JP3328286B2 - フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents
フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗白血病および抗腫瘍剤として有用な新規
タキサン(taxanes)に関する。
タキサン(taxanes)に関する。
タキサン類のテルペン[タキソール(taxol)はその
一種である]は、生物学および化学の両分野で高い関心
が持たれている。タキソールは、抗白血病および腫瘍抑
制活性スペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。
タキソールは2'R,3'S配置を有し、構造式: [式中、Acはアセチルである。] で示される。タキソールは、その有望性の故に、フラン
スおよび米国で臨床試験中である。
一種である]は、生物学および化学の両分野で高い関心
が持たれている。タキソールは、抗白血病および腫瘍抑
制活性スペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。
タキソールは2'R,3'S配置を有し、構造式: [式中、Acはアセチルである。] で示される。タキソールは、その有望性の故に、フラン
スおよび米国で臨床試験中である。
コリン(Colin)らは、米国特許第4814470号におい
て、構造式: [式中、R'は水素またはアセチルであり、R"およびR"'
の一方はヒドロキシ、他方はt−ブトキシカルボニルア
ミノである。] で示されるタキソール誘導体およびその立体異性体並び
にそれらの混合物は、タキソール(1)よりも顕著に高
い活性を有すると報告した。R"がヒドロキシであり、
R"'がt−ブトキシカルボニルアミノであり、2'R,3'S配
置を有する式(2)の化合物は、通常、タキソテル(ta
xotere)と称されている。
て、構造式: [式中、R'は水素またはアセチルであり、R"およびR"'
の一方はヒドロキシ、他方はt−ブトキシカルボニルア
ミノである。] で示されるタキソール誘導体およびその立体異性体並び
にそれらの混合物は、タキソール(1)よりも顕著に高
い活性を有すると報告した。R"がヒドロキシであり、
R"'がt−ブトキシカルボニルアミノであり、2'R,3'S配
置を有する式(2)の化合物は、通常、タキソテル(ta
xotere)と称されている。
タキソールおよびタキソテルは有望な化学療法剤であ
るが、万能ではない。従って、更なる化学療法剤が必要
である。
るが、万能ではない。従って、更なる化学療法剤が必要
である。
本発明の概要 本発明の一目的は、抗白血病および抗腫瘍剤として有
用な新規タキサン誘導体を提供することである。
用な新規タキサン誘導体を提供することである。
本発明は、式: [式中、 R1はフェニルまたはp−ニトロフェニル; R3はフリルまたはチエニル; T1は水素、ヒドロキシ保護基または−COT2; T2はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6
アルキニルまたは単環アリール; Acはアセチル; E1およびE2はそれぞれ、水素、ヒドロキシ保護基、ま
たはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基から選択す
る。] で示されるタキサン誘導体に関する。
アルキニルまたは単環アリール; Acはアセチル; E1およびE2はそれぞれ、水素、ヒドロキシ保護基、ま
たはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基から選択す
る。] で示されるタキサン誘導体に関する。
本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であ
り、部分的には以下の説明において示す。
り、部分的には以下の説明において示す。
好ましい態様の詳細な説明 本発明により、構造式(3)、とりわけ構造式
(4)、(5)および(6)で示される化合物がインビ
トロで顕著な作用を示し、有用な抗白血病および抗腫瘍
剤であることがわかった。その生物学的活性を、パーネ
ス(Parness)ら、ジャーナル・オブ・セル・バイオロ
ジー(J.Cell Biology)、91:479−487(1981)の方法
によるチューブリンアッセイ、およびヒト癌細胞系を用
いてインビトロで試験したところ、タキソールおよびタ
キソテルの活性に匹敵することがわかった。
(4)、(5)および(6)で示される化合物がインビ
トロで顕著な作用を示し、有用な抗白血病および抗腫瘍
剤であることがわかった。その生物学的活性を、パーネ
ス(Parness)ら、ジャーナル・オブ・セル・バイオロ
ジー(J.Cell Biology)、91:479−487(1981)の方法
によるチューブリンアッセイ、およびヒト癌細胞系を用
いてインビトロで試験したところ、タキソールおよびタ
キソテルの活性に匹敵することがわかった。
式(4)、(5)および(6)で示される、2'R,3'R
配置を有するタキサンは、β−ラクタムと、タキサン四
環核およびC−13金属オキシド置換基を有する金属アル
コキシドとを反応させて、β−アミドエステル置換基を
C−13に有する化合物を形成することによって合成し得
る。β−ラクタムは、構造式: [式中、 R1はフェニルまたはp−ニトロフェニル; R2はヒドロキシ保護基; R3はフリルまたはチエニル である。] で示される。
配置を有するタキサンは、β−ラクタムと、タキサン四
環核およびC−13金属オキシド置換基を有する金属アル
コキシドとを反応させて、β−アミドエステル置換基を
C−13に有する化合物を形成することによって合成し得
る。β−ラクタムは、構造式: [式中、 R1はフェニルまたはp−ニトロフェニル; R2はヒドロキシ保護基; R3はフリルまたはチエニル である。] で示される。
β−ラクタム(7)は、容易に入手し得る出発物質か
ら、下記反応式に示すように合成し得る: 試薬: (a)リチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフ
ラン(“THF")、−78℃〜−50℃; (b)リチウムヘキサメチルジシラザン、THF、−78℃
〜0℃; (c)THF、−78℃〜25℃、(2時間); (d)トリエチルアミンおよびアシルクロリド。
ら、下記反応式に示すように合成し得る: 試薬: (a)リチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフ
ラン(“THF")、−78℃〜−50℃; (b)リチウムヘキサメチルジシラザン、THF、−78℃
〜0℃; (c)THF、−78℃〜25℃、(2時間); (d)トリエチルアミンおよびアシルクロリド。
上記反応式において、3−ヒドロキシ保護基は、−Si
R5(R5はトリアルキルまたはトリアリール、例えばトリ
エチル)である。他の通常の保護基、例えば1−エトキ
シエチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシメチルで3
−ヒドロキシル基を保護してもよい。他のヒドロキシ保
護基およびその形成については、「プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protecti
ve groups in Organic Synthesis)」、ティ・ダブリュ
・グリーン(T.W.Greene)、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ(John Wiley&Sons)、1981を参照し得る。
R5(R5はトリアルキルまたはトリアリール、例えばトリ
エチル)である。他の通常の保護基、例えば1−エトキ
シエチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシメチルで3
−ヒドロキシル基を保護してもよい。他のヒドロキシ保
護基およびその形成については、「プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protecti
ve groups in Organic Synthesis)」、ティ・ダブリュ
・グリーン(T.W.Greene)、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ(John Wiley&Sons)、1981を参照し得る。
ラセミ体β−ラクタムは、対応する2−メトキシ−2
−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルの再結
晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分割し得
る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の
反応は、高ジアステレオ選択性であるという利点を有す
るので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することが
できる。
−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルの再結
晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分割し得
る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の
反応は、高ジアステレオ選択性であるという利点を有す
るので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することが
できる。
タキサン四環核およびC−13金属オキシド置換基を有
する金属アルコキシドは、構造式: [式中、T1は水素、ヒドロキシ保護基または−COT2;T2
はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アル
キニルまたは単環アリール;T3は水素またはヒドロキシ
保護基;Mは金属、好ましくはI A族、II A族および遷移
金属から成る群から選択する金属、より好ましくはLi、
Mg、Na、KまたはTiである。] で示される。
する金属アルコキシドは、構造式: [式中、T1は水素、ヒドロキシ保護基または−COT2;T2
はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アル
キニルまたは単環アリール;T3は水素またはヒドロキシ
保護基;Mは金属、好ましくはI A族、II A族および遷移
金属から成る群から選択する金属、より好ましくはLi、
Mg、Na、KまたはTiである。] で示される。
好ましくは、金属アルコキシドは、タキサン四環核お
よびC−13ヒドロキシル基を有するアルコールと、有機
金属化合物とを、適当な溶媒中で反応させることによっ
て合成する。最も好ましくは、アルコールは、保護され
たバッカチンIII、とりわけ7−O−トリエチルシリル
バッカチンIII[グリーン(Greene)らのザ・ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(JA
CS)110:5917(1988)に記載の方法、または他の経路に
より得られる]、または7,10−ビス−O−トリエチルシ
リルバッカチンIIIである。
よびC−13ヒドロキシル基を有するアルコールと、有機
金属化合物とを、適当な溶媒中で反応させることによっ
て合成する。最も好ましくは、アルコールは、保護され
たバッカチンIII、とりわけ7−O−トリエチルシリル
バッカチンIII[グリーン(Greene)らのザ・ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(JA
CS)110:5917(1988)に記載の方法、または他の経路に
より得られる]、または7,10−ビス−O−トリエチルシ
リルバッカチンIIIである。
グリーンらが報告しているように、次の反応式に従っ
て、10−デアセチルバッカチンIIIを、7−O−トリエ
チルシリル−10−デアセチルバッカチンIIIに変換す
る: 注意深く最適化した条件であると報告されている条件
下に、10−デアセチルバッカチンIIIと20当量の(C
2H5)3SiClとを、10−デアセチルバッカチンIII 1ミリ
モル当たり50mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気
中、23℃で20時間反応させて、7−トリエチルシリル−
10−デアセチルバッカチンIII(10a)を反応生成物とし
て得る(精製後の収率84〜86%)。次いで要すれば、反
応生成物を、5当量のCH3COCl、および化合物(10a)1
ミリモル当たり25mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気
中、0℃で48時間アセチル化して、7−O−トリエチル
シリルバッカチンIII(10b)を86%の収率で得ることが
できる[グリーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、110、5917−5918(198
8)]。
て、10−デアセチルバッカチンIIIを、7−O−トリエ
チルシリル−10−デアセチルバッカチンIIIに変換す
る: 注意深く最適化した条件であると報告されている条件
下に、10−デアセチルバッカチンIIIと20当量の(C
2H5)3SiClとを、10−デアセチルバッカチンIII 1ミリ
モル当たり50mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気
中、23℃で20時間反応させて、7−トリエチルシリル−
10−デアセチルバッカチンIII(10a)を反応生成物とし
て得る(精製後の収率84〜86%)。次いで要すれば、反
応生成物を、5当量のCH3COCl、および化合物(10a)1
ミリモル当たり25mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気
中、0℃で48時間アセチル化して、7−O−トリエチル
シリルバッカチンIII(10b)を86%の収率で得ることが
できる[グリーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、110、5917−5918(198
8)]。
次の反応式に示すように、7−O−トリエチルシリル
バッカチンIII(10b)を、テトラヒドロフラン(THF)
のような溶媒中で、n−ブチルリチウムのような有機金
属化合物と反応させて、金属アルコキシド13−O−リチ
ウム−7−O−トリエチルシリルバッカチンIII(11)
を得る: 次の反応式に示すように、13−O−リチウム−7−O
−トリエチルシリルバッカチンIII(11)と、β−ラク
タム(7)(R2はトリエチルシリル)とを反応させて、
C−7およびC−2'ヒドロキシル基がトリエチルシリル
基で保護された中間体を得る。次いで、エステル結合ま
たはタキサン置換基を損なわないような穏やかな条件下
に、トリエチルシリル基を加水分解する: [式中、 R1はフェニルまたはp−ニトロフェニル; R3はフェニル である。] アルコールから金属アルコキシドへの変換も、最終的
なタキサン誘導体の合成も、同じ反応器内で行うことが
できる。金属アルコキシドの生成後、その反応器にβ−
ラクタムを加えることが好ましい。
バッカチンIII(10b)を、テトラヒドロフラン(THF)
のような溶媒中で、n−ブチルリチウムのような有機金
属化合物と反応させて、金属アルコキシド13−O−リチ
ウム−7−O−トリエチルシリルバッカチンIII(11)
を得る: 次の反応式に示すように、13−O−リチウム−7−O
−トリエチルシリルバッカチンIII(11)と、β−ラク
タム(7)(R2はトリエチルシリル)とを反応させて、
C−7およびC−2'ヒドロキシル基がトリエチルシリル
基で保護された中間体を得る。次いで、エステル結合ま
たはタキサン置換基を損なわないような穏やかな条件下
に、トリエチルシリル基を加水分解する: [式中、 R1はフェニルまたはp−ニトロフェニル; R3はフェニル である。] アルコールから金属アルコキシドへの変換も、最終的
なタキサン誘導体の合成も、同じ反応器内で行うことが
できる。金属アルコキシドの生成後、その反応器にβ−
ラクタムを加えることが好ましい。
本発明の式(1)の化合物は、ヒトを含む動物の癌増
殖抑制に有用であり、本発明の化合物の抗腫瘍有効量を
薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に含有する薬
剤組成物の形態で投与することが好ましい。
殖抑制に有用であり、本発明の化合物の抗腫瘍有効量を
薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に含有する薬
剤組成物の形態で投与することが好ましい。
本発明の抗腫瘍組成物は、所期用途(例えば経口、非
経口または局所投与)に適したどのような形態に調製し
てもよい。非経口投与の例は、筋肉内、静脈内、腹腔
内、直腸および皮下投与である。
経口または局所投与)に適したどのような形態に調製し
てもよい。非経口投与の例は、筋肉内、静脈内、腹腔
内、直腸および皮下投与である。
希釈剤または担体成分は、抗腫瘍化合物の処置効果を
減弱するものであってはならない。
減弱するものであってはならない。
適当な経口投与形態は、錠剤、分散性粉末、顆粒、カ
プセル、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含す
る。錠剤用の不活性希釈剤および担体は、例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルクを
包含する。錠剤は、造粒および崩壊剤(例えばデンプン
およびアルギン酸)、結合剤(例えばデンプン、ゼラチ
ンおよびアラビアゴム)、並びに滑沢剤(例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)をも
含有し得る。錠剤はコーティング無しでも、例えば崩壊
および吸収を遅延するために、未知の方法でコーティン
グしてもよい。カプセル剤中に使用し得る不活性希釈剤
および担体は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムおよびカオリンである。懸濁液、シロップおよびエリ
キシル剤は、通常の賦形剤、例えばメチルセルロース、
トラガント、アルギン酸ナトリウム;湿潤剤、例えばレ
シチンおよびポリオキシエチレンステアレート;並びに
保存剤、例えばエチルp−ヒドロキシベンゾエートを含
有し得る。
プセル、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含す
る。錠剤用の不活性希釈剤および担体は、例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルクを
包含する。錠剤は、造粒および崩壊剤(例えばデンプン
およびアルギン酸)、結合剤(例えばデンプン、ゼラチ
ンおよびアラビアゴム)、並びに滑沢剤(例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)をも
含有し得る。錠剤はコーティング無しでも、例えば崩壊
および吸収を遅延するために、未知の方法でコーティン
グしてもよい。カプセル剤中に使用し得る不活性希釈剤
および担体は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムおよびカオリンである。懸濁液、シロップおよびエリ
キシル剤は、通常の賦形剤、例えばメチルセルロース、
トラガント、アルギン酸ナトリウム;湿潤剤、例えばレ
シチンおよびポリオキシエチレンステアレート;並びに
保存剤、例えばエチルp−ヒドロキシベンゾエートを含
有し得る。
適当な非経口投与形態は、溶液、懸濁液、分散液、乳
剤などを包含する。用時に滅菌注射用媒体に溶解または
懸濁し得る滅菌固体組成物の形態に調製してもよい。そ
れらは、当分野で知られている懸濁または分散剤を含有
し得る。
剤などを包含する。用時に滅菌注射用媒体に溶解または
懸濁し得る滅菌固体組成物の形態に調製してもよい。そ
れらは、当分野で知られている懸濁または分散剤を含有
し得る。
式(3)で示される化合物の水溶性は、C2'および/
またはC7置換基を、適当な官能基E1およびE2を導入する
よう変更することによって改善し得る。E1およびE2がそ
れぞれ水素または−COGCOR1であり、 Gがエチレン、プロピレン、−CH=CH−、1,2−シク
ロヘキサン、または1,2−フェニレンであり、 R1=OH塩基、NR2R3、OR3、SR3、OCH2CONR4R5、OH、 R2=水素、メチル、 R3=(CH2)nNR6R7;(CH2)nN+R6R7R8X- n=1〜3 R4=水素、炭素数1〜4の低級アルキル、 R5=水素、炭素数1〜4の低級アルキル、ベンジル、
ヒドロキシエチル、CH2CO2H、ジメチルアミノエチル、 R6R7=炭素数1もしくは2の低級アルキル、ベンジ
ル、またはR6およびR7はNR6R7の窒素原子と共に環: を形成、 R8=炭素数1もしくは2の低級アルキル、ベンジル、 X-=ハライド、 塩基=NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4
OH)2、NH2(CH2)6NH2、N−メチルグルカミン、NaO
H、KOH である場合に、水溶性が高まり得る。X1またはX2が−CO
GCOR1である化合物の製造は、ホーグウィッツ(Haugwit
z)の米国特許第4942184号に記載されており、該特許を
引用により本発明の一部とする。
またはC7置換基を、適当な官能基E1およびE2を導入する
よう変更することによって改善し得る。E1およびE2がそ
れぞれ水素または−COGCOR1であり、 Gがエチレン、プロピレン、−CH=CH−、1,2−シク
ロヘキサン、または1,2−フェニレンであり、 R1=OH塩基、NR2R3、OR3、SR3、OCH2CONR4R5、OH、 R2=水素、メチル、 R3=(CH2)nNR6R7;(CH2)nN+R6R7R8X- n=1〜3 R4=水素、炭素数1〜4の低級アルキル、 R5=水素、炭素数1〜4の低級アルキル、ベンジル、
ヒドロキシエチル、CH2CO2H、ジメチルアミノエチル、 R6R7=炭素数1もしくは2の低級アルキル、ベンジ
ル、またはR6およびR7はNR6R7の窒素原子と共に環: を形成、 R8=炭素数1もしくは2の低級アルキル、ベンジル、 X-=ハライド、 塩基=NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4
OH)2、NH2(CH2)6NH2、N−メチルグルカミン、NaO
H、KOH である場合に、水溶性が高まり得る。X1またはX2が−CO
GCOR1である化合物の製造は、ホーグウィッツ(Haugwit
z)の米国特許第4942184号に記載されており、該特許を
引用により本発明の一部とする。
以下の実施例により、本発明を更に説明する。
実施例1 N−デベンゾイル−N−(フロイル)−3'−デスフェニ
ル−3'−(4−ニトロフェニル)タキソールの製造 THF(2ml)中の7−トリエチルシリルバッカチンIII
(200mg、0.286ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサ
ン中のn−BuLiの1.63M溶液(0.174ml)を滴下した。−
45℃で0.5時間後、THF(2ml)中のシス−1−(フロイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−ニトロ
フェニル)アゼチジン−2−オン(596mg、1.43ミリモ
ル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温
し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶
液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液およ
び60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸
発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精
製して、(2'R,3'S)−2',7−(ビス)トリエチルシリ
ル−N−デベンゾイル−N−(フロイル)−3'−デスフ
ェニル−3'−(4−ニトロフェニル)タキソールおよび
少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物320mgを得
た。
ル−3'−(4−ニトロフェニル)タキソールの製造 THF(2ml)中の7−トリエチルシリルバッカチンIII
(200mg、0.286ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサ
ン中のn−BuLiの1.63M溶液(0.174ml)を滴下した。−
45℃で0.5時間後、THF(2ml)中のシス−1−(フロイ
ル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−(4−ニトロ
フェニル)アゼチジン−2−オン(596mg、1.43ミリモ
ル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温
し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶
液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液およ
び60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸
発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精
製して、(2'R,3'S)−2',7−(ビス)トリエチルシリ
ル−N−デベンゾイル−N−(フロイル)−3'−デスフ
ェニル−3'−(4−ニトロフェニル)タキソールおよび
少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物320mgを得
た。
アセトニトリル(18ml)およびピリジン(0.93ml)中
の、上記反応によって得た混合物(320mg、0.286ミリモ
ル)の溶液に、0℃で、48%HF水溶液(2.8ml)を加え
た。混合物を0℃で3時間、および次いで25℃で13時間
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣254m
gを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
N−デベンゾイル−N−(フロイル)−3'−デスフェニ
ル−3'−(4−ニトロフェニル)タキソール187mg(74
%)を得、これをメタノール/水から再結晶した。
の、上記反応によって得た混合物(320mg、0.286ミリモ
ル)の溶液に、0℃で、48%HF水溶液(2.8ml)を加え
た。混合物を0℃で3時間、および次いで25℃で13時間
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣254m
gを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
N−デベンゾイル−N−(フロイル)−3'−デスフェニ
ル−3'−(4−ニトロフェニル)タキソール187mg(74
%)を得、これをメタノール/水から再結晶した。
融点184〜185℃;[α]25 Na−60.0゜(c0.006、CHCl
3)。
3)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.26(d、J=8.79Hz、
2H、Ar−NO2)、8.12(d、J=7.2Hz、2H、ベンゾエー
ト オルト)、7.68(d、J=8.8Hz、2H、ベンズアミ
ド オルト)、7.7−7.47(m、6H、芳香環)、7.3
(d、J=9.3Hz、1H、NH)、7.02(d、J=3.3Hz、1
H、フリル)、6.48(dd、J=3.3Hz、1.65Hz、1H、フリ
ル)、6.27(s、1H Hz、H10)、6.26(dd、J=8.5、
8.5Hz、1H、H13)、5.87(dd、J=8.8、1.65Hz、1H、H
3')、5.65(d、J=6.6Hz、1H、H2β)、4.93(d、
J=8.2Hz、1H、H5)、4.79(dd、J=2.7、1.4Hz、1
H、H2')、4.38(m、1H、H7)、4.29(d、J=8.4H
z、1H、H20α)、4.18(d、J=8.4Hz、1H、H20β)、
3.97(d、J=3.3Hz、1H、2'OH)、3.79(d、J=6.6
Hz、1H、H3)、2.5(m、1H、H6α)、2.4(m、1H、7O
H)、2.38(s、3H、4Ac)、2.27(m、2H、H14)、2.2
2(s、3H、10Ac)、1.88(m、1H、H6β)、1.81(br
s、3H、Me18)、1.78(s、1H、1OH)、1.68(s、3H、
Me19)、1.21(s、3H、Me17)、1.13(s、3H、Me1
6)。
2H、Ar−NO2)、8.12(d、J=7.2Hz、2H、ベンゾエー
ト オルト)、7.68(d、J=8.8Hz、2H、ベンズアミ
ド オルト)、7.7−7.47(m、6H、芳香環)、7.3
(d、J=9.3Hz、1H、NH)、7.02(d、J=3.3Hz、1
H、フリル)、6.48(dd、J=3.3Hz、1.65Hz、1H、フリ
ル)、6.27(s、1H Hz、H10)、6.26(dd、J=8.5、
8.5Hz、1H、H13)、5.87(dd、J=8.8、1.65Hz、1H、H
3')、5.65(d、J=6.6Hz、1H、H2β)、4.93(d、
J=8.2Hz、1H、H5)、4.79(dd、J=2.7、1.4Hz、1
H、H2')、4.38(m、1H、H7)、4.29(d、J=8.4H
z、1H、H20α)、4.18(d、J=8.4Hz、1H、H20β)、
3.97(d、J=3.3Hz、1H、2'OH)、3.79(d、J=6.6
Hz、1H、H3)、2.5(m、1H、H6α)、2.4(m、1H、7O
H)、2.38(s、3H、4Ac)、2.27(m、2H、H14)、2.2
2(s、3H、10Ac)、1.88(m、1H、H6β)、1.81(br
s、3H、Me18)、1.78(s、1H、1OH)、1.68(s、3H、
Me19)、1.21(s、3H、Me17)、1.13(s、3H、Me1
6)。
実施例2 N−デベンゾイル−N−(2−フロイル)タキソールの
製造 THF(2ml)中の7−トリエチルシリルバッカチンIII
(200mg、0.286ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサ
ン中のn−BuLiの1.63M溶液(0.174ml)を滴下した。−
45℃で0.5時間後、THF(2ml)中のシス−1−(2−フ
ロイル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニル
アゼチジン−2−オン(531mg、1.43ミリモル)の溶液
を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度
に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加
えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エ
チル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣
を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,
3'S)−2',7−(ビス)トリエチルシリル−N−デベン
ゾイル−N−(2−フロイル)タキソールおよび少量の
(2'S,3'R)異性体を含有する混合物306mgを得た。
製造 THF(2ml)中の7−トリエチルシリルバッカチンIII
(200mg、0.286ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサ
ン中のn−BuLiの1.63M溶液(0.174ml)を滴下した。−
45℃で0.5時間後、THF(2ml)中のシス−1−(2−フ
ロイル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニル
アゼチジン−2−オン(531mg、1.43ミリモル)の溶液
を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度
に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加
えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エ
チル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣
を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,
3'S)−2',7−(ビス)トリエチルシリル−N−デベン
ゾイル−N−(2−フロイル)タキソールおよび少量の
(2'S,3'R)異性体を含有する混合物306mgを得た。
アセトニトリル(18ml)およびピリジン(0.93ml)中
の、上記反応によって得た混合物(306mg、0.286ミリモ
ル)の溶液に、0℃で、48%HF水溶液(2.8ml)を加え
た。混合物を0℃で3時間、および次いで25℃で13時間
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣240m
gを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
N−デベンゾイル−N−(2−フロイル)タキソール19
2mg(80%)を得、これをメタノール/水から再結晶し
た。
の、上記反応によって得た混合物(306mg、0.286ミリモ
ル)の溶液に、0℃で、48%HF水溶液(2.8ml)を加え
た。混合物を0℃で3時間、および次いで25℃で13時間
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣240m
gを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
N−デベンゾイル−N−(2−フロイル)タキソール19
2mg(80%)を得、これをメタノール/水から再結晶し
た。
融点172〜174℃;[α]25 Na−49.6゜(c0.0103、CHC
l3)。
l3)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.12(d、J=7.1Hz、2
H、ベンゾエート オルト)、7.64−7.33(m、9H、芳
香環)、7.19(d、J=8.8Hz、1H、NH)、7.01(d、
J=3.3Hz、1H、フリル)、6.45(dd、1H、フリル)、
6.26(s、1H、H10)、6.21(dd、J=8.8、8.8Hz、1
H、H13)、5.72(dd、J=8.8、1.7Hz、1H、H3')、5.6
6(d、J=7.1Hz、1H、H2β)、4.92(d、J=8.2H
z、1H、H5)、4.75(br s、1H、H2')、4.40(m、1H、
H7)、4.28(d、J=8.2Hz、1H、H20α)、4.18(d、
J=8.2Hz、1H、H20β)、3.78(d、J=6.6Hz、1H、H
3)、3.69(d、J=3.8Hz、1H、2'OH)、2.53(m、1
H、H6α)、2.47(br s、1H、7OH)、2.36(s、3H、4A
c)、2.32(m、2H、H14)、2.22(s、3H、10Ac)、1.
84(m、1H、H6β)、1.79(br s、3H、Me18)、1.67
(s、3H、Me19)、1.22(s、3H、Me17)、1.13(s、
3H、Me16)。
H、ベンゾエート オルト)、7.64−7.33(m、9H、芳
香環)、7.19(d、J=8.8Hz、1H、NH)、7.01(d、
J=3.3Hz、1H、フリル)、6.45(dd、1H、フリル)、
6.26(s、1H、H10)、6.21(dd、J=8.8、8.8Hz、1
H、H13)、5.72(dd、J=8.8、1.7Hz、1H、H3')、5.6
6(d、J=7.1Hz、1H、H2β)、4.92(d、J=8.2H
z、1H、H5)、4.75(br s、1H、H2')、4.40(m、1H、
H7)、4.28(d、J=8.2Hz、1H、H20α)、4.18(d、
J=8.2Hz、1H、H20β)、3.78(d、J=6.6Hz、1H、H
3)、3.69(d、J=3.8Hz、1H、2'OH)、2.53(m、1
H、H6α)、2.47(br s、1H、7OH)、2.36(s、3H、4A
c)、2.32(m、2H、H14)、2.22(s、3H、10Ac)、1.
84(m、1H、H6β)、1.79(br s、3H、Me18)、1.67
(s、3H、Me19)、1.22(s、3H、Me17)、1.13(s、
3H、Me16)。
実施例3 N−デベンゾイル−N−(2−チエノイル)タキソール
の製造 THF(2ml)中の7−トリエチルシリルバッカチンIII
(200mg、0.286ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサ
ン中のn−BuLiの1.63M溶液(0.174ml)を滴下した。−
45℃で0.5時間後、THF(2ml)中のシス−1−(2−チ
エノイル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニ
ルアゼチジン−2−オン(554mg、1.43ミリモル)の溶
液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温
度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を
加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸
エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残
渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'
R,3'S)−2',7−(ビス)トリエチルシリル−N−デベ
ンゾイル−N−(2−チエノイル)タキソールおよび少
量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物311mgを得た。
の製造 THF(2ml)中の7−トリエチルシリルバッカチンIII
(200mg、0.286ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサ
ン中のn−BuLiの1.63M溶液(0.174ml)を滴下した。−
45℃で0.5時間後、THF(2ml)中のシス−1−(2−チ
エノイル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニ
ルアゼチジン−2−オン(554mg、1.43ミリモル)の溶
液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温
度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を
加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸
エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残
渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'
R,3'S)−2',7−(ビス)トリエチルシリル−N−デベ
ンゾイル−N−(2−チエノイル)タキソールおよび少
量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物311mgを得た。
アセトニトリル(18ml)およびピリジン(0.93ml)中
の、上記反応によって得た混合物(311mg、0.286ミリモ
ル)の溶液に、0℃で、48%HF水溶液(2.8ml)を加え
た。混合物を0℃で3時間、および次いで25℃で13時間
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣246m
gを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
N−デベンゾイル−N−(2−チエノイル)タキソール
195mg(80%)を得、これをメタノール/水から再結晶
した。
の、上記反応によって得た混合物(311mg、0.286ミリモ
ル)の溶液に、0℃で、48%HF水溶液(2.8ml)を加え
た。混合物を0℃で3時間、および次いで25℃で13時間
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣246m
gを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
N−デベンゾイル−N−(2−チエノイル)タキソール
195mg(80%)を得、これをメタノール/水から再結晶
した。
融点218〜219℃;[α]25 Na−47.6゜(c0.0103、CHC
l3)。
l3)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.12(d、J=7,1Hz、2
H、ベンゾエート オルト)、7.64−7.31(m、10H、芳
香環)、7.05(dd、1H、チエニル環)、6.86(d、J=
9.3Hz、1H、NH)、6.23(s、1H、H10)、6.21(dd、J
=8.8、8.8Hz、1H、H13)、5.75(dd、J=8.8、2.2H
z、1H、H3')、5.66(d、J=7.1Hz、1H、H2β)、4.9
3(dd、J=9.3、1.65Hz、1H、H5)、4.78(dd、J=5.
0、2.7Hz、1H、H2')、4.41(m、1H、H7)、4.28
(d、J=8.2Hz、1H、H20α)、4.18(d、J=8.2H
z、1H、H20β)、3.78(d、J=6.6Hz、1H、H3)、3.6
3(d、J=4.9Hz、1H、2'OH)、2.53(m、1H、H6
α)、2.48(d、J=4.4Hz、1H、7OH)、2.36(s、3
H、4Ac)、2.30(m、2H、H14)、2.23(s、3H、10A
c)、1.85(m、1H、H6β)、1.78(br s、3H、Me1
8)、1.68(s、3H、Me19)、1.23(s、3H、Me17)、
1.13(s、3H、Me16)。
H、ベンゾエート オルト)、7.64−7.31(m、10H、芳
香環)、7.05(dd、1H、チエニル環)、6.86(d、J=
9.3Hz、1H、NH)、6.23(s、1H、H10)、6.21(dd、J
=8.8、8.8Hz、1H、H13)、5.75(dd、J=8.8、2.2H
z、1H、H3')、5.66(d、J=7.1Hz、1H、H2β)、4.9
3(dd、J=9.3、1.65Hz、1H、H5)、4.78(dd、J=5.
0、2.7Hz、1H、H2')、4.41(m、1H、H7)、4.28
(d、J=8.2Hz、1H、H20α)、4.18(d、J=8.2H
z、1H、H20β)、3.78(d、J=6.6Hz、1H、H3)、3.6
3(d、J=4.9Hz、1H、2'OH)、2.53(m、1H、H6
α)、2.48(d、J=4.4Hz、1H、7OH)、2.36(s、3
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c)、1.85(m、1H、H6β)、1.78(br s、3H、Me1
8)、1.68(s、3H、Me19)、1.23(s、3H、Me17)、
1.13(s、3H、Me16)。
実施例4 実質的にパーネスらのジャーナル・オブ・セル・バイ
オロジー、91:479−487(1981)に記載されているよう
に、タキソールおよびタキソテルとの比較として化合物
(4)、(5)および(6)のチューブリン結合アッセ
イを行った。結果を第1表に示す。
オロジー、91:479−487(1981)に記載されているよう
に、タキソールおよびタキソテルとの比較として化合物
(4)、(5)および(6)のチューブリン結合アッセ
イを行った。結果を第1表に示す。
実施例5 タキサン(4)、(5)および(6)のインビトロ細
胞毒性活性を、ヒト結腸癌細胞HCT−116およびHCT−116
/VM46に対して試験した。HCT116/VM細胞は、テニポシド
抵抗性の故に選択され、タキソールを含む複数の薬物に
対して抵抗性を示す細胞である。HCT116およびHCT VM4
6ヒト結腸癌細胞に対する細胞毒性の評価は、XTT(2,3
−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニ
ル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−2H−テ
トラゾリウムヒドロキシド)アッセイによって行った
[スクディエロ(Scudiero)ら、「エバリュエーション
・オブ・ア・ソルブル・テトラゾリウム/ホルマザン・
アッセイ・フォー・セル・グロース・アンド・ドラッグ
・センシティビティ・イン・カルチャー・ユージング・
ヒューマン・アンド・アザー・テューマ・セル・ライン
ズ(Evaluation of a soluble tetrazolium/forma
zan assay for cell growth and drug sensitiv
ity in culture using human and other tumor
cell lines)」、カンサー・リサーチ(Cancer Re
s.)48:4827−4833、1988]。96ウェルマイクロタイタ
ープレートで、4000細胞/ウェルを培養し、24時間後に
薬物を加え、段階希釈した。細胞を37℃で72時間インキ
ュベート後、テトラゾリウム色素XTTを加えた。生存細
胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はXTTを還元して、450nmの
光を吸収する形態とするので、それを分光測光法によっ
て定量し得る。吸光度が高いほど、生存細胞数が多い。
結果をIC50として表す。IC50は、未処理対照細胞と比較
して細胞増殖(すなわち450nmにおける吸光度)を50%
抑制するのに要する薬物濃度である。結果を第2表に示
す。値の小さいものほど活性が高い。
胞毒性活性を、ヒト結腸癌細胞HCT−116およびHCT−116
/VM46に対して試験した。HCT116/VM細胞は、テニポシド
抵抗性の故に選択され、タキソールを含む複数の薬物に
対して抵抗性を示す細胞である。HCT116およびHCT VM4
6ヒト結腸癌細胞に対する細胞毒性の評価は、XTT(2,3
−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニ
ル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−2H−テ
トラゾリウムヒドロキシド)アッセイによって行った
[スクディエロ(Scudiero)ら、「エバリュエーション
・オブ・ア・ソルブル・テトラゾリウム/ホルマザン・
アッセイ・フォー・セル・グロース・アンド・ドラッグ
・センシティビティ・イン・カルチャー・ユージング・
ヒューマン・アンド・アザー・テューマ・セル・ライン
ズ(Evaluation of a soluble tetrazolium/forma
zan assay for cell growth and drug sensitiv
ity in culture using human and other tumor
cell lines)」、カンサー・リサーチ(Cancer Re
s.)48:4827−4833、1988]。96ウェルマイクロタイタ
ープレートで、4000細胞/ウェルを培養し、24時間後に
薬物を加え、段階希釈した。細胞を37℃で72時間インキ
ュベート後、テトラゾリウム色素XTTを加えた。生存細
胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はXTTを還元して、450nmの
光を吸収する形態とするので、それを分光測光法によっ
て定量し得る。吸光度が高いほど、生存細胞数が多い。
結果をIC50として表す。IC50は、未処理対照細胞と比較
して細胞増殖(すなわち450nmにおける吸光度)を50%
抑制するのに要する薬物濃度である。結果を第2表に示
す。値の小さいものほど活性が高い。
以上により、本発明の目的が達成されたことがわか
る。
る。
以上の構成には、本発明の範囲を外れることなく種々
の変更が可能である。従って、以上の説明は例示であっ
て、本発明を制限するものではないと理解すべきであ
る。
の変更が可能である。従って、以上の説明は例示であっ
て、本発明を制限するものではないと理解すべきであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レンガン、カサリ アメリカ合衆国32310フロリダ州タラハ シー、イースト・ポール・ダイラック・ ドライブ2035番、ハーブ・モーガン・ビ ルディング109 (72)発明者 ナディザデー、ホセイン アメリカ合衆国32310フロリダ州タラハ シー、イースト・ポール・ダイラック・ ドライブ2035番、ハーブ・モーガン・ビ ルディング109 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 407/12 C07D 409/12 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (7)
- 【請求項1】式: [式中、 R1はフェニルまたはp−ニトロフェニル; R3はフリルまたはチエニル; T1は水素、ヒドロキシ保護基または−COT2; T2はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6ア
ルキニルまたは単環アリール; Acはアセチル; E1およびE2はそれぞれ、水素、ヒドロキシ保護基から選
択する。] で示されるタキサン誘導体。 - 【請求項2】T1は−COCH3であり、E1およびE2は水素で
ある請求項1記載のタキサン誘導体。 - 【請求項3】2'R,3'S配置を有する請求項1記載のタキ
サン誘導体。 - 【請求項4】R1がフェニルであり、T1が−COCH3である
請求項1記載のタキサン誘導体。 - 【請求項5】T1がHまたは−COT2であり、T2がC1−C6ア
ルキルであり、E1およびE2が水素である請求項1記載の
タキサン誘導体。 - 【請求項6】式: または [式中、 Phはフェニル; Acはアセチル である。] で示されるタキサン誘導体。
- 【請求項7】請求項1記載のタキサン誘導体と、薬理学
的に許容し得る、不活性な、または生理学的に活性な希
釈剤または佐剤1種またはそれ以上とを含有する腫瘍処
置用薬剤組成物。
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US07/975,723 | 1992-11-13 | ||
PCT/US1993/010473 WO1994011362A1 (en) | 1992-11-13 | 1993-11-01 | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
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FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
DE69432140T2 (de) * | 1993-03-05 | 2003-07-31 | Univ Florida State | Verfahren zur Herstellung von 9-Desoxotaxanen |
US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
EP0689436B1 (en) * | 1993-03-22 | 2003-11-26 | Florida State University | Taxanes not having an oxo group at c-9 and pharmaceutical compositions containing same |
US5478860A (en) * | 1993-06-04 | 1995-12-26 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Stable microemulsions for hydrophobic compound delivery |
DE69435141D1 (de) * | 1993-07-19 | 2008-10-30 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung |
US5677470A (en) | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
AU716005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
US5780653A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
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US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
WO1997042181A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
US6136988A (en) | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
WO2002085337A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | The University Of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
US6333347B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-12-25 | Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech | Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents |
EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
JP2003522171A (ja) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのc10カーボネート置換タキサン |
RU2265019C2 (ru) | 2000-02-02 | 2005-11-27 | Флорида Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн, Инк. | Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования |
JP2003521545A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 改良された溶解性を有するタキサン製剤 |
CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2001057029A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
IL145640A (en) * | 2000-02-02 | 2007-02-11 | Univ Florida State Res Found | Texans are converted to C10 in myamloxy as anti-cancer agents |
DE60133600T2 (de) * | 2000-02-02 | 2009-06-10 | Florida State University Research Foundation, Inc., Tallahassee | C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
JP2003521514A (ja) | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのc10ヘテロ置換アセテートタキサン |
US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
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CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
US20040210289A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-10-21 | Xingwu Wang | Novel nanomagnetic particles |
US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
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SV2006002010A (es) * | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
JP2007527432A (ja) | 2004-03-05 | 2007-09-27 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | C7ラクチルオキシ置換タキサン |
US20050249667A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-11-10 | Tuszynski Jack A | Process for treating a biological organism |
US7989490B2 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
US8003122B2 (en) * | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
US7846940B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
CA2576030A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Alios Biopharma Inc. | Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
EP1848423A4 (en) * | 2005-02-14 | 2008-12-31 | Univ Florida State Res Found | C10 CYCLOPROPYL ESTER SUBSTITUTED TAXAN COMPOSITIONS |
US8691780B2 (en) * | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
US20070073385A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Cook Incorporated | Eluting, implantable medical device |
US20070196423A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-08-23 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
CA2922029C (en) | 2006-03-22 | 2017-11-28 | Medigene Ag | A combination of a cationic liposomal preparation comprising an antimitotic agent and a non-liposomal preparation comprising an antimitotic agent |
PL217731B1 (pl) | 2006-06-01 | 2014-08-29 | Tomasz Byrski | Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi |
ATE519511T1 (de) | 2006-06-30 | 2011-08-15 | Cook Inc | Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
US20080241215A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Robert Falotico | Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke |
US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
US8242166B2 (en) * | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
US8409601B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
ES2530462T3 (es) | 2008-05-22 | 2015-03-03 | Galera Therapeutics Llc | Combinación terapia antitumoral |
EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS |
US8642063B2 (en) * | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
US8354435B2 (en) | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
JP2012506856A (ja) | 2008-10-28 | 2012-03-22 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーターおよびその使用方法 |
WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
PL2956175T3 (pl) | 2013-02-15 | 2018-05-30 | The Regents Of The University Of California | Chimeryczny receptor antygenowy i sposoby jego zastosowania |
EP2970124B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
WO2015081282A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
EP3107899B1 (en) | 2014-02-19 | 2020-08-12 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
AU2016326747A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-01 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
WO2017083637A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
EP3463308B1 (en) | 2016-06-01 | 2021-12-01 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
TW201825087A (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-16 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
AU2018211081A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-07-18 | Bioatla, Inc. | Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof |
EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
CA3090129A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Galera Labs, Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
US11660266B2 (en) | 2018-04-11 | 2023-05-30 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
EP3823674A4 (en) | 2018-07-18 | 2022-12-28 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF |
US11529402B2 (en) | 2019-01-14 | 2022-12-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
US11685904B2 (en) | 2019-02-14 | 2023-06-27 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
CN113692413A (zh) | 2019-04-02 | 2021-11-23 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 外排泵-癌症抗原多特异性抗体以及与其相关的组合物、试剂、试剂盒和方法 |
CA3163805A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof |
JP2023512196A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-24 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー,インク. | 抗mdr1抗体およびその使用 |
AU2021283080A1 (en) | 2020-06-04 | 2022-12-15 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
BR112023000650A2 (pt) | 2020-07-14 | 2023-01-31 | Pfizer | Vírus vaccinia recombinante |
CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
AU2021380659A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-06-01 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
WO2023114658A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcb1 antibodies |
WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU601180B2 (en) * | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
-
1992
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