JP2007527432A - Ｃ７ラクチルオキシ置換タキサン - Google Patents
Ｃ７ラクチルオキシ置換タキサン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007527432A JP2007527432A JP2007502013A JP2007502013A JP2007527432A JP 2007527432 A JP2007527432 A JP 2007527432A JP 2007502013 A JP2007502013 A JP 2007502013A JP 2007502013 A JP2007502013 A JP 2007502013A JP 2007527432 A JP2007527432 A JP 2007527432A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- taxane
- solution
- furyl
- docetaxel
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAVPOFYNPXXEL-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- XWAVPOFYNPXXEL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N(C)C(=O)C(F)(F)F HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPAXLPHESYSJU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7,8-heptahydroxyoctanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C=O ZEPAXLPHESYSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetamide Chemical compound NC(=O)CF FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIAPWMWYJMTJCW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-silylpropanamide Chemical compound [SiH3]C(C(=O)N)C(F)(F)F AIAPWMWYJMTJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGRIBRMHUOCDT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCC(O)COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ULGRIBRMHUOCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNVFLLOGIZHSI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-[2-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-oxoethyl]-2-hydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(=O)OCC(O)CO HMNVFLLOGIZHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@@](C([C@@]1OC(c2ccccc2)=O)([C@]2([C@](C[C@@]3O)OC2)OC(C)=O)[C@]3(C)C([C@@]2O)=O)([C@]1(C1)O)C2=C(C)[C@]1OC([C@@](C(*)*)O)=O Chemical compound C[C@@](C([C@@]1OC(c2ccccc2)=O)([C@]2([C@](C[C@@]3O)OC2)OC(C)=O)[C@]3(C)C([C@@]2O)=O)([C@]1(C1)O)C2=C(C)[C@]1OC([C@@](C(*)*)O)=O 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VQENOYXMFIFHCY-UHFFFAOYSA-N Monoglyceride citrate Chemical compound OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VQENOYXMFIFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000283222 Physeter catodon Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BHNWNRLWIWPOLQ-UHFFFAOYSA-N acmc-1c4b5 Chemical compound ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 BHNWNRLWIWPOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBSLUAKFONPTMY-UHFFFAOYSA-N bis(2,3-dihydroxypropyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC(O)CO UBSLUAKFONPTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010698 whale oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
式（I）：
［式中、
X3はフリルであり；
X5はt-ブトキシカルボニルであり；
Bzはベンゾイルであり；
Acはアセチルである。］
で示されるタキサン。
［式中、
X3はフリルであり；
X5はt-ブトキシカルボニルであり；
Bzはベンゾイルであり；
Acはアセチルである。］
で示されるタキサン。
Description
本発明は、抗腫瘍剤として有用性を有する新規なタキサン類に関する。
バッカチン（baccatin）IIIおよびタキソール（一般にパクリタキセルとも称される）がそのメンバーであるテルペンのタキサンファミリーは、生物学的分野および化学的分野の両方において相当注目されている対象である。タキソール自体は癌の化学療法剤として用いられ、広範囲の腫瘍抑制活性を有している。タキソールは2'R，3'Sの立体配置を有し、下記の構造式を有する：
式中、Acはアセチルである。
Colinらは、いくつかのタキソール類似体がタキソールの活性よりも著しく大きな活性を有すると米国特許第4,814,470号に報告した。ドセタキセル（docetaxel）［Taxotere（登録商標）］と一般に呼ばれるこれらの類似体の1つは下記の構造式を有する：
タキソールおよびドセタキセルは有用な化学療法剤であるが、ある種の癌に対する限定された効力、および様々な用量で投与されたときの患者に対する毒性などの故に、その有効性には限界がある。従って、効力が改善され、かつ毒性がより低いさらなる化学療法剤が依然として求められている。
すなわち、本発明の様々な局面の1つは、抗腫瘍剤としての効力に関して、また毒性に関して、タキソールおよびドセタキセルと比較して優れているタキサン類を提供することである。本発明はまた、該タキサンを含有する製剤、および該タキサンを使用する処置方法にも関する。
本発明のタキサン類は総じて、C(7)ラクチルオキシ置換基によって特徴付けられ、式(1)：
［式中、
R7はラクチルオキシであり；
X3はフリルであり；
X5はt-ブトキシカルボニルであり；
Acはアセチルである。］
で示される。
式1で示されるタキサンは、例えば単離体、結晶または他の固体の形態でありうる。
R7はラクチルオキシであり；
X3はフリルであり；
X5はt-ブトキシカルボニルであり；
Acはアセチルである。］
で示される。
式1で示されるタキサンは、例えば単離体、結晶または他の固体の形態でありうる。
本発明は、式1のタキサンおよび少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は例えば、タキサンを結晶または液体形態で含有する投与単位の形態でありうる。
本発明は、医薬組成物の製造方法にも関する。そのような方法において、例えば、タキサンを溶液から結晶化しうる。その代わりに、またはそれに加えて、タキサンを薬学的に許容しうる担体と組み合わせる。
本発明は、哺乳動物の腫瘍増殖を抑制する方法にも関する。この方法は、タキサンおよび薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を処置有効量で投与することを含んで成る。
本発明の他の課題および特徴は、以下の記載により部分的に明らかとなり、部分的に示されうる。
本発明の他の課題および特徴は、以下の記載により部分的に明らかとなり、部分的に示されうる。
本発明のタキサンのC(7)ラクチルオキシ置換基はキラル中心を有し、したがってRジアステレオマー、Sジアステレオマー、またはRおよびSジアステレオマーの混合物として存在しうる。これら異性体形態、並びに式1の化合物の塩、エナンチオマーおよび互変異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。例えば1つの実施形態において、本発明のタキサンは7-((S)-(-)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルである。他の1つの実施形態において、本発明のタキサンは7-((R)-(+)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルである。これらのジアステレオマーは、ラセミ混合物または光学活性混合物中に存在しうる。あるいは、そのようなジアステレオマーの1つが組成物中に存在して、他のジアステレオマーは実質的に存在しないということがある（例えば2つのジアステレオマーの一方と他方とのモル比が、少なくとも5:1、10:1または20:1）。
本発明のタキサン類は、ヒトを含む哺乳動物において腫瘍増殖抑制に有用であり、好ましくは、抗腫瘍有効量の本発明化合物を少なくとも1つの薬学的または薬理学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物の形態で投与する。担体は、賦形剤、ビヒクル、補助剤、アジュバントまたは希釈剤としてもこの分野では知られているが、担体は、薬学的に不活性であり、好適なコンシステンシーまたは形状を組成物に付与し、そして本発明のタキサンの治療効力を損なわない任意の物質である。担体は、哺乳動物またはヒトに投与されたときに有害なアレルギー反応または他の望ましくない反応を生じさせない場合に「薬学的または薬理学的に許容しうる」。
本発明のタキサンを含有する医薬組成物は任意の従来の方法で調製することができる。適切な調製は、選択した投与経路に依存する。本発明の組成物は、標的組織に投与経路を介して達する限り、任意の投与経路のために調製することができる。好適な投与経路には、経口投与、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸内、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、腹腔内または胸骨内）投与、局所（鼻腔、経皮、眼内）投与、ぼうこう内投与、くも膜下投与、腸内投与、肺投与、リンパ管内投与、洞内投与、膣投与、経尿道投与、皮内投与、耳投与、乳房内投与、口内投与、正位投与、気管内投与、病巣内投与、経皮投与、内視鏡的投与、経粘膜投与、舌下投与および腸管投与が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物に使用する薬学的に許容しうる担体は当業者にはよく知られており、下記のような多数の要因に基づいて選択する：使用する特定のタキサン、ならびにその濃度、安定性および意図するバイオアベイラビリティー；組成物で処置する疾患、障害または状態；被投与体、その年齢、大きさおよび全身の健康状態；ならびに投与経路。好適な担体は当業者によって容易に決定される（例えば、J.G.Nairn、Remington's Pharmaceutical Science（A.Gennaro編）、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.（1985年）、1492頁〜1517頁を参照のこと、その内容は参考として本明細書中に組み込まれる）。
本発明の組成物は、錠剤、分散性粉末剤、ピル剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、カプレット剤、ゲル剤、リポソーム剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤、糖衣剤、ロゼンジ剤、または経口投与し得る任意の他の投薬形態として調製しうる。本発明において有用な経口投薬形態を調製するための技術および組成物は下記の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics、9章および10章（Banker & Rhodes編、1979年）；Lieberman他、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（1981年）；Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第2版（1976年）。
経口投与用の組成物は通例、有効な抗腫瘍量の本発明タキサンを、薬学的に許容しうる担体内に含む。固体投薬形態に好適な担体には、糖、デンプンおよび他の従来の物質が含まれる。そのような従来の物質には、ラクトース、タルク、スクロース、ゼラチン、カルボキシルメチルセルロース、寒天、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、カオリン、アルギン酸、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、サッカリンナトリウム、炭酸マグネシウム、トラガカント、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。さらに、そのような固体投薬形態はコーティングなしでもよく、あるいは知られている技術でコーティングして、例えば、崩壊および吸収を遅らせることができる。
本発明のタキサンはまた、非経口投与するために調製することができ、例えば、静脈内経路、動脈内経路、皮下経路、直腸内経路、皮下経路、筋肉内経路、眼窩内経路、嚢内経路、髄腔内経路、腹腔内経路または胸骨内経路で注射するために調製しうる。非経口投与用の組成物は通例、有効な抗腫瘍量の本発明のタキサンを薬学的に許容しうる担体内に含む。非経口投与に好適な投薬形態には、溶液剤、懸濁剤、分散剤、エマルジョン剤、または非経口投与され得る任意の他の投薬形態が含まれる。非経口投与形態を調製するための技術および組成物はこの分野で知られている。
経口的または非経口的に投与する液体の投薬形態を調製する際に使用する好適な担体には、非水性の薬学的に許容しうる極性溶媒、例えばオイル、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケトン、炭化水素およびこれらの混合物、ならびに水、生理食塩液、デキストロース溶液（例えばDW5）、電解質溶液または任意の他の水性の薬学的に受容可能な液体が含まれる。
好適な非水性の薬学的に許容しうる極性溶媒には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アルコール（例えば、α-グリセロールホルマール、β-グリセロールホルマール、1,3-ブチレングリコール、2個〜30個の炭素原子を有する脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、へキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコールまたはステアリルアルコール、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）などの脂肪アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタン、スクロースおよびコレステロールなど）；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（DMA）、ベンジルベンゾアートDMA、ジメチルホルムアミド、N-(β-ヒドロキシエチル)ラクトアミド、N,N-ジメチルアセトアミド_アミド、2-ピロリジノン、1-メチル-2-ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；
エステル（例えば、1-メチル-2-ピロリジノン、2-ピロリジノン、アセタートエステル（モノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチンなど）、脂肪族エステルまたは芳香族エステル、例えば、カプリル酸エチルまたはオクタン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジルなど、ジメチルスルホキシド（DMSO）、グリセリンのエステル（クエン酸モノグリセリル、クエン酸ジグリセリルまたはクエン酸トリグリセリル、あるいは酒石酸モノグリセリル、酒石酸ジグリセリルまたは酒石酸トリグリセリル）、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来のPEGエステル、グリセリルモノステアラート、グリセリドエステル（モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドなど）、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、PEGヒドロキシオレアートおよびPEGヒドロキシステアラートなどの脂肪酸由来のPEGエステル、N-メチルピロリジノン、プルロニック60、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル（ポリ(エトキシル化)30〜60ソルビトールポリ(オレアート)2〜4、ポリ(オキシエチレン)15〜20モノオレアートなど、ポリ(オキシエチレン)15〜20モノ12-ヒドロキシステアラート、およびポリ(オキシエチレン)15〜20モノレシノレアート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、およびICI Americas社（Wilmington、DE）から得られるPolysorbate（登録商標）20、40、60または80など）、ポリビニルピロリドン、ポリオキシル40水素化ひまし油およびポリオキシエチル化ひまし油（例えば、Cremophor（登録商標）EL溶液またはCremophor（登録商標）RH40溶液）などのアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル、
サッカリド脂肪酸エステル（すなわち、単糖（例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびキシルロースなどのペントース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボースなどのヘキソース、ならびにトリオース、テトロース、ヘプトースおよびオクトース）または二糖（例えば、スクロース、マルトース、ラクトースおよびトレハロース）またはオリゴ糖またはこれらの混合物とC4〜C22脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸などの飽和脂肪酸、ならびにパルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノレン酸などの不飽和脂肪酸）との縮合生成物）、またはステロイドエステル）；2個〜30個の炭素原子を有するアルキルエーテル、アリールエーテルまたは環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；3個〜30個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；4個〜30個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素または環状脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン類、ヘキサン、n-デカン、n-ドデカン、n-ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、またはテトラメチレンスルホキシド）；
鉱物起源、植物起源、動物起源または合成起源のオイル（例えば、鉱油、例えば脂肪族炭化水素またはワックス型炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族系および芳香族系の混合炭化水素、および精製パラフィン油、植物油（亜麻仁油、きり油、紅花油、ダイズ油、ひまし油、綿実油、ラッカセイ油、ナタネ油、ココナッツ油、パーム油、オリーブ油、コーン油、トウモロコシ胚芽油、ゴマ油、杏仁油およびピーナツ油など）およびグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドなど）、動物油（魚油、海産油、マッコウ鯨油、タラ肝油、ハリバ油、スクアレン油、スクアラン油およびサメ肝油）、オレイック（oleic）油、およびポリオキシエチル化ひまし油）；1個〜30個の炭素原子および必要に応じて1個以上のハロゲン置換基を有するハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；ω-3多不飽和脂肪酸（例えば、α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸）；12-ヒドロキシステアリン酸およびポリエチレングリコールのポリグリコールエステル（BASF社（Ludwigshafen、ドイツ）から得られるSolutol（登録商標）HS-15）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビタンモノオレアート。
他の薬学的に許容しうる溶媒は当業者にはよく知られており、The Chemotherapy Source Book（Williams & Wilkens Publishing）、The Handbook of Pharmaceutical Excipients（American Pharmaceutical Association（Washington, D.C.）およびThe Pharmaceutical Society of Great Britain（London、英国）、1968年）、Modern Pharnmceutics（G. Banker他編、第3版）（Maecel Dekker, Inc.、New York、New York、1995年）、The Pharmacological Basis of Therapeutics（Goodman & Gilman、McGraw Hill Publishing）、Pharmaceutical Dosage Forms（H. Lieberman他編）（Maecel Dekker, Inc.、New York、New York、1980年）、Remington's Pharmaceutical Sciences（A. Gennaro編、第19版）（Mack Publishing、Easton、PA、1995年）、The United States Pharmacopeia 24、The National Formulary 19（National Publishing、Philadelphia、PA、2000年）、A.J. Spiegel他、Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES、第52巻、第10号、917頁〜927頁（1963）において明らかにされている。
好適な溶媒には、タキサンを安定化させることが知られている溶媒が含まれ、トリグリセリドが多いオイル（例えば、紅花油、ダイズ油またはそれらの混合物）、およびアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル（ポリオキシル40水素化ひまし油およびポリオキシエチル化ひまし油（例えば、Cremophor（登録商標）EL溶液またはCremophor（登録商標）RH40溶液）など）などが含まれる。市販のトリグリセリドが多いオイルには、Intralipid（登録商標）乳化ダイズ油（Kabi-Pharmacia Inc.、Stockholm、スェーデン）、Nutralipid（登録商標）エマルジョン（McGaw、Irvine、California）、Liposyn（登録商標）II 20％エマルジョン（1mlの溶液あたり、100mgの紅花油、100mgのダイズ油、12mgの卵ホスファチドおよび25mgのグリセリンを含有する20％の脂肪エマルジョン溶液；Abbott Laboratories、Chicago、Illinois）、Liposyn（登録商標）III 2％エマルジョン（1mlの溶液あたり、100mgの紅花油、100mgのダイズ油、12mgの卵ホスファチドおよび25mgのグリセリンを含有する2％の脂肪エマルジョン溶液；Abbott Laboratories、Chicago、Illinois）、ドコサヘキサエノイル基を総脂肪酸含有量に基づいて25重量％〜100重量％のレベルで含有する天然または合成のグリセロール誘導体（Dhasco（登録商標）（Martek Biosciences Corp.（Columbia、MD）から得られる）、DHA Maguro（登録商標）（Daito Enterprises（Los Angeles、CA）から得られる）、Soyacal（登録商標）およびTravemulsion（登録商標）が含まれる。エタノールは、タキサンを溶解して、溶液およびエマルジョンなどを調製する際に使用する好ましい溶媒である。
さらなる補助成分を、製薬分野でよく知られている様々な目的で本発明の組成物に含ませることができる。このような成分の多くは、タキサンの投与部位での保持を向上する性質、組成物の安定性を保護する性質、pHを制御する性質、タキサンの医薬製剤への加工を容易にする性質などをもたらしうる。好ましくは、これらの成分はそれぞれが、個々に、組成物全体の約15重量％未満で存在し、より好ましくは約5重量％未満であり、最も好ましくは組成物全体の約0.5重量％未満である。充填剤または希釈剤などのいくつかの成分は、製剤分野ではよく知られているように組成物全体の90重量％までを構成することができる。
そのような添加剤には、タキサンの再沈殿を防止するための凍結防止剤、表面活性剤、湿潤化剤または乳化剤（例えば、レシチン、ポリソルベート-80、Tween（登録商標）80、プルロニック60、ポリオキシエチレンステアラート、およびポリエトキシル化ひまし油）、保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル）、微生物防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール、m-クレゾール、クロロブタノール、ソルビン酸、チメロサールおよびパラベン）、pH調節剤または緩衝化剤（例えば、酸、塩基、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノステアラート）、浸透圧調節剤（例えば、グリセリン）、増粘剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、グアーゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トリステアリン、セチルワックスエステル、ポリエチレングリコール）、着色剤、色素、流動補助剤、不揮発性シリコーン（例えば、シクロメチコーン）、クレイ（例えば、ベントナイト）、付着剤、増量剤、風味剤、甘味剤、吸着剤、充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖、セルロースあるいはリン酸カルシウム）、
希釈剤（例えば、水、生理食塩水、電解質溶液）、結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンなどのデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、糖、ポリマー、アラビアゴム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシルメチルデンプンなどのデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどのその塩、あるいはポリエチレングリコール）、コーティング剤（例えば、アラビアゴムを含む濃縮糖溶液、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタン）、および酸化防止剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、デキストロース、フェノール類、およびチオフェノール類）が含まれる。
上記経路による投薬形態の投与は、例えば、患者の生理学的状態、投与目的が治療的または予防的であるかどうか、および医師に知られ、そして医師によって評価される他の要因に依存して連続的または間断的であり得る。
本発明の医薬組成物を投与するための投薬量および投薬計画は、癌処置において通常の技術を有する者であれば容易に決定し得る。タキサンの投薬量は、被投与体の年齢、性別、健康状態および体重、併用される処置の種類（併用される場合）、処置頻度、ならびに所望する効果の性質に依存しうると理解される。どのような投与様式の場合でも、送達されるタキサンの実際の量、そして本明細書中に記載される好都合な効果を達成するために必要な投薬スケジュールは、部分的には、タキサンのバイオアベイラビリティー、処置する障害、所望の処置用量、および当業者に明かな他の要因のような要因にも依存しうる。動物（特にヒト）に投与する用量は、本発明の範囲において、妥当な期間にわたって動物において所望する治療的応答が達成されるのに十分でなければならない。好ましくは、タキサンの有効量は、経口的または別の経路で投与されたとしても、そのような経路で投与されたときに所望する治療的応答を生じさせうる任意の量である。
好ましくは、経口投与する組成物は、1つまたはそれ以上の経口製剤における単回用量が、患者体表面積1m2あたり少なくとも20mgのタキサンを含有するように、あるいは患者体表面積1m2あたり少なくとも50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgのタキサンを含有するように調製する。この場合、ヒトの平均体表面積は1.8m2である。好ましくは、経口投与する組成物の単回用量は、患者体表面積1m2あたり約20mg〜約600mgのタキサンを含有し、より好ましくは約25mg/m2〜約400mg/m2、さらにより好ましくは約40mg/m2〜約300mg/m2、そしてさらにより好ましくは約50mg/m2〜約200mg/m2のタキサンを含有する。好ましくは、非経口投与する組成物は、単回用量が、患者体表面積1m2あたり少なくとも20mgのタキサンを含有するように、あるいは患者体表面積1m2あたり少なくとも40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgのタキサンを含有するように調製する。好ましくは、1つまたはそれ以上の非経口製剤における単回用量は、患者体表面積1m2あたり約20mg〜約500mgのタキサンを含有し、より好ましくは約40mg/m2〜約400mg/m2、さらにより好ましくは約60mg/m2〜約350mg/m2のタキサンを含有する。しかし、投薬量は、所望する治療的効果を達成するために必要に応じて調節し得る投薬スケジュールに依存して変化し得る。本明細書中に記載する有効用量範囲は、本発明を限定するものではなく、好ましい用量範囲を表していることに留意しなければならない。最も好ましい投薬量は、被投与体毎に調節し得、そして過度な実験を行うことなく当業者が決定しうる。
液体の医薬組成物におけるタキサンの濃度は、好ましくは組成物1mlあたり約0.01mg〜約10mgの間であり、より好ましくは約0.1mg/ml〜約7mg/mlの間であり、さらにより好ましくは約0.5mg/ml〜約5mg/mlの間であり、最も好ましくは約1.5mg/ml〜約4mg/mlの間である。タキサンは低い濃度で溶液に最も溶解し得るために、比較的低い濃度が一般には好ましい。経口投与用の固体医薬組成物におけるタキサンの濃度は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは約5重量％〜約50重量％の間であり、より好ましくは約8重量％〜約40重量％の間であり、最も好ましくは約10重量％〜約30重量％の間である。
1つの実施形態において、経口投与用の溶液剤を調製するために、タキサンを溶解し得る任意の薬学的に許容しうる溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）にタキサンを溶解して、溶液とする。Cremophor（登録商標）EL溶液などの溶液である担体の適量を攪拌下に溶液に加え、患者に経口投与する薬学的に許容しうる溶液とする。所望する場合、経口用製剤においてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさせることが知られているエタノールを最少量で含むように、あるいはエタノールを含まないように、そのような溶液を調製しうる。
別の実施形態において、経口投与用の粉末剤または錠剤を調製するために、タキサンを溶解し得る任意の薬学的に許容しうる溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）にタキサンを溶解して、溶液とする。この溶媒は場合により、溶液を減圧下に乾燥する際に蒸発しうるものでありうる。Cremophor（登録商標）EL溶液などのさらなる担体を乾燥前の溶液に加えることができる。得られた溶液を減圧下に乾燥して、ガラス状物とする。その後、ガラス状物を結合剤と混合し、粉末剤とする。この粉末剤を、患者に経口投与する錠剤を形成するために、充填剤または他の従来の錠剤化剤と混合し、加工しうる。粉末剤に上記のような任意の液体担体を加えて、経口投与用の溶液、エマルジョン、懸濁剤などを調製してもよい。
非経口投与されるエマルジョン剤を調製するために、タキサンを溶解し得る任意の薬学的に許容しうる溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）にタキサンを溶解して、溶液としうる。Liposyn（登録商標）IIエマルジョンまたはLiposyn（登録商標）IIIエマルジョンなどのエマルジョンである担体の適量を攪拌下に溶液に加えて、患者に非経口投与するための薬学的に許容しうるエマルジョンとする。所望する場合、非経口用製剤においてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさせることが知られているエタノールまたはCermophor（登録商標）溶液を最少量で含むように、あるいはそれを含まないように、そのようなエマルジョンを調製しうる。
非経口投与用の溶液剤を調製するために、タキサンを溶解し得る任意の薬学的に許容しうる溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）にタキサンを溶解して、溶液とする。Cremophor（登録商標）溶液などの溶液である担体の適量を攪拌下に溶液に加えて、患者に非経口投与するための薬学的に許容しうる溶液とする。所望する場合、非経口用製剤においてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさせることが知られているエタノールまたはCremophor（登録商標）溶液を最少量で含むように、あるいはそれを含まないように、そのような溶液を調製しうる。
所望する場合、経口投与または非経口投与用の上記エマルジョン剤または溶液剤は、この分野で知られているように、濃縮された形態で、IVバッグ、バイアルまたは他の従来の溶液に入れることができ、そして使用前に許容しうるタキサン濃度が得られるように、生理食塩水などの任意の薬学的に許容しうる液体で希釈することができる。
式1で示されるタキサンは、（Holtonの米国特許第5,466,834号にさらに詳しく記載されているように）β-ラクタムを、タキサン四環核およびC(13)金属オキシド置換基を有するアルコキシドで処理して、C(13)にβ-アミドエステル置換基を有する化合物を形成し、その後、ヒドロキシ保護基を除去することによって得ることができる。このβ-ラクタムは式(3)で示される：
式中、P2はヒドロキシ保護基であり、X3はフリルであり、X5はt-ブトキシカルボニルである。
また、アルコキシドは式(4)で示される：
式中、Mは金属またはアンモニウムであり、P10はヒドロキシ保護基であり、R７は前記に定義されている通りである。
アルコキシド(4)は、10-デアセチルバッカチンIII(またはその誘導体)から、C(10)ヒドロキシル基の選択的保護、C(7)ヒドロキシ基のエステル化、そして金属アミドでの処理によって合成しうる。本発明の1つの実施形態においては、シリル化剤として例えばシリルアシドまたはビスシリルアミドを用いて、シリル基によって、10-デアセチルバッカチンIIIのC(10)ヒドロキシル基を選択的に保護する。好ましいシリル化剤は、トリ(ヒドロカルビル)シリル-トリフルオロメチルアセトアミドおよびビストリ(ヒドロカルビル)-シリルトリフルオロメチルアセトアミド(ここで、ヒドロカルビル部分は置換または不置換のアルキルまたはアリールである)、例えばN,O-ビス-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、N,O-ビス-(トリエチルシリル)トリフルオロアセトアミド、N-メチル-N-トリエチルシリルトリフルオロアセトアミド、およびN,O-ビス(t-ブチルジメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを包含する。シリル化剤は、単独で、または触媒量の塩基(例えばアルカリ金属塩基)と組み合わせて使用しうる。通例、アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド触媒が好ましく、リチウムヘキサメチルジシラジドが特に好ましい。選択的シリル化反応用の溶媒は、好ましくはエーテル型溶媒、例えばテトラヒドロフランである。しかし、その代わりに他の溶媒、例えばエーテルまたはジメトキシエタンを使用してもよい。C(10)選択的シリル化を行う温度は、狭い範囲に限定的ではない。しかし通例、0℃またはそれ以上の温度で行う。
C(10)保護タキサンのC(7)ヒドロキシル基の選択的エステル化は、通常用いられる様々なアシル化剤のいずれかを使用して行いうる。そのようなアシル化剤は、置換および不置換のカルボン酸およびカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸のハロゲン化物、無水物、ジカーボネート、イソシアネート並びにハロホルメートを包含するが、それらに限定されない。1つの実施形態においては、例えば、10-保護-10-デアセチルバッカチンIIIのC(7)ヒドロキシル基を、2-ベンジルオキシプロピオン酸で選択的にアシル化して、7-(2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-保護-10-デアセチルバッカチンIIIとし、これをHFまたは他の適当な酸で処理して7-(2-ヒドロキシプロピオニル)-10-保護-10-デアセチルバッカチンIIIを得る。通常、C(10)保護タキサンのC(7)ヒドロキシル基のアシル化は、7,10-ジヒドロキシタキサン(例えば10-DAB)のC(7)アシル化よりも効率的かつ選択的である。換言すれば、C(10)ヒドロキシル基を保護すると、残るC(7)、C(13)およびC(1)のヒドロキシル基の反応性に明らかな差が生じる。このようなアシル化反応は場合により、アミン塩基の存在下または不存在下に行いうる。
合成が完了したら、式1で示されるタキサンを、当分野で知られた再結晶方法によって分離しうる。
合成が完了したら、式1で示されるタキサンを、当分野で知られた再結晶方法によって分離しうる。
β-ラクタムの出発物質の合成方法および分割方法は一般によく知られている。例えば、β-ラクタムは、Holtonの米国特許第5,430,160号に記載されているようにして合成することができ、β-ラクタムの得られたエナンチオマー混合物は、例えば、Patelの米国特許第5,879,929号、Patelの米国特許第5,567,614号に記載されているようなリパーゼまたは酵素、あるいは例えば、PCT特許出願第00/41204号に記載されているような肝臓ホモジネートを使用する立体選択的な加水分解によって分割することができる。β-ラクタムがC(4)位においてフリル置換されている本発明の実施形態において、β-ラクタムは、下記の反応スキームに例示されているようにして合成することができる。
式中、Acはアセチルであり、NEt3はトリエチルアミンであり、CANは硝酸セリウムアンモニウムであり、p-TsOHはp-トルエンスルホン酸である。ウシ肝臓による分割は、例えば、β-ラクタムのエナンチオマー混合物をウシ肝臓懸濁物（例えば、20gの凍結ウシ肝臓をブレンダーに加え、次いでpH8の緩衝液を加え、1Lの総容量にすることによって調製）と一緒にすることによって行うことができる。
定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用されている用語「アシルオキシ」は、酸素結合（-O-）を介して結合した前記のようなアシル基、例えば、RC(O)O-を表す。この場合、Rは、用語「アシル」に関連して定義される通りである。
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用されている用語「アシルオキシ」は、酸素結合（-O-）を介して結合した前記のようなアシル基、例えば、RC(O)O-を表す。この場合、Rは、用語「アシル」に関連して定義される通りである。
本明細書中で使用されている用語「ヒドロキシル保護基」および「ヒドロキシ保護基」は、保護が用いられる反応に続いて、分子の残部を乱すことなく除くことができる、遊離ヒドロキシル基（「保護ヒドロキシル」）を保護し得る基を表す。ヒドロキシル基の様々な保護基およびその合成が“Protective Groups in Organic Synthesis”（T.W. Greene、John Wiley and Sons、1981）またはFieser & Fieserに記載されている。例示的なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニルおよび2,2,2-トリクロロエトキシルメチルが含まれる。
本明細書中で使用される場合、「Ac」はアセチルを意味する；「Bz」はベンゾイルを意味する；「t-Bu」はt-ブチルを意味する；「R」は、別途定義されない場合には低級アルキルを意味する；「Py」はピリジンまたはピリジルを意味する；「TMS」はトリメチルシリルを意味する；「10-DAB」は10-デスアセチルバッカチンIIIを意味する；「THF」はテトラヒドロフランを意味する；「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジンを意味する；「LHMDS」はリチウムヘキサメチルジシラザニドを意味する；「CBZ」はベンジルオキシカルボニルを意味する；「MOP」はメトキシフェニルを意味する；「TESCl」はトリエチルシリルクロリドを意味する。
下記の実施例は本発明を例示する。
下記の実施例は本発明を例示する。
7-((S)-(-)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルの合成
10-TMS-10-DAB
THF（650ml）中の10-DAB（25g、0.0459モル）の溶液に、N,O-ビストリメチルシリル-トリフルオロメチルアセトアミド（9.75ml、0.0367モル）を室温で加えた。溶液を-10℃に冷却し、THF中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液（2ml）を加えた。15分後、溶液をメタノール（2ml）で反応停止し、10分間撹拌した。溶液を酢酸（2ミリモル）で処理し、酢酸エチル（500ml）で希釈し、室温に昇温させ、シリカゲルの2インチパッド（50g）で濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体31.5gを得た。高温のアセトニトリルから再結晶して、標記生成物26.3g（93％）を得た。融点189〜191℃；[α]Hg -70°（CHCl3, c=0.55）。
THF（650ml）中の10-DAB（25g、0.0459モル）の溶液に、N,O-ビストリメチルシリル-トリフルオロメチルアセトアミド（9.75ml、0.0367モル）を室温で加えた。溶液を-10℃に冷却し、THF中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液（2ml）を加えた。15分後、溶液をメタノール（2ml）で反応停止し、10分間撹拌した。溶液を酢酸（2ミリモル）で処理し、酢酸エチル（500ml）で希釈し、室温に昇温させ、シリカゲルの2インチパッド（50g）で濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体31.5gを得た。高温のアセトニトリルから再結晶して、標記生成物26.3g（93％）を得た。融点189〜191℃；[α]Hg -70°（CHCl3, c=0.55）。
7-CBZ-10-TMS-10-DAB
250ml丸底フラスコ内の無水ジクロロメタン（81.1ml）中の10-トリメチルシリル-10-デアセチルバッカチンIII（10g、16.2ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気中、22℃で、4-ジメチルアミノピリジン（4.16g、34.0ミリモル）を加えた。次いで、無水トルエン（71.1ml）中のベンジルクロロホルメート（4.05ml、28.4ミリモル）の溶液を、22時間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物にメタノール（1ml）を加えて反応を停止した。酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物12.3gを得、これを、50/50 酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲル（20g）でのプラグ濾過によって精製した。濾液を蒸発させて生成物12.17gを得、これを酢酸エチル（1.2ml/g）およびヘキサンを1:2で用いて再結晶して、7-ベンジルカーボネート-10-トリメチルシリル-10-デアセチルバッカチンIII（12.16g、99％）を得た。融点198〜200℃。
250ml丸底フラスコ内の無水ジクロロメタン（81.1ml）中の10-トリメチルシリル-10-デアセチルバッカチンIII（10g、16.2ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気中、22℃で、4-ジメチルアミノピリジン（4.16g、34.0ミリモル）を加えた。次いで、無水トルエン（71.1ml）中のベンジルクロロホルメート（4.05ml、28.4ミリモル）の溶液を、22時間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物にメタノール（1ml）を加えて反応を停止した。酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物12.3gを得、これを、50/50 酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲル（20g）でのプラグ濾過によって精製した。濾液を蒸発させて生成物12.17gを得、これを酢酸エチル（1.2ml/g）およびヘキサンを1:2で用いて再結晶して、7-ベンジルカーボネート-10-トリメチルシリル-10-デアセチルバッカチンIII（12.16g、99％）を得た。融点198〜200℃。
7-CBZ-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル
THF（75ml）中の7-CBZ-10-TMS-10-DAB（11.2g、14.9ミリモル）の溶液に、Irelandis: JOC, 1991, Vol 56, Iss 14, pp 4566-4568の方法に従って1.0M滴定したLHMDS（リチウムヘキサメチルジシラジド）のTHF溶液（16.5ml、16.5ミリモル）を-45℃で5分間にわたって滴下した。-45℃で1時間後、THF（30ml）中のラセミシス-N-t-ブトキシカルボニル-4-（2-フリル）-3-（2-メトキシ-2-プロピルオキシ）-アゼチジン-2-オン（12.1g、37.2ミリモル）の溶液を、5分間にわたって反応混合物に加えた。-27℃で1.5時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（40ml）を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチル（300ml）で希釈し、分液漏斗に移し、相を分離した。水相を酢酸エチル（100ml×2）で抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、泡状物25.6gを得た。ヘキサン（120ml）を加え、トリチュレートして、白色固体（15.2g、95％）を濾取した。この固体を、還流酢酸エチル（40ml）に溶解した。溶液にヘキサン（120ml）を撹拌しながら10分間にわたってゆっくりと加えた。14時間撹拌を続けた。濾過し、20％酢酸エチル／ヘキサン（20ml）で洗って、標記化合物を白色固体として得た（13.6g、収率84.8％）。融点135〜138℃。
THF（75ml）中の7-CBZ-10-TMS-10-DAB（11.2g、14.9ミリモル）の溶液に、Irelandis: JOC, 1991, Vol 56, Iss 14, pp 4566-4568の方法に従って1.0M滴定したLHMDS（リチウムヘキサメチルジシラジド）のTHF溶液（16.5ml、16.5ミリモル）を-45℃で5分間にわたって滴下した。-45℃で1時間後、THF（30ml）中のラセミシス-N-t-ブトキシカルボニル-4-（2-フリル）-3-（2-メトキシ-2-プロピルオキシ）-アゼチジン-2-オン（12.1g、37.2ミリモル）の溶液を、5分間にわたって反応混合物に加えた。-27℃で1.5時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（40ml）を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチル（300ml）で希釈し、分液漏斗に移し、相を分離した。水相を酢酸エチル（100ml×2）で抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、泡状物25.6gを得た。ヘキサン（120ml）を加え、トリチュレートして、白色固体（15.2g、95％）を濾取した。この固体を、還流酢酸エチル（40ml）に溶解した。溶液にヘキサン（120ml）を撹拌しながら10分間にわたってゆっくりと加えた。14時間撹拌を続けた。濾過し、20％酢酸エチル／ヘキサン（20ml）で洗って、標記化合物を白色固体として得た（13.6g、収率84.8％）。融点135〜138℃。
10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル
酢酸エチル（250ml）中の7-CBZ-10-TMS-2'-MOP-3'-（2-フリル）-ドセタキセル（13.6g）およびピリジン（2ml）の溶液に、10％Pd/C（2g）を加えた。混合物を、水素雰囲気中、周囲温度で1.5時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルを用いてセライト／シリカゲルの3インチパッドで濾過し、濃縮して、標記生成物を白色固体として得た（11.85g、99％）。融点115〜117℃。
酢酸エチル（250ml）中の7-CBZ-10-TMS-2'-MOP-3'-（2-フリル）-ドセタキセル（13.6g）およびピリジン（2ml）の溶液に、10％Pd/C（2g）を加えた。混合物を、水素雰囲気中、周囲温度で1.5時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルを用いてセライト／シリカゲルの3インチパッドで濾過し、濃縮して、標記生成物を白色固体として得た（11.85g、99％）。融点115〜117℃。
7-((S)-(-)-2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル
ピリジン（7.5ml）中の、10-TMS-2'-MOP-3'-（2-フリル）-ドセタキセル（1.41g、1.49ミリモル）、（S)-(-)-2-ベンジルオキシプロピオン酸（0.65g、3.6ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン（189mg、1.55ミリモル）の溶液に、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（115mg、0.6ミリモル）を加えた。混合物を室温で14時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml×2）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.85gを得、それを次の工程にそのまま使用した。
ピリジン（7.5ml）中の、10-TMS-2'-MOP-3'-（2-フリル）-ドセタキセル（1.41g、1.49ミリモル）、（S)-(-)-2-ベンジルオキシプロピオン酸（0.65g、3.6ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン（189mg、1.55ミリモル）の溶液に、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（115mg、0.6ミリモル）を加えた。混合物を室温で14時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml×2）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.85gを得、それを次の工程にそのまま使用した。
7-((S)-(-)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセル
アセトニトリル（20ml）およびピリジン（10ml）中の7-((S)-(-)-2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル（1.85g）の溶液に、48％HF水溶液（10ml）を0℃で滴下した。溶液を室温で6時間撹拌し、酢酸エチル（150ml）で希釈し、水（70ml×2）で洗い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.45gを得た。
アセトニトリル（20ml）およびピリジン（10ml）中の7-((S)-(-)-2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル（1.85g）の溶液に、48％HF水溶液（10ml）を0℃で滴下した。溶液を室温で6時間撹拌し、酢酸エチル（150ml）で希釈し、水（70ml×2）で洗い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.45gを得た。
2-プロパノール（100ml）中の上記ゴム状物の溶液に、20％水酸化パラジウム（1g）を加えた。混合物を水素雰囲気中、室温で4.5時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.1gを得た。カラムクロマトグラフィー（50％および63％酢酸エチル／ヘキサン）により、標記化合物650mgを得、これを高温のCH2Cl2／ヘキサン（4/1）から再結晶して、式（13）で示される純粋な物質450mgを得た。融点174〜176℃。元素分析：C44H55NO17・1/2 H2Oとして、理論値 C 60.13、H 6.42; 実測値 C 60.14、H 6.44。
7-((R)-(+)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルの合成
S-(-)-2-ベンジルオキシプロピオン酸の代わりにR-(+)-2-ベンジルオキシプロピオン酸を用いて、実施例1の手順を繰り返した。
7-((R)-(+)-2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル
無水ジクロロメタン（7.5ml）中の、10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル（1.175g、1.25ミリモル）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（226mg、1.85ミリモル）を加えた。均質な溶液が生成したら、(R)-(+)-2-ベンジルオキシプロピオン酸（0.42g、1.85ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（0.644g、3.125ミリモル）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml×2）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの2インチパッドで濾過し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.57gを得、それを次の工程にそのまま使用した。
無水ジクロロメタン（7.5ml）中の、10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル（1.175g、1.25ミリモル）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（226mg、1.85ミリモル）を加えた。均質な溶液が生成したら、(R)-(+)-2-ベンジルオキシプロピオン酸（0.42g、1.85ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（0.644g、3.125ミリモル）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml×2）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの2インチパッドで濾過し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.57gを得、それを次の工程にそのまま使用した。
7-((R)-(+)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセル
アセトニトリル（5ml）およびピリジン（5ml）中の7-((R)-(+)-2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル（1.57g）の溶液に、48％HF水溶液（2.5ml）を0℃で滴下した。溶液を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（50ml×2）で洗い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.35gを得た。
アセトニトリル（5ml）およびピリジン（5ml）中の7-((R)-(+)-2-ベンジルオキシプロピオニル)-10-TMS-2'-MOP-3'-(2-フリル)-ドセタキセル（1.57g）の溶液に、48％HF水溶液（2.5ml）を0℃で滴下した。溶液を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（50ml×2）で洗い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.35gを得た。
酢酸エチル（20ml）中の上記ゴム状物の溶液に、10％Pd/C（81mg）を加えた。混合物を水素雰囲気中、室温で30分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、減圧下に濃縮して、ゴム状物1.09gを得た。カラムクロマトグラフィー（40/60/1 酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）により、S異性体を10％含有する標記化合物905mgを得た。
ピリジン（8ml）中の上記合成した化合物（R/S=10）の溶液に、TESCl（0.086ml、0.51ミリモル）を-10℃で滴下した。溶液を-10℃で1時間撹拌し、酢酸エチル（80ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ゴム状物870mgを得た。カラムクロマトグラフィー（65/35 酢酸エチル／ヘキサン）により、S異性体を5％含有する式（14）で示される標記化合物370mgを得た。融点161〜163℃。
細胞コロニー形成アッセイによって測定したインビトロ細胞毒性
400個の細胞（HCT116）を、2.7mLの培地（10％ウシ胎児血清および100単位／mLのペニシリンおよび100g/mLのストレプトマイシンを含有する改変マッコイ5a培地）を含有する60mmのペトリ皿に置床した。細胞をペトリ皿の底へ付着させるため、CO2インキュベーターにおいて37℃で5時間インキュベートした。実施例1の化合物を最終濃度の10倍で培地中に新しく調製し、その後、この原液の0.3mLを皿の2.7mLの培地に加えた。その後、細胞を薬物とともに37℃で72時間インキュベートした。インキュベーションが終了したとき、薬物含有培地をデカントし、皿を4mLのハンクス平衡塩溶液（HBSS）により洗浄し、5mLの新鮮な培地を加え、コロニー形成のために皿をインキュベーターに戻した。細胞コロニーを、7日間のインキュベーションの後、コロニーカウンターを使用して計数した。細胞生存を計算し、IC50値（コロニー形成の50％阻害をもたらす薬物濃度）をそれぞれの試験化合物について求めた。
400個の細胞（HCT116）を、2.7mLの培地（10％ウシ胎児血清および100単位／mLのペニシリンおよび100g/mLのストレプトマイシンを含有する改変マッコイ5a培地）を含有する60mmのペトリ皿に置床した。細胞をペトリ皿の底へ付着させるため、CO2インキュベーターにおいて37℃で5時間インキュベートした。実施例1の化合物を最終濃度の10倍で培地中に新しく調製し、その後、この原液の0.3mLを皿の2.7mLの培地に加えた。その後、細胞を薬物とともに37℃で72時間インキュベートした。インキュベーションが終了したとき、薬物含有培地をデカントし、皿を4mLのハンクス平衡塩溶液（HBSS）により洗浄し、5mLの新鮮な培地を加え、コロニー形成のために皿をインキュベーターに戻した。細胞コロニーを、7日間のインキュベーションの後、コロニーカウンターを使用して計数した。細胞生存を計算し、IC50値（コロニー形成の50％阻害をもたらす薬物濃度）をそれぞれの試験化合物について求めた。
VM46結腸細胞系を使用して、同じ試験を行った。
また、実施例2の化合物を用いて、上記アッセイを行った。このアッセイの結果を、パクリタキセルおよびドセタキセルのデータと比較して次表に示す。
また、実施例2の化合物を用いて、上記アッセイを行った。このアッセイの結果を、パクリタキセルおよびドセタキセルのデータと比較して次表に示す。
本発明の要素またはその好ましい実施形態を記載するとき、冠詞の「ある」、「1つの」、「その」、「そのような」、「前記」、「該」および「本発明の」は、1つまたはそれ以上の要素の存在を意味する。「含む」、「から成る」、「包含する」、「有する」および「持つ」なる用語は、それに係る要素を含んで、それ以外にも要素が存在しうることを意味する。
上記説明により、本発明の複数の課題が解決され、他の有利な結果が得られることが理解されるであろう。
本発明の範囲を外れることなく、前記の生成物および方法に様々な変更が可能であるから、上記説明に含まれ、添付図面に示される事項はすべて、説明のためのものであって、制限的な意味は持たないと解釈すべきである。
本発明の範囲を外れることなく、前記の生成物および方法に様々な変更が可能であるから、上記説明に含まれ、添付図面に示される事項はすべて、説明のためのものであって、制限的な意味は持たないと解釈すべきである。
Claims (17)
- 式：
X3はフリルであり；
X5はt-ブトキシカルボニルであり；
Bzはベンゾイルであり；
Acはアセチルである。］
で示される単離されたタキサンから成る組成物。 - X3が2-フリルである請求項１に記載の組成物。
- 7-((S)-(-)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルおよび7-((R)-(+)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルのジアステレオマー混合物から成る請求項２に記載の組成物。
- 混合物が、7-((S)-(-)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルおよび7-((R)-(+)-2-ヒドロキシオキシプロピオニル)-2-フリル-ドセタキセルのラセミ混合物である請求項３に記載のタキサン。
- 混合物中のジアステレオマーのモル比が少なくとも５：１である請求項３に記載のタキサン。
- 混合物中のジアステレオマーのモル比が少なくとも１０：１である請求項３に記載のタキサン。
- 混合物中のジアステレオマーのモル比が少なくとも２０：１である請求項３に記載のタキサン。
- タキサンが結晶形態である請求項１に記載のタキサン。
- タキサンを溶液から結晶化することを含んで成る、請求項１に記載の組成物の製造方法。
- 請求項１に記載の組成物および少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
- 液体形態である請求項１０に記載の医薬組成物。
- 固体である請求項１０に記載の医薬組成物。
- 投与単位形態である請求項１０に記載の医薬組成物。
- 請求項１に記載の組成物を、薬学的に許容しうる非水性溶媒と混合することを含んで成る、医薬の製造方法。
- 請求項１３に記載の医薬組成物を処置有効量で投与することを含んで成る、哺乳動物の腫瘍増殖を抑制する方法。
- 医薬組成物を経口投与する請求項１５に記載の方法。
- 医薬組成物を非経口投与する請求項１５に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55071204P | 2004-03-05 | 2004-03-05 | |
| PCT/US2005/007100 WO2005087222A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-03-04 | C7 lactyloxy-substituted taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007527432A true JP2007527432A (ja) | 2007-09-27 |
Family
ID=34975310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007502013A Withdrawn JP2007527432A (ja) | 2004-03-05 | 2005-03-04 | Ｃ７ラクチルオキシ置換タキサン |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7160919B2 (ja) |
| EP (1) | EP1737444A4 (ja) |
| JP (1) | JP2007527432A (ja) |
| CN (1) | CN1960721A (ja) |
| AR (1) | AR048078A1 (ja) |
| GT (1) | GT200500041A (ja) |
| PA (1) | PA8625301A1 (ja) |
| PE (1) | PE20060014A1 (ja) |
| SV (1) | SV2006002036A (ja) |
| TW (1) | TW200540164A (ja) |
| WO (1) | WO2005087222A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
| KR102420468B1 (ko) | 2016-03-14 | 2022-07-13 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 올리고락트산 컨쥬게이트 및 향상된 항암 효능을 갖는 마이셀 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2679230B1 (fr) | 1991-07-16 | 1993-11-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| DE69333675T2 (de) | 1992-01-15 | 2006-02-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatische Verfahren zur Trennung von Enantiomerengemischen von Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen nützlich sind |
| US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| WO1993021173A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| US5248796A (en) | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| EP0626953A4 (en) | 1992-12-23 | 1995-05-03 | Bristol Myers Squibb Co | NEW SIDE CHAINS WEARING TAXANS AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS. |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| ES2242807T3 (es) * | 1993-03-22 | 2005-11-16 | Florida State University | Taxanos que tienen furilo o tienilo sustituido en la cadena lateral sustituida. |
| US5965739A (en) | 1993-06-11 | 1999-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL109926A (en) | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| FR2711369B1 (fr) | 1993-10-20 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5415869A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| TW354293B (en) | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| CA2231837A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| US5767297A (en) | 1997-02-05 | 1998-06-16 | Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. | Taxoid derivative and method of producing thereof |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IL126856A0 (en) | 1996-05-06 | 1999-09-22 | Univ Florida State | 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| JP4172726B2 (ja) | 1996-05-22 | 2008-10-29 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤 |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5912264A (en) | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US6136988A (en) | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
| US6146659A (en) | 1998-07-01 | 2000-11-14 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| AU6051500A (en) | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof |
| WO2001025223A1 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stabilization of taxane-containing dispersed systems |
| KR20010112393A (ko) * | 2000-02-02 | 2001-12-20 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 항종양제로서 ｃ７ 헤테로치환된 아세테이트 탁산 |
| WO2001057013A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxane formulations having improved solubility |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| IT1319168B1 (it) | 2000-03-17 | 2003-09-26 | Indena Spa | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
| CA2354486A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 ester substituted taxanes |
-
2005
- 2005-03-04 WO PCT/US2005/007100 patent/WO2005087222A1/en active Application Filing
- 2005-03-04 PE PE2005000247A patent/PE20060014A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-04 SV SV2005002036A patent/SV2006002036A/es unknown
- 2005-03-04 GT GT200500041A patent/GT200500041A/es unknown
- 2005-03-04 TW TW094106641A patent/TW200540164A/zh unknown
- 2005-03-04 PA PA20058625301A patent/PA8625301A1/es unknown
- 2005-03-04 AR ARP050100847A patent/AR048078A1/es unknown
- 2005-03-04 CN CNA2005800142232A patent/CN1960721A/zh active Pending
- 2005-03-04 EP EP05724610A patent/EP1737444A4/en not_active Withdrawn
- 2005-03-04 US US11/071,912 patent/US7160919B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-04 JP JP2007502013A patent/JP2007527432A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PA8625301A1 (es) | 2006-06-02 |
| SV2006002036A (es) | 2006-03-16 |
| GT200500041A (es) | 2005-10-24 |
| CN1960721A (zh) | 2007-05-09 |
| WO2005087222A1 (en) | 2005-09-22 |
| TW200540164A (en) | 2005-12-16 |
| EP1737444A4 (en) | 2008-05-21 |
| EP1737444A1 (en) | 2007-01-03 |
| US7160919B2 (en) | 2007-01-09 |
| US20050209311A1 (en) | 2005-09-22 |
| AR048078A1 (es) | 2006-03-29 |
| PE20060014A1 (es) | 2006-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100784161B1 (ko) | 항종양제로서 ｃ7 에스테르 치환된 탁산 | |
| JP2003521514A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ１０ヘテロ置換アセテートタキサン | |
| CZ20013498A3 (cs) | Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost | |
| KR20010111580A (ko) | 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물 | |
| RU2264400C2 (ru) | Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли | |
| JP2003522169A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ７ヘテロ置換アセテートタキサン | |
| JP2003055360A (ja) | Ｃ１０エステル置換タキサン | |
| JP2007527432A (ja) | Ｃ７ラクチルオキシ置換タキサン | |
| RU2265019C2 (ru) | Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования | |
| JP4879757B2 (ja) | Ｃ１０シクロペンチルエステル置換タキサン | |
| JP2003522173A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ１０カルバモイルオキシ置換タキサン | |
| JP2003522172A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ１０エステル置換タキサン | |
| JP2003522168A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ７カルバモイルオキシ置換タキサン | |
| JP2003055373A (ja) | Ｃ７エステル置換タキサン | |
| KR100819578B1 (ko) | Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산 | |
| JP2003055361A (ja) | Ｃ１０カーボネート置換タキサン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080303 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090227 |