RU2265019C2 - Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования - Google Patents
Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2265019C2 RU2265019C2 RU2001129502/04A RU2001129502A RU2265019C2 RU 2265019 C2 RU2265019 C2 RU 2265019C2 RU 2001129502/04 A RU2001129502/04 A RU 2001129502/04A RU 2001129502 A RU2001129502 A RU 2001129502A RU 2265019 C2 RU2265019 C2 RU 2265019C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thienyl
- furyl
- taxane
- tert
- coox
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 24
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 21
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 3
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 60
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 16
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 11
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 46
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 37
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 7
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 5
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 4
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIAPWMWYJMTJCW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-silylpropanamide Chemical class [SiH3]C(C(=O)N)C(F)(F)F AIAPWMWYJMTJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical group NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- QVLAWKAXOMEXPM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrachloroethane Chemical compound ClCC(Cl)(Cl)Cl QVLAWKAXOMEXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N(C)C(=O)C(F)(F)F HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)C(F)(F)F OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyoleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(O)C(O)=O JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N N-Lactoyl ethanolamine Chemical compound CC(O)C(=O)NCCO RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000153888 Tung Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OJKTZDSFPWPGIJ-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate;n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJKTZDSFPWPGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940069752 halibut liver oil Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым таксанам с карбонатным заместителем у С-7 общей формулы I, где R2 - бензоилокси, R7 - COO; R9 - СО, R10 - ОН; R14 - Н, Х3 - C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом О, или S; X5 - -СОХ10, -СООХ10; Х10 - C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, фенил или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - О или S и Ac - ацетил. Соединения проявляют противоопухолевую активность. 6 н. и 55 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к новым таксанам, которые исключительно полезны в качестве противоопухолевых средств.
Таксановое семейство терпенов, членами которого являются баккатин-III и таксол, представляет большой интерес как в биологической, так и в химической области. Сам таксол используют в качестве противоракового химиотерапевтического средства, и он обладает широким диапазоном ингибирующей опухоли активности. Таксол имеет 2'R,3'S-конфигурацию и следующую структурную формулу:
где Ас означает ацетил.
Colin и др. в патенте США 4814470 сообщают, что некоторые аналоги таксола обладают значительно большей активностью, чем таксол. Один из этих аналогов, обычно называемый доцетаксел, имеет следующую структурную формулу:
Хотя таксол и доцетаксел являются полезными химиотерапевтическими агентами, существуют ограничения в отношении их эффективности, включая ограниченную эффективность против некоторых типов раковых заболеваний и токсичность в отношении субъектов при введении в различных дозах. Следовательно, по-прежнему существует потребность в других химиотерапевтических средствах с повышенной эффективностью и меньшей токсичностью.
Краткое изложение сущности изобретения
К числу объектов настоящего изобретения относится получение таксанов, которые имеют преимущества по сравнению с таксолом и доцетакселом в отношении эффективности в качестве противоопухолевых средств и токсичности. В общем, эти таксаны имеют карбонатный заместитель у С-7 атома углерода, гидроксильный заместитель у С-10 атома углерода и ряд заместителей у С-2, С-9, С-14 атомов углерода и С-13 атома углерода в боковой цепи.
Следовательно, кратко говоря, настоящее изобретение относится к таксану как таковому, к фармацевтическим композициям, включающим таксан и фармацевтически приемлемый носитель, и способам введения.
Другие объекты и признаки настоящего изобретения будут видны и понятны из дальнейшего описания.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, таксаны соответствуют структуре (I):
где:
R2 означает ацилоксигруппу;
R7 означает карбонатную группу;
R9 означает кетогруппу, гидроксигруппу или ацилоксигруппу;
R10 означает гидроксигруппу;
R14 означает гидридную группу или гидроксигруппу;
X3 означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероциклический остаток, где алкил состоит, по меньшей мере, из двух атомов углерода;
Х5 означает -COX10, -COOX10 или -CONHX10;
X10 означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероцикл;
Ас означает ацетил; и
R7, R9 и R10 независимо имеют пространственную альфа- или бета-конфигурацию.
Согласно одному варианту осуществления, R2 означает сложноэфирную группу (R2аC(O)O-), карбаматную группу (R2aR2bNC (О)O-), карбонатную группу (R2aOC(О)O-) или тиокарбаматную группу (R2aSC(О)O-), где R2a и R2b независимо означают атом водорода, углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток. Согласно предпочтительному варианту осуществления, R2 означает сложноэфирную группу (R2aC(O)O-), где R2a означает арил или гетероароматический остаток. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, R2 означает сложноэфирную группу (R2aC(О)O-), где R2a означает замещенный или незамещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, R2 означает бензоилоксигруппу.
Согласно одному варианту осуществления, R7 представляет собой R7аOCOO-, где R7a означает (i) замещенный или незамещенный (C1-C8)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкенил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил. Заместители могут быть углеводородными или любыми, содержащими гетероатом заместителями, называемыми в настоящем описании как замещенный углеводородный остаток. Согласно предпочтительному варианту осуществления, R7а означает метил, этил; линейный, разветвленный или циклический пропил; линейный, разветвленный или циклический бутил; линейный, разветвленный или циклический гексил; линейный или разветвленный пропенил, изобутенил, фурил или тиенил. Согласно другому варианту осуществления, R7а представляет собой замещенный этил, замещенный пропил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный пропенил (линейный или разветвленный), замещенный изобутенил, замещенный фурил или замещенный тиенил, где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила, защищенного гидроксила, кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.
В то время, как согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, R9 означает кетогруппу, в других вариантах осуществления R9 может иметь пространственную альфа- или бета-конфигурацию, предпочтительно пространственную бета-конфигурацию, и может быть, например, α- или β-гидроксигруппой или α- или β-ацилоксигруппой. Например, когда R9 означает ацилоксигруппу, он может быть сложноэфирной группой (R9aC(O)O-), карбаматной группой (R9aR9bNC(О)O-), карбонатной группой (R9аОС(О)O-) или тиокарбаматной группой (R9aSC(О) O-), где R9a и R9b независимо означают атом водорода, углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток. Если R9 представляет собой сложноэфирную группу (R9aC(О)O-), то R9a означает замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероароматический остаток. Еще более предпочтительно, R9 представляет собой сложноэфирную группу (R9аС (О)O-), где R9a означает замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный пиридил. Согласно одному варианту осуществления, R9a представляет собой (R9aC(O)O-), где R9a означает метил, этил, пропил (линейный, разветвленный или циклический), бутил (линейный, разветвленный или циклический), пентил (линейный, разветвленный или циклический) или гексил (линейный, разветвленный или циклический). Согласно другому варианту осуществления, R9 представляет собой (R9aC(О)O-), где R9a означает замещенный метил, замещенный этил, замещенный пропил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный бутил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный пентил (линейный, разветвленный или циклический) или замещенный гексил (линейный, разветвленный или циклический), где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила, алкеноксигруппы, алкиноксигруппы, арилоксигруппы, гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.
Заместители X3, например, включают замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкил, замещенный или незамещенный (С2-С8)-алкенил, замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкинил, замещенные или незамещенные гетероароматические остатки с 5 или 6 атомами в цикле и замещенный или незамещенный фенил. Предпочтительные заместители X3, например, включают замещенный или незамещенный этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, изобутенил, фурил, тиенил и пиридил.
Заместители X5, например, включают -COX10, -COOX10 или -CONHX10, где X10 означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, фенил или гетероароматический остаток. Предпочтительные заместители Х5, например, включают -COX10, -COOX10 или -CONHX10, где X10 означает (i) замещенный или незамещенный (C1-C8)-алкил, такой, как замещенный или незамещенный метил, этил, пропил (линейный, разветвленный или циклический), бутил (линейный, разветвленный или циклический), пентил (линейный, разветвленный или циклический) или гексил (линейный, разветвленный или циклический); (ii) замещенный или незамещенный (С2-С8)-алкенил, такой, как замещенный или незамещенный этенил, пропенил (линейный, разветвленный или циклический), бутенил (линейный, разветвленный или циклический), пентенил (линейный, разветвленный или циклический) или гексенил (линейный, разветвленный или циклический); (iii) замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкинил, такой, как замещенный или незамещенный этинил, пропинил (линейный или разветвленный), бутинил (линейный или разветвленный), пентинил (линейный или разветвленный) или гексинил (линейный или разветвленный); (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероароматический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил, где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, таксаны соответствуют структуре (2):
где:
R7 означает карбонатную группу;
R10 означает гидроксигруппу;
X3 означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или гетероцикл, где алкил состоит из, по меньшей мере, двух атомов углерода;
Х5 означает -COX10, -COOX10 или -CONHX10 и
X10 означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероцикл.
Например, согласно этому предпочтительному варианту осуществления изобретения, в котором таксан соответствует структуре (2), R7 может представлять собой группу R7aOCOO-, где R7a является замещенным или незамещенным метилом, этилом, пропилом, бутилом, пентилом или гексилом; более предпочтительно замещенным или незамещенным метилом, этилом или пропилом; еще более предпочтительно замещенным или незамещенным метилом, этилом, и наиболее предпочтительно незамещенным метилом или этилом. В то время, как R7a выбирают из числа этих радикалов, согласно одному варианту осуществления, X3 выбирают из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, фенила или гетероциклического остатка, более предпочтительно из замещенного или незамещенного алкенила, фенила или гетероциклического остатка, еще более предпочтительно из замещенного или незамещенного фенила или гетероциклического остатка; и наиболее предпочтительно из гетероциклических остатков, таких, как фурил, тиенил или пиридил. В то время, как R7a и X3 выбирают из этих остатков, согласно одному варианту осуществления, Х5 выбирают из остатков -COX10, где X10 означает фенил, алкил или гетероциклический остаток, более предпочтительно фенил. Альтернативно, в то время как R7a и X3 выбирают из этих остатков, согласно одному варианту осуществления, Х5 выбирают из остатков -COX10, где X10 означает фенил, алкил или гетероциклический остаток, более предпочтительно фенил, или X5 представляет собой -COOX10, где X10 означает алкил, предпочтительно трет-бутил. К числу более предпочтительных вариантов осуществления, следовательно, относятся таксаны, соответствующие структуре (2), в которой (i) X5 означает -COOX10, где X10 означает трет-бутил или X3 означает -COX10, где X10 означает фенил; (ii) X3 означает замещенный или незамещенный циклоалкил, алкенил, фенил или гетероциклический остаток, более предпочтительно замещенный или незамещенный изобутенил, фенил, фурил, тиенил или пиридил; еще более предпочтительно незамещенный изобутенил, фурил, тиенил или пиридил; и (iii) R7a означает незамещенный метил, этил или пропил, более предпочтительно метил или этил.
К числу предпочтительных вариантов осуществления, следовательно, относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R7 означает R7aOCOO-, где R7a означает метил. Согласно этому варианту осуществления, X3 означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и X5 означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклическую группу; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает гидроксигруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает гидроксигруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает ацилоксигруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает ацилоксигруппу и R14 означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R7 и R10 каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R7 и R10 каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R7 может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R10 имеет пространственную бета-конфигурацию; или R7 может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R10 имеет пространственную альфа-конфигурацию.
Также, к числу предпочтительных вариантов осуществления относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R7 означает R7aOCOO-, где R7a означает этил. Согласно этому варианту осуществления, X3 означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и Х5 означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает гидроксигруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает гидроксигруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает ацилоксигруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает ацилоксигруппу и R14 означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R7 и R10, каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R7 и R10, каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R7 может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R10 имеет пространственную бета-конфигурацию; или R7 может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R10 имеет пространственную альфа-конфигурацию.
Также, к числу предпочтительных вариантов осуществления относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R7 означает R7aOCOO-, где R7a означает пропил. Согласно этому варианту осуществления, X3 означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и Х5 означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает кетогруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X3 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает гидроксигруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; Х5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает гидроксигруппу и R14 означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает ацилоксигруппу и R14 означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X3 означает гетероциклический остаток; X5 означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R2 означает бензоил; R9 означает ацилоксигруппу и R14 означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R7 и R10, каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R7 и R10, каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R7 может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R10 имеет пространственную бета-конфигурацию; или R7 может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R10 имеет пространственную альфа-конфигурацию.
Таксаны общей формулы (1) могут быть получены обработкой β-лактама алкоксидом, представляющим собой тетрациклический таксан с металлоксидным заместителем у С13 атома углерода с получением соединений, содержащих β-амидосложноэфирный заместитель у С13 атома углерода (более полно способ описан в патенте США 5466834 на имя Holton), с последующим удалением защитных для гидроксила групп. β-Лактам имеет следующую структурную формулу (3):
где P2 означает защитную для гидроксила группу и X3 и X5 имеют вышеуказанные значения, и алкоксид имеет структурную формулу (4):
где М означает металл или аммоний, Р10 означает защитную для гидроксила группу и R2, R9, R7 и R14 имеют вышеуказанные значения.
Алкоксид формулы (4) может быть получен из 10-дезацетилбаккатина-III (или его производного) путем селективной защиты гидроксильной группы у С-10 атома углерода и затем ацилированием гидроксильной группы у С-7 атома углерода с последующей обработкой амидом металла. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, гидроксильную группу у С-10 атома углерода 10-дезацетилбаккатина-III селективно защищают силильной группой, используя, например, силиламид или биссилиламид в качестве силилирующего агента. Предпочтительные силилирующие агенты включают три(углеводородный остаток)силилтрифторметилацетамиды и бис-три(углеводородный остаток)силилтрифторметилацетамиды (где углеводородный остаток означает замещенный или незамещенный алкил или арил), такие, как N,O-бис-(триметил-силил)трифторацетамид, N,O-бис(триэтилсилил)трифторацетамид, N-метил-N-триэтилсилилтрифторацетамид и N,O-бис(трет-бутил-диметилсилил)трифторацетамид. Силилирующие агенты могут быть использованы либо индивидуально, либо в сочетании с каталитическим количеством основания, такого, как основание щелочного металла. Обычно предпочтительны катализаторы на основе амидов щелочных металлов, такие, как амид лития, и в особенности гексаметилдисилазид лития. Растворителем для реакции селективного силилирования предпочтительно являются простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран. Альтернативно, однако, также могут быть использованы другие растворители, такие, как диэтиловый эфир или диметоксиэтан. Температура, при которой проводят селективное силилирование по С-10 атому углерода, не является критической. Обычно, однако, реакцию проводят при температуре 0°С или выше.
Селективное ацилирование гидроксильной группы у С-7 атома углерода, защищенного по С-10 атому углерода таксана с образованием карбонатной группы у С-7 атома углерода, может быть достигнуто при использовании любого из множества обычных ацилирующих агентов, таких, как галогенформиаты. Обычно ацилирование гидроксильной группы у С-7 атома углерода, защищенного по С-10 атому углерода таксана, является более эффективным и более селективным, чем ацилирование по С-7 атому углерода 7,10-дигидрокситаксана, такого, как 10-DAB; в частности, установлено, что когда защищена одна гидроксильная группа у С-10 атома углерода, существует значительное различие в реакционной способности остальных гидроксильных групп у С-7, С-13 и С-1 атомов углерода. Реакции ацилирования необязательно можно осуществлять в присутствии или в отсутствие амина в качестве основания.
Производные 10-дезацетилбаккатина-III, содержащие альтернативные заместители у С-2, С-9 и С-14 атомов углерода, и способы их получения известны из уровня техники. Производные таксана с ацилоксизаместителями, отличными от бензоилоксигруппы у С-2 атома углерода, могут быть получены, например, как описано у Holton и др., патент США 5728725, или Kingston и др., патент США 6002023. Таксаны c ацилокси- или гидроксильными заместителями у С-9 атома углерода вместо кетогруппы могут быть получены, например, как описано у Holton и др., патент США 6011056, или Gunawardana и др., патент США 5352806. Таксаны с бета-гидроксильным заместителем у С-14 атома угелерода могут быть получены из встречающегося в природе 14-гидрокси-10-дезацетилбаккатина-III.
Способы получения и разделения исходного β-лактама, как правило, хорошо известны. β-Лактам может быть получен, например, как описано у Holton, патент США 5430160, и разделение энантиомерных смесей β-лактамов может быть осуществлено стереоселективным гидролизом при использовании липазы или фермента, как описано, например, в патентах США 5879929 и 5567614 на имя Patel, или печеночного гомогената, как описано, например, в заявке РСТ 00/41204. Согласно предпочтительному варианту осуществления, в котором β-лактамом является замещенный по С-4 атому углерода фурил, β-лактам может быть получен как показано на следующей реакционной схеме:
где Ас означает ацетил; NEt3 означает триэтиламин; CAN означает церийаммонийнитрат; и p-TsOH означает п-толуолсульфокислоту. Разделение с помощью бычьей печени может быть осуществлено, например, путем объединения содержащей энантиомерный β-лактам смеси с суспензией бычьей печени (приготовленной, например, путем добавления 20 г замороженной бычьей печени в смеситель и затем добавления буфера с рН=8 до достижения общего объема 1 л).
Соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, включая людей, и их предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также известный из уровня техники как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, добавка или разбавитель, представляет собой любое вещество, которое фармацевтически инертно, придает соответствующую консистенцию или форму композиции и не ослабляет терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является "фармацевтически или фармакологически приемлемым", если он не вызывает побочной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении млекопитающему или человеку, соответственно.
Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевые соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены любым обычным способом. Необходимая препаративная форма выбирается в зависимости от выбранного способа введения. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для любого способа введения, так, чтобы ткань-мишень была доступна при таком пути введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, интраорбитальное, интракапсулярное, интраспинальное, интраперитонеальное или интрастернальное), локальное (назальное, чрескожное, внутриглазное), внутривезикулярное, внутриоболочечное, в тонкую кишку, легочное, интралимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трансуретральное, интрадермальное, ушное, интрамаммарное, трансбуккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрескожное, эндоскопическое, чресслизистое, подъязычное и кишечное введение.
Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях согласно настоящему изобретению хорошо известны специалисту, и их выбирают в зависимости от ряда факторов: используемое конкретное противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и ожидаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние человека, которого лечат композицией; субъект, его возраст, вес и общее состояние; и способ введения. Пригодные носители легко определяются специалистом (см., например, J.G.Nairn в: Remington's Pharmaceutical Science (изд. A.Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, (1985), страницы 1492-1517, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки).
Композиции предпочтительно приготовляют в виде таблеток, диспергирующихся порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет с покрытием, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любой другой лекарственной формы, которая может быть введена перорально. Технологии и композиции для получения пригодных согласно настоящему изобретению пероральных лекарственных форм описаны в следующих ссылках; 7 Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10 (изд. Banker и Rhodes, 1979); Lieberman и др., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, второе издание (1976).
Композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения включают эффективное противоопухолевое количество соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные носители для твердых лекарственных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые лекарственные формы могут быть без покрытия или могут быть с нанесенным известными способами покрытием, например, для задержки разрушения и абсорбции.
Противоопухолевые соединения согласно настоящему изобретению также предпочтительно используют для приготовления лекарственной формы для парентерального введения, например, в виде лекарственной формы для инъекции внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, внутримышечным, интраорбитальным, интракапсулярным, интраспинальным, интраперитонеальным или интрастернальным путями. Композиции согласно изобретению для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные для парентерального введения лекарственные формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую лекарственную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для получения парентеральных лекарственных форм известны из уровня техники.
Пригодные носители, используемые для приготовления жидких лекарственных форм для перорального или парентерального введения, включают неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, а также воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую водную, фармацевтически приемлемую жидкость.
Пригодные неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничены ими, спирты (как, например, α-глицеролформаль, β-глицеролформаль, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты с 2-30 атомами углерода, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, гексанол, октанол, амиловый спирт, бензиловый спирт, глицерин, гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт или стеариловый спирт; эфиры на основе жирных кислот и жирных спиртов, таких, как полиалкиленгликоли (как, например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбит, сахароза и холестерин); амиды (как, например, диметилацетамид (DMA), диметилацетамидбензилбензоат, диметилформамид, N-(β-гидроксиэтил)лактамид, N,N-диметилацетамид, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинилпирролидон); сложные эфиры (как, например, 1-метил-2-пирролидинон, 2-пирролидинон, эфиры уксусной кислоты, такие, как моноацетин, диацетин и триацетин; алифатические или ароматические сложные эфиры, такие, как этилкаприлат или этилоктаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие, как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, эфиры жирных кислот сорбитана, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ), глицерилмоностеарат, сложные эфиры глицеридов, таких, как моно-, ди- или триглицериды, эфиры жирных кислот, такие, как изопропилмиристат, эфиры на основе жирных кислот и ПЭГ, такие, как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюроник-60, полиоксиэтиленированные сложные полиэфиры на основе сорбита и олеиновой кислоты, такие, как поли (оксиэтилен)30-60 сорбитполи (олеат)2-4, поли (оксиэтилен)15-20 моноолеат, поли (оксиэтилен)15-20 моно-12-гидроксистеарат и поли (оксиэтилен)15-20 монорицинолеат; полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, такие, как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитан-монопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат и полисорбат® 20, 40, 60 или 80 фирмы ICI Americas, Wilmington, DE; поливинилпирролидон; модифицированные алкиленоксидами эфиры жирных кислот, такие, как гидрированное полиоксил(40)-касторовое масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor RH 40); эфиры жирных кислот и сахарида (то есть, продукт конденсации моносахарида (как, например, пентозы, такие, как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза; гексозы, такие, как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза; триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахарида (как, например, сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза) или олигосахарида или их смеси с жирной кислотой (жирными кислотами) с 4-22 атомами углерода (как, например, насыщенные жирные кислоты, такие, как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенные жирные кислоты, такие, как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)), или стероидальные сложные эфиры); алкиловые, арильные или циклические простые эфиры с 2-30 атомами углерода (как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны с 3-30 атомами углерода (как, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды с 4-30 атомами углерода (как, например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); масла минерального, растительного, животного, эфирного или синтетического происхождения (как, например, минеральные масла, такие, как алифатические или на основе воска углеводороды, ароматические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды и рафинированные парафиновые масла; растительные масла, такие, как льняное, тунговое, сафлоровое, соевое, касторовое, хлопковое, арахисовое, рапсовое, кокосовое, пальмовое, оливковое, кукурузное, из проростков пшеницы, кунжутное и персиковое масло, и глицериды, такие, как моно-, ди- или триглицериды; животные масла, такие, как рыбий жир, жир морских млекопитающих, спермацетовый жир, жир печени трески, жир печени палтуса, сквален, сквалан и жир печени акулы, олеиновые масла и полиоксиэтиленированное касторовое масло); алкил- или арилгалогениды, содержащие 1-30 атомов углерода и необязательно более чем один атом галогена в качестве заместителя; дихлорметан; моноэтаноламин; петролейный эфир; троламин; омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (как, например, альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота); полигликолевый эфир 12-гидроксистеариновой кислоты и полиэтиленгликоля (Solutol HS-15 фирмы BASF, Ludwigshafen, Germany); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия; или сорбитанмоноолеат.
Другие фармацевтически приемлемые растворители для использования согласно изобретению хорошо известны специалисту и указаны в The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients. (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. и The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics. (Goodman & Gilman, MacGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms. (H. Lieberman et al., eds,) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24. The National Formulary 19 (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J.Spiegel et al. и Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal Of Pharmaceutical Sciences, Vol.52, No.10, pp.917-927 (1963).
Предпочтительные растворители включают таковые, известные для стабилизации противоопухолевых соединений, такие, как обогащенные триглицеридами масла, как, например, сафлоровое масло, соевое масло или их смеси, и модифицированные алкиленоксигруппами эфиры жирных кислот, такие, как гидрированное полиоксил-(40)-касторовое масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (как, например, раствор Cremophor EL или раствор Cremophor® RH 40). Коммерчески доступные триглицериды включают эмульгированное соевое масло Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stokholm, Sweden), эмульсию Nutralipid® (Mac Gaw, Irvine, California), 20%-ную эмульсию Liposyn® II (20%-ная жировая эмульсия; раствор, содержащий 100 мг сафлорового масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина на мл раствора; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois); 2%-ную эмульсию Liposyn® III (2%-ная жировая эмульсия; раствор, содержащий 100 мг сафлорового масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина на мл раствора; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois); природные или синтетические производные глицерина, содержащие докозагексаеноильную группу в количествах от 25 масс.% до 100 масс.%, в расчете на общее содержание жирной кислоты (Dhasco® (Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (Daito Entreprises, Los Angeles, CA), Soyacal® и Travemulsion®). Этанол является предпочтительным растворителем для использования с целью растворения противоопухолевого соединения с образованием растворов, эмульсий и т.п.
В композиции согласно изобретению может быть включено для различных целей незначительное количество дополнительных компонентов, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Эти компоненты большей частью придают свойства, которые увеличивают время удерживания противоопухолевого соединения в месте введения, способствуют стабильности композиции, обеспечивают регулирование значения рН, облегчают введение противоопухолевого соединения в фармацевтические композиции, и т.п. Каждый из этих компонентов индивидуально присутствует в количестве предпочтительно меньше, чем примерно 15 масс.%, более предпочтительно меньше, чем примерно 5 масс.%, и наиболее предпочтительно меньше, чем примерно 0,5 масс.%, в расчете на общую массу композиции. Некоторые компоненты, такие, как наполнители или разбавители, могут составлять вплоть до 90 масс.%, в расчете на общую массу композиции, как хорошо известно в технологии приготовления лекарственных средств. Такие добавки включают криозащитные компоненты для предотвращения повторного осаждения таксана, поверхностно-активные вещества, смачивающие или эмульгирующие агенты (как, например, лецитин, полисорбат-80, Твин® 80, плюроник-60, полиоксиэтиленстеарат), консерванты (как, например, этил-п-гидроксибензоат), предохраняющие от воздействия микробов средства (как, например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновая кислота, тимеросал и парабен), агенты для регулирования значения рН или буферирующие агенты (как, например, кислоты, основания, ацетат натрия, сорбитан-монолаурат), компоненты для регулирования осмомолярности (как, например, глицерин), загустители (как, например, моностеарат алюминия, стеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, тристеарин, сложные цетиловые эфиры воска, полиэтиленгликоль), пигменты, красители, добавки, придающие текучесть, нелетучие силиконы (как, например, циклометикон), глины (как, например, бентониты), адгезивы, увеличивающие объем агенты, ароматизаторы, подслащивающие вещества, адсорбенты, наполнители (как, например, сахара, такие, как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлоза или фосфат кальция), разбавители (как, например, вода, солевой раствор, растворы электролитов), связующие (как, например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбокси-метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, гуммиарабик), разрыхляющие агенты (как, например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилкрахмал, структурированный поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия, натрийкроскармеллоза или кросповидон), смазывающие агенты (как, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие, как стеарат магния, или полиэтиленгликоль), агенты для покрытий (как, например, концентрированные растворы сахара, включающие гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль или диоксид титана) и антиоксиданты (как, например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы).
Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая композиция согласно изобретению включает, по меньшей мере, один неводный фармацевтически приемлемый растворитель и противоопухолевое соединение, обладающее растворимостью в этаноле, по меньшей мере, примерно 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 или 800 мг/мл. Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что растворимость в этаноле противоопухолевого соединения может быть непосредственно связана с его эффективностью. Противоопухолевое соединение также может обладать способностью выкристаллизовываться из раствора. Другими словами, кристаллическое противоопухолевое соединение, такое, как соединение 1393, может быть растворено в растворителе с образованием раствора и затем перекристаллизовано выпариванием растворителя без образования какого-либо аморфного противоопухолевого соединения. Также предпочтительным является то, что противоопухолевое соединение имеет значение ID50 (то есть, концентрация лекарственного средства, вызывающая 50%-ное ингибирование образования колонии), по меньшей мере, в 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз меньше, чем паклитаксел, при проведении измерения в соответствии с методикой, описанной ниже, в практических примерах.
Введение лекарственной формы этими путями может быть непрерывным или периодическим, зависящим, например, от физиологического состояния пациентов, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и других факторов, известных или оцениваемых практикующим врачом.
Доза и схемы введения фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть легко определены онкологом. Понятно, что доза противоопухолевых соединений зависит от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, типа проводимого одновременно лечения, если оно имеется, частоты обработки и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения точное количество используемого противоопухолевого соединения, а также назначаемая доза, необходимая для достижения описанных здесь полезных воздействий, также зависит, в частности, от таких факторов, как биодоступность противоопухолевого соединения, заболевание человека, которое лечат, желаемая терапевтическая доза, и других факторов, которые очевидны специалисту. Вводимая животному, особенно человеку, доза, согласно настоящему изобретению, должна быть достаточной для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический ответ у животного в течение приемлемого периода времени. Эффективное количество противоопухолевого соединения, вводится ли оно перорально или другим путем, представляет собой предпочтительно любое количество, которое приводит к желаемому терапевтическому ответу при введении этим путем. Композиции для перорального введения предпочтительно приготовляют таким образом, что единичная доза в одном или более пероральных препаратах содержит, по меньшей мере, 20 мг противоопухолевого соединения на м2 площади поверхности тела пациента или, по меньшей мере, 50, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг противоопухолевого соединения на м2 площади поверхности тела пациента, причем средняя величина площади поверхности тела человека составляет 1,8 м2. Единичная доза композиции для перорального введения содержит предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 600 мг противоопухолевого соединения на м2 площади поверхности тела пациента, более предпочтительно от примерно 25 мг/м2 до примерно 400 мг/м2, еще более предпочтительно от примерно 40 мг/м2 до примерно 300 мг/м2 и даже еще более предпочтительно от примерно 50 мг/м2 до примерно 200 мг/м2. Композиции для парентерального введения предпочтительно приготовляют таким образом, что единичная доза содержит, по меньшей мере, 20 мг противоопухолевого соединения на м2 площади поверхности тела пациента или, по меньшей мере, 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг противоопухолевого соединения на м2 площади поверхности тела пациента. Единичная доза в одном или более парентерально вводимых препаратах составляет предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 500 мг противоопухолевого соединения на м2 площади поверхности тела пациента, более предпочтительно от примерно 40 мг/м2 до примерно 400 мг/м2 и еще более предпочтительно от примерно 60 мг/м2 до примерно 350 мг/м2. Однако доза может изменяться в зависимости от назначаемой дозы, которая может быть установлена как необходимая для достижения желаемого терапевтического эффекта. Нужно заметить, что диапазоны эффективных доз, предусматриваемые здесь, не означают ограничения изобретения и представляют собой предпочтительные диапазоны доз. Наиболее предпочтительная доза назначается определенному субъекту, в соответствии со знаниями и опытом специалиста без чрезмерного экспериментирования.
Концентрация противоопухолевого соединения в жидкой фармацевтической композиции составляет предпочтительно от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг на мл композиции, более предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг на мл, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг на мл и наиболее предпочтительно от примерно 1,5 мг до примерно 4 мг на мл композиции. Как правило, предпочтительны относительно низкие концентрации, так как противоопухолевое соединение наиболее растворимо в растворе при низких концентрациях. Концентрация противоопухолевого соединения в твердой фармацевтической композиции для введения перорально составляет предпочтительно от примерно 5 масс.% до примерно 50 масс.%, более предпочтительно от примерно 8 масс.% до примерно 40 масс.% и наиболее предпочтительно от примерно 10 масс.% до примерно 30 масс.%.
Согласно еще одному варианту осуществления, растворы для перорального введения готовят растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. Соответствующий объем носителя, который представляет собой раствор, такой, как раствор Cremophor® EL, добавляют к раствору при перемешивании с образованием фармацевтически приемлемого раствора для перорального введения пациенту. Если желательно, такие растворы могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, этанола, который, как известно из уровня техники, может оказывать вредные физиологические воздействия, когда его вводят в определенных концентрациях в пероральные композиции.
Согласно другому варианту осуществления, порошки или таблетки для перорального введения готовят растворением противоопухолевого соединения в любом, фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. Растворитель необязательно может быть способен удаляться выпариванием, когда раствор сушат в вакууме. К раствору до сушки может быть добавлен дополнительный носитель, такой, как раствор Cremophor® EL. Полученный в результате раствор сушат в вакууме до образования стеклообразного вещества. Стеклообразное вещество затем смешивают со связывающим агентом для образования порошка. Порошок может быть смешан с наполнителями или другими, обычными для таблетирования компонентами и обработан с получением таблетки для введения перорально пациенту. Порошок также может быть добавлен к любому жидкому носителю, как описанный выше, с образованием раствора, эмульсии, суспензии или подобных для перорального введения.
Эмульсии для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой эмульсию, такую, как эмульсия Liposyn® II или Liposyn® III, с получением фармацевтически приемлемой эмульсии для парентерального введения пациенту. Если желательно, такие эмульсии могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, этанола или раствора Cremophor®, которые, как известно из уровня техники, могут оказывать вредные физиологические воздействия, когда их вводят в определенных концентрациях в парентеральные композиции.
Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой раствор, такой, как раствор Cremophor®, с получением фармацевтически приемлемого раствора для парентерального введения пациенту. Если желательно, такие растворы могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, этанола или раствора Cremophor®, которые, как известно из уровня техники, могут оказывать вредные физиологические воздействия, когда их вводят в определенных концентрациях в парентеральные композиции.
Если желательно, вышеописанные эмульсии или растворы для перорального или парентерального введения могут быть упакованы в пакеты IV, пузырьки или другие обычные контейнеры в концентрированной форме и перед использованием, как известно из уровня техники, разбавлены любой фармацевтически приемлемой жидкостью, такой, как солевой раствор, с получением приемлемой концентрации таксана.
Определения
Термины "углеводород" и "углеводородный остаток", которые используются в настоящем описании, обозначают органические соединения или радикалы, состоящие исключительно из элементов углерода и водорода. Эти части включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные группы. Эти группы также включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные радикалы, замещенные другими алифатическими или циклическими углеводородными группами, такие, как алкарил, алкенарил и алкинарил. Если не указано иначе, эти группы включают предпочтительно 1-20 атомов углерода.
"Замещенные углеводородные остатки", указанные в настоящем описании, обозначают углеводородные остатки, которые замещены, по меньшей мере, одним атомом, отличным от атома углерода, включая группы, в которых атом углерода в цепи заменен на гетероатом, такой, как атом азота, кислорода, кремния, фосфора, бора, серы или галогена. Заместители включают галоген, гетероциклический остаток, алкоксил, алкеноксигруппу, алкилоксигруппу, арилоксигруппу, гидроксил, защищенный гидроксил, кетогруппу, ацил, ацилокси-, нитро-, амино-, амидо-, цианогруппу; тиольную группу, кетальные, ацетальные, сложноэфирные и простые эфирные группы.
Если не указано иначе, указанные в настоящем описании алкильные группы представляют собой предпочтительно низший алкил, содержащий от одного до восьми, и вплоть до 20, атомов углерода в основной цепи. Они могут быть с линейной или разветвленной цепью или циклическими и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и т.п.
Если не указано иначе, указанные в настоящем описании алкенильные группы представляют собой предпочтительно низший алкенил, содержащий от двух до восьми, и, вплоть до 20, атомов углерода в основной цепи. Они могут быть с линейной или разветвленной цепью или циклическими и включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, гексенил и т.п.
Если не указано иначе, указанные в настоящем описании алкинильные группы представляют собой предпочтительно низший алкинил, содержащий от двух до восьми, и, вплоть до 20, атомов углерода в основной цепи. Они могут быть с линейной или разветвленной цепью и включают этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, гексинил и т.п.
Термины "арил" или "ар", в качестве используемых в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, обозначают необязательно замещенные гомоциклические ароматические группы, предпочтительно моноциклические или бициклические группы, содержащие от 6 до 12 атомов углерода в циклической части, такие, как фенил, бифенил, нафтил, замещенный фенил, замещенный бифенил или замещенный нафтил. Более предпочтительным арилом являются фенил и замещенный фенил.
Термины "галоген" или "гало", в качестве используемых в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, относятся к хлору, брому, фтору и иоду.
Термины "гетероцикло" или "гетероциклический", в качестве используемых в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означают необязательно замещенные, полностью насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или бициклические, ароматические или неароматические группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, по меньшей мере, в одном цикле и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом цикле. Гетероциклическая группа предпочтительно содержит 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы и/или от 1 до 4 атомов азота в цикле и может быть связана с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероциклических остатков включают гетероароматические остатки, такие, как фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и т.п. Примеры заместителей включают одну или более из следующих групп: углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток, кетогруппа, гидроксил, защищенный гидроксил; ацил, ацилокси-, алкокси-, алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппа; галоген; амидо-, амино-, нитро-, цианогруппа; тиольная группа; кетальные, ацетальные, сложноэфирные и простые эфирные группы.
Термин "гетероароматический", в качестве используемого в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означает необязательно замещенные ароматические группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, по меньшей мере, в одном цикле и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом цикле. Гетероароматическая группа предпочтительно содержит 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы и/или от 1 до 4 атомов азота в цикле и может быть связана с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероароматических остатков включают фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и т.п. Примеры заместителей включают одну или более из следующих групп: углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток, кетогруппа, гидроксил, защищенный гидроксил; ацил, ацилокси-, алкокси-, алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппа; галоген; амидо-, амино-, нитро-, цианогруппа; тиольная группа; кетальные, ацетальные, сложноэфирные и простые эфирные группы.
Термин "ацил", в качестве используемого в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означает группу, образованную за счет удаления гидроксильной группы из группы -СООН органической карбоновой кислоты, например, RC(O)-, где R означает R1, R1O-, R1R2N- или R1S-, причем R1 означает углеводородный остаток, гетерозамещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток и R2 означает атом водорода, углеводородный остаток или замещенный углеводородный остаток.
Термин "ацилокси", в качестве используемого в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означает ацильную группу, такую, как указанная выше, связанную через кислородный мостик (-O-), например, RC(O)O-, где R имеет значение, соответствующее таковому, указанному в случае термина "ацил".
Если не указано иначе, алкоксикарбонилоксигруппы, указанные в настоящем описании, включают низшие углеводородные или замещенные углеводородные или замещенные углеводородные остатки.
Если не указано иначе, карбамоилоксигруппы, указанные в настоящем описании, являются производными карбаминовой кислоты, в которой один или оба атома водорода аминогруппы необязательно заменены углеводородным, замещенным углеводородным или гетероциклическим остатком.
Термины "защитная для гидроксила группа" и "защитная для гидроксильной группы группа", в качестве используемых в настоящем описании, означают группу, способную защищать свободную гидроксильную группу ("защищенный гидроксил"), которая после реакции, для которой была использована защита, может быть удалена без затрагивания остальной части молекулы. Множество защитных групп для гидроксильной группы и их синтез указаны в книге T.W.Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", изд. John Wiley and Sons, 1981, или Fieser and Fieser. Примеры защитных для гидроксила групп включают метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, (β-триметилсилилэтокси)метил, тетрагидропиранил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трет-бутил(дифенил)силил, триалкилсилил, трихлорметоксикарбонил и 2,2,2-трихлорэтоксиметил.
В настоящем описании используют следующие сокращения: "Ас" означает ацетил; "Bz" означает бензоил; "Et" означает этил; "Me" означает метил; "Ph" означает фенил; "iPr" означает изопропил; "tBu" и "t-Bu" означают трет-бутил; "R", если не указано иначе, означает низший алкил; "ру" означает пиридин или пиридил; "TES" означает триэтилсилил; "TMS" означает триметилсилил; "LAH" означает литийалюминийгидрид; "10-DAB" означает 10-дезацетилбаккатин-III; "защитная для аминогруппы группа" включает, но не ограничена ими, карбаматы, например, 2,2,2-трихлорэтилкарбамат или трет-бутилкарбамат; "защищенный гидроксил" означает -ОР, где Р представляет собой защитную для гидроксила группу; "tBuOCO" и "ВОС" означают трет-бутоксикарбонил; "tAmOCO" означает трет-амилоксикарбонил; "2-FuCO" означает 2-фурилкарбонил; "2th" означает 2-тиенил; "PhCO" означает фенилкарбонил; "2-ThCO" означает 2-тиенилкарбонил; "2-РуСО" означает 2-пиридилкарбонил; "3-РуСО" означает 3-пиридилкарбонил; "4-РуСО" означает 4-пиридилкарбонил; "С4Н7СО" означает бутенилкарбонил; "EtOCO" означает этоксикарбонил; "ibueCO" означает изобутенилкарбонил; "iBuCO" означает изобутилкарбонил; "iBuOCO" означает изобутоксикарбонил; "iPrOCO" означает изопропилоксикарбонил; "nPrOCO" означает н-пропилоксикарбонил; "nPrCO" означает н-пропилкарбонил; "ibue" означает изобутенил; "THF" означает тетрагидрофуран; "ОМАР"означает 4-диметиламинопиридин; "LHMDS" означает гексаметилдисилазанид лития.
Следующие примеры поясняют изобретение.
Пример 1
К раствору 1,0 г (1,84 ммоль) 10-дезацетилбаккатина-III в 50 мл тетрагидрофурана при температуре -10°С в атмосфере азота в течение трех минут добавляют 0,857 мл (2,76 ммоль; 1,5 мол. экв.) N,O-(бис)-TES-трифторацетамида. После этого добавляют 0,062 мл 0,89 М раствора бис(триметилсилил)амида лития (0,055 ммоль; 0,03 мол. экв.) в тетрагидрофуране. Спустя 10 минут добавляют 0,038 мл (0,92 ммоль; 0,5 мол. экв.) метанола и затем в течение дополнительных 5 минут добавляют 4 мл (0,055 ммоль; 0,03 мол. экв.) уксусной кислоты. Раствор разбавляют 300 мл этилацетата и промывают два раза 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные слои экстрагируют 100 мл этилацетата и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл гексана и после отфильтровывания получают 1,23 г (101%) твердого вещества. Перекристаллизация твердого вещества путем растворения в 20 мл кипящего этилацетата (17 мл/г) и охлаждения до комнатной температуры дает 1,132 г (94%) твердого вещества белого цвета.
Т.пл.: 242°С; [α]D 25=-60,4° (с=0,7; CHCl3);
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ (м.д.): 8,10 (2Н, д, Jm=7,5 Гц, Bzo), 7,60 (1Н, т, Jm=7,5 Гц, Bzp), 7,47 (2Н, т, Jo=7,5 Гц, Bzm), 5,64 (1Н, д, J3=6,9 Гц, Н2), 5,26 (1Н, с, Н10), 4,97 (1Н, дд, J6β=2,2 Гц, J6α=9,9 Гц, Н5), 4,85 (1Н, дд, J14α=8,9 Гц, J14β=8,9 Гц, Н13), 4,30 (1Н, д, J20β=8,5 Гц, Н20α), 4,23 (1Н, ддд, J7OH=4,5 Гц, J6α=6,6 Гц, J6β=11,0 Гц, Н7), 4,15 (1Н, д, J20α=8,5 Гц, Н20β), 4,00 (1Н, д, J2=6,9 Гц, Н3), 2,58 (1Н, ддд, J7=6,6 Гц, J5=9,9 Гц, J6β=14,5 Гц, Н6α), 2,28-2,25 (5Н, м, 4Ас, Н14α, Н14β), 2,02 (3Н, с, 18Ме), 1,97 (1Н, д, J7=4,5 Гц, Н7OН), 1,78 (1Н, ддд, J7=11,0 Гц, J5=2,2 Гц, J6α=14,5 Гц, Н6β), 1,68 (3Н, с, 19Ме), 1,56 (1Н, с, ОН1), 1,32 (1Н, д, J13=8,8 Гц, ОН13), 1,18 (3Н, с, 17Ме), 1,06 (3Н, с, 16Ме), 0,98 (9Н, т, JCH2(TES)=7,3 Гц, СН3(TES)), 0,65 (6Н, дк, JCH3(TES)=7,3 Гц, CH2(TES)),
К раствору 9,3 г (14,1 ммоль) 10-триэтилсилил-10-дезацетилбаккатина-III и 10,35 г (84,6 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 500 мл дихлорметана при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют 2,15 мл (22,7 ммоль; 1,5 мол. экв.) метилхлорформиата. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 часов, разбавляют 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют два раза 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 500 мл 10%-ного водного раствора сульфата меди, 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток перекристаллизуют из этилацетата, получая 8,92 г (88%) 10-триэтилсилил-10-дезацетил-7-метоксикарбонилбаккатина-III.
Т.пл.: 260-262°С; [α]D 25=-54,3° (с=0,89; CHCl3);
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц δ (м.д.): 8,10 (2Н, д, Jm=8,5 Гц, Bzo), 7,60 (1Н, т, Jm=8,5 Гц, Bzp), 7,47 (2Н, т, Jo=8,5 Гц, Bzm), 5,64 (1H, д, J3=7,0 Гц, Н2), 5,31 (1Н, дд, J6α=7,0 Гц, J6β=10,0 Гц, Н7), 5,28 (1H, с, Н10), 4,96 (1H, д, J6α=8,5 Гц, Н5), 4,86 (1H, т, J14α=14,0 Гц, J14β=7,0 Гц, Н13), 4,31 (1H, д, J20β=8,0 Гц, H20α), 4,16 (1H, д, J20α=8,0 Гц, Н20β), 4,06 (1H, д, J2=7,0 Гц, Н3), 3,77 (3Н, с. Оме) 2,65 (1H, ддд, J7=7,0 Гц, J5=8,5 Гц, J6β=10,0 Гц, Н6α), 2,29-2,26 (5Н, м, 4Ас, Н14α, Н14β), 2,08 (3Н, с, 18Ме), 2,01 (1H, д, 13OН), 1,92 (3Н, ддд, J7=10,0 Гц, J5=2,3 Гц, J6α=10,0 Гц, Н6β), 1,80 (3Н, с, 19Ме), 1,18 (3Н, с, 17Ме), 1,05 (3Н, с, 16Ме), 0,97 (9Н, т, JCH2(TES)=8,0 Гц, СН3(TES)), 0,59 (6Н, дк, JCH3(TES)).
К раствору 495 мг (0,690 ммоль) 10-триэтилсилил-10-дезацетил-7-метоксикарбонилбаккатина-III в 4 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре -45°С добавляют 0,72 мл (0,72 ммоль) 1М раствора LiHMDS в тетрагидрофуране. Через 0,5 часа добавляют раствор 278 мг (0,814 ммоль) β-лактама в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры 0°С и через 2 часа добавляют 0,5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают два раза 5 мл рассола. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество слегка желтого цвета. Твердое вещество перекристаллизуют путем растворения в 12 мл смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:5 при температуре кипения и затем охлаждения до комнатной температуры, получая 679 мг (93%) кристаллического твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют в следующей реакции.
К раствору 211 мг (0,199 ммоль) 2'-O-МОР-3'-дефенил-3'-(2-тиенил)-10-триэтилсилил-7-метоксикарбонилтаксотера в 1,7 мл пиридина и 5,4 мл ацетонитрила при температуре 0°С добавляют 0,80 мл (2,0 ммоль) водного 49%-ного раствора HF. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 14 часов и затем разбавляют 20 мл этилацетата и промывают три раза 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и далее 8 мл рассола. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 174 мг (100%) твердого вещества белого цвета. Сырой продукт кристаллизуют из 2 мл растворителя (СН2Cl2:гексан=1:1,7), получая 168 мг (97%) белых кристаллов. Т.пл.: 142,5-143°С; [α]D 25=-25,1° (с=0,53; CHCl3);
Элементный анализ: | |||||
рассчитано для С43Н53NO16S, % | С, 59,23 | Н, 6,13 | |||
найдено, % | С, 58,99 | Н, 6,25 | |||
Данные 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): | |||||
Протон | d (ч/млн) | Характер спектра | J (Гц) | ||
2 | 5.69 | д | Н3(6.5) | ||
о-бензоат | 8.12 | д | m-бензоат (7.5) | ||
m-бензоат | 7.51 | т | о-бензоат (7.5), р-бензоат (7.5) | ||
р-бензоат | 7.62 | т | m-бензоат (7.5) | ||
3 | 4.01 | д | Н2(6.5) | ||
4Ас | 2.39 | с | |||
5 | 4.93 | д | Н6а(8.0) | ||
6а | 2.53 | ддд | Н7(7.5), H5(9.5), H6b(15,0) | ||
6b | 2.00 | ддд | H7(11.0), H5(2.5), Н6а(15.0) | ||
7 | 5.29 | дд | H6a(7.5), H6b(11.0) | ||
ОМе | 3.76 | с | |||
10 | 5.39 | c | |||
10-ОН | 4.06 | уш.с | |||
13 | 6.23 | т | Н14а(9.0), Н14b(9.0) | ||
14a+14b | 2.34 | м | |||
16 Me | 1.11 | с | |||
17Me | 1.23 | с | |||
18Me | 1.93 | c | |||
19Ме | 1.86 | с | |||
20а | 4.33 | д | H20b(8.5) | ||
20b | 4.21 | д | Н20а(8.5) | ||
2 | 4.64 | уш. | |||
2'ОН | 3.43 | уш. | |||
3' | 5.51 | уш. | |||
3" | 7.10 | д | Н4"(3.5) | ||
4" | 7.01 | дд | Н5"(5.0), Н3"(3.5) | ||
5" | 7.28 | д | Н4"(5.0) | ||
NH | 5.34 | д | Н3'(9.5) | ||
(СН3)3С | 1.35 | с |
Пример 2
По методикам, описанным в примере 1, заменяя используемый в примере 1 β-лактам другими, соответствующим образом защищенными β-лактамами, получают ряд соединений, отвечающих структурной формуле (13) и с сочетаниями заместителей, указанными в следующей таблице:
Пример 3
По методикам, описанным в примере 1 и в каком-либо другом месте настоящего описания, могут быть получены следующие конкретные таксаны, отвечающие структурной формуле (14), где R7 имеет вышеуказанное значение, включая где R7 представляет собой R7aOCOO- и R7a означает (i) замещенный или незамещенный (C1-C8)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкенил(линейный, разветвленный или циклический), такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный (C2-C8)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил или (v) замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил. Заместители могут быть углеводородными остатками или любыми из содержащих гетероатом заместителями, выбранными из группы, состоящей из гетероциклического остатка; алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила, защищенного гидроксила; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.
Пример 4
По методикам, описанным в примере 1 и в каком-либо другом месте настоящего описания, могут быть получены следующие конкретные таксаны, отвечающие структурной формуле (15), где в каждой из групп (то есть, каждой из групп соединений от "А" до "К") R10 означает гидроксил и R7 имеет вышеуказанное значение, включая где R7 представляет собой R7аOCOO- и R7a означает (i) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, (C2-C8)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, (C2-C8)-алкенил (линейный, разветвленный или циклический) такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, (С2-С8)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, фенил или (v) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, гетероароматический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил.
В группе соединений "А" X10 является таким, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил) и R7 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группе соединений "В" X10 и R2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R2а предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R7 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группе соединений "С" X10 и R9a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R9а предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R7, R9 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группах соединений "D" и "Е" X10 является таким, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); и R7, R9 (только в группе D) и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию. В группе соединений "F" X10, R2a и R9а являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R2a предпочтительно, означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R7, R9 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группе соединений "G" X10 и R2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R7, R9 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию. В группе соединений "Н" X10 является таким, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил и R7 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группе соединений "I" X10 и R2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R7 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группе соединений "J" X10 и R2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил;и R7, R9 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
В группе соединений "К" X10, R2a и R9а являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X10 предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R7, R9 и R10, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.
Любыми заместителями каждого из радикалов X3, X5, R2, R7 и R9, могут быть углеводородные остатки или любые из содержащих гетероатом заместителей, выбранных из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила, алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила; защищенного гидроксила; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной или простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.
Пример 5
Цитотоксичность in vitro, определяемая путем анализа колонии клеток
Четыреста клеток (НСТ116) помещали в чашки Петри диаметром 60 мм, содержащие 2,7 мл среды (модифицированная среда Мак-Коя 5а, содержащая 10% фетальной телячьей сыворотки и 100 единиц/мл пенициллина и 100 г/мл стрептомицина). Клетки инкубировали в инкубаторе с атмосферой CO2 при температуре 37°С в течение 5 часов для прикрепления к дну чашек Петри. Идентифицированные в примере 2 соединения были свежеприготовлены в среде в десятикратной по отношению к конечной концентрации, и затем 0,3 мл этого исходного раствора добавляли к 2,7 мл среды в чашке. Клетки затем инкубировали с лекарственными средствами в течение 72 часов при температуре 37°С. По окончании инкубации содержащие лекарственное средство среды декантировали, чашки промывали 4 мл сбалансированного солевого раствора Хенка (HBSS), добавляли 5 мл свежей среды и чашки снова помещали в инкубатор для образования колонии. После инкубации в течение 7 дней подсчитывали колонии клеток при использовании счетчика колоний. Подсчитывали выжившие клетки и для каждого тестируемого соединения определяли значения ID50 (концентрация лекарственного средства, вызывающая 50%-ное ингибирование образования колонии).
Приложение 1
Физико-химические характеристики соединения по примеру 2
Claims (61)
1. Таксан формулы
где R2 означает бензоилоксигруппу;
R7 означает карбонатную группу;
R9 означает кетогруппу;
R10 означает гидроксигруппу;
R14 означает водород;
Х3 означает (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;
X5 означает -СОХ10 или -СООХ10;
Х10 означает (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, фенил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;
Ас означает ацетил.
2. Таксан по п.1, где R7 означает R7aOCOO- и R7a означает (C1-C8)-алкил.
3. Таксан по п.1, где R7 означает R7aOCOO- и R7a означает (C1-С6)-алкил.
4. Таксан по п.1, где R7 означает R7aOCOO- и R7a означает метил или этил.
5. Таксан по п.4, где Х5 означает -СООХ10 и Х10 означает трет-бутил.
6. Таксан по любому из пп.2-5, где Х3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил.
7. Таксан по любому из пп.2-4, где Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил, или X5 означает -COOX10 и X10 означает (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
8. Таксан по любому из пп.2-4, где Х5 -COX10 и X10 означает фенил, или X3 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
9. Таксан по п.5, где X3 означает фурил или тиенил.
10. Таксан по п.5, где X3 означает 2-фурил.
11. Таксан по п.5, где X3 означает 2-тиенил.
12. Таксан по п.5, где X3 означает (С3-C6)-циклоалкил.
13. Таксан формулы
где R2 означает бензоилоксигруппу;
R7 означает R7aOCOO-;
R10 означает гидроксигруппу;
X3 означает (С1-С6)-алкил, (С2-C6)-алкенил, (С3-C6)-циклоалкил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;
X5 означает -СОХ10 или -COOX10;
X10 означает (С1-C6)-алкил, (С2-C6)-алкенил, фенил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;
R7a означает (С1-C6)-алкил и
Ас означает ацетил.
14. Таксан по п.13, где X3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил.
15. Таксан по п.13, где X3 означает фурил или тиенил.
16. Таксан по п.13, где X3 означает (С3-C6)-циклоалкил.
17. Таксан по п.14, где X3 означает изобутенил.
18. Таксан по п.13, где R7 означает R7aOCOO- и R7a означает метил, этил или пропил.
19. Таксан по п.18, где X3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
20. Таксан по п.18, где X3 означает фурил или тиенил.
21. Таксан по п.18, где X3 означает (С3-C6)-циклоалкил.
22. Таксан по п.18, где X3 означает изобутенил.
23. Таксан по любому из пп.13-22, где Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил, или X3 означает -COOX10 и X10 означает (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
24. Таксан по любому из пп.13-22, где X5 -COX10 и X10 означает фенил, или X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
25. Таксан по п.13, где X3 означает фурил или тиенил, R7a означает метил или этил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
26. Таксан по п.13, где X3 означает фурил, R7a означает метил или этил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
27. Таксан по п.13, где X3 означает тиенил, R7a означает метил и X5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
28. Таксан по п.13, где X3 означает изобутенил, R7a означает этил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
29. Таксан по п.13, где X3 означает (С1-C6)-алкил, R7a означает метил или этил и X5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
30. Таксан по п.13, где X3 означает 2-фурил или 2-тиенил, R7a означает метил или этил и X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
31. Таксан по п.13, где X3 означает 2-фурил, R7a означает метил или этил и Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
32. Таксан по п.13, где X3 означает 2-тиенил, R7a означает метил или этил и X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
33. Таксан по п.13, где X3 означает изобутенил, Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
34. Таксан по п.13, где X3 означает (С3-C6)-циклоалкил, R7a означает метил или этил, X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
36. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.13 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, содержащая таксан по п.15.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-37 для перорального введения.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35, 38, где X3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35, 38, где R7a означает метил, этил или пропил.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, где X3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп.38-41, где Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил, или X5 означает -COOX10 и X10 означает (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.38-41, где Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
44. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает фурил или тиенил, R7a означает метил или этил и X5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
45. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает фурил, R7a означает метил или этил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
46. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает тиенил, R7a означает метил или этил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
47. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает изобутенил, R7a означает метил или этил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
48. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает алкил, R7a означает метил и Х5 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
49. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает 2-фурил или 2-тиенил, R7a означает метил и Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
50. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает 2-фурил, R7a означает этил и Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
51. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает 2-тиенил, R7a означает этил, Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
52. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает изобутенил, Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
53. Фармацевтическая композиция по п.39, где X3 означает (С3-С6)-циклоалкил, R7a означает метил, X5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
54. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей таксан по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
55. Способ по п.54, где X3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
56. Способ по п.54, где R7a означает метил, этил или пропил.
57. Способ по п.56, где X3 означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
58. Способ по любому из п.55 или 57, где X5 означает -COX10 и Х10 означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил, или X3 означает -COOX10 и X10 означает (С1-C6)-алкил или (С2-C6)-алкенил.
59. Способ по любому из п.55 или 57, где X3 означает -COX10 и X10 означает фенил, или Х5 означает -COOX10 и X10 означает трет-бутил.
60. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей таксан по п.13 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
61. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего по п.60, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей таксан, по п.15 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17967100P | 2000-02-02 | 2000-02-02 | |
US60/179,671 | 2000-02-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001129502A RU2001129502A (ru) | 2003-07-20 |
RU2265019C2 true RU2265019C2 (ru) | 2005-11-27 |
Family
ID=22657501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001129502/04A RU2265019C2 (ru) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6780879B2 (ru) |
EP (1) | EP1165552A1 (ru) |
JP (1) | JP2003522170A (ru) |
KR (1) | KR20010112395A (ru) |
CN (1) | CN1362958A (ru) |
AU (1) | AU776122B2 (ru) |
BG (1) | BG64890B1 (ru) |
BR (1) | BR0104351A (ru) |
CA (1) | CA2368540A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20013429A3 (ru) |
GE (1) | GEP20043226B (ru) |
HK (1) | HK1047934A1 (ru) |
HU (1) | HUP0200756A3 (ru) |
IL (1) | IL145637A0 (ru) |
MX (1) | MXPA01009906A (ru) |
NO (1) | NO20014755L (ru) |
NZ (1) | NZ514380A (ru) |
PL (1) | PL350315A1 (ru) |
RO (1) | RO121271B1 (ru) |
RU (1) | RU2265019C2 (ru) |
SK (1) | SK13702001A3 (ru) |
TR (1) | TR200102857T1 (ru) |
UA (1) | UA74331C2 (ru) |
WO (1) | WO2001057030A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200108051B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
MXPA01009906A (es) * | 2000-02-02 | 2003-07-28 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con carbonato en c7 como agentes. |
MXPA05001390A (es) | 2002-08-02 | 2005-07-29 | Immunogen Inc | Agentes citotoxicos que contienen taxanos potentes novedosos y su uso terapeutico. |
US7390898B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
MX2007009748A (es) * | 2005-02-14 | 2007-09-26 | Univ Florida State Res Found | Composiciones de taxano sustituidas con esteres ciclopropilicos en c10. |
US8242166B2 (en) * | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5350866A (en) | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
ATE195973T1 (de) | 1992-01-15 | 2000-09-15 | Squibb & Sons Inc | Enzymatische verfahren zur resolution von enantiomeren-mischungen nützlich wie zwischenprodukte zur herstellung von taxanen |
FR2687150B1 (fr) | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
US5698712A (en) | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
US5939561A (en) | 1992-03-10 | 1999-08-17 | Rhone-Poulence Rorer S.A. | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues |
US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
NZ262030A (en) * | 1993-02-05 | 1997-10-24 | Bryn Mawr College | Process for preparing a taxol intermediate |
US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
PT982302E (pt) | 1993-06-11 | 2004-07-30 | Upjohn Co | Utilizacao de delta 6,7-taxois antineoplasicos e composicoes farmaceuticas que os contem |
IL109926A (en) | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
US5824701A (en) * | 1993-10-20 | 1998-10-20 | Enzon, Inc. | Taxane-based prodrugs |
WO1995011020A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
FR2711369B1 (fr) | 1993-10-20 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
AU4133096A (en) | 1994-10-28 | 1996-05-23 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
US5801191A (en) * | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
TW354293B (en) | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
CA2231837A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
CN1221412A (zh) | 1996-05-06 | 1999-06-30 | 佛罗里达州立大学 | 1-脱氧浆果赤霉素ⅲ,1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物及其制备方法 |
US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
US5912264A (en) | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
WO2001057013A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxane formulations having improved solubility |
JP2003521545A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 改良された溶解性を有するタキサン製剤 |
US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
MXPA01009906A (es) | 2000-02-02 | 2003-07-28 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con carbonato en c7 como agentes. |
GEP20043239B (en) * | 2000-02-02 | 2004-05-25 | Florida State Univ Research Foundation Us | C10 Carbonate Substituted Taxanes as Antitumor Agents |
-
2001
- 2001-02-02 MX MXPA01009906A patent/MXPA01009906A/es active IP Right Grant
- 2001-02-02 SK SK1370-2001A patent/SK13702001A3/sk unknown
- 2001-02-02 WO PCT/US2001/003554 patent/WO2001057030A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-02 TR TR2001/02857T patent/TR200102857T1/xx unknown
- 2001-02-02 BR BR0104351-0A patent/BR0104351A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 NZ NZ514380A patent/NZ514380A/en unknown
- 2001-02-02 US US09/776,137 patent/US6780879B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 RO ROA200101084A patent/RO121271B1/ro unknown
- 2001-02-02 JP JP2001557862A patent/JP2003522170A/ja active Pending
- 2001-02-02 PL PL01350315A patent/PL350315A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 GE GEAP20016128A patent/GEP20043226B/en unknown
- 2001-02-02 CA CA002368540A patent/CA2368540A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 RU RU2001129502/04A patent/RU2265019C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 IL IL14563701A patent/IL145637A0/xx unknown
- 2001-02-02 CN CN01800313A patent/CN1362958A/zh active Pending
- 2001-02-02 AU AU34793/01A patent/AU776122B2/en not_active Ceased
- 2001-02-02 CZ CZ20013429A patent/CZ20013429A3/cs unknown
- 2001-02-02 EP EP01906952A patent/EP1165552A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 HU HU0200756A patent/HUP0200756A3/hu unknown
- 2001-02-02 KR KR1020017012603A patent/KR20010112395A/ko active IP Right Grant
- 2001-02-02 UA UA2001106732A patent/UA74331C2/ru unknown
- 2001-10-01 NO NO20014755A patent/NO20014755L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 BG BG105966A patent/BG64890B1/bg unknown
- 2001-10-01 ZA ZA200108051A patent/ZA200108051B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-07 HK HK03100166.5A patent/HK1047934A1/zh unknown
- 2003-12-22 US US10/743,581 patent/US6992104B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-17 US US11/082,380 patent/US7226944B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU776122B2 (en) | 2004-08-26 |
NZ514380A (en) | 2005-03-24 |
HK1047934A1 (zh) | 2003-03-14 |
NO20014755D0 (no) | 2001-10-01 |
GEP20043226B (en) | 2004-04-26 |
UA74331C2 (ru) | 2005-12-15 |
US20050165051A1 (en) | 2005-07-28 |
BG105966A (en) | 2002-07-31 |
CZ20013429A3 (cs) | 2002-04-17 |
CA2368540A1 (en) | 2001-08-09 |
PL350315A1 (en) | 2002-12-02 |
EP1165552A1 (en) | 2002-01-02 |
WO2001057030A1 (en) | 2001-08-09 |
MXPA01009906A (es) | 2003-07-28 |
BR0104351A (pt) | 2002-01-02 |
CN1362958A (zh) | 2002-08-07 |
TR200102857T1 (tr) | 2002-06-21 |
KR20010112395A (ko) | 2001-12-20 |
AU3479301A (en) | 2001-08-14 |
US6780879B2 (en) | 2004-08-24 |
IL145637A0 (en) | 2002-06-30 |
ZA200108051B (en) | 2003-12-01 |
RO121271B1 (ro) | 2007-02-28 |
US7226944B2 (en) | 2007-06-05 |
HUP0200756A3 (en) | 2005-02-28 |
SK13702001A3 (sk) | 2002-06-04 |
BG64890B1 (bg) | 2006-08-31 |
US20020065304A1 (en) | 2002-05-30 |
HUP0200756A2 (hu) | 2002-07-29 |
NO20014755L (no) | 2001-11-29 |
US6992104B2 (en) | 2006-01-31 |
JP2003522170A (ja) | 2003-07-22 |
US20040138267A1 (en) | 2004-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2265017C2 (ru) | С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств | |
KR20020002416A (ko) | 항종양제로서 c10 에스테르 치환된 탁산 | |
US7226944B2 (en) | Taxanes having a C7 carbonate substituent | |
KR20010111580A (ko) | 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물 | |
RU2264400C2 (ru) | Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли | |
RU2262506C2 (ru) | Таксаны, фармацевтические композиции, способ ингибирования | |
US7160919B2 (en) | C7 lactyloxy-substituted taxanes | |
WO2001057028A1 (en) | C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080203 |