SK13702001A3 - Taxány substituované v polohe C7 karbonátom ako protinádorové činidlo - Google Patents

Taxány substituované v polohe C7 karbonátom ako protinádorové činidlo Download PDF

Info

Publication number
SK13702001A3
SK13702001A3 SK1370-2001A SK13702001A SK13702001A3 SK 13702001 A3 SK13702001 A3 SK 13702001A3 SK 13702001 A SK13702001 A SK 13702001A SK 13702001 A3 SK13702001 A3 SK 13702001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridyl
thienyl
taxane
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
SK1370-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A. Holton
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of SK13702001A3 publication Critical patent/SK13702001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka nových taxánov ktoré majú výnimočné využitie ako protinádorové činidlá
Doterajší stav techniky
Taxánová rodina terpénov, ktorej Členovia sú baccatin III a taxol, sú predmetom zvláštneho záujmu v biologických ako aj v chemických oblastiach. Samotný taxol sa používa ako chemoterapeutické činidlo proti rakovine a vykazuje široké spektrum aktivity pri inhibícii nádorov. Taxol má konfigurácie 2'R, 3'S a má nasledujúci štruktúrny vzorec
kde Ac je acetyl.
Colin a kol. v US patente 4 814 470 uvádza, že určité taxolové analógie majú aktivitu podstatne väčšiu ako taxol. Jedna z týchto analógií, vo všeobecnosti uvádzaná ako docetaxel, má nasledujúci štruktúrny vzorec i
Aj keď sú taxol a docetaxel užitočné chemoterapeutické činidlá, existujú obmedzenia v ich účinnostiach, vrátane obmedzenej účinnosti proti niektoým typom rakovín a toxicite pri podaní subjektom v rôznych dávkach. Preto existuje potreba ďalších chemoterapeutických činidiel so zlepšenou účinnosťou a nižšou toxicitou.
Podstata vynálezu
Medzi predmety predkladaného vynálezu patrí zabezpečenie taxánov, ktoré vykazujú v porovnaní s taxolom a docetaxelom lepšiu účinnosť ako protinádorové činidlá a s ohľadom na toxicitu. Vo všeobecnosti tieto taxány obsahujú karbonátový substituent v polohe C-7 a hydroxylový substituent v polohe C-10 a rad C(2), C(9), C(14) a C(13) substituentov s postranným reťazcom.
V stručnosti je predkladaný vynález zameraný na samotné taxánové zlúčeniny, farmaceutické kompozície obsahujúce taxán a farmaceutický prijateľný nosič a spôsoby podania.
Ďalšie predmety a črty predkladaného vynálezu budú zrejmé z opisu uvedenom ďalej.
Podrobný opis výhodných vyhotovení
V jednom vyhotovení predkladaného vynálezu taxány podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu 1
' O) kde
R2 je acyloxy;
R7 je karbonát;
Rg je keto, hydroxy alebo acyloxy;
Rio je hydroxy;
R14 je vodík alebo hydroxy;
X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl alebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje aspoň dva atómy uhlíka;
X5 je -COX10, -COOX10 alebo -CONHXi0;
Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo;
Ac je acetyl; a
R7, R9 a Rio majú nezávisle alfy alebo beta stereochemickú konfiguráciu.
J
V jednom vyhotovení vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), karbamát (R2aR2bNC(O)O-), karbonát (R2aOC(O)O-) alebo tiokarbamát (R2aSC(O)O-), kde R2a a R2b sú nezávisle vodík, hadrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo. Vo výhodnom vyhotovení je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2 je arylová alebo heteroaromatická skupina. V ďalšom výhodnom vyhotovení je R2a ester (R2aC(O)O-)5 kde R2a je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, furyl, tienyl alebo pyridyl. V jednom obzvlášť výhodnom vyhotovení je R2 benzy loxyskupina.
V jednom vyhotovení je R7 skupina R7aOCOO-, kde R7a je (i) substituovaný alebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), ako je metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl;
(ii) substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl;
(iii) substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (priamy alebo rozvetvený), ako je etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl alebo hexynyl;
(iv) substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl; alebo (v) substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklo, ako je furyl, tienyl alebo pyridyl.
Substituenty môžu byť hadrokarbyl alebo akýkoľvek heteroatóm obsahujúci substituenty identifikované v tomto opise pre substituovaný hydrokarbyl. Vo výhodnom vyhotovení je R7a metyl, etyl, priamy, rozvetvený alebo cyklický propyl, priamy, rozvetvený alebo cyklický butyl, priamy, rozvetvený alebo cyklický hexyl, priamy alebo rozvetvený propenyl, izobutenyl, furyl alebo tienyl. V ďalšom vyhotovení je R7a Substituovaný etyl, substituovaný propyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), substituovaný propenyl (priamy alebo rozvetvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl alebo substituovaný tienyl, kde substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria heterocyklo, alkoxy, alkénoxy, alkýnoxy, aryloxy, hydroxy, chránený hydroxy, acyloxy, nitro, amino, amido, tiol, ketal, acetal, ester a éterová časť, nie však časť obsahujúca fosfor.
Aj keď R9 je v jednom vyhotovení vynálezu keto, v ďalších vyhotoveniach môže mať R9 alfa alebo beta stereochemickú konfiguráciu, výhodne beta stereochemickú konfiguráciu a môže byť napríklad a- alebo β-hydroxy alebo aalebo β-acyloxy. Napríklad, keď je R9 acyloxy, môže byť ester (R9aC(O)O-), karbamát (R9aR2bNC(O)O-), karbonát (R9aOC(O)O) alebo tiokarbamát (R9aSC(O)O-), kde R9a a R9b sú nezávisle vodík, hadrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo. Ak je R9 ester (R9aC(O)O-), R9a je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovanýalkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina. Ešte výhodnejšie je R9a ester (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, substituovaný alebo nesubstituovaný tienyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný pyridyl. V jednom vyhotovení je R9,.(R9aC(O)O-), kde R9a je metyl, etyl, propyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), butyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), pentyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický) alebo hexyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický).
V ďalšom vyhotovení je R9 (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný metyl, substituovaný etyl, substituovaný propyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), substituovaný butyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), substituovaný pentyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický) alebo substituovaný hexyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), kde substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí heterocyklo, alkoxy, alkénoxy,· : alkýnoxy, aryloxy, hydroxy, chránený hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, tiol, ketal, acetal, ester a éterová časť, nie však časť obsahujúca fosfor.
Príklady substituentov X3 zahŕňajú substituovaný alebo nesubstituovaný nesubstituovaný nesubstituovaný
C2
C2
C2 až C8 alkyl, substituovaný.....alebo až C8 alkenyl, substituovaný alebo až C8 alkynyl, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu aspoň 5 až 6 atómov v kruhu a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl. Výhodné príklady substituentov X3 zahŕňajú substituovaný alebo nesubstituovaný etyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, tienyl a pyridyl.
Príklady substituentov X5 zahŕňajú -COXio, -COOXio alebo -CONHX10, kde XJ0 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl alebo heteroaromatická skupina. Výhodné príklady substituentov X5 zahŕňajú -COXjo, COOXio alebo -CONHXjo, kde Xio je (i) substituovaný alebo nesubstituovaný Ci až Cg alkyl, ako,,,je substituovaný alebo nesubstituovaný metyl.,. etyl, propyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), butyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), pentyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický) alebo hexyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický);
(ii) substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, ako je substituovaný alebo nesubstituovaný
etenyl, propenyl (priamy, rozvetvený alebo
cyklický), butenyl (priamy, rozvetvený alebo
'cyklický), pentenyl (priamy, rozvetvený alebo
cyklický) alebo hexenyl (priamy, rozvetvený alebo
cyklický);
(iii) substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, ako je etynyl, propynyl (priamy alebo
.................. ^rozvetvený), butynyl (priamy alebo rozvetvený), pentynyl (priamy alebo rozvetvený) alebo hexynyl (priamy alebo rozvetvený);
(iv) substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl; alebo (v) substituovaná alebo nesubstituované heteroaromatická skupina, ako je furyl, tienyl alebo pyridyl, kde substituenty sa vyberú zo skupiny, ktorú tvoria heterocyklo, alkoxy, alkénoxy, alkýnoxy, aryloxy, hydroxy, chránený hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, tiol, ketal, acetal, ester a éterová časť, nie však časť obsahujúca fosfor.
V jednom vyhotovení taxány podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu 2 (2)
kde
R7 je karbonát;
R,o je hydroxy;
X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl alebo heterocyklo, kde alkyl obsahuje aspoň dva atómy uhlíka;
X5 je -COXjo, -COOX10 alebo -CONHX10;
X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo;
Napríklad v tomto výhodnom vyhotovení, kde taxán zodpovedá všeobecnému vzorcu 2, môže byť R7 R7aOCOO-, kde R7 je substituovaný alebo nesubstituovaný metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl, výhodnejšie substituovaný alebo nesubstituovaný metyl, etyl alebo propyl, ešte výhodnejšie substituovaný alebo nesubstituovaný metyl alebo etyl a ešte výhodnejšie nesubstituovaný metyl alebo etyl. Keď sa R7a zvolí z tejto skupiny, v jednom výhodnom vyhotovení sa X3 zvolí zo skupiny, ktorú tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl alebo heterocyklo, výhodnejšie substituovaný alebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl alebo heterocyklo, a ešte výhodnejšie heterocyklo ako je furyl, tiienyl alebo paridyl. Keď
R7a a X3 sa vyberú z tejto skupiny, v jednom vyhotovení sa X5 zvolí z -COX10, kde X10 Je fenyl,. alkyl alebo heterocyklo, výhodnejšie fenyl. Alternatívne, keď R7a a X3 sa vyberú z tejto skupiny, v jednom vyhotovení sa X5 zvolí z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl alebo heterocyklo, výhodnejšie fenyl, alebo X5 je COOX10, kde X10 je alkyl, výhodne terc.butyl. Medzi výhodnejšie vyhotovenia oatria taxány zodpovedajúce všeobecnému vzorcu 2, kde (i) X5 je -COOX10, kde Xj0 je terc.butyl alebo X5 je COX10, kde X10 je fenyl (ii) X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl alebo heterocyklo, výhodnejšie substituovaný alebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, tienyl alebo pyridyl, ešte výhodnejšie nesubstituovaný izobutenyl, furyl, tienyl alebo pyridyl; a (iii) R7a je nesubstituovaný metyl, etyl alebo propyl, výhodnejšie metyl alebo etyl.
Medzi výhodné vyhotovenia patria taxány zodpovedajúce štruktúrnym všeobecným vzorcom 1 alebo 2, kde R7 je R7aOCOO-, kde R7a je metyl. V tomto vyhotovení X3 je výhodne cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, ako je pnitrofenyl alebo heterocyklo, výhodnejšie heterocyklo, ešte výhodnejšie furyl, tienyl alebo pyridyl; a X5 je s výhodou benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl. V jednej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R? je keto a Ri4 je vodík.
V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R!4 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ri4 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejši’é benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a RJ4 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzyl, R9 je acyloxy a R)4 je vodík. V každej z alternatív tohto vyhotovenia, keď má taxán štruktúru 1, R7 a Rio môžu mať beta stereochemickú konfiguráciu, R7 a R]0 môžu mať alfa stereochemickú konfiguráciu, R7 môže mať alfa stereochemickú konfiguráciu, zatiaľčo Rio má beta stereochemickú konfiguráciu alebo R7 môže mať beta stereochemickú konfiguráciu, zatiaľčo Rj0 má alfa stereochemickú konfiguráciu.
Medzi výhodné vyhotovenia patria tiež taxány zodpovedajúce štruktúrnym'všeobecným vzorcom 1 alebo 2, kde R7 je R7aOCOO-, kde R7a je etyl. V tomto vyhotovení X3 je výhodne cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, ako je p-nitrofenyl alebo heterocyklo, výhodnejšie heterocyklo, ešte výhodnejšie furyl, tienyl alebo pyridyl; a X5 je s výhodou benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl,'' terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl. V jednej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a RJ4 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydroxy, V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc-butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a RJ4 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoýl; alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl;'· výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie bénzôyl, ťércibutoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarboflyľ, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzyl, R9 je acyloxy a Ri4 je vodík. V každej z alternatív tohto vyhotovenia, keď má taxán štruktúru 1, R7 a Ri0 môžu mať beta stereochemickú konfiguráciu, R7 a Ri0 môžu mať alfa stereochemickú konfiguráciu, R7 môže mať alfa stereochemickú konfiguráciu, zatiaľčo Rio má beta stereochemickú konfiguráciu alebo R7 môže mať beta stereochemickú konfiguráciu, zatiaľčo Rto má alfa stereochemickú konfiguráciu.
Medzi výhodné vyhotovenia patria taxány zodpovedajúce štruktúrnym všeobecným vzorcom 1 alebo 2, kde R7 je R7aOCOO-, kde R7a je propyl. V tomto vyhotovení X3 je výhodne cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, ako je pnitrofenyl alebo heterocyklo, výhodnejšie heterocyklo, ešte výhodnejšie furyl, tienyl alebo pyridyl; a X5 je s výhodou benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl. V jednej alternatíve tohto vyhotovenia je
X3 heterocyklo; Χ5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a RJ4 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amylďxýkarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R^ je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je vodík. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydroxy. V ďalšej alternatíve tohto vyhotovenia je X3 heterocyklo; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl alebo heterocyklokarbonyl, výhodnejšie benzoyl, terc.butoxykarbonyl alebo terc.amyloxykarbonyl, ešte výhodnejšie terc.butoxykarbonyl; R2 je benzyl, R9 je acyloxy a
Rj4 je vodík. V každej z alternatív tohto vyhotovenia, keď má taxán štruktúru 1, R7 a R10 môžu mať beta stereochemickú konfiguráciu, R7 a R10 môžu mať alfa stereochemickú konfiguráciu, R7 môže mať alfa stereochemickú konfiguráciu, zatiaľčo R10 má beta stereochemickú konfiguráciu alebo R7 môže mať beta stereochemickú konfiguráciu, zatiaľčo Rio má alfa stereochemickú konfiguráciu.
Taxány majúce všeobecný vzorec 1 sa môžu pripraviť tak, že sa na β-laktám pôsobí alkoxidom myjúcim taxánové tetracyklické jadro a C13 substituent kovového oxidu so súčasným vznikom zlúčenín majúcich β-amidový esterový substituent v C-13 (ako to podrobne opísal Holton v US patente 5 466 834) a následne odstránením skupín ' chrániacich hydroxylovú skupinu, β-laktám má nasledujúci štruktúrny vzorec 3
(3) kde P2 je chrániaca skupina hydroxylovej skupiny a X3 a X5 majú význam definovaný vyššie a alkoxid má všeobecný vzorec 4
(4) kde M je kov alebo amónium, P10 je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu a R2, Rg, R7 a Ri4 majú význam uvedený vyššie.
Alkoxid 4 sa môže pripraviť z 10-deacetylbaccatinu III (alebo jeho derivátu) selektívnym chránením C-10 hydroxylovej skupiny a potom acyláciou C-7 hydroxylovej skupiny a následným spracovaním s kovovým amidom. V jednom vyhotovení predkladaného vynálezu C(10) hydroxylová skupina 10-deacetylbaccatin III sa selektívne chráni silylovou skupinou s použitím napríklad silylamidu alebo bissilylamidu ako silylačného činidla.
Výhodné silylačné činidlá zahŕňajú tri(hydrokarbyl)silyltrifluórmetylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl)silyltrifluórmetylacetamidy (s hydrokarbylovou časťou, ktorou je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl alebo aryl) ako je N,O-bis-(trimetylsilyl)trifluóracetamid, N,Obis-(trietylsilyl)-trifluór-acetamid, N-mety 1-Ntrietylsilyltrifluóracetamid a N,O-bis-(tercbutyldimetylsilyl)trifluóracetamid. Silylačné činidlá sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s katalickým množstvom bázy, ako je báza alkalického kovu. Predovšetkým sú výhodné amidy alkalických kovov ako sú lítiumamidové katalyzátory a lítiumhexametyldisilazicl. Ako rozpúšťadlo pre selektívnu silylačnú reakciu sa výhodne používa éterové rozpúšťadlo, ako je tetrahydrofurán. Avšak, alternatívne sa môžu použiť ďalšie rozpúšťadlá, ako je éter alebo dimetoxyetán. Teplota, pri ktorej sa C(10) selektívna silylácia uskutočňuje, nie je prísne kritická. Vo všeobecnosti sa uskutočňuje pri teplote 0 °C alebo vyššej.
Selektívna acylácia C(7) hydroxýlovej skupiny C(10) chráneného tyxánu so súčasným vznikom C(7) karbonátu sa môže uskutočniť s použitím celého radu acylačných činidiel, ako sú halogénformiáty. Vo všeobecnosti acylácie C(7) hydroxylovej skupiny C(10) chráneného tyxánu sú selektívnejšie ako sú C(7) acylácie 7,10-dihydroxytaxánu, ako je 10-DAB; inými slovami, akonáhle je C(10) hydroxylová skupina chránená, je tu podstatný rozdiel v reaktivite zostávajúcich hydroxylových skupín C(7), C(13) a C(l). Tieto acylačné reakcie sa môžu prípadne uskutočniť v prítomnosti alebo neprítomnosti amínovej bázy.
Deriváty 10-acylbaccatinu III majúce alternatívne substituenty v C(2), C(9) a C(14) a spôsob ich prípravy sú známe zo stavu techniky. Taxánové deriváty majúce acyloxylové substituenty iné ako benzyloxy v C(2) sa môžu pripraviť napríklad ako opísal Holton a kol., US patent č. 5 728 725 alebo Kingston a kol., US patent č. 6 002 023. Taxány majúce acyloxylové alebo hydroxylové substituenty v C(9) namiesto ketoskupiny sa môžu pripraviť napríklad ako opísal Holton a kol., US patent č. 6 011 056 alebo Gunawardana a kol., US patent č. 5 352 806. Taxány majúce betahydroxylový substituent v C(14) sa môžu pripraviť z v prírode sa vyskytujúceho 14hydroxy-10-deacetylbaccatinu III.
Zásoby prípravy a štiepenia β-laktámového východiskového materiálu sú vo všeobecnosti dobre známe. Napríklad β-laktám sa môže pripraviť tak, ako opísal Holton, US patent č. 5 430 160 a vzniknuté enantiomérne zmesi βlaktámov sa môžu znova štiepiť stereoselektívnou hydrolýzou s použitím lipázy alebo enzýmu, ako opísal Patel, napríklad v US patente č. 5 879 929, Patel v US patente č. 5 567 614, alebo pečeňového homogenátu, ako je to opísané napríklad v prihláške PCT č. 00/41204. Vo výhodnom vyhotovení, v ktorom β-laktám je furyl substituovaný v polohe C(4) sa βlaktám môže pripraviť ako je ilustrované v nasledujúcej reakčnej schéme
AcO'^YCI
O
Stupeň D can,ch3cn
Stupeň E Stupeň F
(-)10 . (+)11- (-)12 kde Ac je acetyl, NEt3 je trietylamín, CAN je dusičnan ceritoamónny a p-TsOH je kyselina p-toluénsulónová. Štiepenie hovädzej pečene sa môže uskutočňovať napríklad zmiešaním zmesi enantiomérneho β-laktámu so suspenziou hovädzích pečení (pripravená napríklad pridaním 20 g zmrazených hovädzích pečení do miešača a potom pridaním pufra s pH 8v takom množstve, aby sa získal celkový objem jeden liter).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1 podľa vynálezu sú užitočné pri inhibícii rastu nádorov u cicavcov, vrátane ľudí a výhodne sa podávajú vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo protinádorovej zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický alebo farmakologicky prijateľným nosičom. Nosič, taktiež známy v odbore ako excipient, vehikulum, pomocná látka, adjuvant alebo riedidlo, je akákoľvek látka, ktorá je farmaceutický interná, dodáva kompozícii vhodnú konzistenciu alebo formu a neznižuje terapeutickú účinnosť protinádorových zlúčenín. Nosič je „farmaceutický alebo farmakologicky prijateľný“ vtedy, ak nemá žiadnu vedľajšiu alergickú alebo inú nežiaducu reakciu po podaní cicavcovi alebo človeku.
Farmakologické kompozície obsahujúce protinádorové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť formulované akýmkoľvek konvenčným spôsobom. Vlastná formulácia závisí od vybraného spôsobu podania. Kompozícia podľa vynálezu môže byť formulovaná pre akýkoľvek spôsob podania, pokiaľ je cieľové tkanivo dostupné týmto spôsobom. Vhodné spôsoby podania bez obmedzenia zahŕňajú orálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intraarteriálne, subkutánne, rektálne, intramuskulárne, intraorbitálne, intrakapsulárne, intraspinálne, intraperitoneálne alebo intrasternálne), topické (nasálne, transdermálne, intraokulárne), intravezikálne, intratekálne, enterálne, pulmonárne, intralymfatické, intrakavitálne, vaginálne, trasuretrálne, intradermálne, aurálne, intramammárne, bukálne, ortotopické, intratracheálne, intralezionálne, perkutánne, endoskopikálne, transmukozálne, sublinguálne a intratestinálne podania.
Farmaceutický prijateľné nosiče na použitie v kompozíciách podľa vynálezu sú odborníkovi dobre znále a sú vybrané na základe rôznych faktorov: konkrétne použitej protinádorovej zlúčenine a jej koncentrácii, stabilite a zamýšľanej biologickej dostupnosti; chorobe alebo stave, ktorý má byť kompozíciou liečený; subjekte, jeho veku, veľkosti a všeobecnom stave; a spôsobe podania. Vhodné nosiče odborníkľahko určí (viď napríklad J. G. Nairn: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, vyd.), Mark Publishing Co., Easton, Pa., (1985), str. 1492 - 1517).
Kompozície sú výhodne formulované ako tablety, dispergovateľné prášky, pilulky, kapsule, gélové kapsule, lipozómy, granule, roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, tabletky alebo akákoľvek dávková forma, ktorá sa môže podávať orálne. Techniky a kompozície prípravy orálnych dávkových foriem sú opísané v nasledujúcich odkazoch: 7 Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (vyd. Banker & Rhodes, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Amsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydanie (1976).
Kompozície podľa vynálezu pre orálne podanie obsahujú účinné množstvá protinádorovej zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Vhodné nosiče pre pevné dávkové formy zahŕňajú cukra, škroby a taktiež konvenčné látky, vrátane laktózy, mastenca, sacharózy, želatíny, karboxymetylcelulózy, agaru, manitolu, sorbitolu, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, kaolínu, kyseliny algínovej, arabskú gumu, kukuričného škrobu, zemiakového škrobu, sodného sacharínu, uhličitanu horečnatého, tragantu, mikrokryštalickej celulózy, koloidného oxidu kremičitého, sodnej kroskarmelózy, stearátu horečnatého a kyseliny''šfearovej. Ďalej, pevné látkové formy môžu' byť nepotiahnuté alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami s cieľom odloženia ich rozpadu a absorpcie.
Protinádorové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež výhodne formulované pre parenterálne podanie napríklad pre injekcie intravenózne, intraarteriálne, subkutánne, rektálne, intramuskulárne, intraorbitálne, intrakapsulárne, intraspinálne, intraperitoneálne alebo intrasternálnou cestou. Kompozície podľa vynálezu pre parenterálne podanie obsahujú účinné protinádorové množstvo protinádorovej zlúčeniny vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Dávkové formy vhodné pre parenterálne podanie zahŕňajú roztoky, suspenzie, disperzie, emulzie alebo akúkoľvek dávkovú formu, ktorá sa môže podať parenterálne. Techniky a prostriedky na prípravu parenterálnych dávkových foriem sú v odbore známe.
Vhodné nosiče používané pri formulácii kvapalných dávkových foriem zahŕňajú nevodné farmaceutický prijateľné polárne rozpúšťadlá, ako sú oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketóny, uhlovodíky a ich zmesi, rovnako voda, fyziologické roztoky, roztoky dextrózy (napríklad DW5), elektrolytové roztoky alebo akékoľvek ďalšie vodné farmaceutický prijateľné kvapaliny.
mastných alkoholov polyalkylénglykoly kyselín, ako sú polypropylénglykol,
Vhodné nevodné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá zahŕňajú bez obmedzenia alkoholy (napríklad formálne aglycerol, formálne β-glycerol, 1,3-butylénglykol, layfatické alebo aromatické alkoholy obsahujúce 2 až 30 atómov uhlíka, ako je metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc.butanol, hexanol, oktanol, amylénhydrát, benzylalkohol, glycerín (glycerol), glykol, hexylénglykol, tetrahydrofurylalkohol, laurylalkohol, ceitylalkohol, estery a mastných napríklad polyetylénglykol, sorbitán, sacharóza a cholesterol; amidy (napríklad dimetylacetamid (DMA), benzylbenzoát DMA, dimetylformamid, N-(3-hydroxyetyl)laktamid, Ν,Νdimetylacetamid amidy. 2-pyrolidinón, l-metyl-2-pyrolidinón alebo polyvinylpyrolidinón); estery (napríklad l-metyl-2pyrolidinón, 2-pyrolidinón, acetátové estery, ako monoacetín, diacetín a triacetín, alifatické alebo aromatické estery, ako etylkaprylát alebo oktanoát, alkyloleát, benzylbenzoát, benzylacetát, dimetylsulfoxid (DMSO), estery glycerínu, ako mono-, di- a lebo tri-glyceríncitráty alebo tartráty, etylbenzoát, etylacetát, etylkarbonát, etyllaktát, etyloleát, estery mastných kyselín a sorbitánu, estery mastnej kyseliny odvodenej od PEG, glycerylmonostearát, glyceridové estery ako mono-, di- a triglycerídy, estery mastných kyselín ako izopropylmyristát, estery mastnej kyseliny odvodenej od PEG ako PEGhydroxyoleát, PEG-hydroxystearát, N-metylpyrolidinón, pluronic 60, polyestery odvodené od polyoxyetylovaného sorbitolu a kyseliny olejovej ako poly(oxylovaný)30-6omonoleát, poly(oxyetylén)i5_2o mono-12-hydroxystearát a poly(oxyetylén)i5.2o monoricioleát, polyoxyetylénové sorbitánové estery ako polyoxyetylén- sorbitánmonooleát, polyoxyetylén-sorbitánmonopalmitát, polyoxyetylén21 sorbitánmonolaurát, polyoxyetylén-sorbitán-monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 alebo 80 od ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrolidón, alkylénoxylové modifikované estery mastných kyselín ako polyoxyl 40-hydrogénovaný ricínový olej, polyoxyetylované ricínové oleje (napríklad roztok Cremophor® EL alebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselín (napríklad kondenzačný produkt monosacharidu (napríklad pentóz ako ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz ako glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, trisóz, tetróz, heptóz a októz), disacharidu (napríklad sacharóza, maltóza, laktóza a trehalóza) alebo oligosacharidu alebo jeho zmesi s C4-C22 mastnými kyselinami (napríklad nasýtené mastné kyseliny ako je kyselina kaprylová, kaprínová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová a nenasýtenými mastnými kyselinami ako je kyselina palmitolejová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová)) alebo stereoidné estery); alkyl, aryl alebo cyklické étery obsahujúce 20 až 30 atómov uhlíka (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dimetylizosorbit, dietylglykolmonoetyléter); glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyetylénglykoléter); ketóny obsahujúce 3 až 30 atómov uhlíka (napríklad acetón, metyletylketón, metylizobutylketón); alifatické, cykloalifatické alebo aromatické uhlovodíky obsahujúce 4 až 30 atómov uhlíka (napríklad benzén, cyklohexán, dichlórmetán, dioxolány, hexán, n-dekán, N-dodekán, n-hexán, sulfolán, tetrametylénsulfón, tetrametylénsulfoxid, toluén, dimetylsulfoxid (DMSO) alebo tetrametylénsulfoxid; oleje minerálneho, rastlinného, živočíšneho, esenciálneho alebo syntetického pôvodu (napríklad minerálne oleje, ako sú alifatické uhlovodíky alebo uhlovodíky na báze vosku, aromatické uhlovodíky, zmiešané alifatické a aromatické uhlovodíky a rafinovaný parafínový olej, rastlinné oleje ako ľanový, tungový, salforový, sójový, ricínový, bavlnený, podzemnicový, repkový, kokosový, palmový, olivový, kukuričný, olej z kukuričných klíčkov, sézamový a olej z podzemnice olejnej a glyceridy ako mono-, di- alebo triglyceridy, živočíšne oleje a rybie oleje, morský olej, spermacetový olej, rybí tuk, skvalanový olej, skvalenový olej, olej zo žraločej pečene, olivôvý olej a polyoxyetylovaný ricínový olej); alkyl- alebo arylhalogenidy obsahujúce 1 až 30 atómov uhlíka a prípadne viac ako jeden halogénový substituent; metylénchlorid; monoetanolamín; ropný benzín, trolamín, omega-3 polynenasýtené kyseliny (napríklad kyselina alfalinoleová, ikosapentaneová kyselina, dokosapenteneová kyselina alebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolester 12hydroxystearovej kyseliny a polyetylénglykolu (Solutol® HS-15 od BASF, Ludwigshafen, Nemecko); polyoxyetylénglycerol; laureát sodný; oleát sodný; alebo sorbitánmonooleát.
Ďalšie farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá na použitie v predkladanom vynáleze sú odborníkom známe a sú identifikované v The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington D.C. a The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londýn, V. Británia, 1968), Modern Pharmaceutics (G. Banker a kol., 3. vyd.), (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Parmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H. Lieberman a kol., vyd.), (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, vyd., 19. vyd.), (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A. J. Spiegel a kol., a Use of Nonaequous Solvents in Parenteral Products,
JOURNAL of PHARMACEUTICAL SCIENCES, dielo 52, č. 10, str. 917 - 927, (1963).
Výhodné rozpúšťadlá zahŕňajú tie, o ktorých je známe, že stabilizujú protinádorové zlúčeniny ako sú oleje bohaté na triglyceridy, napríklad saflorový olej, sójový olej alebo ich zmesi a alkylénoxylové modifikované estery mastných kyselín ako je polyoxyl 40 hydrogénovaný ricínový olej a polyoxyetylované ricínové oleje (napríklad roztok Cremophor® RH 40). Komerčne dostupné triglyceridy zahŕňajú emulgovaný sójový olej Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Štokholm, Švédsko), emulziu Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornia) 20% emulziu Liposyn® II (20% mastný emulzný roztok obsahujúci 100 mg saflorového oleja, 100 mg sójového oleja, 12 mg vaječných fosfatídov a 25 mg glycerínu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago, Illinois), 2% emulziu Liposyn® III (2% mastný emulzný roztok obsahujúci 100 mg saflorového oleja, 100 mg sójového oleja, 12 mg vaječných fosfatídov a 25 mg glycerínu na ml roztoku; Abbot Laboratories, Chicago, Illinois), prírodné alebo syntetické deriváty glycerolu obsahujúce dokosahexaénoylovú skupinu v úrovniach medzi 25 % a 100 % hmotn., vzhľadom na celkový obsah mastnej kyseliny Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (od Daito Enterprices, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travemulsion®. Výhodným rozpúšťadlom použiteľným na rozpustenie protinádorovej zlúčeniny so súčasným vznikom roztokov, emulzií a pod. je etanol.
Do kompozícií podľa vynálezu môžu byť začlenené na rôzne účely známe vo farmaceutickom priemysle ďalšie minoritné látky. Tieto zložky budú prepožičiavať vlastnosti, ktoré zvyšujú prenikanie protinádorovej zlúčeniny v mieste podania, chrániť stabilitu kompozície, regulovať pH, uľahčovať spracovanie farmaceutickej zlúčenine do farmaceutickej formulácie a podobne. Výhodne je každá táto zložka prítomná v množstve menšom ako 15% hmotnostných celkovej kompozície, výhodnejšie v menších ako okolo 5 % hmotnostných, najvýhodnejšie v menších ako okolo 0,5 %': hmotnostných celkovej kompozície. Niektoré zložky ako plnivá alebo riedidlá môžu tvoriť až 90 % hmotn. celkovej kompozície, ako je dobre známe v oblasti formulácie kompozícií. Takéto aditíva zahŕňajú kryoprotektívne činidlá pre prevenciu opätovného zrážania taxánu, povrchové aktívne činidlá, namáčadlá, eiriulgačné činidlá (napríklad lecitín, polysorbát-80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylénstearát), konzervačné činidlá (napríklad etyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiálne konzervačné činidlá (napríklad benzylalkohol, fenol, m-krezol, chlórbutanol, kyselina sorbová, timerosal a parabén), činidlá na úpravu pH alebo pufrové činidlá (napríklad kyseliny, bázy, octan sodný, sorbitánmonolaurát), činidlá na úpravu osmolarity (napríklad glycerín), stužovadlá (napríklad monostearát hlinitý, kyselina steárová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearín, estery cetylového vosku, polyetylénglykol), farbivá, tokové činidlá, neprchavé silikóny (napríklad cyklometicón), íly (napríklad bentonity), adezivá, objemové činidlá, aromáty, sladidlá, adsorbenty, plnivá (napríklad cukry ako je laktóza, sacharóza, manitol, celulóza alebo fosforečnan vápenatý), riedidlá (napríklad voda, fyziologický roztok, elektrolytové roztoky), spojivá (napríklad škroby ako je kukuričný škrob, pšeničný, škrob, ryžový škrob alebo zemiakový škrob, želatína, tragantová guma, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, minoritné látky. Tieto zložky budú prepožičiavať vlastnosti, ktoré zvyšujú prenikanie protinádorovej zlúčeniny v mieste podania, chrániť stabilitu kompozície, regulovať pH, uľahčovať spracovanie farmaceutickej zlúčenine do farmaceutickej formulácie a podobne. Výhodne je každá táto zložka prítomná v množstve menšom ako 15% hmotnostných celkovej kompozície, výhodnejšie v menších ako okolo 5 % hmoínóstných/uaj výhodnejšie v menších ako okolo 0,5 %'’ hmotnostných celkovej kompozície. Niektoré zložky ako plnivá alebo riedidlá môžu tvoriť až 90 % hmotn. celkovej kompozície, ako je dobre známe v oblasti formulácie kompozícií. Takéto aditíva zahŕňajú kryoprotektívne činidlá pre prevenciu opätovného zrážania taxánu, povrchové aktívne činidlá, namáčadlá, emulgačné činidlá (napríklad lecitín, polysorbát-80; Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylénstearát), konzervačné činidlá (napríklad etyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiálne konzervačné činidlá (napríklad benzylalkohol, fenol, m-krezol, chlórbutanol, kyselina sorbová, timerosal a parabén), činidlá na úpravu pH alebo pufrové činidlá (napríklad kyseliny, bázy, octan sodný, sorbitánmonolaurát), činidlá na úpravu osmolarity (napríklad glycerín), stužovadlá (napríklad monostearát hlinitý, kyselina stearová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearín, estery cetylového vosku, polyetylénglykol), farbivá, tokové činidlá, neprchavé silikóny (napríklad cyklometicón), íly (napríklad bentonity), adezivá, objemové činidlá, aromáty, sladidlá, adsorbenty, plnivá (napríklad cukry ako je laktóza, sacharóza, manitol, celulóza alebo fosforečnan vápenatý), riedidlá (napríklad voda, fyziologický roztok, elektrolytové roztoky), spojivá (napríklad škroby ako je kukuričný škrob, pšeničný ; škrob, ryžový škrob alebo zemiakový škrob, želatína, tragantová guma, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidinón, cukry, polyméry, arabská guma), dezintegračné činidlá (napríklad škroby ako je kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, zemiakový škrob alebo karboxymetylový škrob, sieťovaný polyvinylpyrolidinón, agar, kyselina alginová alebo jej soli ako je alginát sodný, sodná kroskarmelóza alebo krospovidón), mazadlá (napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselina steárová alebo jej soli ako je stearát horečnatý alebo polyetylénglykol), povlakové činidlá (napríklad koncentrované cukrové roztoky, vrátane arabskej gumy, mastenca, polyvinylpyrolidinón, karbopólový gel, polyetylénglykol alebo oxid titáničitý) a antioxidanty (napríklad disíričitan sodný, síričitan sodný, dextróza, fenoly a tiofenoly).
Vo vhodnom vyhotovení obsahuje farmaceutická kompozícia podľa vynálezu aspoň jedno nevodné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo a protinádorovú zlúčeninu majúcu rozpustnosť v etanole aspoň okolo 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 alebo 800 mg/ml. Bez toho, aby sme sa viazali na teóriu, predpokladá sa, že rozpustnosť protinádorovej zlúčeniny v etanole môže byť v priamom vzťahu s jej účinnosťou. Protinádorová zlúčenina by tiež mala byť schopná kryštalizácie z roztoku. Inými slovami môže byť kyryštalická protinádorová zlúčenina ako je zlúčenina 1393 rozpustená v rozpúšťadle so súčasným vznikom roztoku a potom rekryštalovaná po odparení, bez toho, aby došlo k tvorbe akejkoľvek amorfnej protinádorovej zlúčeniny. Je tiež výhodné, keď má protinádorová zlúčenina hodnotu ID50 (t.z. koncentrácia liečiva produkujúceho 50% ihibíciu tvorby kolónií) aspoň štyrikrát, päťkrát, šesťkrát, sedemkrát, osemkrát, deväťkrát alebo desaťkrát menšej ako paclitaxel, keď sa meria podľa protokolu opísanom v pracovných príkladoch.
Dávková forma podania týmito cestami môže byť kontinuálna alebo prerušovaná vzávislosti napríklad od fyziologického stavu pacienta, bez ohľadu na to, či účelom podania je terapeutické alebo profylaktické pôsobenie, a od ostatných faktorov, ktoré sú odborníkovi známe.
Dávku a režimy podania farmaceutickej kompozície podľa ' - vynálezu odborník v oblasti liečby rakoviny1 stanoví ľahko. Je potrbné zobrať do úvahy, že dávka protirakovinových zlúčenín bude závislá od veku, pohlavia, zdravia a hmotnosti príjemcu, druhu konkurenčnej liečby (pokiaľ existuje), frekvencie liečby a od povahy žiadaného efektu. Pri ktoromkoľvek spôsobe podania bude skutočné množstvo dodávanej zlúčeniny a rovnako dávkový • systém nevyhnutný na dosiahnutie výhodných účinkov opísaných v tomto dokumente závislý taktiež čiastočne od takých faktorov, ako sú biologická dostupnosť protinádorovej zlúčeniny, choroby, ktorá má byť liečená, žiadanej terapeutickej dávky a od iných faktorov, ktoré sú odborníkovi zrejmé. Dávka podania živočíchovi, predovšetkým človeku, v súlade s predkladaným vynálezom by mala byť dostatočná, aby bola dosiahnutá žiadaná terapeutická odozva u živočícha počas prijateľnej doby. Výhodne je účinné množstvo protinádorovej zlúčeniny, keď sa podá orálnou alebo inou cestou, akékoľvek množstvo, ktoré vedie k žiadanej terapeutickej odozve, keď sa podá touto cestou. Výhodne sa kompozície na orálne podanie pripravia tak, že jedna dávka v jednom alebo viacerých orálnych preparátoch obsahuje aspoň 20 mg protinádorovej zlúčeniny na m2 povrchu pacientovho tela alebo aspoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 alebo 500 mg protinádorovej zlúčeniny na m2 pacientovho telesného povrchu, pričom priemerný povrch tela u človeka je 1,8 m2. Výhodne jedna dávka kompozície na orálne podanie obsahuje od okolo 20 do okolo 600 mg protinádorovej zlúčeniny na m2 povrchu pacientovho tela, výhodnejšie od okolo 25 do okolo 400 mg/m2, ešte výhodnejšie od okolo 40 do okolo 300 mg/m2 a ešte výhodnejšie od okolo 50 do okolo 200 mg/m2. Výhodne sa kompozície na parenterálne podanie pripravia tak, že jedna dávka v jednom alebo vo viacerých orálnych preparátoch obsahuje aspoň 20 mg protinádorovej zlúčeniny na m2 povrchu pacientovho tela alebo aspoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 alebo 500 mg protinádorovej Zlúčeniny na m pacientovho telesného povrchu. Výhodne jedna dávka v jednom alebo vo viacerých parenterálnych preparátoch obsahuje od okolo 20 do okolo 500 mg protinádorovej zlúčeniny na m2 povrchu pacientovho tela, výhodnejšie od okolo 40 do okolo 400 mg/m2, ešte výhodnejšie od okolo 60 do okolo 350 mg/m2. Avšak dávky sa môžu líšiť v závislosti od dávkovacieho systému, ktorý môže byť upravený tak, ako je nevyhnutné na dosiahnutie žiadaného terapeutického účinku. Je potrebné poznamenať, že rozsah účinných dávok stanovených v tomto dokumente nie je možné chápať ako obmedzenie vynálezu a že tieto dávky predstavujú výhodné dávkové rozsahy. Najvýhodnejšia dávka bude upravená odborníkom bez prílišného experimentovania.
Koncentrácia protinádorovej zlúčeniny v kvapalnej farmaceutickej kompozícii je výhodne medzi okolo 0,01 mg a okolo 10 mg na ml kompozície, výhodnejšie medzi okolo 0,5 mg a 7 mg na ml, ešte výhodnejšie medzi okolo 0,5 mg do okolo 5 mg na ml a najvýhodnejšie medzi okolo 1,5 mg do okolo 4 mg na ml. Zvyčajne sú preferované relatívne nízke koncentrácie, pretože protinádorová zlúčenina je najrozpustnejšia v roztoku pri nízkych koncentráciách. Koncentrácia protinádorovej zlúčeniny v pevnej farmaceutickej kompozícii na orálne podanie je výhodne medzi okolo 5 % hmotn. a okolo 50 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície, výhodnejšie medzi okolo 8 % hmotn. a okolo 40 % hmotn. a najvýhodnejšie medzi okolo 10 % hmotn. a okolo 30 % hmotn.
V jednom vyhotovení sa roztoky na orálne podanie pripravia rozpustením protinádorovej zlúčeniny v akomkoľvek farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ktoré je schopné rozpustiť zlúčeninu (napríklad etanol alebo metylénchlorid) so súčasným vznikom roztoku. Vhodný objem nosiča, ktorým je roztok ako je roztok Cremophor® EL, sa pridá k roztoku počas miešania, pričom vznikne farmeceuticky prijateľný roztok vhodný na podanie pacientovi. Pokiaľ je to žiadúce, takéto roztoky môžu byť formulované tak, aby obsahovali minimálne množstvo alebo boli prosté etanolu, o ktorom je známe, že spôsobuje vedľajšie účinky, keď sa podá pri určitých koncentráciách v orálnych formách.
V ďalšom vyhotovení sa prášky alebo tablety pri orálnom podaní pripravia rozpustením protinádorovej zlúčeniny v akomkoľvek farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ktoré je schopné rozpustiť zlúčeninu (napríklad etanol alebo metylénchlorid) so súčasným vznikom roztoku. Rozpúšťadlo môže byť prípadne odpariteľné, keď sa roztok vysuší vo vákuu. K roztoku sa môže pred vysušením pridať ďalší nosič, ako je roztok Cremophor® EL. Vzniknutý roztok sa vysuší vo vákuu so súčasným vznikom skla. Sklo sa potom zmieša so spojivom so súčasným vznikom prášku. Prášok sa môže zmiešať s plnivami alebo inými tabletačnými činidlami a spracovať do formy tablety na orálne podanie pacientovi. Prášok sa tiež môže pridať k akémukoľvek kvapalnému nosiču, ako je to opísané vyššie, so súčasným vznikom roztoku, emulzie, suspenzie alebo podobne na orálne podanie.
Emulzie pre parenterálne podanie sa môžu pripraviť rozpustením protinádorovej zlúčeniny v akomkoľvek farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ktoré je schopné rozpustiť zlúčeninu (napríklad etanol alebo meylénchlorid) so súčasným vznikom roztoku. Potom sa k roztoku pridá počas miešania vhodné množstvo nosiča ako je emulzia, Liposyn® II alebo Liposyn® III so súčasným vznikom farmaceutický prijateľnej emulzie na parenterálne podanie pacientovi. Äk je žiadúce, môžu sa takéto emulzie formulovať tak, aby obsahovali minimálne množstvo alebo boli prosté etanolu alebo Cremophoru® EL, o ktorých je známe, že spôsobujú vedľajšie fyziologické účinky, keď sa podajú pri určitých koncentráciách v parenterálnych formách.
Roztoky na parenterálne podanie sa môžu pripraviť rozpustením protinádorovej zlúčeniny v akomkoľvek farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ktoré je schopné rozpustiť zlúčeninu (napríklad etanol alebo metylénchlorid) so súčasným vznikom roztoku. Potom sa k roztoku pridá počas miešania vhodné množstvo nosiča ako je rozotok Cremophoru® EL so súčasným vznikom farmaceutický prijateľného roztoku na parenterálne podanie pacientovi. Ak je to žiadúce, takéto roztoky sa môžu formulovať tak, aby obsahovali minimálne množstvo alebo boli prosté etanolu alebo Cremophoru® EL, o ktorých je známe, že spôsobujú vedľajšie fyziologické účinky, keď sa podajú pri určitých koncentráciách v parenterálnych formách.
Ak je to žiadúce, emulzie alebo roztoky opísané vyššie na orálne alebo parenterálne podanie sa môžu baliť v balíčkoch IV, liekovkách alebo iných konvenčných zásobníkoch v koncentrovanej forme a zriediť pred použitím s farmaceutický prijateľnou kvapalinou ako je fyziologický roztok so súčasným vznikom prijateľnej koncentrácie taxánu, ako je známe v stave techniky.
Definície
Výraz „uhlovodík“ alebo „hydrokarbyl“ ako sa používa v tomto dokumente opisuje organické zlúčeniny obsahujúce výlučne atómy uhlíka a vodíka. Tieto časti zahŕňajú alkylové, alkenylové, alkynylové alebo arylové časti. Tieto časti tiež zahŕňajú alkylové, alkenylové, alkynylové alebo arylové časti substituované ďalšími alifatickými alebo cyklickými uhlovodíkovými skupinami ako je alkylaryl, alkénaryl a alkýnaryl. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú tieto časti 1 až 20 atómov uhlíka.
„Substituované hydrokarbylové“ časti opísané v tomto dokumente sú hydrokarbylové časti, ktoré sú substituované aspoň jedným atómom, ktorý je iný ako uhlík, vrátane častí, v ktorých je atóm uhlíkového reťazca nahradený heteroatómom ako je dusík, kyslík, kremík, fosfor,, bór, síra alebo halogén Tieto substituenty zahŕňajú halogén, heterocyklo, alkoxy, alkénoxý, alkýnoxy, aryloxy, hydroxy, chránenú hydroxyskupinu, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, tiol, ketály, acetály, estery a étery.
Pokiaľ nie je uvedené inak, alkylové skupiny opísané v tomto dokumente sú výhodne nižší alkyl obsahujúci od 1 do 8 atómov uhlíka v základnom reťazci a až 20 atómov uhlíka. Môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické a zahŕňajú etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, hexenyl a podobne.
Pokiaľ nie je uvedené inak, alkynylové skupiny opísané v tomto dokumente sú výhodne nižší alkynyl obsahujúci od 2 do 8 atómov uhlíka v základnom reťazci a až 20 atómov uhlíka. Môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické a zahŕňajú etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobne.
..... Výraz „aryl“ alebo „ar“ ako sa používa V’tomto dokumente samotný alebo ako časť ďalšej skupiny znamená substituované hemocyklické aromatické skupiny, výhodne monocyklické alebo bicyklické skupiny obsahujúce šesť až dvanásť atómov uhlíka v kruhovej časti ako fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl alebo substituovaný naftyl. Výhodnejšie arylové skupiny sú fenyl a substituovaný fenyl.
Výraz „halogén“ alebo „halo“ ako sa používa v tomto dokumente samotný alebo ako časť ďalšej skupiny znamená chlór, fluór, bróm alebo jód.
Výraz „heterocyklo“ alebo „heterocyklický“ ako sa používa v tomto dokumente samotný alebo ako časť inej skupiny znamená prípadne substituované, plne nasýtené alebo nenasýtené monocyklické alebo bicyklické, aromatické alebo nearomatické skupiny obsahujúce aspoň jeden heteroatóm v aspoň jednom kruhu a výhodne 5 alebo 6 atómov v každom kruhu. Heterocyklická skupina výhodne obsahuje jeden alebo dva atómy kyslíka, jeden alebo dva atómy síry a/alebo jeden až štyri atómy dusíka v kruhu a môže byť viazaná k zvyšku molekuly cez atóm uhlíka alebo heteroatóm. Príklady heterocyklov zahŕňajú heteroaromatické kruhy ako furyl, tienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl a podobne. Príklady substituentov zahŕňajú jednu alebo viac z nasledujúcich skupín: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chránenú hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkénoxy, alkýnoxy, aryloxy, halogén, amido, amino, nitro, kyano, tiol, ketály, acetály, estery a étery.
Výraz „heteroaromatický“ ako sa používa v tomto dokumente samotný alebo ako časť ďalšej skupiny znamená '^•'prípadne substituované aromatické skupiny-Obsahujúce aspoň jeden heteroatóm v aspoň jednom kruhu a výhodne 5 alebo 6 atómov v každom kruhu. Heteroaromatická skupina výhodne obsahuje jeden alebo dva atómy kyslíka, jeden alebo dva atómy síry a/alebo jeden až štyri atómy dusíka v kruhu a môže byť viazaná k zvyšku molekuly cez atóm uhlíka alebo heteroatóm. r- · Príklady heteroaromatických skupín zahŕňajú furyl, tienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl a podobne. Príklady substituentov zahŕňajú jednu alebo viac z nasledujúcich skupín: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chránenú hydroxyskupinu, acyl, acyloxy, alkoxy, alkénoxy, alkýnoxy, aryloxy, halogén, amido, amino, nitro, kyano, tiol, ketály, acetály, estery a étery.
Výraz „acyl“ ako sa používa v tomto dokumente samotný alebo ako časť ďalšej skupiny znamená časť, ktorá vznikne odštiepenín hydroxylovej skupiny zo skupiny -COOH akejkoľvek karboxylovej kyseliny, napríklad RC(O)-, kde R je R1, R‘O-, R^2^ alebo R^-, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl.
Výraz „acyloxy“ ako je použitý v tomto dokumente samotný alebo ako časť ďalšej skupiny znamená acylovú skupinu ako je opísané vyššie viazanú prostredníctvom kyslíkovej väzby (-O-), napríklad RC(O)O-, kde R má význam definovaný v spojení s výrazom „acyl“.
Pokiaľ nie je uvedené inak, alkoxykarbonyloxylové časti opísané v tomto dokumente obsahujú uhlovodíkové alebo substituované uhlovodíkové časti.
Pokiaľ nie je uvedené -inak, karbamoyloxylové časti opísané v tomto dokumente sú deriváty karbamínovej kyseliny, v ktorých sú jeden alebo obidva amínové vodíky prípadne nahradené hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou alebo heterocyklickou časťou.
Výraz „skupina chrániaca hydroxylovú skupinu“ a „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ ako je použitý v tomto dokumente znamená skupinu, ktorá je schopná chrániť hydroxylovú skupinu („chránená hydroxylová skupina“), ktorá po reakcii, pre ktorú je chránená, môže byť odstránená, bez tohto, aby došlo k poškodeniu zvyšku molekuly. Celý rad rôznych chrániacich skupín pre hydroxylovú skupinu a ich príprava môže byť nájdená v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, alebo Fieser & Fieser. Príklady hydroxylových chrániacich skupín zahŕňajú metoxymetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl, (betatrimetylsilyletoxy)-metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2trichlóretoxykarbonyl, terc-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichlórmetoxykarbonyl a 2,2,2-trichlóretoxymetyl.
Tak ako sa požíva v tomto dokumente „Ac“ znamená acetyl; „Bz“ znamená benzoyl; „Et“ znamená etyl; „Me“ znamená metyl; „Ph“ znamená fenyl; „iPr“ znamená izopropyl; „tBu“ a “t-Bu“ znamená terc-butyl; „R“ znamená nižší alkyl, pokiaľ nie je definované inak; „py“ znamená pyridín alebo pyridyl; „TES“ znamená trietylsilyl; „TMS“ znamená trimetylsilyl; „LAH“ znamená lítiumalumíniumhydrid; „10DAB“ znamená 10-desacetylbaccatinbaccatin III; „skupina chrániaca amín“ zahŕňa bez obmedzenia karbamáty, napríklad 2,2,2-trichlóretylkarbamát alebo terc-butylkarbamát; „chránená hydroxyskupina“ znamená skupinu -OP, kde P je skupina chrániaca hydroxyskupinu; „tBuOCO“ a „Boe“ znamená tercbutoxykárboňyl; „ť-ÄmOCO“ znamená terc-amyloxykarboňyl; „2-FuCO“ znamená 2-furylkarbonyl; „2th“ znamená 2-tienyl; „PhCO“ znamená fenylkarbonyl; „2-ThCO“ znamená 2tienylkarbonyl; „2-PyCO“ znamená 2-pyridylkarbonyl; „3PyCO“ znamená 3-pyridylkarbonyl; „4-PyCO“ znamená 4pyridylkarbonyl; „C4H7CO“ znamená butenylkarbonyl; „EtOCO“ znamená etoxykarbóňýl; „ibueCO“ znamená izobutenylkarbonyl; „iBuCO“ znamená izobutenylkarbonyl; „iBuOCO“ znamená izobutoxykarbonyl; „iPrOCO“ znamená izopropyloxykarbonyl; „n-PrOCO“ znamená n-propyloxykarbonyl; „n-PrCO“ znamená n-propylkarbonyl; „ibue“ znamená izobutenyl; „THF“ znamená tetrahydrofurán; „DMAP“ znamená 4-dimetylaminopyridín; „LHMDS“ znamená lítiumhexametyldisilazanid.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
10-trietylsilyl-10-deacetyl baccatin III
K roztoku 1,0 g (1,84 mmólov) 10-deacetylbaccatinu III v . 50 ml THF sa pri teplote -10 °C v atmosfére dusíka počas 3 minút pridá 0,857 ml (2,76 mmólov, 1,5 mólu ekviv.) N,O-(bis)TES-trifluóracetamidu. Potom sa pridá 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu (0,055 mmólov, 0,03 mólu ekviv.). Po 10 minútach sa pridá 0,038 ml (0,92 mmólov, 0,5 mólu ekviv.) metanolu a po ďalších 5 minútach sa pridajú 4 ml (07055 mmólov, 0,03 mólu ekviv.) kyseliny octovej.'Roztok sa zriedi 300 ml etylacetátu a dvakrát sa premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 100 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa nad síranom sodným a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá 100 ml hexánu a pevná látka (1,23 g, 101%) ša' zoberie filtráciou. Rekryštalizácia pevnej látky rozpustením vo vriacom etylacetáte (20 ml, 17 ml/g) a ochladenie na izbovú teplotu poskytne 1,132 g (94 %) bielej pevnej látky. 1.1. 242 °C; [a]D 25 60,4 (c 0,7; CHC13);
*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (p.p.m): 8,10 (2H, d, Jm = 7,5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2), 5,26 (1H, s, H10), 4,97 (1H, dd, J6p = 2,2 Hz, J6cc = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14a =
8.9 Hz, J14p = 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, J20p = 8,5 Hz, H20a), 4,23 (1H, ddd, J7OH = 4,5 Hz, J6ct = 6,6 Hz, Ι6β = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J20a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (1H, d, J2 =
6.9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, Ι6β = 14,5 Hz, H6a), 2,28 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H, s, 18Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H70H), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η6β), 1,68 (3H, s, 19Me), 1,56 (1H, s, OH1), 1,32 (1H, d, J13 - 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,06 (3H, s, 16Me), 0,98 (9H, t, JCH2(TES) = 7,3 Hz, CH3(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH3(TES) = 7,3 Hz, CH2(TES)).
10-trietylsilyl-10-deacetyl-7-metoxykarbonyl baccatin III
K roztoku 9,3 g (14,1 mmólov) 10-trietylsilyl-10deacetylbaccatinu III a 10,35 g (84,6 mmólov) DMAP v 500 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka pridá
2,15 ml (22,7. mmólov, 1,5 mólu ekviv.) metylchlórmravčanu. Zmes sa 4 hodiny mieša pri 0 °C zriedi sa 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a dvakrát sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyjú 500 ml 10% vodného roztoku síranu meďnatého, 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 100 ml solanky, vysuší sa nad síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu a tak sa získa 8,92 g (88 %) 10-trietylsilyl-10-deacetyl-7-metoxykarbonylbaccatinu III. 1.1. 260-262 °C; [a]D 25 -54,3 (c 0,89; CHC13);
’H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ (p.p.m): 8,10 (2H, d, Jm = 8,5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 8,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 8,5 Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 7,0 Hz, H2), 5,31 (1H, dd, J6a = 7,0 Hz, Ι6β = 10,0 Hz, H7), 5,28 (1H, s, H10), 4,96 (1H, d, J6a =
8,5 Hz, H5), 4,86 (1H, t, J14ct = 14,0 Hz, Jl4p - 7,0 Hz, H13), 4,31 (1H, d, Ι20β - 8,0 Hz, H20a), 4,31 (1H, d, Ι20β = 8,0 Hz, H20cc), 4,16 (1H, d, J20a = 8,0 Hz, Η20β), 4,06 (1H, d, J2 = 7,0
Hz, H3), 3,77 (3H, s, Ome), 2,65 (1H, ddd, J7 - 7,0 Hz, J5 = 8,5 Hz, J6p = 10,0 Hz, H6a), 2,29 - 2,26 (5H, m, 4Ac, H14a, Η14β), 2,08 (3H, s, 18Me), 2,01 (1H, d, 13OH), 1,92 (3H, ddd, J7 = 10,0 Hz, J5 = 2,3 Hz, J6a = 10,0 Hz, Η6β), 1,80 (3H, s, 19Me), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,05 (3H, s, 16Me), 0,97 (9H, t, JCH2(TES) - 8,0 Hz, CH3(TES)), 0,59 (6H, dq, JCH3(TES) = 8,0 Hz, CH2(TES)).
'-O-MOP-3'-desfenyl-3 '-(2-tienyl) -10-trietylsilyl-7metoxykarbonyltaxoter
K roztoku 495 mg (0,69 mmólov) 10-triety 1 silyl-10deacetyl-7-metoxykarbonylbaccatinu III v 4 ml bezvodého THF sa v atmosfére dusíka pri -45 °C pridá 0,72 ml (0,72 mmólov) IM roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hodiny sa pridá roztok 278 mg (0,814 mmólov) b-laktámu v 2 ml bezvodého THF. Zmes sa zahrieva na 0 °C a po 2 hodinách sa pridá 0,5 ml nasýteného bezvodého roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu a dvakrát sa premyje dvakrát 5 ml solanky. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku, pričom sa získa svetložltá pevná látka. Pevná látka sa rekryštalizuje jej rozpustením v 12 ml zmesi etylacetátu a hexánu (1:5) pri spätnom toku a potom sa ochladí na izbovú teplotu a tak sa získa 679 mg (93 %) bielej kryštalickej pevnej látky, ktorá sa použije priamo v ďalšej reakcii.
'-desfenyl-3'-(2-tienyl)-7-metoxykarbonyltaxoter
K roztoku 211 mg (0,199 mmólov) 2'-O-MOP-3'desfenyl-3'-(2-tienyl)-10-trietylsilyl-7-metoxykarbonyltaxo-téru v 1,7 ml pyridínu a 5,4 ml acetonitrilu sa pri 0 °C pridá 0,80 ml (2,0 mmólov) vodného roztoku obsahujúceho 49% THF. Zmes sa 14 hodín zahrieva na izbovú teplotu a potom sa zriedi 20 ml etylacetátu a trikrát sa premyje 2 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 8 ml solanky. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku, pričom sa získa 174 mg (100 %) bielej pevnej látky. Surový produkt sa kryštalizuje 2 ml rozpúšťadla (zmes CH2Cl2:hexán, 1:1,7) a tak sa získa 168 mg (97%) bielych kryštálov. 1.1. 142,5-143 °C; [a]D 25 -25,1 (c 0,53;
CHC13); Anál. Vypočítané pre C43H53NO16S: C, 59,23; H, 6,13.
Nájdené: C, 58,99; H, 6,25. ‘H NMR (500 MHz, CDC13):
Protón d(PPM) Typ J(Hz)
2 5,69 d H3(6,5)
o-benzoát 8,12 d m-benzoát (7,5)
m-benzoát 7,51 t o-benzoát (7,5), p-benzoát (7,5)
p-benzoát 7,62 t m-benzoát (7,5)
3 4,01 d H2 (6,5)
4Ac 2,39 s
5 4,93 d H6a (8,0)
6a 2,53 ddd H7 (7,5), H5 (9,5), H6b (15,0)
6b 2,00 ddd H7 (11,0), H5 (5,2), H6a (15,0)
7 5,29 dd H6a (7,5), H6b (11,0)
OMe 3,76 s
10 5,39 s
10-OH 4,06 br s
13 6,23 t H14a (9,0), H14b (9,0
14a+14b 2,34 m
16Me 1,11 s
17Me 1,23 s
18Me 1,93 s
19Me 1,86 s
20a 4,33 d H20b (8,5)
20b 4,21 d H20a (8,5)
2' 4,64 br
2ΌΗ 3,43 br
3' 5,51 br
3 7,10 d H4 (3,5)
4 7,01 dd H5 (5,0), H3 (3,5)
5 7,28 d H4 (5,0)
NH 5,34 d H3 (9,5)
(CH3)3C 1,35 s
Príklad 2
Procedúry opísané v príklade 1 sa opakuj
vhodne chránené β-laktámy nahradia β-laktám z príkladu 1, a tak sa pripraví séria zlúčenín, ktoré majú štruktúrny vzorec 13 a kombinácie substituentov uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Χ5ΝΗ ο
(13)
Zlúčenina χ5 χ3 r7
4144 iPrOCO- 2-tienyl MeOCOO-
4151 iPrOCO- 2-tienyl EtOCOO-
4164 ibueCO- 2-tienyl EtOCOO-
4188 PhCO- 2-tienyl EtOCOO-
4222 2-FuCO- 2-tienyl MeOCOO-
4234 tBuOCO- 2-tienyl EtOCOO-
4244 ibueCO- 2-tienyl MeOCOO-
4262 tBuOCO- 2-tienyl MeOCOO-
4304 2-FuCO- 2-tienyl EtOCOO-
4355 iBuOCO- 2-tienyl MeOCOO-
4363 iBuOCO- 2-tienyl EtOCOO-
4411 PhCO- 2-tienyl MeOCOO-
4424 2-ThCO- 2-tienyl MeOCOO-
4434 tBuOCO- 3-furyl MeOCOO-
4455 2-ThCO- 2-tienyl EtOCOO-
4474 tBuOCO- 3-tienyl MeOCOO-
4484 tBuOCO- izobutenyl MeOCOO-
4500 tBuOCO- 3-tienyl EtOCOO-
4515 iBuOCO- 3-tienyl AcO-
4524 tBuOCO- izobutenyl EtOCOO-
4533 tBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
4555 tBuOCO- cyklopropyl AcO-
4584 iBuOCO- 3-furyl MeOCOO-
4566 tBuOCO- cyklopropyl MeOCOO-
4575 tBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
4624 iBuOCO- 3-furyl EtOCOO-
4644 iBuOCO- izobutenyl MeOCOO-
4656 iBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
4674 iBuOCO- 3-tienyl MeOCOO-
4688 iBuOCO- izobutenyl EtOCOO-
4696 iBuOCO- 2-furyl EtOCOO-
4744 tC3H5CO- 2-furyl MeOCOO-
4766 tC3H5CO- 2-tienyl MeOCOO-
5466 ibueCO- 2-furyl BnOCOO-
6151 ibueCO- 2-furyl EtOCOO-
6246 tAmOCO- 2-furyl BnOCOO-
5433 tBuOCO- 2-furyl BnOCOO-
4818 tC3H5CO- 2-furyl EtOCOO-
6566 tC3H5CO- 2-tienyl BnOCOO-
4855 tC3H5CO- 2-tienyl EtOCOO-
4464 tBuOCO- 3-furyl EtOCOO-
4904 tC3H5CO- 3-furyl EtOCOO-
4877 tC3H5CO- 3-furyl MeOCOO-
4979 iBuOCO- 3-tienyl EtOCOO-
4444 tBuOCO- 3-tienyl MeOCOO-
4999· tC3H5CO- 3-tienyl EtOCOO-
4969 tC3H5CO- 3-tienyl MeOCOO-
5225 iBuOCO- cpro EtOCOO-
5211 iBuOCO- cpro MeOCOO-
5165 tBuOCO- cpro EtOCOO-
Príklad 3
Podľa postupov opísaných v príklade 1 a inde v tejto prihláške sa môžu pripraviť nasledujúce špecifické taxány, ktoré majú štruktúrny vzorec 14 a kde R7 má význam uvedený vyššie, vrátane keď R7 je R7aOCOO-5 kde R7a je (i) substituovaný alebo nesubstituovaný Cj až Cg alkyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), ako je metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl;
(ii) substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl;
(iii) substituovaný alebo nesubstituovaný C2 až Cg alkynyl (priamy alebo rozvetvený), ako je etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl alebo hexynyl;
(iv) substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl; alebo (v) substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklo, ako je furyl, tienyl alebo pyridyl.
Substituenty môžu byť hydrokarbyl alebo akýkoľvek substituent obsahujúci heteroatóm vybraný zo skupiny obsahujúcej heterocyklo, alkoxy, alkénoxy, alkýnoxy, aryloxy, hydroxy, chránený hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, tiol, ketal, acetal, ester a éterové časti, nie však časti neobsahujúce fosfor.
(14)
Xs X3 r7
tBuOCO- 2-furyl RaOCOO-
tBuOCO- 3-furyl RaOCOO-
tBuOCO- 2-tienyl RaOCOO-
tBuOCO- 3-tienyl RaOCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
tBuOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
tBuOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
tBuOCO- izobutenyl RaOCOO-
tBuOCO- izopropyl RaOCOO,-
tBuOCO- cyklopropyl RaOCOO-
tBuOCO- cyklobutyl RaOCOO-
tBuOCO- cyklopentyl RaOCOO-
tBuOCO- fenyl RaOCOO-
benzoyl 2-furyl -+=- RaOCOO~
benzoyl 3-furyl RaOCOO-
benzoyl 2-tienyl RaOCOO-
benzoyl 3-tienyl RaOCOO-
benzoyl 2-pyridyl RaOCOO-
benzoyl 3-pyridyl RaOCOO-
benzoyl 4-pyridyl RaOCOO-
benzoyl izobutenyl RaOCOO-
benzoyl izopropyl RaOCOO-
benzoyl cyklopropyl RaOCOO-
benzoyl cyklobutyl RaOCOO-
benzoyl cyklopentyl RaOCOO-
benzoyl fenyl RaOCOO-
2-FuCO- 2-furyl RaOCOO-
2-FuCO- 3-furyl RaOCOO-
2-FuCO- 2-tienyl RaOCOO-
2-FuCO- 3-tienyl RaOCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl RaOCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl RaOCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl RaOCOO-
2-FuCO- izobutenyl RaOCOO-
2-FuCO- izopropyl RaOCOO-
2-FuCO- cyklopropyl RaOCOO-
2-FuCO- cyklobutyl RaOCOO-
2-FuCO- čyklopentyl··’ ; RaOCOO-
2-FuCO- fenyl RaOCOO-
2-ThCO- 2-furyl RaOCOO-
2-ThCO- 3-furyl RaOCOO-
2-ThCO- 2-tienyl RaOCOO-
2-ThCO- 3-tienyl RaOCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl RaOCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl RaOCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl RaOCOO-
2-ThCO- izobutenyl RaOCOO-
2-ThCO- izopropyl RaOCOO-
2-ThCO- cyklopropyl RaOCOO-
2-ThCO- cyklobutyl RaOCOO-
2-ThCO- čyklopentyl RaOCOO-
2-ThCO- fenyl RaOCOO-
2-PyCO- 2-furyl RaOCOO-
2-PyCO- 3-furyl RaOCOO-
2-PyCO- 2-tienyl RaOCOO-
2-PyCO- 3-tienyl RaOCOO-
2-PyCO- 2-pyridyl RaOCOO-
2-PyCO- 3-pyridyl RaOCOO-
2-PyCO- 4-pyridyl RaOCOO-
2-PyCO- izobutenyl RaOCOO-'
2-PyCO- izopropyl RaOCOO-
2-PyCO- cyklopropyl RaOCOO-
2-PyCO- cyklobutyl RaOCOO-
2-PyCO- cyklopentyl RaOCOO-
2-PyCO- fenyl RaOCOO-
3-PyCO- 2-furyl RaOCOO-
3-PyCO- 3-furyl RaOCOO-
3-PyCO- 2-tienyl RaOCOO-
3-PyCO- 3-tienyl RaOCOO-
3-PyCO- 2-pyridyl RaOCOO-
3-PyCO- 3-pyridyl RaOCOO-
3-PyCO- 4-pyridyl RaOCOO-
3-PyCO- izobutenyl RaOCOO-
3-PyCO- izopropyl RaOCOO-
3-PyCO- cyklopropyl RaOCOO-
3-PyCO- cyklobutyl RaOCOO-
3-PyCO- cyklopentyl RaOCOO-
3-PyCO- fenyl RaOCOO-
4-PyCO- 2-furyl RaOCOO-
4-PyCO- 3-furyl RaOCOO-
4-PyCO- 2-tienyl RaOCOO-
4-PyCO- 3-tienyl RaOCOO-
4-PyCO- 2-pyridyl RaOCOO-
4-PyCO- 3-pyridyl RaOCOO-
4-PyCO- 4-pyridyl RaOCOO-
4-PyCO- izobutenyl RaOCOO-
4-PyCO- izopropyl RaOCOO-
4-PyCO- cyklopropyl RaOCOO-
4-PyCO- cyklobutyl RaOCOO-
4-PyCO- cyklopentyl RaOCOO-
4-PyCO- fenyl RaOCOO-
C4H7CO- 2-furyl RaOCOO-
c4h7co- 3-furyl RaOCOO-
c4h7co- 2-tienyl RaOCOO-
c4h7co- 3-tienyl RaOCOO-
c4h7co- 2-pyridyl RaOCOO-
c4h7co- 3-pyridyl RaOCOO-
c4h7co- 4-pyridyl RaOCOO-
c4h7co- izobutenyl RaOCOO-
c4h7co- izopropyl RaOCOO-
c4h7co- cyklopropyl RaOCOO-
c4h7co- cyklobutyl RaOCOO-
c4h7co- cyklopentyl RaOCOO-
c4h7co- fenyl RaOCOO-
EtOCO- 2-furyl RaOCOO-
EtOCO- 3-furyl RaOCOO-
EtOCO- 2-tienyl RaOCOO-
EtOCO- 3-tienyl RaOCOO-
EtOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
EtOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
EtOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
EtOCO- izobutenyl RaOCOO-
EtOCO- izopropyl RaOCOO-
EtOCO- cyklopropyl RaOCOO-
EtOCO- cyklobutyl RaOCOO-
EtOCO- cyklopentyl RaOCOO-
EtOCO- fenyl RaOCOO-
ibueCO- 2-furyl RaOCOO-
ibueCO- 3-furyl RaOCOO-
ibueCO- 2-tienyl RaOCOO-
ibueCO- 3-tienyl RaOCOO-
ibueCO- 2-pyridyl RaOCOO-
ibueCO- 3-pyridyl RaOCOO-
ibueCO- 4-pyridyl RaOCOO-
ibueCO- izobutenyl RaOCOO-
ibueCO- izopropyl RaOCOO-
ibueCO- cyklopropyl RaOCOO-
ibueCO- cyklobutyl RaOCOO-
ibueCO- cyklopentyl RaOCOO-
ibueCO- fenyl RaOCOO-
iBuCO- 2-furyl RaOCOO-
iBuCO- 3-furyl RaOCOO-
iBuCO- 2-tienyl RaOCOO-
iBuCO- · 3-tienyl RaOCOO-
iBuCO- 2-pyridyl RaOCOO-
iBuCO- 3-pyridyl RaOCOO-
iBuCO- 4-pyridyl RaOCOO-
iBuCO- izobutenyl RaOCOO-
iBuCO- izopropyl RaOCOO-
iBuCO- cyklopropyl RaOCOO-
iBuCO- cyklobutyl RaOCOO-
iBuCO- cyklopentyl RaOCOO-
iBuCO- fenyl RaOCOO-
iBuOCO- 2-furyl RaOCOO-
iBuOCO- 3-furyl RaOCOO-
iBuOCO- 2-tienyl RaOCOO-
iBuOCO- 3-tienyl RaOCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
iBuOCO- izobutenyl RaOCOO-
iBuOCO- izopropyl RaOCOO-
iBuOCO- cyklopropyl RaOCOO-
iBuOCO- cyklobutyl RaOCOO-
iBuOCO- cyklopentyl RaOCOO-
iBuOCO- fenyl RaOCOO-
iPrOCO- 2-furyl RaOCOO-
iPrOCO- 3-furyl RaOCOO- —,·
iPrOCO- 2-tienyl RaOCOO-
iPrOCO- 3-tienyl RaOCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
iPrOCO- izobutenyl RaOCOO-
iPrOCO- izopropyl RaOCOO-
iPrOCO- cyklopropyl RaOCOO-
iPrOCO- cyklobutyl RaOCOO-
iPrOCO- cyklopentyl RaOCOO-
iPrOCO fenyl RaOCOO-
nPrOCO- 2-furyl RaOCOO-
nPrOCO- 3-furyl RaOCOO-
nPrOCO- 2-tienyl RaOCOO-
nPrOCO- 3-tienyl RaOCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
nPrOCO- izobutenyl RaOCOO-
nPrOCO- izopropyl RaOCOO-
nPrOCO- cyklopropyl RaOCOO-
nPrOCO- cyklobutyl RaOCOO-
nPrOCO- cyklopentyl RaOCOO-
nPrOCO- fenyl RaOCOO-
nPrCO- 2-furyl RaOCOO-
nPrCO- 3-furyl RaOCOO-
nPrCO- 2-tienyl RaOCOO-
nPrCO- 3-tienyl RaOCOO-
nPrCO- 2-pyridyl RaOCOO-
nPrCO- 3-pyridyl RaOCOO-
nPrCO- 4-pyridyl RaOCOO-
nPrCO- izobutenyl RaOCOO-
nPrCO- izopropyl RaOCOO-
nPrCO- cyklopropyl RaOCOO-
nPrCO- cyklobutyl RaOCOO-
nPrCO- cyklopentyl RaOCOO-
nPrCO- fenyl RaOCOO-
tBuOCO- 2-furyl EtOCOO-
tBuOCO- 3-furyl EtOCOO-
tBuOCO- 2-tienyl' EtOCOO-
tBuOCO- 3-tienyl EtOCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
tBuOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
tBuOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
tBuOCO- izobutenyl EtOCOO-
tBuOCO- izopropyl EtOCOO-
tBuOCO- cyklopropyl EtOCOO-
tBuOCO- cyklobutyl EtOCOO-
tBuOCO- cyklopentyl EtOCOO-
tBuOCO- fenyl EtOCOO-
benzoyl 2-furyl EtOCOO-
benzoyl 3-furyl EtOCOO-
benzoyl 2-tienyl EtOCOO-
benzoyl 3-tienyl EtOCOO-
benzoyl 2-pyridyl EtOCOO-
benzoyl 3-pyridyl EtOCOO-
benzoyl 4-pyridyl EtOCOO-
benzoyl izobutenyl EtOCOO-
benzoyl izopropyl EtOCOO-
benzoyl cyklopropyl EtOCOO-
benzoyl cyklobutyl EtOCOO-
benzoyl cyklopentyl EtOCOO-
benzoyl fenyl EtOCOO-
2-FuCO- 2-furyl EtOCOO-
2-FuCO- 3-furyl EtOCOO-
2-FuCO- 2-tienyl EtOCOO-
2-FuCO- 3-tienyl EtOCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl EtOCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl EtOCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl EtOCOO-
2-FuCO- izobutenyl EtOCOO-
2-FuCO- izopropyl - · - EtOCOO-
2-FuCO- cyklopropyl EtOCOO-
2-FuCO- cyklobutyl EtOCOO-
2-FuCO- cyklopentyl EtOCOO-
2-FuCO- fenyl EtOCOO-
2-ThCO- 2-furyl EtOCOO-
2-ThCO- 3-furyl EtOCOO-
2-ThCO- 2-tienyl EtOCOO-
2-ThCO- 3-tienyl EtOCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl EtOCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl EtOCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl EtOCOO-
2-ThCO- izobutenyl EtOCOO-
2-ThCO- izopropyl EtOCOO-
2-ThCO- cyklopropyl EtOCOO-
2-ThCO- cyklobutyl EtOCOO-
2-ThCO- cyklopentyl EtOCOO-
2-ThCO- fenyl EtOCOO-
2-PyCO- 2-furyl EtOCOO-
2-PyCO- 3-furyl EtOCOO-
2-PyCO- 2-tienyl EtOCOO-
2-PyCO- 3-tienyl EtOCOO-
2-PyCO- 2-pyridyl EtOCOO-
2-PyCO- 3-pyridyl EtOCOO-
2-PyCO- 4-pyridyl EtOCOO-
2-PyCO- izobutenyl EtOCOO-
2-PyCO- izopropyl EtOCOO-
2-PyCO- cyklopropyl EtOCOO-
2-PyCO- cyklobutyl EtOCOO-
2-PyCO- cyklopentyl EtOCOO-
2-PyCO- fenyl EtOCOO-
3-PyCO- 2-furyl EtOCOO-
3-PyCO- 3-furyl EtOCOO-
3-PyCO- 2-tienyl EtOCOO-
3-PyCO- 3-tienyl EtOCOO-
3-PyCO- 2-pyridyl EtOCOO-
3-PyCO- 3-pyridyl EtOCOO-
3-PyCO- 4-pyridyl EtOCOO-
3-PyCO- izobutenyl EtOCOO-
3-PyCO- izopropyl EtOCOO-
3-PyCO- cyklopropyl EtOCOO-
3-PyCO- cyklobutyl EtOCOO-
3-PyCO- cyklopentyl EtOCOO-
3-PyCO- fenyl EtOCOO-
4-PyCO- 2-furyl EtOCOO-
4-PyCO- 3-furyl EtOCOO-
4-PyCO- 2-tienyl EtOCOO-
4-PyCO- 3-tienyl EtOCOO-
4-PyCO- ...... 2-pyridyl EtOCOO-
4-PyCO- 3-pyridyl EtOCOO-
4-PyCO- 4-pyridyl EtOCOO-
4-PyCO- izobutenyl EtOCOO-
4-PyCO- izopropyl EtOCOO-
4-PyCO- cyklopropyl EtOCOO-
4-PyCO- cyklobutyl EtOCOO-
4-PyCO- cyklopentyl EtOCOO-
4-PyCO- fenyl EtOCOO-
C4H7CO- 2-furyl EtOCOO-
C4H7CO- 3-furyl EtOCOO-
C4H7CO- 2-tienyl EtOCOO-
C4H7CO- 3-tienyl EtOCOO-
C4H7CO- 2-pyridyl EtOCOO-
C4H7CO- 3-pyridyl EtOCOO-
C4H7CO- 4-pyridyl EtOCOO-
C4H7CO- izobutenyl EtOCOO-
C4H7CO- izopropyl EtOCOO-
C4H7CO- cyklopropyl EtOCOO-
c4h7co- cyklobutyl EtOCOO-
c4h7co- cyklopentyl EtOCOO-
c4h7co- fenyl EtOCOO-
EtOCO- 2-furyl EtOCOO-
EtOCO- 3-furyl EtOCOO-
EtOCO- 2-tienyl EtOCOO-
EtOCO- 3-tienyl EtOCOO-
EtOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
EtOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
EtOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
EtOCO- izobutenyl EtOCOO-
EtOCO- izopropyl EtOCOO-
EtOCO- cyklopropyl EtOCOO-
EtOCO- cyklobutyl EtOCOO-
EtOCO- cyklopentyl EtOCOO-
EtOCO- fenyl EtOCOO-
ibueCO- 2-furyl EtOCOO-
ibueCO- 3-furyl EtOCOO-
ibueCO- 2-tienyl EtOCOO-
ibueCO- 3-tienyl EtOCOO-
ibueCO- 2-pyridyl EtOCOO-
ibueCO- 3-pyridyl EtOCOO-
ibueCO- 4-pyridyl EtOCOO-
ibueCO- izobutenyl EtOCOO-
ibueCO- izopropyl EtOCOO-
ibueCO- cyklopropyl EtOCOO-
ibueCO- . cyklobutyl EtOCOO-
ibueCO- cyklopentyl EtOCOO-
ibueCO- fenyl EtOCOO-
iBuCO- 2-furyl EtOCOO-
iBuCO- 3-furyl EtOCOO-
iBuCO- 2-tienyl EtOCOO-
iBuCO- 3-tienyl EtOCOO-
iBuCO- 2-pyridyl EtOCOO-
iBuCO- 3-pyridyl EtOCOO-
iBuCO- 4-pyridyl EtOCOO-
iBuCO- izobutenyl EtOCOO-
iBuCO- izopropyl EtOCOO-
iBuCO- cyklopropyl EtOCOO-
iBuCO- cyklobutyl EtOCOO-
iBuCO- cyklopentyl EtOCOO-
iBuCO- fenyl EtOCOO-
iBuOCO- 2-furyl EtOCOO-
iBuOCO- 3-furyl EtOCOO-
iBuOCO- 2-tienyl EtOCOO-
iBuOCO- 3-tienyl EtOCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
iBuOCO- izobutenyl EtOCOO-
iBuOCO- izopropyl EtOCOO-
iBuOCO- cyklopropyl EtOCOO-
iBuOCO- cyklobutyl EtOCOO-
iBuOCO- cyklopentyl -- EtOCOO-
iBuOCO- fenyl EtOCOO-
iPrOCO- 2-furyl EtOCOO-
iPrOCO- 3-furyl EtOCOO-
iPrOCO- 2-tienyl EtOCOO-
iPrOCO- 3-tienyl EtOCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
iPrOCO- izobutenyl EtOCOO-
iPrOCO- izopropyl EtOCOO-
iPrOCO- cyklopropyl EtOCOO-
iPrOCO- cyklobutyl EtOCOO-
iPrOCO- cyklopentyl EtOCOO-
iPrOCO fenyl EtOCOO-
nPrOCO- 2-furyl EtOCOO-
nPrOCO- 3-furyl EtOCOO-
nPrOCO- 2-tienyl EtOCOO-
nPrOCO- 3-tienyl EtOCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
nPrOCO- izobutenyl EtOCOO-
nPrOCO- izopropyl EtOCOO-
nPrOCO- cyklopropyl - - EtOCOO-
nPrOCO- cyklobutyl EtOCOO-
nPrOCO- cyklopentyl EtOCOO-
nPrOCO- fenyl EtOCOO-
nPrCO- 2-furyl EtOCOO-
nPrCO- 3-furyl EtOCOO-
nPrCO- 2-tienyl EtOCOO-
nPrCO- 3-tienyl EtOCOO-
nPrCO- 2-pyridyl EtOCOO-
nPrCO- 3-pyridyl EtOCOO-
nPrCO- 4-pyridyl EtOCOO-
nPrCO- izobutenyl EtOCOO-
nPrCO- izopropyl EtOCOO-
nPrCO- cyklopropyl EtOCOO-
nPrCO- cyklobutyl EtOCOO-
nPrCO- cyklopentyl EtOCOO-
nPrCO- fenyl EtOCOO-
tBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
tBuOCO- 3-furyl MeOCOO-
tBuOCO- 2-tienyl MeOCOO-
tBuOCO- 3-tienyl MeOCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
tBuOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
tBuOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
tBuOCO- izobutenyl MeOCOO-
tBuOCO- izopropyl MeOCOO-
tBuOCO- cyklopropyl MeOCOO-
tBuOCO- cyklobutyl MeOCOO-
tBuOCO- cyklopentyl MeOCOO-
tBuOCO- fenyl MeOCOO-
benzoyl 2-furyl MeOCOO-
benzoyl 3-furyl MeOCOO-
benzoyl 2-tienyl MeOCOO-
benzoyl 3-tienyl MeOCOO-
benzoyl 2-pyridyl MeOCOO-
benzoyl 3-pyridyl MeOCOO-
benzoyl 4-pyridyl MeOCOO-
benzoyl izobutenyl MeOCOO-
benzoyl izopropyl MeOCOO-
benzoyl cyklopropyl MeOCOO-
benzoyl cyklobutyl MeOCOO-
benzoyl cyklopentyl MeOCOO-
benzoyl fenyl MeOCOO-
2-FuCO- 2-furyl MeOCOO-
2-FuCO- 3-furyl MeOCOO-
2-FuCO- 2-tienyl MeOCOO-
2-FuCO- 3-tienyl MeOCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl MeOCOO-
2-FuCO- izobutenyl MeOCOO-
2-Fu.CO- izopropyl MeOCOO-
2-FuCO- cyklopropyl MeOCOO-
2-FuCO- cyklobutyl MeOCOO-
2-FuCO- cyklopentyl MeOCOO-
2-FuCO- fenyl MeOCOO-
2-ThCO- 2-furyl MeOCOO-
2-ThCO- 3-furyl MeOCOO-
2-ThCO- 2-tienyl MeOCOO-
2-ThCO- 3-tienyl MeOCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl MeOCOO-
2-ThCO- izobutenyl MeOCOO-
2-ThCO- izopropyl MeOCOO-
2-ThCO- cyklopropyl MeOCOO-
2-ThCO- cyklobutyl MeOCOO-
2-ThCO- cyklopentyl MeOCOO-
2-ThCO- fenyl MeOCOO-
2-PyCO- 2-furyl MeOCOO-
2-PyCO- 3-furyl MeOCOO-
2-PyCO- 2-tienyl MeOCOO-
2-PyCO-' 3-tienyl MeOCOO-
2-PyCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2-PyCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2-PyCO- 4-pyridyl MeOCOO-
2-PyCO- izobutenyl MeOCOO-
2-PyCO- izopropyl MeOCOO-
2-PyCO- cyklopropyl MeOCOO-
2-PyCO- cyklobutyl MeOCOO-
2-PyCO- cyklopentyl MeOCOO-
2-PyCO- fenyl MeOCOO-
3-PyCO- 2-furyl MeOCOO-
3-PyCO- 3-furyl MeOCOO-
3-PyCO- 2-tienyl MeOCOO-
3-PyCO- 3-tienyl MeOCOO-
3-PyCO- 2-pyridyl MeOCOO-
3-PyCO- 3-pyridyl MeOCOO-
3-PyCO- 4-pyridyl MeOCOO-
3-PyCO- izobutenyl MeOCOO-
3-PyCO- izopropyl MeOCOO-
3-PyCO- cyklopropyl MeOCOO-
3-PyCO- cyklobutyl MeOCOO-
3-PyCO- cyklopentyl MeOCOO-
3-PyCO- fenyl MeOCOO-
4-PyCO- 2-furyl MeOCOO-
4-PyCO- 3-furyl MeOCOO- ·
4-PyCO- 2-tienyl MeOCOO-
4-PyCO- 3-tienyl MeOCOO-
4-PyCO- 2-pyridyl MeOCOO-
4-PyCO- 3-pyridyl MeOCOO-
4-PyCO- 4-pyridyl MeOCOO-
4-PyCO- izobutenyl MeOCOO-
4-PyCO- izopropyl MeOCOO-
4-PyCO- cyklopropyl MeOCOO-
4-PyCO- cyklobutyl MeOCOO-
4-PyCO- cyklopentyl MeOCOO-
4-PyCO- fenyl MeOCOO-
c4h7co- 2-furyl MeOCOO-
c4h7co- 3-furyl MeOCOO-
c4h7co- 2-tienyl MeOCOO-
c4h7co- 3-tienyl MeOCOO-
c4h7co- 2-pyridyl MeOCOO-
c4h7co- 3-pyridyl MeOCOO-
c4h7co- 4-pyridyl MeOCOO-
c4h7co- izobutenyl MeOCOO-
c4h7co- izopropyl MeOCOO-
c4h7co- cyklopropyl MeOCOO-
c4h7co- cyklobutyl MeOCOO-
c4h7co- cyklopentyl MeOCOO-
c4h7co- fenyl MeOCOO-
EtOCO- 2-furyl MeOCOO-
EtOCO- 3-furyl MeOCOO-
EtOCO- 2-tienyl MeOCOO-
EtOCO- 3-tienyl MeOCOO-
EtOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
EtOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
EtOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
EtOCO- izobutenyl MeOCOO-
EtOCO- izopropyl MeOCOO-
EtOCO- cyklopropyl MeOCOO-
EtOCO- cyklobutyl MeOCOO-
EtOCO- cyklopentyl MeOCOO-
EtOCO- fenyl MeOCOO-
ibueCO- 2-furyl MeOCOO-
ibueCO- 3-furyl MeOCOO-
ibueCO- 2-tienyl MeOCOO-
ibueCO- 3-tienyl MeOCOO-
ibueCO- 2-pyridyl MeOCOO-
ibueCO- 3-pyridyl MeOCOO-
ibueCO- 4-pyridyl MeOCOO-
ibueCO- izobutenyl MeOCOO-
ibueCO- izopropyl MeOCOO-
ibueCO- cyklopropyl MeOCOO-
ibueCO- cyklobutyl MeOCOO-
ibueCO- cyklopentyl MeOCOO-
ibueCO- fenyl MeOCOO-
iBuCO- 2-furyl MeOCOO-
iBuCO- 3-furyl MeOCOO-
iBuCO- 2-tienyl MeOCOO-
iBuCO- 3-tienyl MeOCOO-
iBuCO- 2-pyridyl MeOCOO-
iBuCO- 3-pyridyl MeOCOO-
iBuCO- 4-pyridyl MeOCOO-
iBuCO- izobutenyl MeOCOO-
iBuCO- izopropyl MeOCOO-
iBuCO- cyklopropyl MeOCOO-
iBuCO- cyklobutyl MeOCOO-
iBuCO^ cyklopentyl MeOCOO-
iBuCO- fenyl MeOCOO-
iBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
iBuOCO- 3-furyl MeOCOO-
iBuOCO- 2-tienyl MeOCOO-
iBuOCO- 3-tienyl MeOCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
iBuOCO- izobutenyl MeOCOO-
iBuOCO- izopropyl · MeOCOO-
iBuOCO- cyklopropyl MeOCOO-
iBuOCO- cyklobutyl MeOCOO-
iBuOCO- čyklopentyl MeOCOO-
iBuOCO- fenyl MeOCOO-
iPrOCO- 2-furyl MeOCOO-
iPrOCO- 3-furyl MeOCOO-
iPrOCO- 2-tienyl MeOCOO-
iPrOCO- 3-tienyl MeOCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
iPrOCO- izobutenyl MeOCOO-
iPrOCO- izopropyl MeOCOO-
iPrOCO- cyklopropyl MeOCOO-
iPrOCO- cyklobutyl MeOCOO-
iPrOCO- čyklopentyl MeOCOO-
iPrOCO fenyl MeOCOO-
nPrOCO- 2-furyl MeOCOO-
nPrOCO- 3-furyl MeOCOO-
nPrOCO- 2-tienyl MeOCOO-
nPrOCO- 3-tienyl MeOCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
nPrOCO- izobutenyl MeOCOO-
nPrOCO- izopropyl MeOCOO-
nPrOCO- cyklopropyl MeOCOO-
nPrOCO- cyklobutyl MeOCOO-
nPrOCO- cyklopentyl MeOCOO-
nPrOCO- fenyl MeOCOO-
nPrCO- 2-furyl MeOCOO-
nPrCO- 3-furyl MeOCOO-
nPrCO- 2-tienyl MeOCOO-
nPrCO- 3-tienyl MeOCOO-
nPrCO- 2-pyridyl MeOCOO-
nPrCO- 3-pyridyl MeOCOO-
nPrCO- 4-pyridyl MeOCOO-
nPrCO- izobutenyl MeOCOO-
nPrCO- izopropyl MeOCOO-
nPrCO- cyklopropyl MeOCOO-
nPrCO- cyklobutyl MeOCOO-
nPrCO- cyklopentyl MeOCOO-
nPrCOfenyl
MeOCOOPríklad 4
Podľa postupov opísaných v príklade 1 a inde v tejto prihláške sa môžu pripraviť nasledujúce špecifické taxány majúce štruktúrny vzorec 15 a kde v každej z týchto sérií (t.z. v každej zo série „A“ až „K“) R10 je hydroxy a R7 má význam uvedený vyššie, vrátane keď R7 je R7aOCOO- a R7a je (i) substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), ako je etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl;
(ii) substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (priamy, rozvetvený alebo cyklický), ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl;
(iii) substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (priamy alebo rozvetvený), ako je etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl alebo hexynyl;
(iv) substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne nesubstituovaný fenyl; alebo (v) substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaromatický zvyšok, ako je furyl, tienyl alebo pyridyl.
V zlúčeninách série „A“ má X10 význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl) a R7 a Ri0 majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „B“ majú Xio ' a R2a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7 a Rio majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „C“ majú Xl0 a R9a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „D“ a „E“ majú Xi0 význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl) a R7, R9 (iba séria D) a Rio majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „F“ majú X]0, R.2a a ^9a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne. heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7, R9 a Ri0 majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „G“ majú Xjo a R2a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7, Rg a Rio majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „H“ má X10 význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7 a Rj0 majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „I“ majú Xi0 a R2a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7 a R10 majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „J“ majú Xio a R2a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
V zlúčeninách série „K“ majú Xi0, R2a a R9a význam definovaný v tomto dokumente. Výhodne heterocyklo znamená substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl alebo pyridyl, Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl (napríklad terc-butyl), R2a je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio majú vždy stereochemickú konfiguráciu beta.
Ktorýkoľvek substituent z X3, X5, R2, R7 a R9 môže byť hydrokarbyl alebo akýkoľvek substituent obsahujúci heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí heterocyklo, alkoxy, alkénoxy, alkýnoxy, aryloxy, hydroxy, chránený hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, tiol, ketál, ester a éterové časti, nie však časti obsahujúce fosfor.
(15)
Séria X5 X3 r7 r2 r9 Rl4
Al -COOX10 heterocyklo R7aOCOO- C6HjCOO- 0 H
A2 -COXio heterocyklo R7aOCOO- CeHsCOO- 0 H
A3 -CONHXio heterocyklo R7aOCOO- C6H5COO- 0 H
A4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- c6h5coo- 0 H
A5 -cox10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- CóH5COO- 0 H
A6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 H
A7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- C6HsCOO- 0 H
A8 -COXio pripadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- CeHsCOO- o H
A9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- C6HsCOO- 0 H
A10 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 H
Al 1 -cox10 prípadne substituovaný R7aOCOO- c6h5coo- 0 H
C2 až C8 alkynyl
Α12 -CONHX10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 H
Bl -COOXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
B2 -COX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aC 0 0 - 0 H
B3 -CONHX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
B4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 ňr
B5 -COXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- o H
B6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
B7 -COOX10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
B8 -COXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- o H
B9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
ΒΙΟ -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
Bil -COXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
B12 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 H
Cl -COOXio heterocyklo R7aOCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
C2 -COXio heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C3 -CONHXio heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C5 -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- c6h5čoo- R9aCOO- H
C6 -CONHXio .z· · prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C7 -coox10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- C6H5COO- R9aCOO- H
C8 -COX,o prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- C6H5COO- R9aCOO- H
C9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- c6h5coo- R9aČÓO- H
CIO -COOX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
Cll -cox10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
02 -CONHX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
Dl -COOXio heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- OH H
D2 -cox10 heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- OH H
D3 -CONHX10 heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- OH H
D4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- c6h5coo- OH H
D5 -COX10 . prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- c6h5coo- OH H
D6 -CONHXio prípadne R7aOCOO- c6h5coo- OH H
substituovaný C2 až Cg alkyl
D7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- C6H5COO- OH H
D8 -COX,0 prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- C6H5COO- OH H
D9 -CÓNHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- c6h5coo- OH H
D10 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- OH H
Dll -COXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- CeHsCOO- OH H
D12 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- C6H5COO- OH H
El -COOXio heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E2 -COX10 heterocyklo R7aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E3 -CONHX10 heterocyklo R7aOCOO- CéHsCOO- 0 OH
E4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- CeHsCOO- 0 OH
E5 -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 OH
E6 -CONHX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- CôHsCOO- 0 OH
E7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- c6h5coo- O OH
E8 -cox10 prípadne substituovaný C2 až Cg R7aOCOO- C6H5COO- 0 OH
alkenyl
Ε9 ' -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 OH
Ε10 -COOX10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 OH
Eli -cox10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- CeHsCOO- 0 OH
E12 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- C6H5COO- 0 OH
Fl -COOXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F2 -COX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F3 -CONHXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F4 -COOXjo prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F5 -COX10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F8 -cox10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F9 -CONHXjo prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F1O -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
Fll -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F12 -CONHX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
Gl -COOXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G2 -cox10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G3 -CONHXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G5 -cox10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G8 -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G10 -COOX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
Gll -COXI0 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
G12 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- OH H
Hl -COOX10 heterocyklo R7aOCOO- CeHjCOO- OH OH
Η2 -COX10 heterocyklo R7aOCOO- C6H5COO- OH OH
Η3 -CONHXio heterocyklo R7aOCOO- C6H5COO- OH OH
Η4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aO C 0 0 - c6h5coo- OH OH
Η5 -cox10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- C6H5COO- OH OH
Η6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- CgHsCOO- OH OH
Η7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- C6H5COO- OH OH
Η8 -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- c6h5coo- OH OH
Η9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- c6h5coo- OH OH
Η10 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- OH OH
Hli -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- OH OH
H12 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- c6h5coo- OH OH
11 -COOXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
12 -COXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
13 -CONHXio heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
14 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
15 -cox10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
16 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
17 -COOXjo prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
18 -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
19 -CONHXjo prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- O OH
110 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
111 -cox10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- O OH
112 -CONHX10 prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- 0 OH
Jl -COOX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J2 -cox10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J3 -CONHX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J5 -COX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J8 -cox10 prípadne substituovaný R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
C2 až Cg alkenyl
J9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
Jl 0 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
Jl 1 -COX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
J12 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- OH OH
Kl -COOX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- . OH
K2 -cox10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K3 -CONHX10 heterocyklo R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K4 -COOXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K5 -COXjo prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- Ŕ2aCOO- R9aCOO- OH
K6 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K7 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K8 -COXI0 prípadne substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K9 -CONHXio prípadne substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K10 -COOXio prípadne substituovaný C2 až C8 R7aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
alkynyl
Kll -COXio prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K12 -CONHX10 prípadne substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
Príklad 5
Cytotoxicita in vitro meraná skúškou tvorby bunkových kolónií
400 buniek (HCT116) sa umiestni do 60 mm Petriho misiek obsahujúcich 2,7 ml média (modifikované McCoyove médium obsahujúce 10 % zárodočného hovädzieho séra a 100 jednotiek/ml penicilínu a 100 g/ml streptomycínu). Bunky sa inkubujú v CO2 inkubátore pri 37 °C počas 5 hodín, pričom bunky priľnú na dne misky. Pripraví sa roztok zlúčeniny podľa príkladu 2 v čerstvom médiu v 10 násobnej koncentrácii ako je finálna koncentrácia a potom sa pridá 0,3 ml tohto zásobného roztoku do 2,7 ml média na miske. Bunky sa inkubujú s liečivom 72 hodín pri 37 °C. Ku koncu inkubácie sa médium obsahujúce liečivo dekantuje, misky sa prepláchnu 4 ml Hankovho vyrovnávacieho soľného roztoku (HBSS), pridá sa 5 ml čerstvého média a misky sa vrátia do inkubátora kvôli tvorbe kolónií. Spočítajú sa bunky, ktoré prežili, a pre každú zlúčeninu sa stanovia hodnoty ID50 (koncentrácie liečiva produkujúce 50% inhibíciu tvorby kolónií).
Zlúčenina IN VITRO ID 50 (nm) HCT 116
taxol 2,1
docetaxel 0,6
4144 <1
4151 <1
4164 <1
4188 <10
4222 <1
4234 <1
4244 <1
4262 <1
4304 <10
4355 <1
4363 <10
4411 <1
4424 <1
4434 <1
4455 <1
4474 <1
4484 <1
4500 <1
4515 <10
4524 <1
4533 <1
4555 <1
4584 <10
4566 <1
4575 <1
4624 <10
4644 <10
4656 <1
4674 <1
4688 <10
4696 <1
4744 <1
4766 <1
5466 <1
6151 <1
6246 <1
5433 <1
4818 <1
6566 <10
4855 <1
4464 <1
4904 <10
4877 <1
4979 <10
4444 <1
4999 <1
4969 <1
5225 <10
5211 <10
5165 <1

Claims (164)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxán majúci všeobecný vzorec kde
    R2 je acyloxy;
    R7 je karbonát;
    R9 je keto, hydroxy alebo acyloxy;
    Rio je hydroxy;
    R14 je vodík alebo hydroxy;
    X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl alebo heterocyklo;
    X5 je -COXio, -COOXío alebo -CONHXio;
    X10 Je hydrokarbyl, substituovaný bydrokarbyl alebo heterocyklo;
    Ac je acetyl.
  2. 2. Taxán podľa nároku 1, kde R7 je R7aOCOO- a R7a je substituovaný alebo nesubstituovaný C] - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  3. 3. Taxán podľa nároku 2, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  4. 4. Taxán podľa nároku 2, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  5. 5. Taxán podľa nároku 2, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  6. 6. Taxán podľa nároku 2, kde Rt4 je vodík.
  7. 7. Taxán podľa nároku 6, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  8. 8. Taxán podľa nároku 6, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ct - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXio a X!0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  9. 9. Taxán podľa nároku 6, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  10. 10. Taxán podľa nároku 2, kde R2 je benzoyloxy.
  11. 11. Taxán podľa nároku 10, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C/ - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  12. 12. Taxán podľa nároku 10, kde X5 je -COXio a Xj0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xu je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  13. 13. Taxán podľa nároku 10, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXI0 a Xio je terc-butyl.
  14. 14. Taxán podľa nároku 2, kde R14 je vodík a R9 je keto.
  15. 15. Taxán podľa nároku 14, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  16. 16. Taxán podľa nároku 14, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  17. 17. Taxán podľa nároku 14, kde X5 je -COX10 a Χ!0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.
  18. 18. Taxán podľa nároku 2, kde R2 je benzoyloxy a R9 je keto.
  19. 19. Taxán podľa nároku 18, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  20. 20. Taxán podľa nároku 18, kde X5 je -COXjo a Xj0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  21. 21. Taxán podľa nároku 18, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.
  22. 22. Taxán podľa nároku 2, kde Ru je vodík a R2 je benzoyloxy.
  23. 23. Taxán podľa nároku 22, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  24. 24. Taxán podľa nároku 22, kde X5 je -COXjo a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  25. 25. Taxán podľa nároku 22, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Χ30 je terc-butyl.
  26. 26. Taxán podľa nároku 2, kde RM je vodík, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.
  27. 27. Taxán podľa nároku 26, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl.
  28. 28. Taxán podľa nároku 26, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - Cg alkyl,. C2 - Cg alkenyi alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl.
  29. 29. Taxán podľa nároku 26, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Χί0 je terc-butyl.
  30. 30. Taxán podľa nároku 1, kde Ŕ7 je R7aOCOO- a R7a je Ci - C8 alkyl.
  31. 31. Taxán podľa nároku 30, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl.
  32. 32. Taxán podľa nároku 30, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl.
  33. 33. Taxán podľa nároku 30, kde X5 je -COX10 a Xj0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  34. 34. Taxán podľa nároku 30, kde R14 je vodík.
  35. 35. Taxán podľa nároku 34, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  36. 36. Taxán podľa nároku 34, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C! - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 jeť;-COOXi0 a Xjo je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  37. 37. Taxán podľa nároku 34, kde X5 je -COXio a Χιθ je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.
  38. 38. Taxán podľa nároku 2, kde R2 je benzoyloxy.
  39. 39. Taxán podľa nároku 38, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  40. 40. Taxán podľa nároku 38, kde X5 je -COXi0 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  41. 41. Taxán podľa nároku 38, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  42. 42. Taxán podľa nároku 30, kde R!4 je vodík a R9 je keto.
  43. 43. Taxán podľa nároku 42, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  44. 44. Taxán podľa nároku 42, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl aleba'Xs je -COOXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  45. 45. Taxán podľa nároku 42, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  46. 46. Taxán podľa nároku 30, kde R2 je benzoyloxy a R9 je keto.
  47. 47. Taxán podľa nároku 46, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  48. 48. Taxán podľa nároku 46, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C! - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXi0 a Xj0 je substituovaný alebo nesubstituovaný C! - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  49. 49. Taxán podľa nároku 46, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  50. 50. Taxán podľa nároku 30, kde Ru je vodík a R2 je benzoyloxy.
  51. 51. Taxán podľa nároku 50, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  52. 52. Taxán podľa nároku 50, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný C! - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  53. 53. Taxán podľa nároku 50, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  54. 54. Taxán podľa nároku 30, kde R14 je vodík, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.
  55. 55. Taxán podľa nároku 54, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  56. 56. Taxán podľa nároku 54, kde X5 je -COXjo a Xjo je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  57. 57. Taxán podľa nároku 54, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  58. 58. Taxán podľa nároku 1, kde R7 je R7aOCOO- a R7a je metyl alebo etyl.
  59. 59. Taxán podľa nároku 58, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  60. 60. Taxán podľa nároku 58, kde X5 je -COXio a XJ0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXío a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  61. 61. Taxán podľa nároku 58, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXío a Xi0 je terc-butyl.
  62. 62. Taxán podľa nároku 58, kde R14 je vodík.
  63. 63. Taxán podľa nároku 62, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  64. 64. Taxán podľa nároku 62, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXío a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  65. 65. Taxán podľa nároku 62, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXío a Xjo je terc-butyl.
  66. 66. Taxán podľa nároku 58, kde R2 je benzoyloxy.
  67. 67. Taxán podľa nároku 66, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  68. 68. Taxán podľa nároku 66, kde X5 je -COXjo a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo’Gy- Cg alkynyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný C3 - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  69. 69. Taxán podľa nároku 66, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXi0 a Xio je terc-butyl.
  70. 70. Taxán podľa nároku 58, kde R14 je vodík a R9 je keto.
  71. 71. Taxán podľa nároku 70, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  72. 72. Taxán podľa nároku 70, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný C3 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  73. 73. Taxán podľa nároku 70, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  74. 74. Taxán podľa nároku 58, kde R2 je benzoyloxy a Rg je keto.
  75. 75. Taxán podľa nároku 74, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  76. 76. Taxán podľa nároku 74, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXiô; a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  77. 77. Taxán podľa nároku 74, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  78. 78. Taxán podľa nároku 58, kde R14 je vodík a R2 je benzoyloxy.
  79. 79. Taxán podľa nároku 78, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  80. 80. Taxán podľa nároku 78, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  81. 81. Taxán podľa nároku 78, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  82. 82. Taxán podľa nároku 58, kde R14 je vodík, R9 je keto a R2 je benzoyloxy.
  83. 83. Taxán podľa nároku 82, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  84. 84. Taxán podľa nároku 82, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 -'Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  85. 85. Taxán podľa nároku 82, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.
  86. 86. Taxán podľa nároku 82, kde X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.
  87. 87. Taxán podľa nároku 86, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  88. 88. Taxán podľa nároku 86, kde X3 je furyl alebo tienyl.
  89. 89. Taxán podľa nároku 86, kde X3 je 2-furyl.
  90. 90. Taxán podľa nároku 86, kde X3 je 2-tienyl.
  91. 91. Taxán podľa nároku 86, kde X3 je cykloalkyl.
  92. 92. Taxán majúci vzorec kde
    R2 je benzyloxy;
    R7 je R7aOCOO-;
    Rio je hydroxy;
    R14 je vodík alebo hydroxy;
    X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl alebo heterocyklo;
    X5 je -COX10, -COOX10 alebo -CONHXi0;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo; a
    R7a je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl alebo heterocyklo, kde uvedený hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl obsahuje atómy uhlíka v alfa a beta polohách vzhľadom na atóm uhlíka, ktorý je substituovaný skupinou R?a> a
    Ac je acetyl.
  93. 93. Taxán podľa nároku 92, X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ch - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  94. 94. Taxán podľa nároku 93, kde X5 je -COXio a XJ0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXío a Xjo je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  95. 95. Taxán podľa nároku 93,'kde X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXío a X10 je terc-butyl.
  96. 96. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je furyl alebo tienyl.
  97. 97. Taxán podľa nároku 96, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXío a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  98. 98. Taxán podľa nároku 96, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXío a X10 je terc-butyl.
  99. 99. Taxán podľa nároku 93, kde X3 je cykloalkyl.
  100. 100. Taxán podľa nároku 99, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXío a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  101. 101. Taxán podľa nároku 99, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXío a X10 je terc-butyl.
  102. 102. Taxán podľa nároku 93, kde X3 je izobutenyl.
  103. 103. Taxán podľa nároku 102, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xjo je substituovaný alebo nesubstituovaný C3 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl. ->
  104. 104. Taxán podľa nároku 102, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl alebo X5 je -COOXjo a Xi0 je terc-butyl.
  105. 105. Taxán podľa nároku 92, kde R7 je R7aOCOO- a R7a je metyl, etyl alebo propyl.
  106. 106. Taxán podľa nároku 105, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl.
  107. 107. Taxán podľa nároku 106, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXjo a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný C3 - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyi alebo C2 - C8 alkynyl.
  108. 108. Taxán podľa nároku 106, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  109. 109. Taxán podľa nároku 105, kde X3 je furyl alebo tienyl.
  110. 110. Taxán podľa nároku 109, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  111. 111. Taxán podľa nároku 109, kde X5 je -COX10 a Χ!0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  112. 112. Taxán podľa nároku 105, kde X3 je cykloalkyl.
  113. 113. Taxán podľa nároku 112, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  114. 114. Taxán podľa nároku 112, kde X5 je -COX10 a Xio je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Χί0 je terc-butyl.
  115. 115. Taxán podľa nároku 105, kde X3 je izobutenyl.
  116. 116. Taxán podľa nároku 115, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ct - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  117. 117. Taxán podľa nároku 115, kde X5 je -COX10 a Xjo je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.
    100
  118. 118. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je furyl alebo tienyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COXjo a X10 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  119. 119. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.
  120. 120. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný tienyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXjo a Xi0 je terc-butyl.
  121. 121. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je izobutenyl,’R7a je etyl a X5 je.-COX10 a Χ!0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Xro je terc-butyl.
  122. 122. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je alkyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  123. 123. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je 2-furyl alebo 2tienyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COOX10 a X10 je tercbutyl.
  124. 124. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je 2-furyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.
  125. 125. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je 2-tienyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COOX10 a XJ0 je terc-butyl.
  126. 126. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je izobutenyl, X5 je COOX10 a X10 je terc-butyl.
    101
  127. 127. Taxán podľa nároku 92, kde X3 je cykloalkyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COOX]0 a X10 je terc-butyl.
  128. 128. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje taxán podľa nároku 1 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  129. 129. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 128 vyznačujúca sa tým, že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C) - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  130. 130. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOX10 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
    13 1. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sá tým, že X5 je -COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOX10 a Xj0 je terc-butyl. 132. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 128 vyznačujúca sa tým, že R7a je etyl, metyl alebo propyl. 133. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 132
    vyznačujúca sa tým, že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2tieňyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
    102
  131. 134. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 133 vyznačujúca sa tým, že X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  132. 135. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 133 vyznačujúca sa tým, že X5 je -COXio a Xl0 je fenyl, alebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  133. 136. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa t ý m , že X3 je furyl alebo tienyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COXjo a X10 je fenyl alebo X5 je COOXio a X10 je terc-butyl.
  134. 137. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný furyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
  135. 138. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je substituovaný alebo nesubstituovaný tienyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COXjo a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXio a Χ!0 je terc-butyl.
  136. 139. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je izobutenyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COX10 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xj0 je terc-butyl.
    103
  137. 140. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je alkyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXj0 a Xjo je terc-butyl.
  138. 141. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je 2-furyl alebo 2-tienyl, R7a je metyl, X5 je -COOX10 a Xi0 je terc-butyl.
  139. 142. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je 2-furyl, R7a je etyl a X5 je -COOXio a Χί0 je terc-butyl.
  140. 143. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je 2-tienyl, R7a je etyl a X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.
  141. 144. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je izobutenyl, X5 je COOXio a X10 je terc-butyl.
  142. 145. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 129 vyznačujúca sa tým, že X3 je cykloalkyl, R7a je metyl alebo etyl a X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
  143. 146. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje taxán podľa nároku 92 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  144. 147. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje taxán podľa nároku 96 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
    104
  145. 148. Kmpozícia na orálne podanie vyznačujúca sa tým, že obsahuje taxán podľa nároku 1 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  146. 149. Kompozícia podľa nároku 148 vyznačujúca sa tým, že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl,
  147. 150. Kompozícia podľa nároku 149 vyznačujúca sa tým, že X5 je -COXi0 a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl alebo····· X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  148. 151. Kompozícia podľa nároku 149 vyznačujúca sa t ý m , že X5 je -COXio a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXi0 a Xio je terc-butyl.
  149. 152. Kompozícia podľa nároku 148 vyznačujúca sa t ý m , že R7a je etyl, metyl alebo propyl.
  150. 153. Kompozícia podľa nároku 152 vyznačujúca sa t ý m , že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C! - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  151. 154. Kompozícia podľa nároku 153 vyznačujúca sa tým, že X5 je -COXio ä X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ct - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl
    105 alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXjo a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  152. 155. Kompozícia podľa nároku 153 vyznačujúca sa t ý m , že X5 je -COXi0 a Xi0 je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  153. 156. Kompozícia na orálne podanie vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje taxán podľa nároku 92 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  154. 157. Kompozícia na orálne podanie vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje taxán podľa nároku 96 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  155. 158. Spôsob inhibície rastu nádoru u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa orálne podanie terapeuticky účinného množstva kompozície obsahujúce taxán podľa nároku 1 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  156. 159. Spôsob podľa nároku 158 vyznačujúci sa t ý m , že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - C8 alkynyl.
  157. 160. Spôsob podľa nároku 159 vyznačujúci sa tým, že X5 je -COXjo a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridýl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a Xjq je
    106 substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - C8 alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  158. 161. Spôsob podľa1 nároku 159 vyznačujúci sa t ý m , že X5 je -COXj0 a X10 je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
  159. 162. Spôsob podľa nároku 158 vyznačujúci sa··; t ý m , že R7a je etyl, metyl alebo propyl.
  160. 163. Spôsob, podľa nároku 162 vyznačujúci sa tým , že X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl, Ci - C8 alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  161. 164. Spôsob podľa nároku 163 vyznačujúci sa tým, že X5 je -COXio a Xio je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ct - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl alebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl alebo C2 - Cg alkynyl.
  162. 165. Spôsob podľa nároku 163 vyznačujúci sa t ý m , že X5 je -COXio a XI0 je fenyl alebo X5 je -COOXio a Xi0 je terc-butyl.
    ,
  163. 166. Spôsob inhibície rastu nádoru u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa orálne podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej taxán podľa nároku 92 a aspoň jeden’ farmaceutický prijateľný nosič.
    107
  164. 167. Spôsob inhibície rastu nádoru u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa orálne podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej taxán podľa nároku 96 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
SK1370-2001A 2000-02-02 2001-02-02 Taxány substituované v polohe C7 karbonátom ako protinádorové činidlo SK13702001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17967100P 2000-02-02 2000-02-02
PCT/US2001/003554 WO2001057030A1 (en) 2000-02-02 2001-02-02 C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13702001A3 true SK13702001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=22657501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1370-2001A SK13702001A3 (sk) 2000-02-02 2001-02-02 Taxány substituované v polohe C7 karbonátom ako protinádorové činidlo

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6780879B2 (sk)
EP (1) EP1165552A1 (sk)
JP (1) JP2003522170A (sk)
KR (1) KR20010112395A (sk)
CN (1) CN1362958A (sk)
AU (1) AU776122B2 (sk)
BG (1) BG64890B1 (sk)
BR (1) BR0104351A (sk)
CA (1) CA2368540A1 (sk)
CZ (1) CZ20013429A3 (sk)
GE (1) GEP20043226B (sk)
HK (1) HK1047934A1 (sk)
HU (1) HUP0200756A3 (sk)
IL (1) IL145637A0 (sk)
MX (1) MXPA01009906A (sk)
NO (1) NO20014755L (sk)
NZ (1) NZ514380A (sk)
PL (1) PL350315A1 (sk)
RO (1) RO121271B1 (sk)
RU (1) RU2265019C2 (sk)
SK (1) SK13702001A3 (sk)
TR (1) TR200102857T1 (sk)
UA (1) UA74331C2 (sk)
WO (1) WO2001057030A1 (sk)
ZA (1) ZA200108051B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL145637A0 (en) * 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
WO2004013093A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
CA2597682A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK1001036T3 (da) 1992-01-15 2004-11-29 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner
FR2687150B1 (fr) 1992-02-07 1995-04-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5698712A (en) 1992-03-06 1997-12-16 Indena S.P.A. Baccatine III derivatives
US5939561A (en) 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
US5470866A (en) 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2155304C (en) * 1993-02-05 2010-07-20 Charles Swindell Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
US5475011A (en) 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
DK0703909T3 (da) 1993-06-11 2000-09-11 Upjohn Co Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5824701A (en) * 1993-10-20 1998-10-20 Enzon, Inc. Taxane-based prodrugs
AU8052194A (en) * 1993-10-20 1995-05-08 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
FR2711369B1 (fr) 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
AU4133096A (en) 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
AU724499B2 (en) 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
IL145637A0 (en) * 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
NZ514073A (en) 2000-02-02 2004-02-27 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
HUP0200759A3 (en) * 2000-02-02 2002-10-28 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations

Also Published As

Publication number Publication date
IL145637A0 (en) 2002-06-30
CN1362958A (zh) 2002-08-07
US6992104B2 (en) 2006-01-31
NO20014755D0 (no) 2001-10-01
UA74331C2 (uk) 2005-12-15
ZA200108051B (en) 2003-12-01
RU2265019C2 (ru) 2005-11-27
JP2003522170A (ja) 2003-07-22
MXPA01009906A (es) 2003-07-28
NO20014755L (no) 2001-11-29
KR20010112395A (ko) 2001-12-20
EP1165552A1 (en) 2002-01-02
HUP0200756A3 (en) 2005-02-28
AU776122B2 (en) 2004-08-26
US20050165051A1 (en) 2005-07-28
US20020065304A1 (en) 2002-05-30
BG64890B1 (bg) 2006-08-31
US6780879B2 (en) 2004-08-24
US7226944B2 (en) 2007-06-05
HK1047934A1 (zh) 2003-03-14
CA2368540A1 (en) 2001-08-09
CZ20013429A3 (cs) 2002-04-17
NZ514380A (en) 2005-03-24
GEP20043226B (en) 2004-04-26
PL350315A1 (en) 2002-12-02
BR0104351A (pt) 2002-01-02
RO121271B1 (ro) 2007-02-28
US20040138267A1 (en) 2004-07-15
BG105966A (en) 2002-07-31
TR200102857T1 (tr) 2002-06-21
HUP0200756A2 (hu) 2002-07-29
WO2001057030A1 (en) 2001-08-09
AU3479301A (en) 2001-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7186849B2 (en) C7 ester substituted taxanes
US7256213B2 (en) Taxanes having a C10 carbonate substituent
US20050143446A1 (en) C7 heterosubstituted acetate taxane compositions
US7226944B2 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
US20010051639A1 (en) C10 ester substituted taxanes
US6750245B2 (en) C7 carbamate substituted taxanes
SK13692001A3 (sk) Taxány substituované v polohe C10 esterovou skupinou
WO2001057033A1 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents