport, ahol T2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése acetilcsoport, és
E, és E2 jelentése hidrogénatom.
Felismertük, hogy a (3) általános képletű vegyületek in vitro értékes leukémiaellenes és tumorellenes hatásúak. A biológiai hatásukat in vitro a tubulin vizsgálattal határoztuk meg, Pamess és munkatársai módszere szerint [Parness és munkatársai, J. Cell Biology, 91, 479-487 (1981)], humánrák-sejtvonalak alkalmazásával, és ezeket taxol és taxoter vegyületek megfelelő tulajdonságaihoz hasonlítottuk.
A (3) általános képletű taxánszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy egy β-laktámvegyületet, egy taxántetraciklusos csoportot és a C-13 helyen fém-oxidszubsztituenst tartalmazó fém-alkoxid-vegyülettel reagáltatjuk, amikor is egy olyan vegyületet nyerünk, amely a C-13 helyzetben β-amido-észter szubsztituenst tartalmaz. A β-laktámvegyületet a (4) általános képlettel írjuk le, amely képletben Rt és R3 jelentése a fentiek szerinti és R2 jelentése hidroxi-védőcsoport.
A (4) képletű β-laktámvegyületeket könnyen előállíthatjuk könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok alkalmazásával az A reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlat szerinti reakciónál a következő reakciókörülményeket alkalmazzuk:
a) LDA, THF,-78--50 °C,
b) LHMDS, THF,-78-0 °C,
c) THF, -78-25 °C, (2 óra) és
d) trietil-amin és acil-klorid [R3 jelentése (d) vagy (e) képletű csoport].
A reakcióvázlaton a 3-hidroxil-védőcsoport egy SiR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trialkil- vagy triarilcsoport, így például trietilcsoport. A 3-hidroxilcsoport más ismert védőcsoporttal is védve lehet, így például 1-etoxi-etil- vagy 2,2,2-triklór-etoximetil-csoporttal. További alkalmazható hidroxil-védőcsoportokat és ezek bevitelét például a következő irodalmi helyen ismertetik: Protective groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, (1981).
A racém β-laktám vegyületeket a tiszta enantiomer formákká rezolválhatjuk a védőcsoportok bevitele előtt, a megfelelő 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenilecetsavészter átkristályosításával. Az ismertetett reakció azonban, amelynél β-amidoészter oldallánc kapcsolódik, előnyös, mivel igen diasztereo-szelektív, ily módon az oldallánc prekurzorok racém keveréke is alkalmazható.
A taxán-tetraciklusos csoportot és C-13 fém-oxid szubsztituenst tartalmazó fém-alkoxid-vegyületeket az (5) általános képlettel írjuk le, amely képletben Z jelentése -O-COT2 általános képletű csoport, ahol T2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, T3 jelentése hidroxivédőcsoport és M jelentése fématom, előnyösen a periódusos rendszer IA, vagy IIA csoportjába vagy az átmeneti fémek csoportjába tartozó fématom, különösen előnyösen Li, Mg, Na, K vagy Ti.
A fém-alkoxid-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy taxán-tetraciklusos-csoportot és egy C-13 hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholvegyületet egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk alkalmas oldószerben. Különösen előnyösen az alkoholvegyületként védett baccatin III vegyületet, különösen 7-O-trietil-szililbaccatin III vegyületet alkalmazunk [előállítása: Greene és munkatársai, JACS, 110, 5917 (1988) vagy más módszerek szerint] vagy 7,10-bisz-O-trietil-szililbaccatin Ill-at is alkalmazhatunk.
Green és munkatársai ismertetése szerint a 10dezacetil-baccatin Ill-at 7-O-trietil-szilil-lO-dezacetilbaccatin III vegyületté a B reakcióvázlat szerint alakítjuk.
Az ismertetésre kerülő, gondosan optimalizált reakciókörülmények között 10-dezacetil-baccatin Ill-at 20 ekvivalens mennyiségű (C2H5)3SiCl vegyülettel reagáltatunk 23 °C hőmérsékleten argonatmoszférában 20 órán át 50 ml piridon/mmol 10-dezacetil-baccatin III jelenlétében, amikor is a 7a képletű 7-trietil-szilil-10dezacetil-baccatin Ill-at nyerjük 84-86%-os kihozatal2
HU215 110Β lal. A reakcióterméket adott esetben acetilezhetjük 5 ekvivalens mennyiségű CH3COC1 és 25 ml piridin/mmol 7a képletű vegyület alkalmazásával 0 °C hőmérsékleten argonatmoszférában 48 órán át, amikor is 86%-os kihozatallal nyerjük a 7b képletű 7-O-trietilszilil-baccatin ΙΠ-at [Greene és munkatársai, JACS, 100, 5917 és 5918 (1988)].
A 7b képletű 7-O-trietil-szilil-baccatin ΠΙ-at ezután egy szerves fémvegyülettel, így például n-butillítiummal reagáltatjuk oldószerben, így például tetrahidrofuránban (THF), amikor is a 8 képletű fémalkoxid-13-O-lítium-7-O-trietil-szilil-baccatin III vegyületet nyerjük. Ezt a reakciót a C reakcióvázlaton mutatjuk be.
A D reakcióvázlat szerint a 8 képletű 13-O-lítium-7O-trietil-szilil-baccatin Ill-at 4 képletű β-laktámmal reagáltatjuk, amely képletben R2 jelentése trietil-szililcsoport, amikor is olyan köztiterméket nyerünk, amelyben a C-7 és C-2’ helyzetben lévő hidroxilcsoportok trietil-szilil-csoporttal védettek. A trietil-szilil-csoportokat ezután enyhe reakciókörülmények között hidrolizáljuk úgy, hogy a taxán-szubsztituenseket vagy az észterkötést ne zavarjuk.
Az említett D reakcióvázlaton megadott általános képletekben Rt jelentése a fenti, Ac jelentése acetilcsoport, és TES jelentése trietil-szilil-csoport és Ph jelentése fenilcsoport.
Az alkohol fém-alkoxiddá való alakítását, valamint a végső taxán-származék szintézisét azonos reakcióedényben végezhetjük. Előnyösen a β-laktám-vegyületet a fém-alkoxid kialakulása után adagoljuk a reakcióedénybe.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a (3) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezek előállítási eljárása is, amely készítmények a hatóanyagon kívül egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható inért vagy fiziológiailag aktív hígítóanyagot vagy adalékanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményeket bármely adagolásra alkalmas formában előállíthatjuk. Különösen előnyösek a parenterális, még különösebben az intravénás adagolású készítmények.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy nemi vizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Ezekben a készítményekben oldószerként vagy hordozóanyagként például propilénglikolt, növényi olajakat, különösen olívaolajat, továbbá injekciózható szerves észtereket, így például etiloleátot alkalmazunk. A készítmények tartalmazhatnak még továbbá egyéb adalékanyagokat, így például nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy diszpergálószereket. A sterilizálást különböző módon végezhetjük, így például bakterológiai szűrő alkalmazásával, vagy úgy, hogy a sterilizálószert beépítjük a készítménybe, továbbá sterilizálhatunk besugárzással vagy hőkezeléssel is. A készítményeket előállíthatjuk steril, szilárd kompozíciók formájában is, amelyeket azután steril vízben vagy más injekció céljára alkalmas közegben oldunk vagy diszpergálunk.
A (3) általános képletű hatóanyagokat különösen előnyösen alkalmazhatjuk akut leukémia és szilárd daganatok kezelésére 1-2 mg/kg napi intravénás (perfúziós) dózisok alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa [(3/1) képletű vegyület, amely képletben Apl jelentése 1-naftilcsoport] ’-Dezfenil-3 ’-(l-naftil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΠ-at feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban és -45 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on 2 ml THFben oldott 620 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3-trietilszilil-oxi-4-(l-naftil)-azetidin-2-on-t adagolunk hozzá cseppenként, majd a kapott oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot. A kapott keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, amikor is 325 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)trietil-szilil-3’-dezfenil-3’-(l-naftil)-taxol és kis mennyiségű 2’S,3’R izomer keveréke.
A fentiek szerint előállított 325 mg (0,287 mmol) keveréket feloldjuk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben 0 °C-on, majd hozzáadunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 166 mg (64%) 3’(l-naftil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 164-165 °C; [a]25Na-52,6 °C (c 0,005, CHC13)
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,11 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 8,11 (m, 3H, aromás), 7,91 (m,
3H, aromás), 7,70 (m, 2H, aromás), 7,63-7,46 (m,
7H, aromás), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH),
6,52 (dd, J=8,8, 1,6 Hz, 1H, H3’), 6,27 (s, 1H,
H10), 6,27 (dd, J=9,l, 9,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d,
J=7,l Hz, 1H, Η2β), 4,85 (dd, J=7,6, 2,2 Hz, 1H,
H5), 4,97 (dd, J=l,6 Hz, 1H, H2’), 4,39 (m, 1H,
H7), 4,24 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d,
J=8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,80 (d, J=7,l Hz, 1H, H3),
3,65 (br, 1H, 2ΌΗ), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,48 (br,
1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 1H, H14),
1,96 (s, 3H, lOAc), 1,86 (m 1H, Η6β), 1,80 (br s,
3H, Mel8), 1,76 (s, 1H, 10H), 1,69 (s, 3H, Mel9),
1,28 (s, 3H, Mel7), 1,16 (s, 3H, Meló).
2. példa [(3/2) képletű vegyület, amely képletben Ap2 jelentése 2-naftilcsoport] ’-Dezfenil-3 ’-(2-naftil)-taxol
200 mg(0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C hőmérsékleten hoz3
HU215 110 Β zácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzáadunk 2 ml THF-ben oldott 620 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3trietil-szilil-oxi-4-(2-naftil)-azetidin-2-on-t cseppenként, majd a kapott oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot. A kapott keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 320 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)2 ’, 7-(bisz)-trietil-szil il - 3 ’-dezfenil-3 ’ -(2-naftil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
320 mg (0,283 mmol) fenti keveréket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, ily módon 255 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 166 mg (64%) 3’-dezfenil-3’(2-nafiil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 164—165 °C; [a]25Na-52,6 °C (c 0,005, CHC13) ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,14 (d, J=7,3 Hz,
2H, benzoát orto), 7,96 (m, IH, aromás), 7,90 (m,
IH, aromás), 7,85 (m, 2H, aromás), 7,76 (m, 2H, aromás), 7,60 (m, 3H, aromás), 7,52 (m, 4H, aromás), 7,41 (m, 2H, aromás), 7,01 (d, J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,26 (dd, J=9,2,9,2 Hz,
IH, H13), 5,97 (dd, J=8,8,2,5 Hz, IH, H3’),
5,68 (d, J=7,l Hz, IH, Η2β), 4,93 (m, IH, H5),
4,92 (m, IH, H2’), 4,39 (m, IH, H7), 4,30 (d,
J=8,5 Hz, IH, H20a), 4,20 (d, J=8,5 Hz, IH,
Η20β), 3,81) (d, J=7,l Hz, IH, H3), 3,60 (d,
J=5 Hz, IH, 2ΌΗΗ), 2,48 (m, IH, H6ct), 2,45 (br IH, 70H), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14),
2.24 (s, 3H, lOAc), 1,83 (m, IH, Η6β), 1,82 (br s,
3H, Mel8), 1,68 (s, IH, 10H), 1,68 (s, 3H,Mel9),
1.24 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
3. példa [(3/3) képletű vegyület] ’-Dezfenil-3 ’-(4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on 2 ml THF-ben oldott 590 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3-trietil-szilil-oxi4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on-t adagolunk hozzá cseppenként, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Majd hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot és a kapott keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk. A szerves fázist betöményítjük, szilikagélen tisztítjuk, amikor is 300 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietilszilil-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
320 mg (0,288 mmol) fenti keveréket feloldunk 18 ml acetonitrilben, és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítve 255 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 172 mg (68%) 3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 174-176 °C; [a]25Na-48,86 °C (c 0,05, CHC13) ’H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,12 (d, J=7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,72 (m, 2H, aromás), 7,59 (m,
IH, aromás), 7,53-7,36 (m, 8H, aromás), 6,96 (d,
J=8,8 Hz, IH, NH), 6,90 (m, 2H, aromás), 6,26 (s,
IH, H10), 6,21 (dd, J=9,3, 9,3 Hz, IH, H13),
5,70 (dd, J=8,8,2,7 Hz, IH, H3’), 5,66 (d,
J=6,8 Hz, IH, Η2β), 4,93 (dd, J=9,9,2,2 Hz, IH,
H5), 4,74 (dd, J=5,5,2,7 Hz, IH, H2’), 4,39 (m,
IH, H7), 4,29 (d, J=8,8 Hz, IH, H20a), 4,18 (d,
J=8,8 Hz, IH, Η20β), 3,78 (d, J=6,8 Hz, IH, H3),
3,78 (s, 3H, ArOMe), 3,67 (d, J=5,5 Hz, IH,
2ΌΗ), 2,61 (m, IH, H6ct), 2,50 (d, J=4,4 Hz, IH
70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s,
3H, lOAc), 1,84 (m, IH, Η6β), 1,79 (br s, 3H,
Mel8), 1,79 (s, IH, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9),
1,22 (s, 3H, Me 17), 1,13 (s, 3H, Meló).
4. példa [(3/4) képletű vegyület] ’-Dezfenil-3 ’-(4-klór-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΠ-at feloldunk 2 ml THF-ben, és -45 °C-on hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on 2 ml THF-ben oldott 595 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3-trietil-szilil-oxi-4-(4-klórfenil)-azetidin-2-on-t csepegtetünk hozzá, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot. A kapott keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist betöményítjük, szilikagélen tisztítjuk, amikor is 320 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)trietil-szilil-3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3 ’R izomert tartalmaz.
320 mg (0,287 mmol) fenti keveréket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben, és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 255 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítva 158 mg (62%) 3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 173-175 °C; [a]25Na-50,8 °C (c 0,01, CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 2H, benzamid orto), 7,65-7,35 (m, 10H, aromás), 6,97 (d,
J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,25 (dd,
HU215 110Β >8,3, 8,3 Hz, 1H, H13), 5,778 (dd, J=8,8, 2,2 Hz,
1H, H3’), 5,67 (d, >7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,95 (dd, >8,8,2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (br s, 1H, H2’),
4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a),
4,19 (d, >8,2 Hz, 1H, H20FSymbolb), 3,80 (d, >7,1 Hz, 1H, H3), 3,61 (br s, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m,
1H, H6a), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14),
2,24 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br s,
3H, Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H,
Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
5. példa [(3/5) képletü vegyület] ’-Dezfenil-3 ’-(4-bróm-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΠ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 660 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3-trietil-szililoxi-4-(4-bróm-fenil)-azetidin-2-on-t. A kapott oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot. A kapott keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist betöményítjük, szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7(bisz)-trietil-szilil-3’-dezfenil-3’-(4-bróm-fenil)- taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
330 mg (0,284 (0,284 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk, az etilacetátos oldatot betöményítjük, a kapott 265 mg terméket flash kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 186 mg (64%) 3’-dezfenil-3’-(4-bróm-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 170-172 °C; [a]25Na-50,94 °C (c 0,01, CHC13) ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, >7,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,71 (m, 2H, aromás), 7,61 (m,
1H, aromás), 7,50-7,47 (m, 6H, aromás), 7,38 (m,
3H, aromás), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s,
1H, H10), 6,23 (dd, >8,2, 8,2 Hz, 1H, Hl3),
5.75 (dd, >8,8,2,2 Hz, 1H, H3’), 5,66 (d, J=7 Hz,
1H, Η2β), 4,94 (dd, J=9,3,1,7 Hz, 1H, H5),
4.75 (dd, >2,2 Hz, 1H, H2’), 4,38 (m, 1H, H7),
4,29 (d, >8,2 Hz, 1H, H20a), 4,18 (d, J=8,2 Hz,
1H, Η20β), 3,79 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 3,7 (br,
1H, 2ΌΗ), 2,53 (m, 1H, H6a), 2,38 (br, 1H, 70H),
2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, Hl4), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,80 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,22 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Meló).
6. példa [(3/6) képletü vegyület] ’-Dezfenil-3 ’-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 610 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3trietil-szilil-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist betöményítjük, szilikagélen tisztítjuk, amikor is 320 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-3’dezfenil-3’-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
320 mg (0,284 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos oldatot betöményítve 113 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk, amikor is 165 mg (64%) 3’dezfenil-3’-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 178-180 °C; [a]25Na -46,6 °C (c 0,005, CHC13)
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,14 (d, J=7,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,72 (m, 2H, aromás), 7,15 (m,
1H, aromás), 7,50 (m, 2H, aromás), 7,38 (m, 2H, aromás), 7,0 (m, 1H, aromás), 6,94 (m, 2H, aromás), 6,88 (d, J=9,l Hz, 1H, NH), 6,83 (m, 1H, aromás), 6,28 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J=9,l 9,1 Hz, 1H, H13), 5,97 (s, 2H, metilén), 5,69 (dd, >9,12,5 Hz, 1H, H3’), 5,68 (d, J=6,9 Hz„ Η2β), 4,95 (dd, J=9,6,
2,2 Hz, 1H, H5), 4,72 (dd, >2,5 Hz, 1H, H2’),
4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, >8,4 Hz, 1H, H20a),
4,20 (d, >8,4 Hz, 1H, Η20β), 3,81 (d, >6,9 Hz,
1H, H3), 3,60 (br, 1H, 2ΌΗ), 2,56 (m, 1H, H6a), 2,43 (d, >4,1 Hz, 1H, 70H), 2,39 (s, 3H, 4Ac),
2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, Η6β), 1,82 (br s, 3H, Mel8), 1,69 (s, 1H, 10H),
1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Me 17), 1,15 (s, 3H, Meló).
7. példa [(3/7) képletü vegyület] ’-Dezfenil-3 ’-(3,4-dimetoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 630 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3trietil-szilil-oxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-3’-dezfenil-3’-(3,4dimetoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
HU 215 110B
330 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 175 mg (67%) 3’-dezfenil-3’(3,4-dimetoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 165-167 °C; [a]25Na^t2,0 °C (c 0,005, CHC13) ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, >8,3 Hz,
2H, benzoát orto), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 2H, benzamid orto), 7,65-7,35 (m, 6H, aromás), 7,1-7,0 (m, 2H, aromás), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,88 (d, >8,3 Hz, 2H, aromás), 6,27 (s, ΙΗ, H10), 6,21 (dd, >9,3,9,3 Hz, ΙΗ, H13), 5,69 (m, 2H, H3, Η2β), 4,94 (dd, Hz, J=9,9,2,2 Hz, ΙΗ, H5), 4,77 (d, >2,8 Hz, ΙΗ, H2’), 4,39 (dd, J=11,0, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, >8,5 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, >8,5 Hz, ΙΗ, Η20β), 3,88 (s, 3H, ArOMe), 3,87 (s, 3H, ArOMe), 3,80 (d, J=7,l Hz, ΙΗ, H3), 3,59 (d, >4,4 Hz, ΙΗ, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, ΙΗ, Η6β), 1,80 (brs, 3H,Mel8),
1,68 (s, 3H,Mel9), 1,23 (s, 3H,Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
8. példa [(3/8) képletű vegyület) '-Dezfenil-3 ’-(4-nitrofenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 610 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3trietil-szilil-oxi-4-(4-nitrofenil)-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 320 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’-7-(bisz)trietil-szilil-3’-dezfenil-3’-(4-nitrofenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
320 mg (0,284 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 255 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 174 mg (57%) 3’-dezfenil-3’(4-nitrofenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 188-190 °C; [a]25Na -63,7 °C (c 0,01, CHC13) ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,26 (d, J=8,8 Hz,
2H, benzoát orto), 8,20 (m, 2H, aromás), 7,73 (m,
4H, aromás), 7,60 (m, 1H, aromás), 7,52 (m, 4H, aromás), 7,41 (m, 1H, aromás), 7,15 (d, >8,8 Hz,
1H, NH), 6,26 (s, ΙΗ, H10), 6,26 (dd, J=9,3,
9,3 Hz, ΙΗ, H13), 5,93 (dd, >8,8,2,8 Hz, 1H,
H3’), 5,66 (d, >6,6 Hz, ΙΗ, Η2β), 4,94 (dd, >9,3,
1.7 Hz, ΙΗ, H5), 4,82 (dd, J=3,9, 2,8 Hz, ΙΗ, H2’),
4.38 (m, ΙΗ, H7), 4,30 (d, J=8,8 Hz, 1H, H20a),
4,198 (d, >8,8 Hz, ΙΗ, Η20β), 3,86 (d, J=3,9 Hz,
ΙΗ, 2ΌΗ), 3,79 (d, J=6,6 Hz, ΙΗ, H3), 2,55 (m,
1H, H6a), 2,46 (d, >3,8 Hz, ΙΗ, 70H), 2,41 (s,
3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, Hl4), 2,23 (s, 3H, lOAc),
1,82 (m, ΙΗ, Η6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,74 (s,
ΙΗ, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,21 (s, 3H, Mel7),
1,13 (s, 3H, Meló).
9. példa [(3/9) képletű vegyület] '-Dezfenil-3 ’-(4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 570 mg (1,43 mmol) cisz-l-benzoil-3trietil-szilil-oxi-4-(4-fluor-fenil)-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 315 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)trietíl-szilil-3’ -dezfenil-3 ’-(4-fluor-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
315 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 250 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 160 mg (64%) 3 ’ -dezfenil-3 ’(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 171-173 °C; [a]25Na —49,0 °C (c 0,005, CHC13) ’H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,13 (d, >7,5 Hz,
2H, benzoát orto), 7,25 (m, 2H, aromás), 7,61 (m,
1H, aromás), 7,50 (m, 4H, aromás), 7,43 (m, 2H, aromás), 7,10 (m, 2H, aromás), 6,96 (d, J=8,7 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, ΙΗ, H10), 6,25 (dd, >8,7,
8.7 Hz, ΙΗ, H13), 5,79 (dd, >8,7,2,4 Hz, 1H,
H3’), 5,67 (d, >7,1 Hz, ΙΗ, Η2β), 4,45 (dd, >7,9 Hz, ΙΗ, H5), 4,76 (dd, >4,8, 2,4 Hz, 1H,
H2’), 4,39 (m, ΙΗ, H7), 4,31 (d, >8,9 Hz, 1H,
H20a), 4,20 (d, >8,9 Hz, ΙΗ, Η20β), 3,80 (d, >7,1 Hz, ΙΗ, H3), 3,57 (d, >4,8 Hz, ΙΗ, 2ΌΗ),
2,58 (m, 1H, H6a), 2,43 (d, >4,3 Hz, ΙΗ, 70H),
2.38 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, ΙΗ, ΙΗ6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8),
1,69 (s, ΙΗ, 10H), 1,55 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
HU 215 110B
10. példa [(3/10) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-klór-benzoil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΠΙ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 215 mg (0,515 mmol) (+)-cisz-l-(4klór-benzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-fenil-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 320 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-klór-benzoil)-taxolt tartalmaz.
320 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 252 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 213 mg (84%) N-dezbenzoilN-(4-klór-benzoil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 179-181 °C; [apNa-49,8 °C (c 0,01, CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, >7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,64 (m, 2H, aromás), 7,60 (m,
1H, aromás), 7,49 (m, 9H, aromás), 7,03 (d, >8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, >8,2,8,2 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, >8,8,2,2 Hz,
1H, H’3), 5,66 (d, >7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,92 (dd, >9,9, 1,1 Hz, 1H, H5), 4,77 (dd, >5,5,2,2 Hz,
1H, H2’), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, >8,8 Hz, 1H,
H20a), 4,18 (d, >8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,78 (d, >6,6 Hz, 1H, H3), 3,35 (d, >5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ),
2,55 (m, 1H, H6a), 2,49 (d, >4,2 Hz, 1H, 70 H),
2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β), 1,77 (br s, 3H, Mel8),
1,76 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,22 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Meló).
11. példa [(3/11) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 236 mg (0,513 mmol) (+)-cisz-l-(4bróm-benzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-fenil-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 322 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)2’,7-(bis$ -trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-bróm-ben- f 2.) zoil)-taxolt tartalmaz.
322 mg fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etilacetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 312,2 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 254 mg (96%) N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 182-185 °C; [a]25Na-47,7 °C (c 0,0051, CHC13) >H NMR(CDC13,300 MHz) δ 8,14 (d, >7,1 Hz, 2H, benzoát orto), 7,7-7,3 (m, 12H, aromás), 6,96 (d, >8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, >9,1,9,1 Hz, 1H, Hl 3), 5,77 (dd, >8,8,2,2 Hz, 1H,
H3’), 5,67 (d, >7,2 Hz, 1H, H2b), 4,94 (dd, >9,9 Hz, 1H, H5), 4,78 (dd, >5,0,2,7 Hz, 1H, H2’),
4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, >8,5 Hz, 1H, H20a),
4.19 (d, >8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,79 (d, >7,2 Hz, 1H,
H3), 3,48 (d, >5,0 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H,
H6a), 2,45 (d, >4,4 Hz, 1H, 770H), 2,37 (s, 3H,
4Ac), 2,30 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,24 (s, 3H, lOAc),
1,88 (m, 1 Η, Η6β), 1,78 (br s, 3H, Me 18), 1,68 (s,
3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
12. példa [(3/12) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΠ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 203 mg (0,513 mmol) (+)-cisz-l-(4-metilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-fenil-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 386 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietilszilil-N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-taxolt tartalmaz.
386 mg fenti terméket feloldunk 6 ml acetonitrilben és 0,3 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etilacetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 283 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 240 mg (97%) N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 175-176,5 °C; [a]23Na-50,9 °C (c 0,00975,
CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, >7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,7-7,3 (m, 10H, aromás),
7.19 (d, >7,7 Hz, 2H benzoát méta), 6,94 (d, >8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, >9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,77 (dd, >9,3, 2,8 Hz,
HU215 110Β
1H, H3’), 5,67 (d, J=7,2 Hz, 1H, H2b), 4,94 (dd, >9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,78 (dd, >4,9, 2,8 Hz,
1H, H2’), 4,42 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J=8,5 Hz, 1H,
H20a), 4,19 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 3,79 (d, >7,2 Hz, 1H, H3), 3,60 (d, J=4,9 Hz, 1H, 20H),
2,53 (m, 1H, H6a), 2,46 (d, J=4,4 Hz, 1H, 70H),
2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,37 (s, 3H, ArMe), 2,31 (m,
2H, H14a, H14b), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m, 1H,
H6b), 1,78 (br s, 3H Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9),
1,23 (s, 3H, Me 17), 1,14 (s, 3H, Meló).
73. példa [(3/13) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-t-butil-benzoil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΠΙ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 226 mg (0,515 mmol) (+)-cisz-l-(4-t-butil-benzoil)-3trietil-szilil-oxi-4-fenil-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCCty és 60/40 arányú etilacetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S), 2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-t-butil-benzoil)-taxolttartalmaz.
330 mg (0,289 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 240 mg (92%) N-dezbenzoilN-(4-t-butil-benzoil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 171-173 °C; [aPNa -52,6 °C (c 0,05, CHCty)
Ή NMR (CDCty, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,76-7,25 (m, 12H, aromás),
6,98 (d, >8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10),
6,21 (dd, >8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,77 (dd, >8,8,
2,7 Hz, 1H, H3’), 5,67 (d, >6,6 Hz, 1H, Η2β),
494 (dd, >9,3,1,2 Hz, 1H, H5), 4,78 (dd, >4,4,
2,7 Hz, 1H, H2’), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, >8,2 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, >8,2 Hz, 1H,
Η20β), 3,79 (d, >6,6 Hz, 1H, H3), 3,65 (d, >4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,57 (m, 1H, H6ct), 2,48 (d, >4,1 Hz, 1H, 70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m,
2H, H14), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β),
1,79 (brs, 3H, Mel8), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,68 (s,
3H, Mel9), 1,29 (s, 9H, ArtBu), 1,23 (s, 3H,
Mel7), 1,13 (s, 3H, Meló).
14. példa [(3/14) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-taxol
200 mg (0,285 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános NBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 211 mg (0,513 mmol) (+)-cisz-l-(4metoxi-benzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-fenil-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCCty és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 406 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)taxolt tartalmaz.
406 mg (0,112 mmol) fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 308 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 236 mg (94%) N-dezbenzoilN-(4-metoxi-benzoil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 174,5-176 °C; [a]25Na -49,5 °C (c 0,0084,
CHCL3) >H NMR (CDCty, 300 MHz) δ 8,13 (d, >7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,75-7,3 (m, 10H, aromás),
6,90 (d, >8,2 Hz, 1H, NH), 6,88 (d, >7,1 Hz, 2H, benzoát méta), 6,27 (s, 1H, H10), 6,22 (dd, >8,8,
8,8 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, >8,8,2,7 Hz, 1H,
H3’), 5,67 (d, >7,1 Hz, 2H, H2), 4,94 (dd, >9,9,
2,2 Hz, 1H, H5), 4,78 (d, >2,7 Hz, 1H, H2’),
4,40 (dd, >11,0,7,1 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, >8,5 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, >8,5 Hz, 1H,
Η20β), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,79 (d, >7,1 Hz, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,38 (s, 3H, 4Ac),
2,30 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc),
1,87 (m, 1H, Η6β), 1,78 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H,
Meló).
75. példa [(3/15) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-fluor-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΠ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 600 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-fluorbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(4-fluor-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCCty és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 315 mg keveréket nyerünk, amely (2’R,3’S), 2’,7(bisz)-trietil-szilil-N-(4-fluor-benzoil)-3’-dezfenil-3’(4-fluor-fenil)- taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
HU215 110 Β
315 mg (0,282 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveqük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 250 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 160 mg (63%) N-dezbenzoil-N-(4-fluorbenzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 177-179 °C; [a]25Na-48,8 °C (c 0,003, CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHZ) δ 8,11 (d, J=7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,76 (d, J=8,7 Hz, 2H, benzamid orto), 7,73 (m, 2H, aromás), 7,61 (m, IH, aromás), 7,48 (m, 6H, aromás), 7,06 (m, 2H, aromás),
7,02 (d, J=8,8 Hz, IH, NH), 6,26 (s, IH, H10),
6,22 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, IH, H13), 5,74 (dd, J=8,8,
2,2 Hz, IH, H3I), 5,66 (d, J=7,1 Hz, IH, Η2β),
4,93 (dd, J=9,3, 1,1 Hz, IH, H5), 4,74 (dd, J=5,0,
2,2 Hz, IH, H2’),4,36 (m, IH, H7), 4,29 (d,
J=8,8 Hz, IH, H20a), 4,18 (d, J=8,8 Hz, IH,
Η20β), 3,77 (d, J=7,l Hz, IH, H3), 3,70 (d,
J=5,0 Hz, IH, 2ΌΗ), 2,77 (m, IH, H6a), 2,52 (d, J=4,4 Hz, IH, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,86 (m, IH, Η6β),
1,78 (br s, 3H, Mel8), 1,77 (s, IH, lOh), 1,67 (s,
3H, Mel9), 1,21 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).
16. példa [(3/16) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N- (4-fluor-benzoil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΠ-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 225 mg (0,515 mmol) (+)-cisz-l-(4-fluor-benzoil)3-trietil-szilil-oxi-4-fenil-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 325 mg terméket nyerünk, amely (2’R,3’S), 2’,7-(bisz)-trietil-szilil-Ndezbenzoil-N-(4-fluor-benzoil)-taxolt tartalmaz.
325 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 240 mg (92%) N-dezbenzoilN-(4-fluor-benzoil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 175-177 °C; [a]25Na -51,2 °C (c 0,01, CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,74 (m, 2H, aromás), 7,62 (m,
2H, aromás), 7,46 (m, 6H, aromás), 7,06 (m, 2H, aromás), 6,95 (d, J=8,8 Hz, IH, NH), 6,28 (s, IH,
H10), 6,22 (dd, J=8,2,8,2 Hz, IH, H13), 5,76 (dd,
J=8,8,2,8 Hz, IH, H3’), 5,67 (d, J=7,l Hz, IH,
Η2β), 4,93 (dd, J=9,9,2,2 Hz, IH, H5), 4,78 (dd,
J=5,5,2,8 Hz, IH, H2’), 4,39 (m, IH, H7), 4,30 (d,
J=8,8 Hz, IH, H20a), 4,22 (d, J=8,8 Hz, IH,
Η20β), 3,79 (d, J=7,l Hz, IH, H3), 3,54 (d,
J=5,5 Hz, IH, 2ΌΗ), 2,54 (m, IH, H6a), 2,46 (d,
J=4,4 Hz, IH, 70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H,
H14), 2,26 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m, IH, Η6β),
1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,79 (s, IH, 10H), 1,67 (s,
3H, Me 19), 1,24 (s, 3H, Me 17), 1,12 (s, 3H, Me 16).
17. példa [(3/17) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-klór-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 718 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-metilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(4-klór-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 329 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4metil-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
329 mg fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk
1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 376 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 175 mg (68%) N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-3’dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 167-171 °C; [a]25Na -53,7 °C (c 0,01105,
CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, J=8,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,65-7,3 (m, 9H, aromás),
7,19 (d, J=8,2 Hz, 2H, benzoát méta), 6,97 (d,
J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,22 (dd,
J=9,9, 9,9 Hz, IH, H13), 5,76 (dd, J=8,8,2,2 Hz,
IH, H3’), 5,67 (d, J=7,l Hz, IH, Η2β), 4,94 (dd,
J=9,9,2,2 Hz, IH, H5), 4,76 (dd, J=4,4, 2,2 Hz,
IH, H2’), 4,39 (m, IH, H7), 4,30 (d, J=8,8 Hz, IH,
H20a), 4,19 (d, J=8,9 Hz, IH, Η20β), 3,79 (d,
J=7,l Hz, IH, H3), 3,75 (d, J=4,4 Hz, IH, 2ΌΗ),
2,54 (m, IH, H6a), 2,49 (d, J=4,4 Hz, IH, 70H),
2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,37 (s, 3H, ArMe), 2,31 (m,
2H, Hl4α, Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m,
IH, H6a), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 3H,
Mel9), 1,22 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Meló).
HU215 110Β
18. példa [(3/18) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-klór-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 630 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-klórbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(fluor-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R, 3 ’ S)-2 ’ ,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-klórbenzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
330 mg (0,238 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 250 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 166 mg (65%) N-dezbenzoil-N-(4-klórbenzoil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 178-179 °C; [a]25Na-51,9 °C (c 0,01, CHC13) >H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,64 (m, 3H, aromás), 7,49 (m,
4H, aromás), 7,36 (m, 2H, aromás), 7,10 (m, 2H, aromás), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, J=8,8,2,2 Hz, 1H, H3’), 5,67 (d, J=7,2 Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd, J=9,3,2,2 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J=4,4,2,2 Hz, 1H, H2’), 4,39 (ddd, J=11,0, 6,6,
3,9 Hz, 1H, 7H), 4,30 (d, J=8,8 Hz, 1H, H20a),
4,19 (d, J=8,8 Hz, 1H, Η20β), 3,79 (d, J=7,2 Hz,
1H, H3), 3,60 (d, J=4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m,
1H, H6a), 2,47 (d, J=3,9 Hz, 1H, 70H), 2,38 (s,
3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,28 (s, 3H, lOAc),
1,87 (m, 1H, Η6β), 1,78 (br s, 3H, Mel8), 1,78 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7),
1,14 (s, 3H, Meló).
19. példa [(3/19) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΠΙ-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 684 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-brómbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(4-fluor-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml
10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 433 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4bróm-benzoil)-3 ’ -dezfenil-3 ’ -(4-fluor-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
433 mg (0,238 mmol) fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 317 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 187 mg (69%) N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 174,5-175,5 °C; [a]25Na -46,9 °C (c 0,00735,
CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,7-7,4 (m, 9H, aromás),
7,10 (dd, J=8,3, 8,3 Hz, 2H, aromás), 6,97 (d,
J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23 (dd,
J=8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, J=8,8, 2,2 Hz,
1H, H3’), 5,67 (d, J=7,l Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd,
J=9,9,2,2 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J=4,4,2,2 Hz,
1H, H2’), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J=8,5 Hz, 1H,
H20a), 4,19 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,79 (d,
J=7,l Hz, 1H, H3), 3,59 (d, J=4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ),
2,54 (m, 1H, H6a), 2,47 (d, J=4,4 Hz, 1H, 70H),
2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, Η14α, Η14β),
2,24 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, H6a), 1,78 (br s,
3H, Mel8), 1,74 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9),
1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
20. példa [(3/20) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 592 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-metilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(fluor-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 335 mg keverék terméket nyerünk, amely (2 ’R,3 ’ S)-2 ’ ,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4metil-benzoil)-3 ’ -dezfenil-3 ’ -(4-fluor-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
335 mg (0,30 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidro10
HU215 110Β gén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 280 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 163 mg (64%) N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 172-173 °C; [a]25Na-46,9 °C (c 0,01, CHC13) >H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,61 (m, 3H, aromás), 7,48 (m,
4H, aromás), 7,18 (m, 2H, aromás), 7,10 (m, 2H, aromás), 6,95 (d, J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,21 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, IH, H13), 5,77 (dd, J=8,8,2,2 Hz, IH, H3’), 5,67 (d, J=7,2 Hz, IH, Η2β), 4,94 (dd, J=9,3,1,7 Hz, IH, H5), 4,75 (dd, J=4,4,2,2 Hz, IH, H2’), 4,39 (ddd, J=11,0, 6,6,
4,4 Hz, IH, H7), 4,30 (d, J=8,8 Hz, IH, H20a),
4,19 (d, J=8,8 Hz Η20β), 3,79 (d, J=7,2 Hz, IH, H3), 3,67 (d, J=4,4 Hz, IH, 2ΌΗ), 2,54 (ddd,
J=9,3, 14,8, 6,6 Hz, IH, H6a), 2,46 (d, J=4,4 Hz, IH, 70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (s, 3H, ArMe),
2,30 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,87 (ddd, J=11,0, 14,8, 1,7 Hz, IH, Η6β), 1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,79 (s, IH, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9),
1,22 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
21. példa [(3/21) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-fluor-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 610 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-fluorbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(metoxi-fenil)-azetidin-2 -on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4fluor-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
330 mg (0,292 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °Con 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 155 mg (60%) N-dezbenzoil-N-(4fluor-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 169-170 °C; [a]25Na-50,9 °C (c 0,01, CHC13) >H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,14 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,57 (m, 7H, aromás), 7,06 (m,
2H, aromás), 6,94 (m, 2H, aromás), 6,85 (d,
J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,20 (dd,
J=8,8, 8,8 Hz, IH, H13), 5,72 (dd, J=8,8,2,8 Hz,
IH, H3’), 5,67 (d, J=7,2 Hz, IH, Η2β), 4,94 (dd,
J=9,3,2,1 Hz, IH, H5), 4,74 (dd, J=4,9,2,8 Hz,
IH, H2’), 4,40 (ddd, J=11,0, 6,6, 3,9 Hz, IH, H7),
4,31 (d, J=8,8 Hz, IH, H20a), 4,19 (d, J=8,8 Hz,
IH, Η20β), 3,80 (d, J=7,2 Hz, IH, H3), 3,79 (s,
3H, ArOMe), 3,51 (d, J=4,9 Hz, IH, 2ΌΗ),
2,54 (m, IH, H6a), 2,50, (d, J=3,9 Hz, IH, 70H),
2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m, IH, Η6β), 1,79 (br s, 3H, Mel8),
1,79 (s, IH, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
22. példa [(3/22) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 610 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-metilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(metoxi-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 325 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S), 2,’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4metil-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
325 mg (0,289 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 265 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 165 mg (64%) N-dezbenzoil-N-(4-metilbenzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 173-174 °C; [<χ]2*Ν3 -50,2 °C (c 0,01, CHC13) •H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,61 (m, 3H, aromás), 7,51 (m,
2H, aromás), 7,40 (m, 2H, aromás), 7,19 (m, 2H, aromás), 6,93 (m, 2H, aromás), 6,86 (d, J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,21 (dd, J=8,8,
8,8 Hz, IH, H13), 5,70 (dd, J=8,8,2,8 Hz, IH,
H3’), 5,66 (d, J=7,2 Hz, IH, Η2β), 4,94 (dd, J=9,9,
2,2 Hz, IH, H5), 4,74 (dd, >5,5,2,8 Hz, IH, H2’),
4,40 (ddd, J=11,0, 6,5, 3,8 Hz, H7), 4,30 (d, >8,8 Hz, IH, H20a), 4,19 (d, J=8,8 Hz, IH,
Η20β), 3,79 (d, >7,2 Hz, IH, H3), 3,78 (s, 3H, ArOMe), 3,63 (d, >5,5 Hz, IH, 2ΌΗ), 2,54 (m, IH, H6a), 2,46 (d, J=3,8 Hz, IH, 70H), 2,38 (s,
3H, ArMe), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14),
2,23 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, IH, Η6β), 1,80 (br s,
HU215 110Β
3H, Mel8), 1,80 (s, ΙΗ, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9),
1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
23. példa [(3/23) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-fluor-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-klór-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΙΙΙ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 620 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-fluor-benzoil)-3-trietilszilil-oxi4-(klór-fenil)-azetidin-2-on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etilacetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 325 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-Ndezbenzoil-N-(4-fluor-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-klór-fen il)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
325 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfíával tisztítunk. Ily módon 161 mg (62%) N-dezbenzoil-N-(4-fluorbenzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 172-174 °C; [aPNa-56,0 °C (c 0,01, CHC13)
H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,12 (d, >7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,73 (m, 2H, aromás), 7,60 (m,
1H, aromás), 7,50 (m, 2H, aromás), 7,38 (m, 4H, aromás), 7,06 (m, 2H, aromás), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, ΙΗ, H10), 6,22 (dd, >7,7,
7,7 Hz, ΙΗ, H13), 5,75 (dd, >8,8,2,8 Hz, 1H,
H3’), 5,65 (d, J=7,l Hz, ΙΗ, Η2β), 4,92 (dd, J=9,3,
1,6 Hz, ΙΗ, H5), 4,75 (dd, >4,9,2,8 Hz, ΙΗ, H2’),
4,41 (m, ΙΗ, H7), 4,29 (d, >8,2 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, >8,2 Hz, ΙΗ, Η20β), 3,84 (d, >4,4 Hz,
ΙΗ, 2ΌΗ), 3,78 (d, >7,1 Hz, ΙΗ, H3), 2,55 (d, >4,4 Hz, ΙΗ, 70H), 2,52 (m, 1H, H6a), 2,36 (s,
3H, 4Ac), 2,29 (m, 2H, H14), 2,21 (m, 3H, lOAc), 1,86 (m, ΙΗ, Η6β), 1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,78 (s, ΙΗ, 10H), 1,67 (m, 3H, Mel9), 12,4 (s, 3H,
Mel7), 1,12 (s, 3H, Meló).
24. példa [(3/24) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-klé>r-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-klé>r-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 640 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-klórbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(klór-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 335 mg keverék terméket nyerünk, amely (2 ’R,3 ’ S)-2 ’ ,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4klór-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
335 mg (0,291 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 270 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfíával tisztítunk. Ily módon 158 mg (60%) N-dezbenzoil-N-(4-klórbenzoil)-3 ’ -dezfenil-3 ’ -(4-klór-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 184-185 °C; [a]24 25Na-52,5 °C (c 0,01, CHC13) iH NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,13 (d, >7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,51 (m, 11H, aromás), 6,98 (d, >8,8 Hz, 1H, NH), 6,17 (s, 1 Η, Η10), 6,22 (dd, >8,8,8,8 Hz, 1H, Hl 3), 5,76 (dd, >8,8,2,2 Hz,
ΙΗ, H3’), 5,67 (d, >7,2 Hz, ΙΗ, Η2β), 4,94 (dd, >9,9,2,2 Hz, ΙΗ, H5), 4,76 (dd, >5,0,2,2 Hz, 1H, H2’), 4,39 (ddd, >10,8,6,5,4,4 Hz, ΙΗ, H7),
4,30 (d, >8,8 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, >8,8 Hz,
ΙΗ, Η20β), 3,79 (d, >7,2 Hz, ΙΗ, H3), 3,68 (d, >5,0Hz, ΙΗ, 2ΌΗ), 2,54 (ddd, >9,9,14,8,6,5 Hz, 1H, H6ct), 2,47 (d, >4,4 Hz, ΙΗ, 70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, lOAc),
1,87 (ddd, >10,8,14,8,2,2 Hz, ΙΗ, Η6β), 1,84 (br s, 3 H, Me 18), 1,79 (s, 1 Η, 1 OH), 1,68 (s, 3H, Me 19),
1,22 (s, 3H, Me 17), 1,14 (s, 3H, Me 16).
25. példa [(3/25) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-klór-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 354 mg (0,715 mmol) cisz-l-(4-brómbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(klór-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 355 mg keverék terméket nyerünk, amely (2 ’R,3 ’ S)-2 ’ ,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4bróm-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
355 mg fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át
HU215 110Β keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 280 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 171 mg (62%) N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-3’dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 181-183 °C; [«]25Na -52,5 °C (c 0,0064,
CHC13)
Ή NMR (CDCty, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,65-7,3 (m, 11H, aromás),
7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, ΙΗ, H10),
6,22 (dd, J=9,3, 9,3 Hz, ΙΗ, H13), 5,75 (dd, J=8,8,
2,2 Hz, ΙΗ, H3’), 5,66 (d, J=7,l Hz, ΙΗ, Η2β),
4.93 (dd, J=9,9,2,2 Hz, ΙΗ, H5), 4,75 (dd, J=5,0,
2,2 Hz, ΙΗ, H2’), 4,40 (m, ΙΗ, H7), 4,30 (d,
J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,18 (d, J=8,5 Hz, 1H,
Η20β), 3,77 (m, 2H, H3, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H,
H6a), 2,52 (d, J=4,4 Hz, ΙΗ, 70H), 2,36 (s, 3H,
4Ac), 2,29 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,22 (s, 3H, lOAc, 1,87 (m, 1H, H6ce), 1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,73 (s, ΙΗ, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,21 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Meló).
26. példa [(3/26) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-t-butil-benzoil)-3 '-dezfenil-3 (4-klór-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 675 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-t-butilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(klór-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 317 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-tbutil-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
317 mg fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 354 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 186 mg (69%) N-dezbenzoil-N-(4-t-butil-benzoil)-3’dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 176,5-178 °C; [a]25Na-51,8 °C (c 0,00985,
CHC13) >H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,14 (d, J=8,8 Hz,
2H, benzoát orto), 7,7-7,3 (m, 11H, aromás),
6.94 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, ΙΗ, H10),
6,24 (dd, J=8,2, 8,3 Hz, ΙΗ, H13), 5,78 (dd, J=9,3,
2,2 Hz, ΙΗ, H3’), 5,67 (d, J=7,l Hz, ΙΗ, Η2β),
4,95 (dd, J=8,8,1,1 Hz, ΙΗ, H5), 4,76 (dd, J=5,0,
2,2 Hz, ΙΗ, H2’), 4,40 (m, ΙΗ, H7), 4,31 (d,
J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J=8,5 Hz, 1H,
Η20β), 3,80 (d, J=7,l Hz, ΙΗ, H3), 3,64 (d,
J=5,0 Hz, ΙΗ, 2ΌΗ), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,46 (d,
J=4,4 Hz, 1H, 70 H, 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m,
2H, Η14α, Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m,
1H, H6a), 1,82 (br s, 3H, Mel8), 1,77 (s, 1H,
10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,30 (s, 9H, t-bu),
1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
27. példa [(3/27) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-butil-benzoil)-3 '-dezfenil-3 (4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 650 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-t-butilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(fluor-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-tbutil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-fluor-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
330 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 260 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 168 mg (64%) N-dezbenzoilN-(4-t-butil-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 180-182 °C; [a]25Na-46,3 °C (c 0,01, CHC13) >H NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,12 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,67 (m, 2H, aromás), 7,60 (m,
1H, aromás), 7,46 (m, 6H, aromás), 7,08 (m, 2H, aromás), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, ΙΗ, H13), 5,76 (dd, J=8,8,2,7 Hz, ΙΗ, H3’), 5,67 (d, J=7,l Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd, J=9,3,1,7 Hz, ΙΗ, H5), 4,75 (dd, J=4,9,2,7 Hz, ΙΗ, H2’), 4,39 (m, ΙΗ, H7), 4,30 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,22 (d, J=8,2 Hz, 1H,
Η20β), 3,78 (d, J=7,l Hz, ΙΗ, H3), 3,55 (d,
J=4,9 Hz, ΙΗ, 2ΌΗ), 2,56 (m, 1H, H6a), 2,50 (d, J=4,4 Hz, ΙΗ, 70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m,
2H, Hl4), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, ΙΗ, Η6β),
1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,75 (s, ΙΗ, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,29 (s, 9H, ArtBu), 1,22 (s, 3H,
Mel7), 1,13 (s, 3H, Meló).
HU215 110Β
28. Példa [(3/28) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-fluor-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin ΠΙ-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 614 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-metoxibenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(fluor-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 362 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4metoxi-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
362 mg fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 269 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 183 mg (71%) N-dezbenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-3’dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
Op.: 172,5-174,5 °C; [a]25Na-47,0 °C (c 0,0044,
CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,7-7,4 (m, 9H, aromás),
7,10 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H, aromás), 6,97 (d,
J=8,8 Hz, IH, NH), 6,27 (s, IH, H10), 6,23 (dd,
J=8,8, 8,8 Hz, IH, H13), 5,76 (d, J=8,8,2,2 Hz,
IH, H3’), 5,67 (d, J=7,l Hz, IH, Η2β), 4,94 (dd,
J=9,9,2,2 Hz, IH, H5), 4,75 (dd, J=4,4,2,2 Hz,
IH, H2’), 4,39 (m, IH, H7), 4,31 (d, J=8,5 Hz, IH,
H20a), 4,19 (d, J=8,5 Hz, IH, Η20β), 3,79 (d,
J=7,1 Hz, IH, H3), 3,59 (d, J=4,4 Hz, IH, 2ΌΗ),
2,54 (m, IH, H6a), 2,47 (d, J=4,4 Hz, IH, 70H),
2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, Hl4α, Η14β),
2,24 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, IH, H6a), 1,78 (br s,
3H, Mel8), 1,74 (s, IH, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9),
1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
29. példa [(3/29) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-klór-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin IlI-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 638 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-klórbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(metoxi-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml
10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 328 mg keverék terméket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4klór-benzoil)-3 ’ -dezfenil-3 ’ -(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
328 mg (0,286 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményítjük, amikor is 270 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 170 mg (65%) N-dezbenzoil-N-(4-klórbenzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 169-171 °C; [a]25Na -51,1 °C (c 0,035, CHC13)
H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 2H, benzamid orto), 7,51 (m, 2H, aromás), 7,36 (m, 5H, aromás), 6,91 (m, 2H, aromás), 6,90 (d, J=8,2 Hz, IH, NH), 6,26 (s, IH, H10), 6,21 (dd, J=7,7, 8,9 Hz, IH,
H13), 5,69 (dd, J=8,2,2,8 Hz, IH, H3’), 5,67 (d, J=6,6 Hz, IH, Η2β), 4,94 (dd, J=9,9,2,2 Hz, IH, H5), 4,74 (dd, J=4,9, 2,8 Hz, IH, H2’), 4,39 (ddd, J=11,06,6,3,8 Hz, IH, H7), 4,30 (d, J=8,2 Hz, IH, H20a), 4,19 (d, J=8,2 Hz, IH, Η20β), 3,79 (d,
J=6,6 Hz, IH, H3), 3,79 (s, 3H, ArOMe), 3,57 (d, J=4,9 Hz, IH, 2ΌΗ), 2,53 (ddd, J=9,9,14,4,
6,6 Hz, IH, Η6αΦ255), 2,47 (δ, ű=3,8 Ηζ, IH, 70H), 2,36 (σ, 3H, 4Αχ), 2,33 (μ, 2Η, Η14),
2,23 (σ, 3Η, ΙΟΑχ), 1,88 (δδδ, 0=11,0,14,4,
2,2 Ηζ, 1Η, Η6β), 1,79 (br s, 3Η, Mel8), 1,78 (s,
IH, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7),
1,14 (s, 3H, Meló).
30. példa [(3/30) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin IlI-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével —45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 696 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-brómbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(metoxi-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 321 mg keverék terméket nyerünk, amely (2 ’R,3 ’ S)-2 ’ ,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4bróm-benzoil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
351 mg fenti terméket feloldunk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket
HU 215 110B °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etilacetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményítjük, amikor is 320 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 189 mg (69%) N-dezbenzoil-N-(4-bróm-benzoil)-3 ’-dezfenil3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 173,5-176 °C; [a]25Na-18,9 °C (c 0,065,
CHClj)
Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,2 Hz,
2H, benzoát orto), 7,7-7,3 (m, 9H, aromás),
6.93 (d, J=8,8 Hz, 2H, aromás), 6,93 (d, J=9,3 Hz,
1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J=8,8,
8.8 Hz, 1H, H13), 5,68 (m, 2H, H3’, Η2β),
4.94 (dd, J=8,8,1,7 Hz, 1H, H5), 4,74 (dd, J=4,9,
2.8 Hz, 1H, H2’), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d,
J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, J=8,2 Hz, 1H,
Η20β), 3,80 (d, J=7,l Hz, 1H, H3), 3,80 (s, 3H,
ArOMe), 3,51 (d, J=4,9 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m,
1H, H6a), 2,46 (d, J=4,4 Hz, 1H, 70H), 2,37 (s,
3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m, 1H, H6a), 1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,74 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
31. példa [(3/31) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-t-butil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és —45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 670 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-t-butilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(metoxi-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 340 mg keverék terméket nyerünk, amely (2 ’ R,3 ’ S)-2 ’ ,7- (bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4-tbutil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
340 mg (291 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot betöményitjük, amikor is 275 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 188 mg (70%) Ndezbenzoil-N-(4-t-butil-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-m etoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 184-185 °C; [ct]25Na -50,4 °C (0,01 CHC13)
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J=7,l Hz,
2H, benzoát orto), 7,53 (m, 9H, aromás), 6,92 (m,
2H, aromás), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s,
1H, H10), 6,21 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 1H, H13),
5,72 (dd, J=8,8,2,8 Hz, 1H, H3’), 5,67 (d, >7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,95 (dd, >9,8,2,2 Hz, 1H,
H5), 4,74 (dd, >5,5,2,8 Hz, 1H, H2’), 4,40 (ddd, >11,06,6,3,8 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J=8,4 Hz, 1H,
H20a), 4,19 (d, J=8,4 Hz, 1H, Η20β), 3,80 (d, >7,1 Hz, 1H, H3), 3,79 (s, 3H, ArOMe), 3,63 (d, >5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,46 (d, >3,8 Hz, 1H, 70H), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m,
2H, H14), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,87 (ddd, J=11,0,
14,7, 2,2 Hz, 1H, Η6β), 1,81 (br s, 3H, Mel8),
1.80 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,30 (s, 9H,
ArtBu), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
32. példa [(3/32) képletű vegyület]
N-dezbenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 (4-metoxi-fenil)-taxol
200 mg (0,286 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben és -45 °C-on és hozzácsepegtetünk 0,174 ml 1,63 mólos hexános nBuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C-on hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 630 mg (1,43 mmol) cisz-l-(4-t-butilbenzoil)-3-trietil-szilil-oxi-4-(metoxi-fenil)-azetidin-2on-t, majd az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután hozzáadunk 1 ml 10%-os ecetsav/THF oldatot, a keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist szilikagélen tisztítjuk, amikor is 330 mg keverék terméket nyerünk, amely (2 ’R,3 ’ S)-2 ’ ,7-(bisz)-trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(4metoxi-benzoil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-metoxi-fenil)-taxolt és kis mennyiségű 2’S,3’R izomert tartalmaz.
330 mg (0,289 mmol) fenti terméket feloldunk 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben és 0 °C-on hozzáadagolunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot betöményitjük, amikor is 255 mg terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 183 mg (70%) N-dezbenzoil-N-(4-metoxibenzoil)-3’-dezfenil-3’-(4metoxi-fenil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
op.: 174-175 °C; [a]25Na-50,6 °C (c 0,01, CHC13)
Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 8,13 (d, >7,1 Hz,
2H, benzoát orto), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H, benzamid orto), 7,62 (m, 1H, aromás), 7,51 (m, 2H, aromás), 7,39 (m, 2H, aromás), 6,90 (m, 4H, aromás),
6,82 (d, >8,2 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10),
6,20 (dd, >8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,69 (dd, >8,2,
2,7 Hz, 1H, H3’), 5,67 (d, >6,6 Hz, 1H, Η2β),
4,95 (dd, >7,7, 1,6 Hz, 1H, H5), 4,73 (dd, >5,5,
2,7 Hz, 1H, H2’), 4,40 (ddd, J=11,0, 6,6,4,4 Hz,
1H, H7), 4,30 (d, J=8,24 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, >8,24 Hz, 1H, Η20β), 3,81 (s, 3H, ArOMe),
3.80 (d, >6,6 Hz, 1H, H3), 3,78 (s, 3H, ArOMe),
3,71 (d, >5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (ddd, >7,7,
14,3, 6,6 Hz, 1H, H6a), 2,47 (d, J=4,4 Hz, 1H,
HU 215 110B
70H), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14),
2,23 (s, 3H, lOAc), 1,89 (ddd, J=11,0, 14,3,
1,6 Hz, ΙΗ, Η6β), 1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,69 (s,
ΙΗ, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7),
1,13 (s, 3H, Meló).
33. példa
Az előző példák szerint előállított vegyületeket tubulin kötési vizsgálatnak vetettük alá lényegében Pamess és munkatársai módszere alkalmazásával [Pamess és munkatársai, J. Cell Biology 91: 479-487 (1981)], és összehasonlítottuk a taxollal és a taxoterrel. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
| Tubulinvizsgálat | ||
| Vegyület | Kezdeti csúcs | Rel. arány |
| 1 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 |
| 3 | 59 | 87 |
| 4 | 94 | 97 |
| 5 | 5 | 74 |
| 6 | 53 | 85 |
| 7 | 11 | 26 |
| 8 | 114 | 105 |
| 9 | 100 | - |
| 10 | 75 | 90 |
| 11 | 67 | 88 |
| 12 | 107 | 110 |
| 13 | 67 | 85 |
| 14 | 95 | 99 |
| 15 | 89 | 98 |
| 16 | 66 | 90 |
| 17 | 101 | 98 |
| 18 | 109 | 92 |
| 19 | 88 | 100 |
| 20 | 85 | 98 |
| 21 | 45 | 81 |
| 22 | 77 | 96 |
| 23 | 63 | 88 |
| 24 | 35 | 60 |
| 25 | 60 | 83 |
| 26 | 13 | 23 |
| 27 | 55 | 82 |
| 28 | 106 | 97 |
| 29 | 42 | 72 |
| 30 | 44 | 70 |
| 31 | 24 | 44 |
| 32 | 51 | 81 |
| Taxol | 100 | 98 |
| Taxoter | 100 | - |
34. példa
In vitro IC50 adatokat határoztunk meg humánráksejtvonalakon (HCT 116), amelyet a National Cancer Institute-ból szereztük be, valamint különböző hatóanyagokkal szemben rezisztens sejtvonalakon (HCT/VM46), amely különböző hidrofób szerekkel, így például a taxollal szemben rezisztens. A citotoxicitást a HCT116 és HCT VM46 humán vastagbélkarcinomasejtekben XTT segítségével határoztuk meg [2,3-bisz(2metoxi-4-nitro-5-szulfofenil]-5-[(fenil-amino)-karbonil]2H-tetrazolium-hidroxid-vizsgálat, (Scudiero és munkatársai, Evolution of a soluble tetrazolium/formazan assay fór cell growth and drug sensitivity in culture using humán and other tumor cell lines, Cancer Rés. 48: 4827-4833, 1988). A sejteket 4000 sejt/lyuk mennyiségben 96 lyukú tálcába adagoltuk, majd 24 órával később szériahígítással készült hatóanyagot adagoltunk hozzá. A sejteket 37 °C hőmérsékleten 72 órán át inkubáltuk, amikor is tetrazolium festéket, XTT-t adagoltunk. Az élő sejtekben a dehidrogenáz enzim redukálja az XTT-t olyan formává, amely 450 nm hullámhossznál fényt abszorbeál és ezek alapján mennyiségileg spektrofotometriával kimutathatók. Minél nagyobb az abszorpció mértéke, annál nagyobb az élő sejtek száma. A kapott eredményeket IC50-ben fejezzük, amely megadja azt a hatóanyag-koncentrációt, amely 50%-os mértékben gátolja a sejt proliferációt (azaz a 450 nm-en mért abszorpciót) a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva. A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az alacsonyabb számértékek a nagyobb aktivitást jelzik.
2. táblázat
| Vegyület | ic50 | |
| HCT 116 | HCT VM46 | |
| 1 | 0,385 | 2,58 |
| 2 | 0,084 | 1,89 |
| 3 | 0,005 | 0,469 |
| 4 | 0,018 | 0,825 |
| 5 | 0,025 | 1,38 |
| 6 | 0,021 | 1,7 |
| 7 | 0,303 | >7,8 |
| 8 | 0,014 | 2,6 |
| 9 | 0,014 | 0,817 |
| 10 | 0,009 | 2,26 |
| 11 | 0,014 | 1,85 |
| 12 | 0,005 | 0,442 |
| 13 | 0,006 | 0,651 |
| 14 | 0,004 | 0,973 |
| 15 | 0,005 | 2,17 |
| Taxol | 0,004 | 0,536 |
| Taxoter | 0,007 | 0,246 |
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek a kívánt célt kielégítik.
HU215 110Β
A fenti példák csak illusztrációként szolgálnak, korlátozást semmilyen mértékben nem jelentenek, az oltalmi körön belül eső bármilyen változás még a találmány oltalmi körébe tartozik.
Claims (6)
1. Eljárás (3) általános képletű taxánszármazékok előállítására - a képletben
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül fenil-, naftil-, vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, az (a) képletben
Q jelentése -CH3, (CH3)3C-, CH3O-, Cl, Br, F vagy -NO2 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Rt és R3 egyidejűleg nem fenilcsoport,
Z jelentése -O-COT2 csoport, ahol
T2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése acetilcsoport, és
Ej és E2 jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy egy (4) általános képletű βlaktámvegyületet - a képletben Rj és R3 jelentése a fenti, és R2 jelentése hidroxil-védőcsoport - egy (5) általános képletű fém-alkoxid-vegyülettel - a képletben Z és Ac jelentése a fenti T3 jelentése hidroxi-védőcsoport és M jelentése fématom - reagáltatunk, majd a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Elsőbbsége: 1992.04. 03.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1992.04. 03.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! jelentése fenilcsoport, Z jelentése OCOCH3 csoport, E! és E2 jelentése hidrogénatom, és a taxánszármazék
2’R,3’S konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1992. 04. 03.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerint előállított taxánszármazékot - a képletben Rb R3, Z, Ac és Et és E2 jelentése a 8. igénypont szerinti - elkeverünk gyógyszerészetileg elfogadható inért vagy fiziológiailag aktív hordozóanyaggal és/vagy adalékanyaggal és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1992. 04. 03.
5. Eljárás (3) általános képletű taxánszármazékok előállítására - a képletben
Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül fenil-, naftil-, vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, az (a) képletben
Q jelentése -CH3, (CH3)3C-, CH3O-, Cl, Br, F, vagy —NO2 képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R3 egyidejűleg nem fenilcsoport,
Z jelentése -OCOCH3 csoport,
Ac jelentése acetilcsoport, és
E3 és E2 jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy egy (4) általános képletű β-laktámvegyületet - a képletben R] és R3 jelentése a fenti, és R2 jelentése hidroxil-védőcsoport - egy (5) általános képletű fém-alkoxid-vegyülettel - a képletben Z és Ac jelentése a fenti, T3 jelentése hidroxi-védőcsoport és M jelentése fématom - reagáltatunk, majd a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Elsőbbsége: 1991. 09. 23.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 5. igénypont szerint előállított taxánszármazékot - a képletben R,, R3, Z, Ac és Ej és E2 jelentése az 5. igénypont szerinti - elkeverünk gyógyszerészetileg elfogadható inért vagy fizológiailag aktív hordozóanyaggal és/vagy adalékanyaggal és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1991. 09. 23.
HU 215 110B
Int. Cl.6: C 07 D 305/14 (4)
HU215 110Β Int. Cl.6: C 07 D 305/14
HU 215 110B
Int. Cl.6: C 07 D 305/14
A) reakciovazlat
12/3 r5sío och2ch3
OLi /=<
r5sío och2ch3
ArCHO
N—TMS
Ar RX λ
ÜJf
Ar OSiRi
Ar OSiRr
HU215 110Β Int. Cl.6: C 07 D 305/14
HU 215 110B
Int. Cl.6: C 07 D 305/14
HU 215 110B
Int. Cl.6: C 07 D 305/14
0 ni”·
OAc ( 3/5)
OAc
CH3O
HO s H f Ph—{ ° AcO (3/6) (3/7) (3/8)
HU 215 110B
Int. Cl.6: C 07 D 305/14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US07/863,451 US5250683A (en) | 1991-09-23 | 1992-04-03 | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203024D0 HU9203024D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT63155A HUT63155A (en) | 1993-07-28 |
| HU215110B true HU215110B (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=27117342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203024A HU215110B (hu) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Eljárás szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250683A (hu) |
| EP (1) | EP0534709B1 (hu) |
| JP (1) | JP3182231B2 (hu) |
| AT (1) | ATE231139T1 (hu) |
| AU (1) | AU655493B2 (hu) |
| CA (2) | CA2221190C (hu) |
| DE (1) | DE69232895T2 (hu) |
| DK (1) | DK0534709T3 (hu) |
| ES (1) | ES2191005T3 (hu) |
| FI (1) | FI113173B (hu) |
| HU (1) | HU215110B (hu) |
| MX (1) | MX9205311A (hu) |
| NO (1) | NO305205B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244457A (hu) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA926829B (en) * | 1991-09-23 | 1993-03-15 | Univ Florida State | Novel substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them. |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2230790T3 (es) * | 1992-01-15 | 2005-05-01 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos. |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| FR2696461B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| AU689770B2 (en) * | 1993-03-05 | 1998-04-09 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| DE69433355T2 (de) * | 1993-03-22 | 2004-05-27 | Florida State University, Tallahassee | Taxane ohne die c-9 oxo gruppe und diese enthaltende pharmazeutische präparate |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| EP0703909B1 (en) * | 1993-06-11 | 2000-04-26 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| AU726730B2 (en) * | 1994-01-28 | 2000-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Delta 12,13-iso-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL127598A (en) * | 1994-01-28 | 2003-04-10 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5780653A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| CN1211919A (zh) | 1995-09-13 | 1999-03-24 | 佛罗里达州立大学 | 放射增敏性紫杉烷及其药物制剂 |
| AU728057B2 (en) * | 1995-09-13 | 2001-01-04 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| IL126856A0 (en) * | 1996-05-06 | 1999-09-22 | Univ Florida State | 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US6410756B1 (en) | 1996-10-24 | 2002-06-25 | Institut National De La Recherche Scientifique | Family of Canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| JPH1192468A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なタキサン誘導体 |
| AU758418B2 (en) * | 1997-12-19 | 2003-03-20 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Taxane derivatives |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6136988A (en) | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| EP1200424B1 (en) * | 2000-02-02 | 2008-11-05 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| TR200102858T1 (tr) * | 2000-02-02 | 2002-12-23 | Florida State University Research Foundation, Inc | Antitümör ajanları olarak C10 ester ikameli taksanlar |
| JP2003521545A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 改良された溶解性を有するタキサン製剤 |
| IL145635A0 (en) * | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
| DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
| CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| SG129990A1 (en) * | 2001-08-01 | 2007-03-20 | Univ Florida State Res Found | C10 ester substituted taxanes |
| KR20050044621A (ko) * | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
| PT2264172T (pt) | 2002-04-05 | 2017-12-06 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Compostos oligoméricos para a modulação da expressão do hif-1α. |
| US7713738B2 (en) * | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| AU2004303464B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-10-01 | Santaris Pharma A/S | Oligomeric compounds for the modulation of BCL-2 |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| AU2005304110B2 (en) * | 2004-11-09 | 2009-06-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | LNA oligonucleotides and the treatment of cancer |
| NZ555644A (en) | 2004-11-09 | 2009-04-30 | Santaris Pharma As | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1A expression |
| US9447138B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-09-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
| AU2006336468B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-04-12 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| US20060189679A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| US8008256B2 (en) * | 2006-05-01 | 2011-08-30 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| JP2011517455A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
-
1992
- 1992-04-03 US US07/863,451 patent/US5250683A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 CA CA002221190A patent/CA2221190C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-02 CA CA002077394A patent/CA2077394C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 AU AU22124/92A patent/AU655493B2/en not_active Ceased
- 1992-09-18 MX MX9205311A patent/MX9205311A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 FI FI924228A patent/FI113173B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 DE DE69232895T patent/DE69232895T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 DK DK92308609T patent/DK0534709T3/da active
- 1992-09-22 AT AT92308609T patent/ATE231139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 NO NO923679A patent/NO305205B1/no unknown
- 1992-09-22 ES ES92308609T patent/ES2191005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 HU HU9203024A patent/HU215110B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 JP JP27676592A patent/JP3182231B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 EP EP92308609A patent/EP0534709B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 NZ NZ244457A patent/NZ244457A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2077394C (en) | 1999-04-06 |
| DE69232895D1 (de) | 2003-02-20 |
| NO305205B1 (no) | 1999-04-19 |
| JP3182231B2 (ja) | 2001-07-03 |
| FI924228A0 (fi) | 1992-09-21 |
| US5250683A (en) | 1993-10-05 |
| NO923679L (no) | 1993-03-24 |
| EP0534709B1 (en) | 2003-01-15 |
| DE69232895T2 (de) | 2003-07-31 |
| CA2221190A1 (en) | 1993-03-24 |
| AU2212492A (en) | 1993-03-25 |
| EP0534709A1 (en) | 1993-03-31 |
| JPH06199824A (ja) | 1994-07-19 |
| FI113173B (fi) | 2004-03-15 |
| DK0534709T3 (da) | 2003-05-12 |
| ES2191005T3 (es) | 2003-09-01 |
| MX9205311A (es) | 1993-07-01 |
| HUT63155A (en) | 1993-07-28 |
| CA2221190C (en) | 2002-02-12 |
| NO923679D0 (no) | 1992-09-22 |
| NZ244457A (en) | 1995-03-28 |
| AU655493B2 (en) | 1994-12-22 |
| HU9203024D0 (en) | 1992-12-28 |
| ATE231139T1 (de) | 2003-02-15 |
| CA2077394A1 (en) | 1993-03-24 |
| FI924228A (fi) | 1993-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215110B (hu) | Eljárás szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5227400A (en) | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3328286B2 (ja) | フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
| EP0534707B1 (en) | Alkoxy substituted taxanes as antitumour agents | |
| US5284864A (en) | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3320416B2 (ja) | 金属アルコキシド | |
| JP3469237B2 (ja) | 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造 | |
| JP2006257108A (ja) | ブテニル置換タキサンおよび組成物 | |
| JPH08505627A (ja) | Ｃ１０タキサン誘導体および薬剤組成物 | |
| JP3759601B2 (ja) | アミノ置換側鎖を有するタキサン | |
| IL109049A (en) | Texans have a side chain that is converted into pyridyl and pharmaceutical preparations that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |