KR100819578B1 - Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산 - Google Patents

Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산 Download PDF

Info

Publication number
KR100819578B1
KR100819578B1 KR1020010046554A KR20010046554A KR100819578B1 KR 100819578 B1 KR100819578 B1 KR 100819578B1 KR 1020010046554 A KR1020010046554 A KR 1020010046554A KR 20010046554 A KR20010046554 A KR 20010046554A KR 100819578 B1 KR100819578 B1 KR 100819578B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
ethyl
furyl
thienyl
propyl
Prior art date
Application number
KR1020010046554A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030012510A (ko
Inventor
로버트 에이. 홀튼
Original Assignee
플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 filed Critical 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크
Priority to KR1020010046554A priority Critical patent/KR100819578B1/ko
Publication of KR20030012510A publication Critical patent/KR20030012510A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100819578B1 publication Critical patent/KR100819578B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 C(7)에 에스테르 치환기, C(10)에 히드록시 치환기 및 소정 범위의 C(2), C(9), C(14) 및 측쇄 치환기를 갖는 탁산에 관한 것이다.
C7 에스테르 치환된 탁산, 탁솔, 박카틴 III.

Description

Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산{C7 Ester Substituted Taxanes}
본 발명은 항종양제로서의 예상치 못한 유용성을 지닌 신규 탁산에 관한 것이다.
박카틴(baccatin) Ⅲ 및 탁솔을 비롯한 테르펜의 탁산류 화합물은 생물학 및 화학 분야에서 상당한 관심의 대상이었다. 탁솔은 그 자체로 암에 대한 화학요법제로서 사용되며, 넓은 범위의 종양 억제 활성을 가지고 있다. 탁솔은 2'R, 3'S 배위를 가지고 있으며, 그 구조식은 하기와 같다:
Figure 112001019324958-pat00001
(식 중, Ac는 아세틸임)
콜린(Colin) 등은 미국 특허 제4,814,470호에서 특정 탁솔 유사체가 탁솔보다 상당히 높은 활성을 갖는다고 보고하였다. 이러한 유사체들 중의 하나인, 통상 도세탁셀(docetaxel)이라 불리우는 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112001019324958-pat00002
탁솔과 도세탁셀도 화학요법제로서 유용하긴 하지만, 다양한 양으로 투여되는 경우에 특정 유형의 암에 대해서는 효능이 제한적이고 환자에 대해 독성이 있는 등의 효과 면에서 한계가 있다. 따라서, 효능이 향상되고 독성이 감소된 또다른 화학요법제에 대한 요구가 남아있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 항종양제로서의 효능 및 독성 면에서 탁솔 및 도세탁셀에 필적하는 탁산을 제공하는 것이다. 대체적으로, 이들 탁산은 C-7 위치에 포르메이트, 아세테이트 및 헤테로치환된 아세테이트가 아닌 에스테르 치환체, C-10 위치에 히드록시 치환체, 그리고 소정 범위의 C-3' 치환체를 갖는다.
따라서, 간략히 설명하면, 본 발명은 탁산 화합물 그 자체, 탁산 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 그 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 특징 중 일부는 명백할 것이고, 일부는 본원의 하기에 지적될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 탁산은 화학식 1의 구조에 상응한다.
Figure 112001019324958-pat00003
상기 식에서,
R2는 아실옥시이고,
R7은 R7aCOO-이고, 여기서 R7a는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로(이 때, 상기 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌은 R7a를 치환체로 갖는 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자들을 함유함)이고,
R9는 케토, 히드록시 또는 아실옥시이고,
R10은 히드록시이고,
R14는 히드리도 또는 히드록시이고,
X3는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고,
X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고, 여기서 X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고,
Ac는 아세틸이며,
R7, R9 및 R10은 독립적으로 알파 또는 베타 입체이성질체 배위를 갖는다.
한 실시양태에서, R2는 에스테르(R2aC(O)O-), 카르바메이트(R2aR2b NC(O)O-), 카르보네이트(R2aOC(O)O-) 또는 티오카르바메이트(R2aSC(O)O-)이며, 여기서 R2a 및 R2b는 독립적으로, 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 에스테르(R2aC(O)O-)이며, 여기서 R2a는 아릴 또는 헤테로방향족 기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 에스테르(R2aC(O)O-)이며, 여기서 R2a는 치환 또는 비치환 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이다. 특히 바람직한 한 실시양태에서, R2는 벤조일옥시이다.
한 실시양태에서, R7은 R7aCOO-이며, 여기서 R7a는 (i) 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (ii) 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알케닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (iii) 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알키닐(직쇄 또는 분지쇄), (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기이다. 치환체는 히드로카르빌이거나, 또는 본 명세서의 여타 부분에 치환된 히드로카르빌에 대해 나타낸 헤테로원자 함유 치환체일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, R7a는 에틸; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 프로 필; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 부틸; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 펜틸; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 헥실; 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐; 이소부테닐; 푸릴; 또는 티에닐이다. 또다른 실시양태에서, R7a는 치환된 에틸, 치환된 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 치환된 프로페닐(직쇄 또는 분지쇄), 치환된 이소부테닐, 치환된 푸릴 또는 치환된 티에닐이며, 여기서 치환체(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아니다.
한 실시양태에서는 R9가 케토이지만, 다른 실시양태에서는 R9가 알파 또는 베타 입체이성질체 배위를 가질 수 있으며(베타 입체이성질체 배위가 바람직함), 예를 들면 α- 또는 β-히드록시 또는 α- 또는 β-아실옥시일 수 있다. 예를 들어, R9가 아실옥시일 때, 이는 에스테르(R9aC(O)O-), 카르바메이트(R9aR 9bNC(O)O-), 카르보네이트(R9aOC(O)O-) 또는 티오카르바메이트(R9aSC(O)O-)이며, 여기서 R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. R9가 에스테르 (R9aC(O)O-)인 경우, R9a는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기이다. 더욱 바람직하게는, R9가 에스테르(R9aC(O)O-)이며, 여기서 R9a는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 푸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 또는 치환 또는 비 치환 피리딜이다. 한 실시양태에서, R9는 (R9aC(O)O-)이며, 여기서 R9a는 메틸, 에틸, 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 부틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 펜틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 또는 헥실(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)이다. 또다른 실시양태에서, R9는 (R9aC(O)O-)이며, 여기서 R9a는 치환된 메틸, 치환된 에틸, 치환된 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 치환된 부틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 치환된 펜틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 또는 치환된 헥실(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)이며, 이 때 치환체(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아니다.
X3 치환체의 예에는 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알킬, 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알케닐, 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알키닐, 5 또는 6원 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기, 및 치환 또는 비치환 페닐이 포함된다. X3 치환체로 바람직한 예에는 치환 또는 비치환 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 및 피리딜이 포함된다.
X5 치환체의 예에는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이 포함되며, 여기서 X10은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로방향족 기이다. X5 치환체로 바람직한 예에는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이 포함되며, 여기서 X10 은 (i) 치환 또 는 비치환 메틸, 에틸, 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 부틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 펜틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 또는 헥실(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)과 같은 치환 또는 비치환 C1 내지 C8 알킬, (ii) 치환 또는 비치환 에테닐, 프로페닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 부테닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 펜테닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 또는 헥세닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알케닐, (iii) 치환 또는 비치환 에티닐, 프로피닐(직쇄 또는 분지쇄), 부티닐(직쇄 또는 분지쇄), 펜티닐(직쇄 또는 분지쇄) 또는 헥시닐(직쇄 또는 분지쇄)과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알키닐, (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기이며, 이 때 치환체(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아니다.
바람직한 한 실시양태에서, 본 발명의 탁산은 하기 화학식 2의 구조에 상응한다.
Figure 112001019324958-pat00004
상기 식에서,
R7은 R7aCOO-이고, 여기서 R7a는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로(이 때, 상기 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌은 R7a를 치환체로 갖는 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자들을 함유함)이고,
R10은 히드록시이고,
X3는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로시클로이고,
X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고, 여기서 X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고,
Bz는 벤조일이며,
Ac는 아세틸이다.
예를 들어, 탁산이 화학식 2의 구조에 상응하는 바람직한 실시양태에서, R7a는 치환 또는 비치환 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있고, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 에틸 또는 프로필이고, 더더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 에틸이며, 가장 바람직하게는 치환되지 않은 에틸이다. R7a가 상기 기 중에서 선택되는 한편, 한 실시양태에서는 X3가 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터 선택되며, 더더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 헤테로시클로이다. R7a 및 X3가 상기 기 중에서 선택되는 한편, 한 실시양태에서는 X5가 -COX10(X10은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이며, 더욱 바람직하게는 페닐임)이다. 또는, R7a 및 X3가 상기 기 중에서 선택되는 한편, 한 실시양태에서는 X5 가 -COX10(X10은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이며, 더욱 바람직하게는 페닐임)이거나, 또는 -COOX10(X10은 알킬이며, 바람직하게는 t-부틸임)이다. 따라서, 더욱 바람직한 실시양태에서 탁산은 (i) X5가 -COOX10(X10은 tert-부틸임) 또는 -COX10 (X10은 페닐임)이고, (ii) X3가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜, 더더욱 바람직하게는 치환되지 않은 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R7a가 치환되지 않은 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 에틸인 화학식 2의 구조에 상응한다.
탁산이 화학식 1 및 2의 구조에 상응하는 바람직한 실시양태에서, R7a는 에틸 또는 프로필, 및 더욱 바람직하게는 비치환 에틸 또는 프로필일 수 있다. R7a가 이들로부터 선택되는 반면, 한 실시양태에서 X3는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클로, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. R7a 및 X3가 이들로부터 선택되는 반면, 한 실 시양태에서 X5는 X10이 tert-부틸, tert-아밀, 이소부틸, 이소프로필 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬인 -COOX10으로부터 선택된다. R2, R9 및 R14는 화학식 1 및 2에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 각각 벤조일옥시, 케토 및 히드리도이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 구조에 상응하고, 이 실시양태에서 (i) X5는 -COOX10이고, 식 중에서 X10은 tert-부틸, tert-아밀, 이소부틸, 이소프로필 또는 비치환 시클로알킬, 및 더욱 바람직하게는 tert-부틸이고, (ii) X3는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜, 더욱 바람직하게는 비치환 시클로알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, (iii) R7a는 비치환 에틸 또는 프로필이다. 탁산이 화학식 1의 구조를 가질 경우 이 실시양태의 각 별도의 양태에서는, R7 및 R10은 각각 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 각각 알파 입체이성질체 배위를 갖거나, R7이 알파 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 또는 R7이 베타 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있다.
따라서, 바람직한 실시양태에서 탁산은 R7이 R7aCOO-(R7a가 에틸임)인 화학식 1 또는 2의 구조에 상응한다. 이 실시양태에서, X3는 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, 치환된 페닐(예를 들면, p-니트로페닐) 또는 헤테로시클로이고, 더욱 바람직하게는 헤테로시클로이며, 더더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피 리딜이고; X5는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 이 실시양태에 대한 한 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X 3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14 는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 각각의 대안에서, 탁산이 화학식 1의 구조를 가질 때, R7 및 R10은 각각 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 각각 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있으며, 또는 R7이 알파 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, R7이 베타 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태에서 탁산은 R7이 R7aCOO-(R7a가 프로필임)인 화학식 1 또는 2의 구조에 상응한다. 이 실시양태에서, X3는 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, 치환된 페닐(예를 들면, p-니트로페닐) 또는 헤테로시클로이고, 더욱 바람직하게는 헤테로시클로이며, 더더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X5는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 이 실시양태의 한 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3 는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에 서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14 는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 각각의 대안에서, 탁산이 화학식 1의 구조를 가질 때, R7 및 R10은 각각 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 각각 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있으며, 또는 R7이 알파 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, R7이 베타 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있다.
일반 화학식 1의 탁산은 β-락탐을 탁산 테트라시클릭 핵 및 C-13 금속성 산화물 치환체를 갖는 알콕시드로 처리하여 C-13에 β-아미도 에스테르 치환체를 갖는 화합물(홀튼(Holton)의 미국 특허 제5,466,834호에 더 자세히 기재됨)을 생성한 후, 히드록시 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다. 상기 β-락탐은 화학식 3의 구조를 가지며, 상기 알콕시드는 화학식 4의 구조를 갖는다.
Figure 112001019324958-pat00005
(식 중, P2는 히드록시 보호기이고, X3 및 X5는 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112001019324958-pat00006
(식 중, M은 금속 또는 암모늄이고, P10은 히드록시 보호기이며, R2, R9, R7 및 R14는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 4의 알콕시드는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ (또는 그의 유도체)로부터 C-10 히드록실기의 선택적인 보호 이후에 C-7 히드록실기를 에스테르화시키고, 금속성 아미드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 C(10) 히드록실기는, 예를 들어 실릴화제로서 실릴아미드 또는 비스실릴아미드를 사용하여 실릴기로 선택적으로 보호된다. 바람직한 실릴화제에는 N,O-비스-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N,O-비스-(트리에틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-메틸-N-트리에틸실릴트리플루오로아세트아미드 및 N,O-비스(t-부틸디메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 같은, 트리(히드로카르빌)실릴트리플루오로메틸아세트아미드 및 비스 트리(히드로카르빌)실릴트리플루오로메틸아세트아미드(히드로카르빌 잔기는 치환 또는 비치환 알킬 또는 아릴임)가 포함된다. 실릴화제는 단독으로 사용되거나, 또는 알칼리 금속 염기와 같은 촉매량의 염기와 배합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 리튬 아미드 촉매와 같은 알칼리 금속 아미드, 및 리튬 헥사메틸디실라지드가 특히 바람직하다. 선택적인 실릴화 반응에 대한 용매로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르성 용매가 바람직하다. 그러나, 별법으로, 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 다른 용매가 사용될 수도 있다. C(10) 선택적 실릴화가 수행되는 온도가 좁은 범위의 중요한 인자는 아니다. 그러나, 일반적으로 0℃ 또는 그 이상에서 수행된다.
C(10) 보호된 탁산의 C(7) 히드록실기를 선택적으로 에스테르화시키는 것은, 치환 또는 비치환 카르복실산 유도체(예를 들면, 카르복실산 할로겐화물, 무수물, 디카르보네이트, 이소시아네이트 및 할로포르메이트)를 포함하지만 이에 제한되지 는 않는 다양한 통상의 아실화제 중 어떤 것을 사용해서도 성취할 수 있다. 예를 들면, 10-보호된-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ의 C(7) 히드록실기는 디벤질 디카르보네이트, 디알릴 디카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트 또는 다른 통상의 아실화제를 사용하여 선택적으로 아실화될 수 있다. 일반적으로, C(10) 보호된 탁산의 C(7) 히드록시기를 아실화시키는 것은, 10-DAB와 같은 7,10-디히드록시 탁산의 C(7) 아실화보다 더욱 효율적이고 더욱 선택적으로 수행되며; 바꾸어 말해서, C(10) 히드록실기가 일단 보호되면, 남아있는 C(7), C(13) 및 C(1) 히드록실기에서 상당한 반응성의 차이가 나타난다. 이들 아실화 반응은 임의로 아민 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
C(2), C(9) 및 C(14)에 대안적인 치환체를 갖는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 유도체, 및 이들의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. C(2)에 벤조일옥시가 아닌 아실옥시 치환체를 갖는 탁산 유도체는, 예를 들어 홀튼(Holton) 등의 미국 특허 제5,728,725호 또는 킹스톤(Kingston) 등의 미국 특허 제6,002,023호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. C(9)에 케토 대신에 아실옥시 또는 히드록시 치환체를 갖는 탁산은, 예를 들어 홀튼 등의 미국 특허 제6,011,056호 또는 구나워다나(Gunawardana) 등의 미국 특허 제5,352,806호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. C(14)에 베타 히드록시 치환체를 갖는 탁산은 자연 발생의 14-히드록시-10-데아세틸박카틴 Ⅲ으로부터 제조될 수 있다.
β-락탐 출발 물질의 제조 및 분리 방법은 통상적으로 잘 공지되어 있다. 예를 들어, β-락탐은 홀튼의 미국 특허 제5,430,160호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 생성된 β-락탐의 거울이성질체 혼합물은 리파아제, 효소(예를 들어, 파텔(Patel)의 미국 특허 제5,879,929호 및 파텔의 미국 특허 제5,567,614호에 기재됨), 또는 간 균질화물(예를 들어, PCT 특허 출원 제00/41204호에 기재됨)을 이용하는 입체선택적 가수분해에 의해 분리될 수 있다. β-락탐이 C(4) 위치에서 푸릴로 치환된 바람직한 실시양태에서, β-락탐은 하기의 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112001019324958-pat00007
(식 중, Ac는 아세틸이고, NEt3는 트리에틸아민이고, CAN은 세릭 암모늄 질산염이며, p-TsOH는 p-톨루엔술폰산임)
소의 간을 이용한 분리는, 예를 들어 β-락탐의 거울이성질체 혼합물을 소 간의 현탁액(20g의 동결된 소 간을 블렌더에 가한 후, pH 8의 완충액을 가하여 총 부피를 1L로 함으로써 제조됨)과 혼합함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 종양의 증식을 억제하는데 유용하며, 바람직하게는 항종양 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 또는 약리학상 허용되는 1종 이상의 담체와 배합된 상태로 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 당업계에 부형제, 비히클, 보조제, 보강제 또는 희석제로도 공지된 상기 담체는 제약상 불활성인 임의의 물질이고, 조성물에 적합한 밀도 및 형태를 부여하며, 항종양성 화합물의 치료 효능을 감소시키지 않아야 한다. 상기 담체는 포유동물 또는 인간에 적합하게 투여되었을 때 부반응, 알레르기성 반응 또는 기타 부적절한 반응이 일어나지 않는다면, 이는 "제약적으로 또는 약리학상 허용되는" 것이다.
본 발명의 항종양 화합물을 함유하는 제약 조성물은 종래의 어떠한 방식으로든 제제화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조성물은 투여 경로를 통해 표적 조직에 약물이 전달될 수만 있다면, 어떠한 투여 경로에도 적합하게 제제화될 수 있다. 적합한 투여 경로에는 경구 투여, 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 근육내, 안와내, 포낭내, 척수내, 복강내 또는 흉골내 투여), 국소 투여(비강, 경피, 안내 투여), 방광내 투여, 경막내 투여, 소화관내 투여, 폐 투여, 림프관내 투여, 강내 투여, 질 투여, 경요도 투여, 피부내 투여, 귀 투여, 유방내 투여, 구강 투여, 동소(orthotopic) 투여, 기관내 투여, 병변내 투여, 경피성 투여, 내시경적 투여, 경점막 투여, 설하 투여 및 장 투여가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 사용되는 특정 항종양 화합물의 종류, 및 그의 농도, 안정성 및 의도된 생체적합성; 이 조성물로 치료될 질환, 장애 또는 증상; 환자, 그의 연령, 체중 및 일반 증상; 및 투여 경로를 비롯한 인자의 수에 기초하여 선택된다. 적합한 담체는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다 (그 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌[J. G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp. 1492-1517] 참조).
본 발명의 조성물은, 바람직하게는 정제, 분산가능한 분말제, 알약, 캡슐, 겔캡(gelcap), 캐플릿(caplet), 겔, 리포솜, 과립제, 용액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭실제, 트로키제, 당의정, 로젠지 또는 임의의 기타 경구 투여 형태로서 제제화된다. 본 발명에 유용한 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 그 조성은 참고문헌[7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979; Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)]에 기재되어 있다.
본 발명의 경구 투여용 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 항종양 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 고형 투여 형태에 적합한 담체에는 당, 전분, 및 락토스, 활석, 수크로스, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스, 아가, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 카올린, 알긴산, 아카시아, 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨 사카린, 탄산마그네슘, 트라가칸트(tragacanth), 미정질 셀룰로 스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 비롯한 기타 종래의 물질이 포함된다. 또한, 그러한 고형 투여 형태는 코팅되지 않거나, 또는 붕해 및 흡수 등을 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 항종양 화합물은 바람직하게는 비경구 투여용으로, 예를 들면 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 근육내, 안와내, 포낭내, 척수내, 복강내 또는 흉골내 경로를 통한 주사용으로 제제화된다. 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 항종양 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태에는 용액제, 현탁제, 분산제, 유제, 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 임의의 기타 투여 형태가 포함된다. 비경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 그 조성은 당업계에 공지되어 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 액형 투여 형태의 제제화에 사용되는 적합한 담체에는 비수성이고 제약상 허용되는 극성 용매(예를 들면, 오일, 알콜, 아미드, 에스테르, 에테르, 케톤, 히드로카본 및 이들의 혼합물) 뿐만 아니라, 물, 식염수 용액, 덱스트로스 용액(예를 들면, DW5), 전해질 용액, 또는 수성이며 제약상 허용되는 기타 임의의 액체가 포함된다.
비수성이며 제약상 허용되는 적합한 극성 용매에는 알콜류[예를 들면, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 탄소 원자수 2 내지 30개의 지방족 또는 방향족 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥산올, 옥탄올, 아밀렌 수화물, 벤질 알콜, 글리세린(글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜), 지방 알콜의 지방산 에스테르(폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 소르비탄, 수크로스, 및 콜레스테롤)]; 아미드류[예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락타미드, N,N-디메틸아세트아미드_아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 폴리비닐피롤리돈]; 에스테르류[예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세트산 에스테르(모노아세틴, 디아세틴 및 트리아세틴), 지방족 또는 방향족 에스테르(에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트), 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린의 에스테르(모노-, 디- 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르타레이트), 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르(모노-, 디- 또는 트리-글리세리드), 지방산 에스테르(이소프로필 미리스테이트), 지방산 유도된 PEG 에스테르(PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트), N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르(폴리(에톡실화)30-60 소르비톨 폴리(올레에이트)2-4, 폴리(옥시에틸렌) 15-20 모노올레에이트, 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노 12-히드록시스테아레이트 및 폴리(옥시에틸렌)15-20모노리시놀레에이트), 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르(폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸 렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 및 폴리소르베이트(Polysorbate, 등록상표) 20, 40, 60 또는 80(ICI Americas, Wilmington, DE)), 폴리비닐피롤리돈, 알케닐렌옥시 개질된 지방산 에스테르(폴리옥실 40 수소화 비버유 및 폴리옥시에틸화 비버유, 예를 들면 크레모포르 (Cremophor, 등록상표) EL 용액 또는 크레모포르(등록상표) RH 40 용액), 당류 지방산 에스테르(즉, 단당류(리보스, 리불로스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스 및 크실룰로스와 같은 5탄당, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스와 같은 6탄당, 3탄당, 4탄당, 7탄당, 및 8탄당), 이당류(수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고당류, 또는 이들의 혼합물과 C4 내지 C22 지방산(카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산과 같은 포화 지방산, 및 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루크산 및 리놀레산과 같은 불포화 지방산)의 축합 생성물), 또는 스테로이드계 에스테르]; 탄소 원자수 2 내지 30의 알킬, 아릴 또는 시클릭 에테르류[예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르]; 글리코푸롤[테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르]; 탄소수 3 내지 30의 케톤류[예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤]; 탄소수 4 내지 30의 지방족, 지환족 또는 방향족 히드로카본류[예를 들면, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 또는 디메틸술폭시드(DMSO)]; 미네랄 오일, 식물성 오일, 동물성 오일, 향 유 또는 합성 오일[예를 들면, 지방족 또는 왁스-기재의 히드로카본, 방향족 히드로카본, 혼합된 지방족 및 방향족 기재의 히드로카본, 및 정제된 파라핀유와 같은 미네랄 오일; 아마인유, 유동(油桐)유, 홍화유, 대두유, 피마자유, 면실류, 땅콩 기름, 평지씨 기름, 코코넛유, 팜유, 올리브유, 옥수수유, 옥수수 배아(胚芽) 기름, 참기름, 복숭아씨 기름 및 땅콩 기름, 및 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드 등의 글리세리드와 같은 식물성 오일; 어류 기름, 해산물 기름, 고래 기름, 간유, 할리버(haliver), 스쿠알렌, 상어간 기름, 올레산유 및 폴리옥시에틸화 비버유와 같은 동물성 오일]; 임의로 1개 이상의 할로겐 치환제를 갖는, 탄소수 1 내지 30개의 알킬 또는 아릴 할로겐화물; 염화메틸렌; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; 오메가-3 폴리불포화 지방산[예를 들면, 알파-리놀렌산, 에이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산 또는 도코사헥사에노산]; 12-히드록시세테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르[솔루톨(Solutol, 등록상표) HS-15(BASF, Ludwigshafen, Germany)]; 폴리옥시에틸렌 글리콜; 나트륨 라우레이트; 나트륨 올레에이트; 또는 소르비탄 모노올레에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기 위한 제약상 허용되는 기타 용매는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 문헌[The Chemotherapy Source Book(Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics(G. Banker et al., eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms(H. Lieberman et al., eds.,)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences(A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19(National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., 및 Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927(1963)]에서 확인할 수 있다.
바람직한 용매에는 트리글리세리드가 풍부한 오일, 예를 들면 홍화유, 대두유 또는 이들의 혼합물, 및 폴리옥실 40 수소화 비버유 및 폴리옥시에틸화 비버유(예를 들면, 크레모포르(등록상표) EL 용액 또는 크레모포르(등록상표) RH 40 용액) 등의 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르와 같이 항종양 화합물을 안정화시키는 것으로 공지된 용매가 포함된다. 상업적으로 시판되는 트리글레세리드에는 인트라리피드(Intralipid, 등록상표) 유화된 대두유(Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden), 뉴트라리피드(Nutralipid, 등록상표) 유제(McGaw, Irvine, California), 리포신(Lyposyn, 등록상표) Ⅱ 20% 유제(용액 1 ml 당 홍화유 100 mg, 대두유 100mg, 계란 인지질 12 mg 및 글리세린 25 mg을 함유하는 20% 지방 유제 용액; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), 리포신(등록상표) Ⅲ 2% 유제(용액 1 ml 당 홍화유 100 mg, 대두유 100mg, 계란 인지질 12 mg 및 글리세린 25 mg을 함유하는 2% 지방 유제 용액; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), 총 지방산 함 량을 기준으로 25 중량% 내지 100 중량%의 도코사헥사에노일기를 함유하는 천연 또는 합성 글리세롤 유도체(다스코(Dhasco, 등록상표; Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA 마구로(DHA Maguro, 등록상표; Daito Enterprises, Los Angeles, CA), 소이아칼(Soyacal, 등록상표), 및 트래브에멀전(Travemulsion, 등록상표))가 포함된다. 항종양 화합물을 용해시켜 용액 및 유제 등을 형성하는데 바람직한 용매는 에탄올이다.
제약 산업 분야에 잘 공지된 다양한 목적을 위해, 부가의 미량 성분이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이들 성분은 대부분, 항종양 화합물의 투여된 부위에의 보유성 향상시키는 특성, 조성물의 안정성을 보호하는 특성, pH를 조절하는 특성 및 항종양 화합물의 제약 제제로의 가공을 촉진하는 특성 등을 부여할 것이다. 이들 성분 각각은 바람직하게는 총 조성물의 약 15 중량% 미만으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 총 조성물의 약 5 중량% 미만으로 존재하며, 가장 바람직하게는 총 조성물의 약 0.5 중량% 미만으로 존재한다. 충전제 또는 희석제와 같은 일부 성분들은, 제약 제제화 분야에 잘 공지된 바와 같이 총 조성물의 90 중량% 이하로 존재할 수 있다. 이러한 첨가제에는 탁산의 재침전을 방지하기 위한 동결방지제, 표면활성제, 습윤제 또는 유화제(예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트-80, 트윈(Tween, 등록상표) 80, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 방부제(예를 들면, 에틸-p-히드록시벤조에이트), 미생물 방부제(예를 들면, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올, 소르브산, 티메로살 및 파라벤), pH 조정을 위한 보조제 또는 완충제(예를 들면, 산, 염기, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이 트), 삽투압 조정을 위한 보조제(예를 들면, 글리세린), 증점제(예를 들면, 모노스테아르산 알루미늄, 스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 구아검(guar gum), 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 트리스테아린, 세틸 왁스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜), 착색제, 염료, 유동 보조제, 비휘발성 실리콘(예를 들면, 시클로메티콘), 점토(예를 들면, 벤토나이트), 접착제, 벌크화제, 착향료, 감미제, 흡수제, 충전제(예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 셀룰로스, 또는 인산칼슘), 희석제(예를 들면, 물, 식염수 및 전해질 용액), 결합제(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분과 같은 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 당, 중합체 및 아카시아), 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염, 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 크로스포비돈), 윤활제 (예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은 그의 염, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 코팅제(예를 들면, 아라비아 고무를 비롯한 농축된 당 용액, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이산화티타늄), 및 산화방지제(예를 들면, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 덱스트로스, 페놀 및 티오페놀)가 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 1종 이상의 비수성 용매, 및 에탄올 중의 용해도가 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 또는 800 mg/ml 이상인 항종양 화합물을 포함한다. 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 항종양 화합물의 에탄올 중의 용해도는 그의 효능과 직접적으로 관련된 것으로 생각된다. 또한, 항종양 화합물은 용액으로부터 결정화될 수 있다. 즉, 화합물 1393과 같은 결정질 항종양 화합물은 용매 중에 용해되어 용액을 형성한 후, 용매의 증발시 어떠한 무정형 항종양 화합물도 생성하지 않으면서 재결정화될 수 있다. 또한, 항종양 화합물의 ID50 값(즉, 콜로니 형성을 50% 억제하는 약물 농도)은, 본원의 실시예에 기재된 과정에 따라 측정시 파크리탁셀(paclitaxel)에 비해 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 배 이상 더 낮은 것이 바람직하다.
이러한 경로에 의한 투여 형태는, 예를 들어 환자의 생리적 조건, 투여가 치료 목적인지 예방 목적인지의 여부, 및 전문가에게 공지되고 전문가가 평가할 수 있는 기타 인자에 따라 연속적 또는 단속적일 수 있다.
본 발명 제약 조성물의 투여량 및 투여 방법은 암을 치료하는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 항종양 화합물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 건강 상태 및 체중, (존재한다면) 수반되는 치료의 종류, 치료 빈도, 및 원하는 효과의 본질에 따라 달라질 것으로 이해된다. 어떠한 투여 방식에 대해서도, 전달되는 실제 항종양 화합물의 양 뿐만 아니라 본원에서 원하는 유익한 효과를 성취하기 위해 필요한 투여 일정은, 부분적으로는 항종양 화합물의 생체적합성, 치료될 질환, 바람직한 투여량 및 당업자에게 명백한 기타 인자들과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 있어서, 동물(특히, 인간)에 투여되는 투여량은 적당한 기간에 걸쳐 동물에서 원하는 치료적 반응이 나타날 수 있을 정도로 충분해야 한다. 바람직 하게는, 경구 투여되든지 다른 경로로 투여되든지 무관하게, 항종양 화합물의 유효량은 그 경로로 투여되었을 때 원하는 치료적 반응을 초래할 수 있는 임의의 양이다. 경구 투여용 화합물은 바람직하게는, 1종 이상의 경구용 제제의 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2 당 20 mg 이상의 항종양 화합물을 함유하거나, 또는 환자의 체표면적 1 m2 당 50, 100, 150, 200, 300, 400 또는 500 mg 이상의 항종양 화합물을 함유하도록 하는(사람 평균 체표면적은 1.8 m2임) 방식으로 제조된다. 바람직하게는, 경구 투여용 조성물의 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2 당 약 20 내지 약 600 mg의 항종양 화합물을 함유하며, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg/m2, 더더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 300 mg/m2, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/m2의 항종양 화합물을 함유한다. 비경구 투여용 조성물은 바람직하게는, 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2 당 20 mg 이상의 항종양 화합물을 함유하거나, 또는 환자의 체표면적 1 m2 당 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 또는 500 mg 이상의 항종양 화합물을 함유하도록 하는 방식으로 제조된다. 바람직하게는, 1종 이상의 비경구용 제제의 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2 당 약 20 내지 약 500 mg의 항종양 화합물을 함유하며, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 400 mg/m2, 더더욱 바람직하게는 약 60 내지 약 350 mg/m2의 항종양 화합물을 함유한다. 그러나, 투여량은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요에 따라 조정될 수 있는 투여 일정에 따라 달라질 수 있다. 본원에 제공된 효과적인 투여량의 범위는 본 발명을 제한할 의도로 기재된 것이 아니며, 바람직한 투여량의 범위를 나타내기 위한 것임을 알아야 한다. 가장 바람직한 투여량은 불필요한 실험없이 당업자에 의해 이해되고 결정될 수 있는 바와 같이, 개개의 환자에 맞게 달라질 것이다.
액형 제약 조성물 중의 항종양 화합물의 농도는 바람직하게는 조성물 1 ml 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg이며, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 더더욱 바람직하게는 약 0.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 1.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml이다. 항종양 화합물은 용액 중에서 낮은 농도인 경우에 용해도가 크기 때문에, 일반적으로 비교적 낮은 농도가 바람직하다. 경구 투여용 고형 제약 조성물 중의 항종양 화합물의 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 50 중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 8 중량% 내지 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 사이이다.
한 실시양태에서, 경구 투여용 용액제는 항종양 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 크레모포르(등록상표) EL 용액과 같이 용액 상태인 적합한 부피의 담체를 교반하에 상기 용액에 가하여, 환자에게 경구 투여할 수 있는 제약상 허용되는 용액제를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 용액제는 경구용 제제 중에 특정 농도로 투여할 때 생리적 부작용을 유발하는 것으로 당업계에 공지된 에탄올을 최소량으로 함유하거나 함유하지 않도록 제제화될 수 있 다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여용 분말 또는 정제는 항종양 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 이 용매는 용액이 진공하에서 건조될 때, 임의로 증발될 수 있다. 건조시키기 전에, 크레모포르(등록상표) EL 용액과 같은 부가의 담체를 가할 수 있다. 생성된 용액을 진공하에서 건조하여 유리를 형성한다. 이 유리를 결합제와 혼합하여 분말을 형성한다. 이 분말은 충전제 또는 종래의 다른 정제 보조제와 혼합된 후 가공되어, 환자에게 경구 투여할 수 있는 정제를 형성할 수 있다. 또한, 상기 분말을 상기 기재된 바와 같은 액형 담체에 가하여 경구 투여용 용액제, 유제 또는 현탁제 등을 형성할 수 있다.
비경구 투여용 유제는 항종양 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 리포신(등록상표) Ⅱ 또는 리포신(등록상표) Ⅲ 유제와 같이 유제 상태인 적합한 부피의 담체를 교반하에 상기 용액에 가하여, 환자에게 비경구 투여할 수 있는 제약상 허용되는 유제를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 유제는 비경구용 제제 중에 특정 농도로 투여할 때 생리적 부작용을 유발하는 것으로 당업계에 공지된 에탄올 또는 크레모포르(등록상표) 용액을 최소량으로 함유하거나 함유하지 않도록 제제화될 수 있다.
비경구 투여용 용액제는 항종양 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용 액을 형성함으로써 제조된다. 크레모포르(등록상표) 용액과 같이 용액 상태인 적합한 부피의 담체를 교반하에 상기 용액에 가하여, 환자에게 비경구 투여할 수 있는 제약상 허용되는 용액제를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 용액제는 비경구용 제제 중에 특정 농도로 투여할 때 생리적 부작용을 유발하는 것으로 당업계에 공지된 에탄올 또는 크레모포르(등록상표) 용액을 최소량으로 함유하거나 함유하지 않도록 제제화될 수 있다.
필요한 경우, 경구 또는 비경구 투여를 위해 상기 기재된 유제 또는 용액제는, 식염수와 같은 제약상 허용되는 임의의 액체로 희석된 형태 또는 농축된 형태로 Ⅳ 백, 바이알 또는 종래의 다른 용기에 패키징되어, 당업계에 공지된 바와 같은 사용전 상태의 허용가능한 탁산 농축물을 형성할 수 있다.
<정의>
본원에 사용된 "히드로카본" 및 "히드로카르빌"이란 용어는 오직 탄소 및 수소 원소로만 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 의미한다. 이러한 잔기에는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기가 포함된다. 또한, 이들 잔기에는 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴과 같은, 다른 지방족 또는 시클릭 히드로카본기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기가 포함된다. 달리 언급하지 않은 한, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 잔기란 탄소 사슬 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 잔기를 비롯한, 1개 이상의 탄소가 아닌 원자로 치환된 히드로카르빌 잔기를 의미한다. 이들 치환 체에는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르가 포함된다.
"헤테로원자"란 용어는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다.
본원에 기재된 "헤테로치환된 메틸" 잔기란 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자(질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자임) 및 임의로는 수소와 공유결합되어 있는 메틸기를 의미한다. 다시 말해서, 헤테로원자는 다른 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기를 형성할 수 있다.
본원에 기재된 "헤테로치환된 아세테이트" 잔기란 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자(질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자임) 및 임의로는 수소와 공유결합되어 있는 아세테이트기를 의미한다. 다시 말해서, 헤테로원자는 다른 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기를 형성할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알킬기는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 주쇄에 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 여기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 헥실 등이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알케닐기는 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 주쇄에 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이다. 알케닐기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 여기에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 헥세닐 등이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알키닐기는 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 주쇄에 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐이다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 여기에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 및 헥세닐 등이 포함된다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "아릴" 또는 "아르"란 용어는 임의로 치환될 수 있는 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기(예를 들면, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸)를 의미한다. 페닐 및 치환된 페닐이 더욱 바람직한 아릴이다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"이란 용어는 1개 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각각의 고리에 5개 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환될 수 있고 완전히 포화되거나 불포화된 상태의 모노시클릭 또는 비시클릭 형태의 방향족 또는 비방향족 기를 의미한다. 바람직하게는 헤테로시클로기가 고리에 1개 또는 2개의 산소 원자, 1개 또는 2개의 황 원자 및(또는) 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합될 수 있다. 헤테로시클로의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 등과 같은 헤테로방향족 기가 포함된다. 치환체의 예에는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체가 포함된다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로방향족 기"란 용어는 1개의 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각각의 고리에 5개 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환될 수 있는 방향족 기를 의미한다. 바람직하게는 헤테로방향족 기가 고리에 1개 또는 2개의 산소 원자, 1개 또는 2개의 황 원자 및(또는) 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합될 수 있다. 헤테로방향족 기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 치환체의 예에는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체가 포함된다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "아실"이란 용어는 RC(O)-(여기서, R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S이며, R1은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)와 같이 유기 카르복실산의 -COOH기로부터 히드록실기를 제거함으로써 형성되는 잔기를 의미한다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "아실옥시"란 용어는 RC(O)O-(여기서, R은 "아실"이란 용어와 관련해 정의된 바와 같음)와 같이 산소 결합(-O-)을 통해 상기 기재된 바와 같이 결합된 아실기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알콕시카르보닐옥시 잔기는 저급 히드로카본, 치환된 히드로카본 또는 치환된 히드로카본 잔기를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 카르바모일옥시 잔기는 1개 또는 2개의 아민 수소가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르밤산 유도체이다.
본원에 사용된 "히드록실 보호기" 및 "히드록시 보호기"란 용어는 유리 히드록실기를 보호("보호된 히드록실")할 수 있으며, 보호가 적용되는 반응 이후에 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 제거될 수 있는 기를 의미한다. 히드록실 기에 대한 다양한 보호기 및 이들의 합성에 대해서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, or Fieser & Fieser]에서 찾아볼 수 있다. 히드록실 보호기의 예에는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, (베타-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트 리클로로에톡시카르보닐, t-부틸(디페닐)실릴, 트리알킬실릴, 트리클로로메톡시카르보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸이 포함된다.
본원에 사용된 "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Bz"는 벤조일을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "Ph"는 페닐을 의미하고; "Pr"은 프로필을 의미하고; "Bu"는 부틸을 의미하고; "Am"은 아밀을 의미하고; "cpro"는 시클로프로필을 의미하고; "iPr"은 이소프로필을 의미하고; "tBu" 및 "t-Bu"는 tert-부틸을 의미하고; "R"은 달리 언급하지 않는 한 저급 알킬을 의미하고; "Py"는 피리딘 또는 피리딜을 의미하고; "TES"는 트리에틸실릴을 의미하고; "TMS"는 트리메틸실릴을 의미하고; "LAH"는 수소화알루미늄리튬을 의미하고; "10-DAB"는 10-데스아세틸박카틴 Ⅲ을 의미하고; "아민 보호기"에는 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 또는 tert-부틸카르바메이트와 같은 카르바메이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않고; "보호된 히드록시"는 -OP(P는 히드록시 보호기임)를 의미하고; "PhCO"는 페닐카르보닐을 의미하고, "tBuOCO" 및 "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고; "tAmOCO"는 tert-아밀옥시카르보닐을 의미하고; "2-FuCO"는 2-푸릴카르보닐을 의미하고, "2-ThCO"는 2-티에닐카르보닐을 의미하고; "2-PyCO"는 2-피리딜카르보닐을 의미하고; "3-PyCO"는 3-피리딜카르보닐을 의미하고; "4-PyCO"는 4-피리딜카르보닐을 의미하고; "C4H7CO"는 부테닐카르보닐을 의미하고; "tC3H 5CO"는 트랜스-프로페닐카르보닐을 의미하고; "EtOCO"는 에톡시카르보닐을 의미하고; "iBueCO"는 이소부테닐카르보닐을 의미하고; "ibuCO"는 이소부틸카르보닐을 의미하고; "iBuOCO"는 이소 부톡시카르보닐을 의미하고; "iPrOCO"는 이소프로필옥시카르보닐을 의미하고; "nPrOCO"는 n-프로필옥시카르보닐을 의미하고; "nPrCO"는 n-프로필카르보닐을 의미하고; "ibue"는 이소부테닐을 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노 피리딘을 의미하며; "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라자니드를 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
Figure 112001019324958-pat00008
10-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 III. 질소 분위기하 -10℃에서의 THF 50 ㎖ 중의 1.0 g (1.84 m㏖)의 10-데아세틸 박카틴 III의 용액에 N,O-(비스)-TES-트리플루오로아세트아미드 0.857 ㎖ (2.76 m㏖, 1.5 몰 당량)을 3 분에 걸쳐서 가하였다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.055 m㏖, 0.03 몰 당량)의 0.89 M THF 용액 0.062 ㎖을 가하였다. 10분 후에, 0.038 ㎖ (0.92 m㏖, 0.5 몰 당량)의 메탄올을 가하였고, 첨가 5분 후에 4 ㎖ (0.055 m㏖, 0.03 몰 당량)의 아세트산을 가하였다. 이 용액을 300 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였고, 100 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 합친 수층을 100 ㎖의 에틸 아세 테이트로 추출하였고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수하였으며, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 100 ㎖의 헥산을 가하였고, 여과하여 고체 1.23 g (101%)을 수집하였다. 비등 에틸 아세테이트 20 ㎖ (17 ㎖/g) 중에 용해하여 고체를 재결정하고, 실온으로 냉각하여 1.132 g (94%)의 백색 고체를 얻었다. m.p. 242 ℃; [α]D 25 -60.4 (c 0.7, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (p.p.m): 8.10 (2H, d, Jm = 7.5Hz, Bzo), 7.60 (1H, t, Jm = 7.5Hz, Bzp), 7.47 (2H, t, Jo = 7.5Hz, Bzm), 5.64 (1H, d, J3 = 6.9Hz, H2), 5.26 (1H, s, H10), 4.97 (1H, dd, J6β = 2.2Hz, J6α = 9.9Hz, H5), 4.85 (1H, dd, J14α= 8.9Hz, J14β = 8.9Hz, H13), 4.30 (1H, d, J20β = 8.5Hz, H20α), 4.23 (1H, ddd, J7OH = 4.5Hz, J6α = 6.6Hz, J6β = 11.0Hz, H7), 4.15 (1H, d, J20α = 8.5Hz, H20β), 4.00 (1H, d, J2 = 6.9Hz, H3), 2.58 (1H, ddd, J7 = 6.6Hz, J5 = 9.9Hz, J6β = 14.5Hz, H6α), 2.28-2.25 (5H, m, 4Ac, H14α H14β ), 2.02 (3H, s, 18Me), 1.97 (1H, d, J7 = 4.5Hz, H7OH), 1.78 (1H, ddd, J7 = 11.0Hz, J5 = 2.2Hz, J6α = 14.5Hz, H6β), 1.68 (3H, s, 19Me), 1.56 (1H, s, OH1), 1.32 (1H, d, J13 = 8.8Hz, OH13 ) , 1.18 (3H, s, 17Me), 1.06 (3H, s, 16Me), 0.98 (9H, t, JCH2(TES) = 7.3Hz, CH3(TES)), 0.65 (6H, dq, JCH3(TES) = 7.3Hz, CH2(TES))
Figure 112001019324958-pat00009
10-트리에틸실릴-1-데아세틸-7-프로피오닐 박카틴 III. 질소 분위기하 실온에서 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 10-트리에틸실릴-1-데아세틸 박카틴 III 1.0 g (1.517 m㏖) 및 DMAP 37.0 ㎎ (0.303 m㏖)의 용액에 0.920 ㎖ (11.381 m㏖)의 피리딘 및 0.329 ㎖ (3.794 m㏖, 2.5 몰 당량)의 프로피오닐 클로라이드를 순서대로 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트 350 ㎖로 희석하고, 10% 황산구리 수용액으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 50 ㎖, 염수 50 ㎖로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 탈수하였고, 감압하에서 농축하였다. 조 생성물을 75 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 100 ㎎의 노리트 A(Norit A)를 가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였으며, 감압하에서 농축하여 1.13 g의 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 (6.5 ㎖의 환류 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 이어서 24 ㎖의 헥산을 가한 후, 실온으로 냉각시켰으며, 17시간 동안 방치하였다) 787 ㎎ (72.5%)의 백색 결정성 고체를 얻었다. 2차 재결정하여 (약 340 ㎎ 물질을 2 ㎖의 환류 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 이어서 10 ㎖의 헥산을 가한 후, 실온으로 냉각시켰으며, 17시간 동안 방치하였다) 181 ㎎ (16.7%)의 백색 결정성 고체를 얻었다. 재결정 후의 합친 수율 은 89.2%였다. m.p. 129 ℃; [α]D 25 -47.9 (c 1.0, CHCl3); NMR 1 H (CDCl3, 300MHz) δ(ppm): 8.10 (2H, d, Jm = 7.4Hz, Bzo), 7.60 (1H, t, Jm = 7.4Hz, Bzp), 7.48 (2H, dd, Jo = 7.4Hz, Jp = 7.4Hz, Bzm), 5.64 (1H, d, J3 = 7.4Hz, H2), 5.47 (1H, dd, J6α = 7.4Hz, J6β = 10.1Hz, H7), 5.28 (1H, s, H10), 4.94 (1H, d, J6α = 9.4Hz, H5), 4.80 - 4.90 (1H, m, H13), 4.31 (1H, d, J20β = 8.1Hz, H20α), 4.16 (1H, d, J20α = 8.1Hz, H20β), 4.06 (1H, d, J2 = 7.4Hz, H3), 2.55 (1H, ddd, J7 = 7.4Hz, J5 = 9.4Hz, J6β = 14.8Hz, H6α), 2.28 (3H, s, 4Ac), 2.23 - 2.32 (4H, m, 7CH2, H14α, H14β), 2.07 (3H, s, 18Me), 2.02 (1H, d, J13 = 4.7Hz, OH13), 1.76 - 1.87 (4H, m, H6β, 19Me), 1.60 (1H, s, OH1), 1.17 (3H, s, 17Me), 1.09 (3H, t, J 7CH2 = 7.4Hz, 7CH3), 1.04 (3H, s, 16Me), 0.96 (9H, t, JCH2(TES) = 8.0Hz, CH3(TES)), 0.52 - 0.62 (6H, m, CH2(TES)).
Figure 112001019324958-pat00010
2'-O-MOP-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-트리에틸실릴-7-프로피오닐 탁소텔(taxotere). 질소 분위기하 -45℃에서 무수 THF 4 ㎖ 중의 10-트리에틸실릴-10-데아세틸-7-프로피오닐 박카틴 III 493 ㎎ (0.690 m㏖) 용액에 THF 중의 LiHMDS 1M 용액 0.72 ㎖ (0.72 m㏖)을 가하였다. 0.5시간 후에 2 ㎖의 무수 THF 중의 β-락탐 (상기에서 기술한 바대로 미리 건조함) 263 ㎎ (0.814 m㏖) 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하였고, 2시간 후에 0.5 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 희석하였고, 5㎖의 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 탈수하고, 감압하에서 농축하여 742 ㎎ (104%)의 엷은 황색 고체를 얻었다. 고체를 12 ㎖의 환류하는 에틸 아세테이트 헥산의 1:5 혼합물에 용해하여 재결정하였으며, 이어서 실온으로 냉각하여 627 ㎎ (88%)의 백색 결정성 고체를 얻었다. 모액을 증발시켜 96 ㎎의 물질을 얻고, 이를 2 ㎖의 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물로부터 상기와 같이 재결정하여 추가 46 ㎎ (6%)의 백색 결정성 고체를 얻었다. 재결정에서의 총 수율은 94%였다. 모액을 증류하여 46 ㎎의 물질을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 추가 20 ㎎ (3%)의 생성물을 얻었다. m.p. 207-209 ℃; [α]D 25 -30.0 (c 5.0, 메탄올); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm): 8.09-8.11 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz), 6.14 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 5.30-5.36 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (ddd, J = 17.2, 9.6, 7.6, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 14.8, 10.8, 2 Hz), 1.80 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93-0.99 (m, 9H), 0.50-0.65 (m, 6H).
Figure 112001019324958-pat00011
3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-프로피오닐 탁소텔. (1393) 0℃에서 1.7 ㎖의 피리딘 및 5.4 ㎖의 아세토니트릴 중의 2'-O-MOP-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-트리에틸실릴-7-프로피오닐 탁소텔 206 ㎎ (0.199 m㏖)의 용액에 49% HF 함유 수용액 0.80 ㎖ (2.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 14시간 동안 실온으로 가온하였고, 이어서 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하였고, 2 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 8 ㎖의 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 탈수하고, 감압하에서 농축하여 170 ㎎ (100%)의 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 2 ㎖의 용매 (CH2Cl2:헥산=1:1.7)로 결정화하여 155 ㎎ (90.5%)의 백색 결정을 얻었다. 감압하에서 모액을 농축하여 15 ㎎의 물질을 얻고, 이를 0.2 ㎖의 메틸 클로라이드 및 헥산의 1:1.7 혼합물을 사용하여 재결정하여 추가 11 ㎎ (7.5%)의 백색 결정을 얻었다. 재결정에서의 총 수율은 98%였다. m.p. 150-152 ℃; [α]D 25-27.0 (c 5.0, 메탄올); C44H55NO16!0.5H2O 계산값: C, 61.18; H, 6.48. 실제값: C, 61.40; H, 6.65. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz 2H), 7.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz), 6.22 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 16.5, 9.5, 7.0, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 17.5, 9.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (ddd, J = 14.5, 11.0, 2.5 Hz), 1.85 (s, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 2
실시예 1에서 기술한 절차를 반복하였지만, 실시예 1의 β-락탐을 다른 적합한 보호된 β-락탐으로 치환하여 하기 화학식 13 및 하기 표에 정의된 치환체의 조합을 갖는 일련의 화합물을 제조하였다.
Figure 112001019324958-pat00012
Figure 112001019324958-pat00013
Figure 112002017394066-pat00046
Figure 112001019324958-pat00015

실시예 3
실시예 1 및 본원 여타 부분에서 기술된 방법에 따라, R7은 상기 정의된 바이고, 식 중에서 R7이 R7aCOO-이며, 여기서 R7a는 (i) 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (ii) 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알케닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (iii) 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐과 같은 치환 또는 비치환 C2 내지 C8 알키닐(직쇄 또는 분지쇄), (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기인 것을 포함하는 화학식 14를 갖는 다음의 특정 탁산을 제조할 수 있다. 치환체는 히드로카르빌이거나, 또는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄 옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아닌, 헤테로원자 함유 치환체일 수 있다.
Figure 112001019324958-pat00016
Figure 112001019324958-pat00017
Figure 112001019324958-pat00018
Figure 112002017007034-pat00045
Figure 112001019324958-pat00020
Figure 112001019324958-pat00021
Figure 112001019324958-pat00022
Figure 112001019324958-pat00023
Figure 112001019324958-pat00024
Figure 112001019324958-pat00025
Figure 112001019324958-pat00026
Figure 112001019324958-pat00027

실시예 4
실시예 1 및 본원의 여타 부분에 기술된 방법에 따라서, R10은 히드록시이고, 각 계열 (즉, 계열 "A" 내지 "K")에서의 R7은 상기 정의한 바와 같으며, 식 중에서 R7이 R7aCOO-이며, R7a는 (i) 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) C2 내지 C8 알킬(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (ii) 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) C2 내지 C8 알케닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (iii) 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) C2 내지 C8 알키닐(직쇄 또는 분지쇄), (iv) 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) 헤테로방향족 기인 것을 포함하는 화학식 15를 갖는 다음의 특정 탁산을 제조할 수 있다.
"A" 계열 화합물에서, X10은 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이며, R7 및 R10 각각은 베티 입체이성질체 배위를 가진다.
"B" 계열 화합물에서, X10 및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"C" 계열 화합물에서, X10 및 R9a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이고, R9a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"D" 및 "E" 계열 화합물에서, X10은 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이며, R7, R9 (계열 D에서만) 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"F" 계열 화합물에서, X10, R2a 및 R9a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이며, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"G" 계열 화합물에서, X10 및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이며, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급알킬이며, R7, R9 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"H" 계열 화합물에서, X10은 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이며, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가지다.
"I" 계열 화합물에서, X10 및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저 급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"J" 계열 화합물에서, X10 및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"K" 계열 화합물에서, X10, R2a 및 R9a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, tert-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9 및 R10 각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
X3, X5, R2, R7 및 R9 각각의 임의의 치환체는 히드로카르빌 또는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아 실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택지만, 인 함유 잔기는 아닌 임의의 헤테로원자 함유 치환체일 수 있다.
Figure 112001019324958-pat00028
Figure 112001019324958-pat00029
Figure 112001019324958-pat00030
Figure 112001019324958-pat00031
Figure 112001019324958-pat00032
Figure 112001019324958-pat00033
Figure 112001019324958-pat00034
Figure 112001019324958-pat00035
Figure 112001019324958-pat00036
Figure 112001019324958-pat00037
Figure 112001019324958-pat00038

실시예 5
시험관내 세포 집락 형성능 검정에 의해 측정한 세포독성
4백개의 HCT116 세포를 2.7 ㎖의 배지 (10% 소 태아 혈정 및 100 유닛/㎖ 페니실린 및 100 g/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 개질 맥코이(McCoy's) 5a 배지)를 함유하는 60 ㎜ 페트리 접시에 플레이트하였다. 세포를 페트리 접시 바닥에 부착되도록 하기 위해서 37℃에서 5시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 실시예 2에서 확인된 화합물들을 배지중에 최종 농도의 10배로 신선하게 제조하고, 이어서 이 원액 0.3 ㎖을 접시의 2.7 ㎖ 배지에 가하였다. 이어서, 세포를 약물과 함께 72시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 종결시 약물 함유 배지를 조심스럽게 따라내고, 4 ㎖의 행크스 발란스 염 용액 (Hank's Balance Salt Solution, HBSS)으로 접 시를 세척하였고, 5 ㎖의 새 배지를 가하였으며, 접시를 집락 형성을 위해 배양기로 다시 옮겼다. 7일간 배양한 후 세포 집락을 집락 계수기를 사용하여 세었다. 세포 생존률을 계산하였고, 각 실험 화합물에 대해 ID50 (집락 형성을 50% 억제하는 약물 농도) 값을 결정하였다.
Figure 112001019324958-pat00039
Figure 112001019324958-pat00040
Figure 112001019324958-pat00041

실시예 6
경구 투여용 용액의 제조
용액 1: 항종양 화합물 1393을 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 140 ㎎의 화 합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액을 이 용액에 교반하면서 가하여 ㎖ 당 70 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.
용액 2: 항종양 화합물 1458을 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 310 ㎎의 화합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액을 이 용액에 교반하면서 가하여 ㎖ 당 155 ㎎의 화합물 1458을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.
용액 3: 항종양 화합물 1351을 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 145 ㎎의 화합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액을 이 용액에 교반하면서 가하여 ㎖ 당 72.5 ㎎의 화합물 1351을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.
용액 4: 항종양 화합물 4017을 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 214 ㎎의 화합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액을 이 용액에 교반하면서 가하여 ㎖ 당 107 ㎎의 화합물 4017을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.
용액 5: 항종양 화합물 1393을 에탄올에 용해하고, 이어서 동일 부피의 크레 모포르(등록상표) EL 용액과 혼합하여 용액 1 ㎖ 당 70 ㎎의 화합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 D%W (덱스트로스 5 w/v%를 함유하는 수용액) 또는 0.9% 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.
실시예 7
화합물 1393을 함유하는 경구투여용 현탁액의 제조
항종양 화합물 1393의 경구 조성물을 25 ㎎의 화합물 1393 미세 분말을 탈이온수 중의 1% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC)를 함유하는 1 ㎖의 담체를 현탁하여 제조하였다.
실시예 8
화합물 1393을 함유하는 경구 투여용 정제의 제조
항종양 화합물 1393 100 ㎎을 메틸렌 클로라이드 2 ㎖ 중에 용해하였고, 크레모포르(등록상표) EL 용액 100 ㎎을 가하였다. 메틸렌 클로라이드를 진공하에서 증발시켜서 유리를 형성하였다. 미세결정성 셀룰로오스 600 ㎎을 유리에 가하고, 혼합하여 정제로 가공할 수 있는 분말을 형성하였다.
실시예 9
화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 유제의 제조
유제 1: 항종양 화합물 1393을 100% 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 40 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 리포신(등록상표) II (20%) 19 중량부로 희석하여 1 ㎖ 당 2 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 유제를 형성하였다.
유제 2: 항종양 화합물 1393을 100% 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 40 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 리포신(등록상표) II (2%) 19 중량부로 희석하여 1 ㎖ 당 2 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 유제를 형성하였다.
유제 3: 항종양 화합물 1393을 100% 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 40 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 리포신(등록상표) II (20%) 9 중량부로 희석하여 1 ㎖ 당 4 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 유제를 형성하였다.
실시예 10
화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 용액의 제조
용액 1: 항종양 화합물 1393을 100% 에탄올에 용해하여 1 ㎖ 당 140 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액으로 희석하였고, 이어서 9 중량부의 식염수로 희석하여 용액 1 ㎖ 당 7 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 용액을 형성하였다.
용액 2: 항종양 화합물 1393을 100% 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 140 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액으로 희석하였고, 이어서 4 중량부의 식염수로 희석하여 용액 1 ㎖ 당 11.7 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 용액을 형성하였다.
용액 3: 항종양 화합물 1393을 100% 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 140 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 교반하면서 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액으로 희석하였고, 이어서 2.33 중량부의 식염수로 희석하여 용액 1 ㎖ 당 16.2 ㎎의 화합물 1393을 함유하는 비경구 투여용 용액을 형성하였다.
실시예 11
2종의 사람 폐암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 생체내 평가
2종의 항종양 화합물을 에탄올 10%, 크레모포르 10% 및 식염수 80%의 비히클(vehicle)로 제조한 정맥내 투여 처방으로 제제화하였다. 본 평가에 사용된 항종양 화합물 1393의 제제화는 실시예 10의 용액 2에 기술하였다. 대조 화합물로 사용한 탁솔 (파크리탁셀, 브리스톨 마이어스 스퀴브)은 시판되는 약품으로서 입수하였다.
연구에서 사용된 2종의 폐 종양 이종이식은 탁솔에 매우 민감한 SK-MES 암종, 및 SK-MES 신생물(neoplasm)과 비교하여 탁솔에 더 내성을 가지는 NCI-H1299(H1299) 암종이었다.
SK-MES 또는 H1299 신생물을 지닌 NCr-누드 암생쥐 (측부에 1 ㎣의 사람 폐 암종 단편을 피하 이식함)를 6 마리 군의 평균 종양 크기가 241 내지 244 ㎎이 되도록 제1일에 각각 6 마리의 군으로 쌍을 지웠다. 처리군은 비히클 처리 (제1군), 탁솔 처리 (제2군), 및 항종양 화합물 1393 (제3군)으로 이루어진다.
탁솔 및 항종양 화합물 1393 처리는 qd×1 스케줄로 용량의 반을 1시간 간격으로 주는 것으로 각 화합물에 적합한 최대 허용 용량 (MTD)을 정맥 주사 투여하였다. 항종양 화합물에 대한 MTDs는 이들 화합물들을 정맥내 투여한 생쥐에 대한 초기 단일 용량 데이타로부터 계산하였다. 탁솔 자체는 1시간의 간격을 두고 2회의 18 mg/kg 투여량을 주는 것으로, 36 mg/kg를 분할 정맥내 투여하였다. 비히클 대조 동물들은 총 부피의 반을 1시간 간격을 두고 2회 정맥 주사하였다. 연구를 제60일에 종결하였다.
결과를 표 1에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 1.5 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 감지되지 않을 때 얻어진다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 처리후 신생물의 성장이 연구의 종결시까지 1.5 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정될 때 일어난다.
상이한 사람 고형 종양 이종이식에 대한 항종양제 간의 효능 (치료 가능성) 을 정량적으로 순위화하기 위해 종양 스코어링(scoring) 시스템을 고안하였다. 연구에서 각 생쥐는 연구 종료시 1 내지 10의 스코어(score)를 주었다. 스코어는 아래와 같이 요약할 수 있다:
스코어 설명
<1 심각한 독성
2-3 종양이 컷-오프(cut-off)크기에 도달하였으나, 상당한 종양 성장 지연이 명백하였다.
4-6 종양 성장이 상당히 억제되었다 (안정한 질병).
7-9 부분 종양 수축(부분 반응)
10 완전 반응(퍼펙트 스코어)
각 생쥐의 개별 스코어를 각 처리군의 평균 스코어로 평균하였다. 이 종양 스코어링 시스템은 처리 결과를 정량화하므로 상이한 항종양 화합물들의 보다 나은 비교를 제공한다 (완전 반응 대 부분 반응).
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 12.2±1.3 (6) 0 0 0 0 0 1±0
2 16±2.0 (6) 0 0 0 0 0 1.3±0.3
3 -- 0 6 6 0 0 10±0
비히클 처리한 대조군 1에 대해 12.2일의 MDS 치가 계산되었다. 비히클 대조군과 비교하여 탁솔 (36 mg/kg; 제2군)은 보고된 종양 퇴보 없이 단지 보통인 30% 생존 연장 (16.0일의 MDS)을 보였다. 대조적으로, 항종양 화합물 1393은 활성이 매우 높았다. 항종양 화합물 1393 (72.1 mg/kg; 제3군)은 제14일 내지 24일 사이에 100% 완전 반응률에 해당하는 6마리 완전 반응을 일으켰다. 탁솔 및 항종양 화합물 1393은 상당히 허용가능하였다.
H1299 실험에서, 생쥐를 6 마리의 군의 평균 종양 크기가 229 내지 233 mg이 되도록 제1일에 각 군에 6 마리씩 쌍을 지웠다. H1299 실험에 대한 처리 프로토콜 은 SK-MES 실험 프로토콜과 동일하였다. 24.5일의 MDS 치가 비히클 처리한 대조군 1에 대하여 계산되었다. 탁솔 (36 mg/kg; 제2군)은 H1299 모델에서는 유효하지 않았고, 비히클 처리한 동물과 비교하여 5 마리에서 단지 10% 생존 연장 (27.0일의 MDS)을 나타냈다 (통계적으로 유의성 없음). 탁솔 처리 후 1 마리의 부분 반응이 관찰되었다.
군 MSD (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 24.5±3.3 (6) 0 0 0 0 0 1.2±0.2
2 27.0±4.6 (5) 0 1 0 1 0 2.7±1.3
3 -- 2 4 2 1 1 5.7±1.9
항종양 화합물 1393은 탁솔에 내성이 있는 H1299 신생물에 대하여 상당히 효능이 있었다. 항종양 화합물 1393 (72.1 mg/kg; 제3군)은 H1299 실험에서는 2 마리가 완전 반응하게 하였다. 이 화합물로 처리한 다른 생쥐는 비히클 처리 또는 탁솔 처리한 동물과 비교하여 생존 시간이 상당히 증가하였다.
H1299 실험에서 항종양 화합물로 처리한 군에서 2 마리 생쥐가 독성으로 사망하였다. 화합물에 대한 용량 및 투여 스케줄이 독성 치사가 발생하지 않은 SK-MES 실험에서와 동일하였기 때문에, 누드 생쥐가 경험한 부작용은 체성 약물 독성 때문은 아닌 것으로 보인다. 종양의 괴사 및 출혈을 포함하는 항종양 화합물에 대한 H1299 종양의 극단적 반응에 기초한 한가지 해석은 이 화합물이 종양 구조 및 기질을 파괴하여 신생물로부터 숙주 생쥐로 독성 물질의 분비를 가져왔을 것이라는 것이다.
항종양 화합물 1393은 2개의 업스테이지된(upstaged) (250 mg) 사람 폐 종양 이종이식에 대해 단일 용량으로 주었을 때 효과적이었다.
실시예 12
HCT116 사람 결장암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 생체내 평가
항종양 화합물을 정맥내 투여 처방용으로 제제화하였고, 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제조하였다. 본 평가에 사용된 항종양 화합물 1393의 제제화는 실시예 10의 용액 1에 기술하였다. 다른 화합물들도 유사하게 제제화하였다. 대조 화합물로 사용된 탁솔 (파크리탁셀, 브리스톨 마이어스 스퀴브)은 시판되는 약품으로서 입수하였다. 투여 부피는 생쥐 20 g 당 0.3 ㎖이었다.
HCT116 암종은 대표적인 사람 결장 종양이고, 일반적으로 화학요법 약물에 비감수성이고, 따라서 이러한 신생물은 탁솔로 임상적으로 치료되지 않는다.
HCT116 신생물을 지닌 NCr-누드 암생쥐 (측부에 1 ㎣의 사람 암종 단편을 피하 이식함)를 4개의 군 중 3개의 군의 평균 종양 크기가 254 내지 260 mg이 되도록 제1일에 각 5 마리씩 4개의 군으로 쌍을 지웠다. 제3군 (2차 탁솔 대조군)의 평균 종양 크기는 제1일에 104.8 mg이었다. 처리군은 비히클 정맥내 투여 (제1군), 제 1일에 탁솔 분할 정맥내 투여 (제2군), 제1-5일에 걸쳐 qd×5로 비분할 탁솔 복강내(i.p.) 처리 (제3군), 및 항종양 화합물 1393 (제4군)으로 이루어진다.
항종양 화합물 1393은 각 화합물에 적합한 단일 최대 허용 용량 (MTD)로 정맥 주사 투여하였다. 탁솔 대조군은 2개의 분리된 군으로 투여하였다: 제2군은 qd×1로 제1일에 분할 정맥내 투여하였고, 제3군은 5일에 걸쳐 비분할 복강내 투여하 였다 (qd×5). 항종양 화합물 1393의 MTD는 이들 화합물들을 정맥내 투여한 생쥐에 대한 초기 단일 용량 데이타로부터 계산하였다. 분할 투여 요법의 모든 비히클 대조 동물들은 총 부피의 반을 1시간 간격을 두고 2회 정맥내 주사하여 투여하였다. 연구를 제60일에 종결하였다.
결과를 표 3에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻어진다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 22.2±2.0 (5) 0 0 0 0 0 1±0
2 27.5 ±1.7 (4) 0 1 0 0 1 2.2±0.5
3 40.8 ±3.6 (4) 0 1 0 1 0 3.6±1.4
4 -- 0 5 1 4 0 9.2±0.2
비히클 대조군 (제1군)의 5마리 생쥐에서 모든 HCT116 암종은 2.0 g 컷-오프 크기에 도달할 때까지 점진적으로 성장하였다. 22.2 일의 MDS 값이 제1군에 대하여 계산되었다. 탁솔을 36 mg/kg 단일 용량으로 정맥 주사한 것 (제2군)은 4마리 생쥐에서 MDS가 27.5일이 되었으며, 1 마리가 안정한 질병의 경우가 되었다 (표 3). 대조 제1군의 동물과 비교하여 이러한 24% 생존 증가는 p=0.048로 통계학적으 로 유의성이 있다 (언페어드 t-테스트). 매일 18 mg/kg 용량 ×5의 스케줄로 탁솔을 복강내 투여한 결과 4마리 생쥐에 대해 MDS 값이 40.8일이었고, 1마리는 연구 종결시 부분 반응을 나타내었다 (제60일에 12 mg 종양). 제1 대조군 생쥐와 비교하여 84% 생존 연장은 유의성이 있다 (p=0.001; 언페어드 t-테스트). 화합물 1393에 대해서는 (제4군), 어떠한 처리 동물도 종양이 2.0 g 엔드 포인트에 도달하지 않았다. 화합물 1393 처리한 생쥐 (73 mg/kg; 제4군)는 1 마리가 완전 반응 및 4 마리가 부분 반응이 있었다.
제60일에, 영속적인 부분 HCT116 수축 (부분 반응)을 경험한 동물에서 작은 종양을 절제하여 칭량하였다. 이들 작은 신생물의 실제 중량과 mg 종양 중량으로 환산한 캘리퍼(caliper) 측정으로부터의 추정 중량을 비교하여 제60일째 HCT116 중량 2개의 세트가 일치한다는 것을 입증하였다. 표 3에서 부분 반응을 나타낸 모든 생쥐는 제60일째 실제 HCT116 중량에서 증명된 바와 같이 제1일의 암종 출발 크기로부터 실질적 종양 수축이 있었다.
항종양 화합물 1393은 연구에서 상당히 허용가능하였다. 독성 치사가 보고되지 않았으며, 군의 평균 체중 감소는 일반적으로 제6일에 8% 내지 12%이었다. 이는 NCI가 설정한 암 화학요법 약물에 대한 부작용의 허용가능한 한계 내에 있는 것이다. 탁솔은 단지 적당한 체중 감소를 일으키고, 독성 치사를 일으키지 않으므로, 모든 스케줄에서 상당히 허용가능하였다. 항종양 화합물 1393은 단일 용량으로 투여하였을 때 업스테이지된 (250 mg) HCT116 사람 결장 종양 이종이식에 대하여 상당한 활성이 입증되었다. 처리한 모든 동물은 영속적인 신생물의 부분 또는 완전 수축을 경험하였다.
본 연구에서는 화학요법 약물 탁솔을 양성 대조 약물로 포함하였다. qd×1 스케줄에서 탁솔 자체는 대조 생쥐에 대해 보통의 24% 생존을 증가시켰고, 완전 반응 또는 부분 반응을 일으키지 않았다. 최적 qd×5 스케줄로 준 탁솔은 대조 동물과 비교하여 84% 생존 증가를 일으켰고, 1 마리가 부분 반응을 일으키게 하였다. 따라서, 탁솔 투여로 얻어지는 효능은 항종양 화합물 1393으로 얻는 것보다 훨씬 낮았다.
실시예 13
MX-1 사람 유방암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 생체내 평가
항종양 화합물을 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제조한 정맥내 투여 처방 (qd×1 스케줄로 단일 i.v. 볼러스(bolus))용으로 제제화하였다:. 본 평가에 사용된 항종양 화합물 1393의 제제화는 실시예 10의 용액 1에 기술하였다. 다른 화합물들도 유사하게 제제화하였다. 대조 화합물로 사용된 탁솔 (파크리탁셀, 브리스톨 마이어스 스퀴브)은 시판되는 약품으로서 입수하였다. 투여 부피는 생쥐 20 g 당 0.3 ㎖이었다.
MX-1 암종은 대표적인 에스트로겐 비의존성 사람 유방암종이고, 일반적으로 탁솔을 포함하는 다수의 화학요법 약물에 감수성이다. 실제로는, 본 연구에서 보인 바와 같이 최적 5일 계획에서 탁솔은 MX-1을 지닌 생쥐에서 종양을 수축시킬 수 있으나, qd×1 계획에서는 그다지 효과적이지 않다.
MX-1 신생물을 지닌 NCr-누드 암생쥐 (측부에 1 ㎣의 MX-1 사람 유방암종 단편을 피하 이식함)를 평균 종양 크기가 219 내지 226 ㎎이 되도록 제1일에 각 6 마리씩 3개의 군으로 쌍을 지웠다. 처리군은 비히클 처리 (제1군), 탁솔 처리 (36 mg/kg; 제2군), 및 항종양 화합물 1393 처리 (72.6 mg/kg; 제3군)으로 이루어진다.
항종양 화합물 1393은 화합물에 적합한 단일 최대 허용 용량 (MTD)로 정맥 주사 투여하였다. 탁솔 대조군은 제1일에 분할 용량 (qd×1 스케줄)으로 투여하였다. 항종양 화합물 1393의 MTD는 이 화합물을 정맥내 투여한 생쥐에 대한 초기 단일 용량 데이타로부터 계산하였다. 모든 비히클 대조 동물들은 총 부피의 반을 1시간 간격을 두고 2회 정맥 주사하였다. 연구를 제60일에 종결하였다.
결과를 표 4에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 19.7±3.5 (6) 0 0 0 0 0 1±0
2 27.8 (1) 4 1 0 0 1 1.2±0.8
3 -- 0 6 5 1 0 9.8±0.2
비히클을 투여받은 6 마리 동물 (제1군) 모두에서는 MX-1 암종이 급속하고 점진적으로 자랐다. 이들 생쥐에서는 2.0 g 종양 컷-오프점에 도달한 MDS는 19.7일이었다. 탁솔을 36 mg/kg의 단일 용량으로 정맥 주사한 것 (제2군)은 본 연구에서는 상당히 허용가능하지 않았다; 4마리의 독성 치사가 기록되었다. 1마리 생쥐는 안정한 질병 상태가 되었고, 다른 나머지 동물은 27.8일 (계산값)의 MDS를 얻었다. 따라서, 탁솔은 심각한 부작용을 경험하지 않은 2마리 생쥐에서 보통의 항종양 활성이 입증되었다.
항종양 화합물 1393은 6마리의 처리 생쥐에서 5 마리가 완전 반응 및 1 마리가 부분 반응을 나타내었다. 화합물 1393의 총 종양 퇴보 반응률 (완전 반응 및 부분 반응)은 100%이었다. 이 군 (제3군)에서는 치사가 일어나지 않았다.
항종양 화합물 1393은 본 연구에서 상당히 허용가능하였다. 연구 동안 화합물 1393을 투여받은 생쥐에서 평균 체중 증가가 기록되었다. 탁솔은 상당히 허용가능하지 않았다; 약물의 처리한 6마리 중 4마리가 연구 동안에 사망하였다.
MX-1 연구에서 탁솔과 비교하여 항종양 화합물 1393이 높은 종양 반응률을 달성하였다. 화합물 1393은 처리 동물 100%에서 영속적인 완전 반응 및 부분 반응을 나타내었다.
실시예 14
DU 145 사람 전립선암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 생체내 평가
항종양 화합물을 실시예 10의 용액 1에서 항종양 화합물 1393에 대해 기술한 바와 같이 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제조하였다. 다른 항종양 화합물들을 유사하게 제제화하였다. 대조 화합물로 사용된 탁솔 (파크리탁셀, 브리스톨 마이어스 스퀴브)은 시판되는 약품으로서 입수하였다. 투여 부피는 생쥐 20 g 당 0.3 ㎖이었다.
NCr-누드 숫생쥐 (측부에 1 ㎣의 DU145 사람 전립선암종 단편을 피하 이식함)를 각각 5마리의 처리군으로 분류하였다. DU145의 군 평균 크기 범위는 223 내지 228 mg이었다. 투여는 제1일에 시작하였다. 항종양 화합물은 qd×1 스케줄로 각 제제에 적합한 추정 최대 허용 용량 (MTD)로 정맥내 투여하였다 (화합물의 단일 투여). i.v. 탁솔은 1회 용량 12 mg/kg로 2회의 분할 투여 (1시간 간격)으로 qd×1 스케줄로 정맥내 투여하였다 (총 투여=24 mg/kg). 탁솔은 또한 18 mg/kg의 일일 용량으로 qd×5 스케줄로 복강내 투여하였다. 비히클은 qd×1 스케줄로 제1군의 대조 생쥐에 정맥내 투여하였다. 연구는 제91일에 종결하였다. 처리군은 표 5에서 상술하였다.
군 화합물 mg/kg 경로 스케줄
1 비히클 -- i.v. qd×1
2 탁솔 24 i.v. qd×1
3 탁솔 18 i.p. qd×5
4 1351 107.6 i.v. qd×1
5 1393 72.6 i.v. qd×1
6 1401 107.6 i.v. qd×1
7 1418 107.6 i.v, qd×1
8 1424 195.1 i.v. qd×1
결과를 표 6에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한 다. 평균 생존일은 신생물이 1.5 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 1.5 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 34.3±9.4 (3) 1 1 1 0 0 2.8±1.8
2 37.4±8.9 (3) 1 1 0 0 1 2±1
3 -- 5 0 0 0 0 0±0
4 62.6±17.5 (2) 2 1 0 1 0 2.6±1.5
5 55.1 (1) 0 4 3 1 0 8±1.5
6 72.6±8.7 (3) 1 1 1 0 0 3.6±1.7
7 81.8 (1) 0 4 1 2 1 7.2±1.2
8 76.0±5.4 (4) 0 1 0 1 0 3.6±1.1
DU145 종양은 비히클 처리한 5마리 생쥐 (제1군) 중 3마리에서 점진적으로 자랐다; 34.3일의 MDS 값이 이들 동물에 대해 계산되었다. 제1군의 생쥐 1마리는 제40일에 미지의 원인으로 사망하였고, 제1군의 다른 생쥐의 종양은 쌍을 이룬 220 ㎎의 초기 크기로부터 서서히 감소하여 제71일에는 신생물이 더 이상 감지되지 않았다. 이 후자의 경우는 아마 종양이 잘 이식되지 않은 예일 것이다.
탁솔을 24 mg/kg 투여한 (i.v.; qd×1) 5마리 동물 중 3마리에서 전립선 암종은 점차 성장하였으며, 37.4일의 MDS로 1.5 g의 엔드 포인트에 도달하였다 (제2군). 제1 대조군와 비교하여 생존의 이러한 9% 증가는 통계적으로 상이하지 않다 (p=0.82; 언페어드 t-테스트). 제2군의 동물 1마리는 제32일에 사망하였으며, 이는 아마 약물과 연관된 부작용 때문일 것이다. 제2군의 5번째 생쥐는 91일 간의 연구에서 순 종양 성장을 나타내지 않았다; 암종은 제6일과 제91일에 크기가 동일 (196 mg)하였다. qd×5 스케줄로 18 mg/kg의 용량을 복강내 투여한 탁솔 (제3군)은 독성이 높았다. 실질적 체중 감소 (보통 20% 이상)를 포함하여 5마리 생쥐 모두가 약물과 연관된 부작용으로 사망하였다.
항종양 화합물 1393 및 1418은 본 실험에서 50% 이상의 총 반응률을 나타내었다. 항종양 화합물 1393 (제5군)은 전체 연구에서 가장 효과적인 화합물이었고, 5마리의 DU145를 지닌 생쥐에서 3 마리의 완전 반응과 1 마리의 부분 반응 (60% 완전 반응률)을 일으켰다. 화합물 1393을 투여받은 다른 생쥐는 제55일에 종양이 1.5 g의 컷-오프 (계산값)에 도달하였다. 게다가, 화합물 1393은 상당히 허용가능하였고, 독성 치사도 보고되지 않았으며, 제5군의 최대 평균 중량 손실은 단지 8.8% (제11일)이었다.
항종양 화합물 1418 (제7군)은 완전 반응, 부분 반응, 안정한 질병 반응이 혼합 되었으며, 제1 대조군와 비교하여 MDS 값이 연장되었다.
항종양 화합물 1401 및 1424는 20%와 50% 사이의 총 반응률을 보였다. 이들 제제들은 본 연구에서 상당히 효과가 있으나, 이들의 효과는 첫번째 카테고리에서 얻은 것만큼 높지는 않았다. 이들 화합물들은 완전 반응, 부분 반응, 안정한 질병의 경우가 혼합이 되었으며, 제1군의 34.3일의 MDS와 비교하여 MDS 값이 연장되었다.
화합물 1351은 그 투여량에서 화합물로 처리한 5마리 동물 중에서 2마리의 독성 치사 (40% 사망률)을 유발하였다. 이들 화합물들은 사망 직전에 처리 생쥐 다수에서 높은 (20% 넘는) 체중 감소를 일으켰다.
나머지 화합물들은 실험에서 상당히 허용가능하였고, 각각은 독성 치사를 일으키지 않거나 1건 일으켰으며, 시험 제2주째에 8-12% 최대 평균 체중 감소를 유발하였다. 이러한 적당한 부작용은 생쥐에서 화학요법 약물을 투여하여 유발되는 허용가능한 독성으로 NCI 가이드라인 범위 내에 있다.
실시예 15
A2780 사람 난소 종양 이종이식에 대한 항종양 화합물들의 생체내 평가
항종양 화합물을 실시예 10의 용액 1에서 항종양 화합물 1393에 대해 기술한 바와 같이 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제조하였다. 다른 항종양 화합물들을 유사하게 제제화하였다. 대조군으로 사용된 탁솔 (파크리탁셀, 브리스톨 마이어스 스퀴브) 및 탁소텔(taxotere) [도세탁셀: 롱 푸랑 로라(Rhone-Poulenc Rorer)]은 시판되는 약품으로서 입수하였다. 투약 부피는 생쥐 20 g 당 0.3 ㎖이었다.
NCr-누드 암생쥐 (측부에 1 ㎣의 A2780 사람 난소암종 단편을 피하 이식함)를 각각 5마리의 처리군으로 분류하였으나, 탁소텔 처리군은 6마리를 포함하였다. A2780의 군 평균 크기 범위는 237 내지 243 mg이었다. 투여는 제1일에 시작하였다. 항종양 화합물은 qd×1 스케줄로 각 제제에 적합한 추정 최대 허용 용량 (MTD)로 정맥내 투여하였다 (화합물의 단일 투여). 탁솔은 qd×1 스케줄로 1회 용량 12 mg/kg로 2회의 분할 투여 (1시간 간격)으로 정맥 주사하였다 (총 투여=24 mg/kg). 탁솔의 또한 qd×5 스케줄로 15 mg/kg의 일일 용량으로 복강내 투여하였다. 탁소텔은 qd×1 스케줄로 70 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다. 비히클은 qd×1 스케줄로 제1군의 대조 생쥐에 정맥내 투여하였다. 처리군은 표 7에 상술하였다. 연구는 제60일에 종결하였다.
군 화합물 mg/kg 경로 스케줄
1 비히클 -- i.v. qd×1
2 탁솔 24 i.v. qd×1
3 탁솔 15 i.p. qd×5
4 1351 75.3 i.v. qd×1
5 1401 107.6 i.v. qd×1
6 1418 107.6 i.v. qd×1
7 탁소텔 70 i.v. qd×1
결과를 표 8에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 11.7±2.5 (5) 0 0 0 0 0 1.2±0.2
2 21.9±5.5 (5) 0 1 0 0 0 1.8±0.4
3 26.5 (1) 4 0 0 0 0 0.6±0.6
4 23.0±1.7 (4) 0 1 0 1 0 3.6±1.1
5 32.1±3.9 (4) 0 1 0 0 1 3.4±0.4
6 32.0±2.3 (5) 0 0 0 0 0 3±0
7 27.4±3.5 (5) 0 0 0 0 0 2.5±0.3
비히클을 투여한 제1군의 5마리 생쥐 모두에서 난소 종양은 점진적으로 자랐으며, 2.0 g의 컷-오프에 도달하는 MDS는 11.7일 이었다. 따라서, 이 난소 종양 이종이식은 상대적으로 단기간에 숙주를 죽이는 빠르게 성장하는 신생물이다.
qd×1 스케줄로 투여한 탁솔 (제2군)은 이 실험에서 보통의 효능이 있었다. 제2군의 생쥐에 대해 계산한 21.9일의 MDS 값은 제1 대조군 동물과 비교하여 생존이 87% 증가한 것을 나타내고, 이는 유의적이지 않다 (p=0.13; 언페어드 t-테스트). 제2군의 1 마리 동물은 제61일에 안정한 질병으로 기록된 경우였다. qd×5 스케줄로 15 mg/kg 용량을 복강내 투여한 탁솔 (제1군)은 매우 독성이 높아서, 4마리가 약물과 관련된 부작용을 일으켰다.
탁소텔 (70 mg/kg; i.v.; qd×1)은 이 실험에서 탁솔보다 더욱 효과적이었다. 제7군에서 5마리 생쥐 모두에서의 27.4일의 MDS는 제1 대조군와 비교하여 134%의 생존 연장을 부여하고, 이는 p=0.007로 통계적으로 유의성이 있다 (언페어드 t-테스트).
항종양 화합물 1종 (1351)은 A2780 난소 종양을 지닌 생쥐에서 1 마리 이상이 완전 반응 또는 부분 반응 (20% 이상의 총 반응률)을 일으켰다.
화합물 1401은 안정한 질병 및 높은 MDS 값을 얻었지만, 종양 수축은 없었다. A2780 실험에 포함되는 화합물 1종 (1418)은 상당한 MDS 값을 얻었지만, 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질병의 경우는 없었다. 이 화합물로 처리한 것은 제1 대조군와 비교하여 약 300% 생존 연장이 되었다.
항종양 화합물로 처리한 군은 제11일 경에 3% 내지 19% 범위에서 최대 평균 군 체중 감소를 경험하였으며, 동물 체중은 이후 회복되었다. 모든 항종양 화합물에 보고된 부작용은 NCI 허용가능한 범위내에 있으며, 이는 A2780 실험의 동물들은 적합한 MTD 용량을 투여받았음을 나타낸다.
실시예 16
A375 사람 흑색종 이종이식에 대한 항종양 화합물들의 생체내 평가
항종양 화합물들을 실시예 10의 용액 1에서 항종양 화합물 1393에 대해 기술한 바와 같이 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제조하였다. 다른 항종양 화합물들을 유사하게 제제화하였다. 대조군으로 사용된 탁솔 (파크리탁셀, 브리스톨 마이어스 스퀴브) 및 탁소텔(도세탁셀: 롱 푸랑 로라)은 시판되는 약품으로서 입수하였다. 투약 부피는 생쥐 20 g 당 0.3 ㎖이었다.
NCr-누드 암생쥐 (측부에 1 ㎣ A375 사람 흑색종을 피하 이식함)를 각각 6마리의 처리군으로 분류하였으나, 탁소텔군은 7마리씩 분류하였다. 종양의 군 평균 크기 범위는 206 내지 212 ㎎이었다. 투여는 제1일에 시작하였다. 항종양 화합물은 qd×1 스케줄로 각 제제에 적합한 추정 최대 허용 용량 (MTD)으로 정맥내 투여하였다 (화합물의 단일 투여). 탁솔은 qd×1 스케줄으로 분할 용량 당 12 ㎎/㎏로 2회의 분할 투여 (1시간 간격)으로 정맥 주사하였다 (총 투여=24 ㎎/㎏). 탁솔은 또한 qd×5 스케줄로 18 ㎎/㎏의 일일 용량으로 복강내 투여하였다. 탁소텔은 qd×1 스케줄로 70 ㎎/㎏의 용량으로 i.v 하였다. 비히클은 qd×1 스케줄로 제1군의 대조 생쥐에 정맥내 투여하였다. 처리군은 표 9에 상술하였다. 연구는 제60일 에 종결하였다.
군 화합물 ㎎/㎏ 경로 스케줄
1 비히클 -- i.v. qd×1
2 탁솔 24 i.v. qd×1
3 탁솔 18 i.p. qd×5
4 1351 107.6 i.v. qd×1
5 1393 72.6 i.v. qd×1
6 1401 107.6 i.v. qd×1
7 1418 107.6 i.v. qd×1
8 1424 195.1 i.v. qd×1
9 탁소텔 170 i.v. qd×1
결과를 표 10에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 14.4±0.9 (6) 0 0 0 0 0 1±0
2 18.1±0.6 (4) 2 0 0 0 0 0.8±0.3
3 -- 6 0 0 0 0 0±0
4 -- 6 0 0 0 0 0±0
5 35.6±3.2 (6) 0 0 0 0 0 3±0
6 22.2±1.1 (6) 0 0 0 0 0 2±0
7 34.5±3.1 (3) 1 2 0 1 1 4±1.3
8 30.7±1.1 (2) 4 0 0 0 0 1±0.6
9 21.5±0.5 (7) 0 0 0 0 0 2±0
A375 흑색종 이식물은 비히클로 처리한 6마리 생쥐 모두에서 (제1군) 빠르고 점진적으로 성장하였다. 이들 신생물들은 14.4일의 MDS로 2.0 g 컷-오프에 도달하 였다.
qd×1 스케줄로 탁솔을 투여 (24 ㎎/㎏; i.v.)한 동물 (제2군)은 이 화학요법 약물로부터 적당한 치료 이익을 얻었다. 18.1일의 MDS 값은 제1 대조군와 비교하여 26% 생존 연장을 나타내었다. 이 생존 증가는 통계적으로 유의성이 있다 (p=0.016; 언페어드 t-테스트).
qd×5 스케줄로 탁솔을 준 것 (18 ㎎/㎏; i.p.)은 생쥐에 독성이 높았다. 18 ㎎/㎏로 투여한 6마리 동물 모두는 독성으로 인하여 사망하였다. 70 ㎎/㎏의 용량으로 탁소텔을 정맥내 투여한 것은 (qd×1; 제9군) 21.5일의 MDS를 나타내었다. 이러한 49% 생존 연장은 p<0.0001로 제1 대조군와 비교하여 유의성이 있다 (언페어드 t-테스트).
항종양 화합물 1418은 제60일(연구 종결시)에 1 마리 이상이 부분 반응 또는 안정한 질병을 나타내었고, 이 제제의 MDS 값으로 확인되는 바와 같이 다른 처리 생쥐에서도 월등한 생존 연장을 나타내었다. 항종양 화합물 1418 (제7군)은 하나의 부분 반응, 하나의 안정한 질병, 및 34.5일의 MDS (제1 대조군보다 140% 생존 연장; p<0.0001; 언페어드 t-테스트)를 나타내었다. 항종양 화합물 1418을 투여받은 동물 1마리는 독성으로 인하여 사망하였다.
2개의 항종양 화합물은 제1 대조군와 비교하여 수명이 상당히 증가하였지만, 이들 화합물 (1393 및 1401)로 처리한 것 중 60일 생존한 것은 없었다 (즉, 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질병의 경우가 없음). 이들 2개 화합물의 MDS 값은 제1 대조군에 대해 계산한 14.4일의 MDS보다 250% 더 컸다 (항종양 화합물 1393). 이러한 생존 증가는 p<0.05로 제1군 동물 보다 모두 상당히 컸다 (언페어드 t-테스트).
항종양 화합물 2종 (1351 및 1424)은 이들 화합물을 투여받은 군 당 각 6마리 생쥐 중에서 4마리 이상이 치사를 일으켰다. 일반적으로, 이들 화합물로 처리한 동물에서 20-30% 평균 군 체중 감소가 보고되었다. 항종양 화합물을 투여한 다른 군에 대한 부작용 프로파일은 일반적으로 NCI 가이드라인 범위내에 있었다; 군의 평균 체중 감소는 시험 초기 5 내지 19% 범위 내이고, 이어서 동물 체중은 회복되었다.
A375 실험에서 효과적인 제제들이 허용가능한 수준의 체중 감소를 나타내었다는 것은 이들 생쥐들을 항종양 화합물의 합당한 MTDs로 처리하였다는 것을 보여준다.
실시예 17
Panc-1 사람 췌장암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 생체내 평가
항종양 화합물을 실시예 10의 용액 1의 항종양 화합물 1393에 대해 기술한 바와 같이 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 등장액 90%의 비히클로 제조하였다. 다른 항종양 화합물을 이와 유사하게 제제화하였다. 탁솔(파클리탁셀: 브리스톨 마이어 스퀴브)을 시판되는 약품으로서 입수하였다. 투여 부피는 생쥐 20 g당 0.3 m㎖였다.
NCr-누드 암생쥐(6 내지 8주령, 1 mm3의 Panc-1 췌장암종 단편을 측부에서 피하 이식함)를 각각 6마리의 처리군으로 분류하였다. Panc-1 췌장 암종 군의 평균 종양 크기는 192 내지 213 mg이었다. 투여는 제1일에 시작하였다. 항종양 화합물은 qd x 1 스케줄로(화합물의 단일 투여), 각각의 약물에 대해 적합한 추정된 최대 허용 용량(MTD)으로 정맥내 투여하였다. i.v. 탁솔은 1 시간 간격으로 2회 분할 투여하거나 또는 분할 투여당 12 mg/kg씩 2회 분할 투여하여(전체 투여량은 24 mg/kg), qd x 1 스케줄로 정맥내 투여하였다. 또한, 탁솔은 qd x 5 스케줄로, 15 mg/kg의 투여량으로 복강내 투여하였다. 탁소텔은 qd x 1 스케줄로, 70 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 각각의 시험에서 제1일(qd x 1) 스케줄상의 제1군의 대조 생쥐에 비히클을 정맥내 투여하였다. 처리군을 표 12에 상술하였다. 연구는 제63일에 종결하였다.
군 화합물 mg/kg 경로 스케줄
1 비히클 --- i.v. qd x 1
2 탁솔 24 i.v. qd x 1
3 탁솔 15 i.p. qd x 5
4 1351 75.32 i.v. qd x 1
5 1393 72.6 i.v. qd x 1
6 1401 107.6 i.v. qd x 1
7 1418 107.6 i.v. qd x 1
8 1424 195.1 i.v. qd x 1
결과를 표 12에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 1.5 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 작아졌을 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 1.5 g 크기에 이르지 않는 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 23.0 ±3.1 0 1 0 0 1 2 ±0.8
2 34.7 ±3.4 1 1 0 0 1 2.2 ±0.8
3 --- 4 1 0 1 0 1.2 ±1.2
4 42.5 ±10.2 0 4 1 1 2 5.7 ±1.3
5 --- 0 6 1 4 1 7.8 ±1
6 --- 0 6 0 3 3 6.8 ±0.8
7 --- 0 6 0 5 1 8 ±0.6
8 --- 6 0 0 0 0 0 ±0
비히클을 투여받은 생쥐(제1군)의 Panc-1 신생물에서, 1.5 g 컷-오프점에 도달하는 계산된 MDS는 23.0일이었다. 비히클 대조군에서 한 암종은 아마도 종양의 이식 잘못으로 인해 성장하지 않았다.
24 ㎎/㎏ (qd x1)의 투여량으로 정맥내 투여된 탁솔 (제2군)에서는 한 마리가 안정한 질병을 보였고, 다른 생쥐 4마리에서는 34.7일의 MDS를 얻었다 (p=0.038로 제1 대조군과는 상당히 다름, 언페어드 t-테스트). 생쥐 한마리는 이 용량의 탁솔 투여로 인한 독성때문에 치사하였다. 15 mg/kg(qd x 5)의 투여량으로 복강내 투여된 탁솔의 독성으로 인하여 제3군에 속하는 생쥐 6마리 중 4마리가 치사하였다.
Panc-1 실험에서 5종의 항종양 화합물을 평가하였다(1351, 1393, 1401, 1418 및 1424). 이들 화합물중 3종(1393, 1401 및 1418)에서 전부 50% 내지 100%의 반응률을 보였다. 항종양 화합물 1393 (처리한 동물 6마리 중 완전 반응 1마리, 부 분 반응 4 마리 및 안정한 질병 한 마리) 및 항종양 화합물 1418 (처리한 동물 6 마리 중 부분 반응 5 마리 및 안정한 질병 한 마리)에서 매우 높은 효능을 얻었다. 한 화합물(1424)은 매우 독성이었고, 이 약물을 투여 받은 동물은 모두 약물 관련 부작용으로 사망하였다.
항종양 화합물 5종 중 4종(1351,1393, 1401 및 1418)은 상당히 허용가능하였고, 독성 치사를 초래하지 않았고, 3 내지 13%의 최소 평균 군 체중 감소를 초래하였다. 따라서, 이들 화합물들은 적합한 MTD 투여량으로 투여되었다. 전술한 바와 같이, 항종양 화합물 1424는 주어진 투여량에서 매우 독성이 높았다.
실시예 18
VM46 사람 결장암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 생체내 평가
실시예 10의 용액 1에 항종양 화합물 1393에 대해 기술한 바와 같이 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 등장액 90%의 비히클로 항종양 화합물을 제조하였다. 다른 항종양 화합물을 이와 유사하게 제제화하였다. 탁솔(파크리탁셀: 브리스톨 마이어 스퀴브) 및 탁소텔(도세탁셀, 롱 푸랑 로라)를 시판되는 약품으로 입수하였다. 투여 부피는 생쥐 20 g 당 0.3 mL였다.
NCr-누드 암생쥐(6 내지 8주령, 1 mm3의 VM46 결장암종 단편을 측부에서 피하 이식함)를 각각 6마리의 처리군으로 분류하였다. VM46 결장 암종 군의 평균 종양 크기는 181 내지 188 mg이었다. 투여는 제1일에 시작하였다. 항종양 화합물은 qd x 1 스케줄로(화합물의 단일 투여), 각각의 약물에 대해 적합한 추정된 최대 허용 용량(MTD)으로 정맥내 투여하였다. i.v. 탁솔은 qd x 1 스케줄에서 1 시간 간격으로 2회 분할하여 정맥내 투여하였다. 탁소텔은 qd x 1 스케줄로, 70 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 비히클을 제1일(qd x 1) 스케줄상의 각각의 시험에서 제1 대조군 생쥐에 정맥내 투여하였다. 처리군은 표 13에 상술하였다. VM46 연구를 제64일에 종결하였다.
군 화합물 mg/kg 경로 스케줄
1 비히클 --- i.v. qd x 1
2 탁솔 24 i.v. qd x 1
3 탁솔 15 i.p. qd x 5
4 1351 107.6 i.v. qd x 1
5 1393 72.6 i.v. qd x 1
6 1401 107.6 i.v. qd x 1
7 1418 107.6 i.v. qd x 1
8 1424 195.1 i.v. qd x 1
9 탁소텔 70 i.v. qd x 1
결과를 표 14에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 1.5 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 1.5 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 평균 스코어
1 31.0 ±4.4(6) 0 0 0 0 0 1.2 ±0.2
2 43.3 ±3.7(4) 0 2 0 1 1 3.8 ±1.4
3 36.1 ±12.2(2) 3 1 0 1 0 1.8 ±1.3
4 43.7 ±3.4(3) 0 3 0 1 2 4.5 ±1.4
5 46.2 ±6.1(5) 0 1 1 0 0 3.2 ±1.4
6 46.1 ±5.9(4) 1 1 0 1 0 2.5 ±1.3
7 41.7 ±3.4(3) 0 3 0 0 3 3.5 ±0.8
8 45.4 ±8.1(3) 3 0 0 0 0 0.8 ±0.4
9 45.3 ±3.6(6) 0 0 0 0 0 2 ±0
비히클을 투여받은 생쥐(제1군) 6 마리에서 결장암이 점진적으로 성장하였고, 1.5 g 엔드 포인트에 도달하는 계산된 MDS 값은 31.0일이었다.
24 ㎎/㎏ (qd x1)의 투여량으로 정맥내 투여된 탁솔 (제2군)에서는 하나의 부분 반응, 하나의 안정한 질병이 얻어졌고, 군의 나머지 생쥐 4마리에서는 43.3일의 MDS가 구해졌다 (p=0.086으로 대조군과는 상당히 다르지 않음, 언페어드 t-테스트). 15 mg/kg (qd x 5)의 투여량으로 복강 투여된 탁솔은 아주 독성이 높았고, 이에 따라 처리된 생쥐 6 마리 중 3 마리가 사망하였다. 탁소텔은 본 시험에서 아주 활성적이었고, 45.3 일의 MDS 값을 나타냈다(제1 대조군에 비해 p가 0.05로 유의적임; 언페어드 t-테스트).
항종양 화합물중 3종(1351, 1393 및 1401)에서는 16.7% 내지 20%의 반응률을 달성하였다. 이들 약물 중에서 항종양 화합물 1393만이 완전 반응을 나타낸 것으로 기록되었다. 대조군에 대해 계산된 31.0일의 MDS 보다 11 내지 20일 긴 생존 연장은 1351 및 1401에서 얻어졌다.
항종양 화합물 5종 중 3종(1351,1393 및 1418)은 VM46 연구에서 매우 허용가능하였고, 독성 치사를 초래하지 않았고, 제8일에 3% 내지 14%의 최대 평균 군 체 중 감소를 초래하였다. 허용가능한 독성(군당 한마리 이하의 치사수, 12% 미만의 최대 평균 체중 감소)가 또한 항종양 화합물 1401에 대해 보고되었다. 한 화합물 1424는 과도한 독성을 나타내어 제8군에서 3마리가 치사하였다.
실시예 19
SKMES 사람 폐암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 경구 투여의 생체내 평가
SKMES 사람 폐암종 이종이식에 대한 항종양 화합물의 효능 연구에서, 경구 투여용 항종양 화합물을 광범위한 투여량에 걸쳐 제제화하였다. 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 등장액 90%의 비히클로 항종양 화합물을 제조하였다. 본 평가에 사용된 항종양 화합물 1393의 제제화에 대해서는 실시예 10의 용액 1에 기술하고 있다.
NU/NU 암생쥐(6 내지 8주령, 1 mm3의 SKMES 폐암종 단편을 측부에서 피하 이식함)를 각각 6마리의 처리군으로 분류하였다. SKMES 크기 범위 및 군 평균 SKMES 크기 범위는 각각 126 내지 448 mg 및 238 내지 241 mg이었다. 처리군은 비처리(제1군), 오직 비히클 처리(제2군), 탁솔 처리(40 mg/kg, 제3군), 항종양 화합물 1418 처리(90 mg/kg, 제4군) 및 항종양 화합물 1393 처리(각각 104 mg/kg, 73 mg/kg, 42 mg/kg, 20.8 mg/kg, 10.4 mg/kg 및 5.2 mg/kg, 각각 제5 내지 10군)으로 이루어졌다. 처리액은 제1일에 단일 경구 볼러스로 투여되었고, 연구는 제60일에 종결하였다.
결과를 표 15에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 SKMES 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 전체 반응(%)
1 14.5 ±1.7(5) 0 1 0 0 1 0
2 13.7 ±1.4(6) 0 0 0 0 0 0
3 13.2 ±1.4(6) 0 0 0 0 0 0
4 --- 0 6 4 2 0 100
5 --- 0 6 5 0 1 83.3
6 36.4(1) 0 5 5 0 0 83.3
7 23.2 ±4.8(4) 0 2 2 0 0 33.3
8 16.0 ±1.8(6) 0 0 0 0 0 0
9 11.9 ±1.0(5) 0 1 1 0 0 16.7
10 14.9 ±1.4(5) 0 1 1 0 0 16.7
항종양 화합물 1393은 2가지의 최대 투여량, 즉 104 mg/kg 및 73 mg/kg으로 경구 투여할 때 유의적인 치료 활성을 나타냈다. 제5군(104 mg/kg)에서 5 마리의 완전 반응 및 한 마리의 안정한 질병이 기록되었다. 또한, 제6군(73 mg/kg)에서 5 마리의 완전 반응이 또한 기록되었다. 제7군에 대한 23.2일의 MDS 값은 14.5일의 제1군의 MDS 값(p= 0.1002, 언페어드 t-테스트)과 통계상 유의적으로 다르지 않았다. 제8 내지 10군에 대한 MDS 값은 제1 대조군에 대해 계산된 MDS 와 본질적으로 같았다.
항종양 화합물 1418(제4군)은 또한 단일 경구 투여로 높은 활성을 나타냈다. 이 화합물은 4 마리의 완전 반응 및 2 마리의 부분 반응을 나타냈다. 전체 반응률은 100%였다. 전체 반응률은 연구 종료시 완전 또는 부분 반응을 겪는 군 중에서 평가가능한 동물(절차 또는 독성때문에 치사하는 동물 제외)의 비율로서 정의된다.
실시예 20
SKMES 사람 폐암종 이종이식에 대한 항종양 화합물 1418의 정맥내 투여의 생체내 평가
SKMES 사람 폐암종 이종이식에 대한 항종양 화합물 1418의 효능 연구에서, 정맥내 투여용 항종양 화합물 1418을 광범위한 투여량에 걸쳐 제제화하였다. 이 항종양 화합물은 에탄올 10% 및 리포신(III) 90%의 비히클 중에서 제조하였다.
Nu/Nu 암생쥐(6 내지 8주령, 1 mm3의 SKMES 폐암종 단편을 측부에 피하 이식함)를 각각 6마리의 처리군으로 분류하였다. SKMES 크기 범위 및 군 평균 SKMES 크기 범위는 각각 126 내지 448 mg 및 238 내지 241 mg이었다. 처리는 오직 비히클 처리(제1군) 및 항종양 화합물 1418 처리(154 mg/kg, 108 mg/kg, 62 mg/kg 및 15 mg/kg의 투여량, 각각 제 2 내지 5군)으로 이루어졌다. 처리액은 제1일에 단일 정맥 볼러스로 투여되었고, 연구는 제60일에 종결하였다.
결과를 표 16에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리 수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 SKMES 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일째의 크기보다 더 작은 크기로 작아졌을 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 전체 반응(%)
1 17.4 ±13(6) 0 0 0 0 0 0
2 46.4(1) 0 5 5 0 0 83.3
3 40.6 ±2.9(3) 0 3 1 2 0 50.0
4 35.3 ±3.3(6) 0 0 0 0 0 0
5 21.2 ±2.9(6) 0 0 0 0 0 0
항종양 화합물 1418은 2가지의 최대 투여량, 즉 154 mg/kg 및 108 mg/kg으로 정맥 투여할 때 유의적인 치료 활성을 나타냈다. 제2군(154 mg/kg)에서 5 완전 반응이 기록되었다. 또한, 제3군(108 mg/kg)에서 1 완전 반응 및 2 부분 반응이 기록되었다. 제4군에 대한 35.3일의 MDS 값은 17.4일의 제1군의 MDS 값과 통계상 유의적으로 달랐다 (p=0.0006, 언페어드 t-테스트). 제5군에 대한 MDS 값은 제1 대조군에 대해 계산된 MDS 와 본질적으로 같았다.
실시예 21
항종양 화합물 1393의 경구 투여 대 정맥내 투여
항종양 화합물 1393을 실시예 9의 유제 3에 기술한 바와 같이 제제화하였고 (즉, 에탄올 10% 및 리포신(III) 90%의 비히클), SKMES 사람 폐암종 이종이식에 대한 상기 항종양 화합물의 투여 경로에 따른 효능을 비교하기 위한 연구에서, 광범위한 투여량에 걸쳐 경구 투여 또는 정맥내 투여에 의한 단일 볼러스로 투여하였다.
Nu/Nu 암생쥐(6 내지 8주령, 1 mm3의 SKMES 폐암종 단편을 측부에 피하 이식함)를 각각 6마리의 처리군으로 분류하였다. SKMES 크기 범위 및 군 평균 SKMES 크기 범위는 각각 126 내지 416 mg 및 278 내지 287 mg이었다. 처리군은 비처리군(제1군), 오직 비히클만 처리(정맥투여)(제2군), 항종양 화합물 1393(정맥투여)(104 mg/kg, 73 mg/kg, 42 mg/kg, 20.8 mg/kg, 10.4 mg/kg 및 5.2 mg/kg의 투여량, 각각 제3 내지 제8군), 오직 비히클만 처리(경구투여)(제9군), 탁솔(경구투여)(40 mg/kg, 제10군) 및 항종양 화합물 1393(경구투여)(104 mg/kg, 73 mg/kg, 42 mg/kg, 20.8 mg/kg, 10.4 mg/kg 및 5.2 mg/kg; 각각 제11 내지 16군)으로 이루어졌다. 처리액은 제1일에 단일 볼러스로 투여되었고, 연구는 제62일에 종결하였다.
결과를 표 17에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분 반응 마리수 및 안정한 질병을 갖는 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 SKMES 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 연구 종료시 종양이 만져지지 않을 때 얻는다. 부분 반응은 종양이 연구 제1일에서의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻는다. "안정한 질병"은 치료가 신생물의 성장을 연구의 종결시까지 2.0 g 크 기에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성 치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병 총 반응 (%)
1 11.0 ±1.7 (6) 0 0 0 0 0 0
2 8.9 ±0.9 (6) 0 0 0 0 0 0
3 - 0 6 5 1 0 100
4 - 0 6 3 3 0 100
5 35.7 ±1.2 (2) 0 4 3 1 0 66.7
6 23.2 ±1.8 (6) 0 0 0 0 0 0
7 16.3 ±1.3 (6) 0 0 0 0 0 0
8 10.5 ±0.9 (6) 0 0 0 0 0 0
9 8.9 ±0.5 (6) 0 0 0 0 0 0
10 9.2 ±1.4 (5) 1 0 0 0 0 0
11 21.6 (1) 0 5 4 1 0 83.3
12 36.3 ±1.5 (3) 1 2 2 0 0 40
13 14.5 ±1.1 (6) 0 0 0 0 0 0
14 9.6 ±0.6 (6) 0 0 0 0 0 0
15 9.1 ±0.7 (6) 0 0 0 0 0 0
16 9.2 ±0.8 (6) 0 0 0 0 0 0
표 17로부터 항종양 화합물 1393을 단일 i.v. 볼러스로 투여하였을 때 명확한 용량 반응을 보인다는 것을 알 수 있다. 상위 3 개의 투여군에서는 6, 6 및 4 마리가 62일 동안 생존하였다(제3군 내지 제5군). 하위 3 개의 투여군(제6군 내지 제8군)에서는 62일 동안 생존한 동물이 없었으나, 제6군 및 제7군의 MDS 값인 23.2 및 16.3일은 p<0.05로, 언페어드 t-테스트에서 대조군인 1군 (비처리군)에 대해 계산한 11.0일의 MDS 및 대조군인 제2군 (i.v.로 비히클만 투여)에 대해 계산한 8.9일의 MDS와 통계적으로 상이하였다.
또한, 항종양 화합물 1393의 경구투여는 용량 반응을 보였으나, 그 반응은 IV 투여에 의해 얻어진 것보다 훨씬 더 컸다. 제11군 (104 mg/kg) 및 제12군 (72.8 mg/kg)에서 각각 5 마리 및 2 마리가 62일 동안 생존하였다. 제12군에서 다른 4 마리의 생쥐에 대한 MDS 값은 36.3일(230%의 생존 연장)이었고, 이것은 대조 군인 제1군 및 제2군과 매우 유의한 차이이다(p<0.0001; 언페어드 t-테스트). 제13군(41.6 mg/kg)의 14.5일의 MDS 값은 통계학적으로 유의하지 않았다(p=0.1193; 언페어드 t-테스트). 경구로 투여하였을 때 항종양 화합물 1393의 더 낮은 투여량은 이 시험에서 효과적이지 않았다. 탁솔도 단일 볼러스로서 경구로 투여하였을 때 효과적이지 않았다.
실시예 22
MX-1 사람 유방암 이종이식에 대한 항종양 화합물 1393의 경구 투여의 생체내 평가
항종양 화합물이 MX-1 사람 유방암 이종이식에 대해서 효과적인지 조사하기 위해서 본 시험에서 항종양 화합물을 경구 투여하였다. 항종양 화합물을 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제조하였다: . 본 평가에서 사용된 항종양 화합물 1393 조성물은 실시예 10의 용액 1에 기술하였다.
Nu/Nu 암생쥐 (12 내지 13 주령; 측부에 1 mm3의 MX-1 인간 유방암 단편을 이식함)를 각각 6 마리의 처리군으로 분류하였다 (MX-1 종양 크기 범위 및 군 평균 MX-1 종양 크기 범위는 각각 56-138 mg 및 68-74 mg이었음). 처리군은 비히클(제1군), 탁솔(40 mg/kg 및 28 mg/kg의 투여량; 제2군 및 제3군), 탁소텔(100 mg/kg 및 70 mg/kg의 투여량; 제4군 및 제5군) 및 항종양 화합물 1393 (105 mg/kg 및 73.4 mg/kg의 투여량; 제6군 및 제7군)로 이루어졌다. 모든 처리는 1 일째 단일 경구 볼러스로 투여하였고, 연구는 제60일에 종결하였다.
결과는 표 18에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분적인 반응의 마리수, 및 안정한 질병을 가진 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 MX-1 신생물이 1.5 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 시험의 종결시 종양이 만져지지 않을때 얻어진다. 부분 반응은 종양이 시험 1 일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻어진다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 시험의 종결시에 1.5 g에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성 치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병
1 20.4 ±1.8 (5) 0 1 0 0 1
2 23.2 ±1.3 (5) 0 1 0 1 0
3 23.1 ±1.7 (5) 0 1 0 0 1
4 27.1 ±3.5 (5) 0 1 0 1 0
5 27.9 ±4.3 (6) 0 0 0 0 0
6 37.6 (1) 0 5 5 0 0
7 - 1 5 4 0 1
항종양 화합물 1393으로 처리한 12 마리 중 9 마리의 생쥐는 완전한 종양 퇴보를 나타내었다. 따라서, 경구투여시 항종양 화합물 1393은 단일 볼러스 투여한 대다수의 생쥐에서 치료효과를 나타내었다. 이것은 대조군에 비하여 탁솔 및 탁소텔에 대한 MDS의 통계학적으로 유의하지 않는 증가와 비교된다. 탁솔군 중에서는 부분 반응이 1 마리 및 안정한 질병이 1 마리였다. 탁소텔 군에서는 부분 반응이 1 마리였다.
실시예 23
항종양 화합물 1393의 투여에서 성별의 영향에 관한 비교 시험
HCT 116 사람 결장암 이종이식에 대한 항종양 화합물 1393의 효능에 대한 성별의 영향을 조사하기 위해 본 시험에서 항종양 화합물 1393을 수컷 및 암컷 생쥐에 투여하였다.
투여를 위한 화합물 1393을 제조하는데 사용한 비히클는 실시예 9의 유제 1 (제4군) (즉, 에탄올 5% 및 리포신II 95%의 비히클(제1군)), 실시예 9의 유제 2 (제5군) (즉, 에탄올 5% 및 리포신III 95%의 비히클(제2군)), 및 실시예 6의 용액 1 (제6군) (즉, 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%)에 기술한 바와 같이 제조하였다. 탁솔은 에탄올 15%, 크레모포르 15% 및 식염수 70%의 비히클로 제제화하였다 (제3군).
각 10 마리로 구성된 6 개의 군은 암컷 Nu/Nu 생쥐 (8 내지 9주령; 측부에 1 mm3 의 HCT 116 사람 유방암 단편을 이식함)로 이루어졌다. 각 10 마리로 구성된 또 다른 6 개의 군은 수컷 Nu/Nu 생쥐(6 내지 7 주령; 측부에 1 mm3의 HCT116 사람 유방암 단편을 이식함)로 이루어졌다. 처리군은 정맥내 경로를 통한 리포신 II 함유 비히클(제1군), 리포신 III 함유 비히클(제2군), 탁솔 (18 mg/kg; i.v. qod x 5 스케줄; 제3군), 정맥내 경로를 통한 항종양 화합물 1393 (암컷에 104 mg/kg 또는 수컷에 73 mg/kg; 제4군 및 제5군), 및 경구를 통한 항종양 화합물 1393 (암컷에 104 mg/kg 또는 수컷에 73 mg/kg; 제6군)으로 구성되었다. 연구를 제60일에 종 결하였다.
표 19에 암컷 생쥐에 대한 결과를 요약하였고, 표 20에 수컷 생쥐에 대한 결과를 요약하였다. 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분적인 반응의 마리수, 및 안정한 질병을 가진 마리수를 포함시켰다. 평균 생존일은 MX-1 신생물이 1.5 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 시험의 종결시 종양이 만져지지 않을때 얻어진다. 부분적인 반응은 종양이 시험 1 일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻어진다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 시험의 종결시에 1.5 g에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
암생쥐 결과
군 MDS (n) 독성 치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병
1 17.8 ±1.8 (8) 0 2 1 1 0
2 15.1 ±1.1 (9) 0 1 1 0 0
3 42.3 ±6.0 (3) 1 6 4 1 1
4 - 0 10 5 3 2
5 - 0 10 5 3 2
6 27.8 (1) 0 9 4 3 2
숫생쥐 결과
군 MDS (n) 독성 치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병
1 16.3 ±0.6 (10) 0 0 0 0 0
2 16.7 ±0.8 (10) 0 0 0 0 0
3 39.4 ±2.5 (6) 0 4 1 2 1
4 - 0 10 7 1 2
5 - 2a 8 6 0 2
6 - 0 10 6 3 1
a미지의 원인으로 한마리 치사
암컷에 더 높은 용량을 투여한 상태에서, 항종양 화합물 1393의 활성은 수컷에서 암컷 생쥐와 비교하여 매우 유사했다. 수컷 30 마리 중 29 마리 및 암컷 30 마리 중 28 마리가 실험의 종결시 긴 시간 생존하였다. 항종양 화합물 1393은 HCT116 사람 결장암 이종이식을 갖는 수컷 및 암컷 누드 생쥐에서 거의 동등한 활성을 나타낸다.
실시예 24
A375 사람 흑색종 이종이식에 대한 항종양 화합물 1393의 경구투여의 생체내 평가
경구 투여시 항종양 화합물 1393의 A375 사람 흑색종 이종이식에 대한 효능을 조사하기 위한 본 시험에서 항종양 화합물 1393을 실시예 6의 용액1과 같이 제제화하였다. 마찬가지로 파크리탁셀을 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제제화하였다.
Nu/Nu 암생쥐 (6 내지 8 주령; 측부에 1 mm3의 A375 흑색종 단편을 피하이식함)를 각 10 마리로 구성된 한 개의 대조군 및 4 개의 처리군으로 분류하였다 (군 평균 종양 크기 96-98 mg). 처리군은 달리 명시하지 않는 한 다음과 같이 단일 경구 볼러스로 처리하였다: 비히클 단독(제1군), 파크리탁셀(40 mg/kg; 제2군), 항종양 화합물 1393 (104 mg/kg; 제3군), 항종양 화합물 1393 (1 일째 73 mg/kg, 그 후 11, 21, 31 및 41 일째에 21.9 mg/kg 투여, 누적 투여량 160.6 mg/kg; 제4군), 및 항종양 화합물 1393 (1, 15, 29 및 43 일째에 36.5 mg/kg (q14dx3 스케줄), 누적 투여량 109.5 mg/kg; 제5군). 연구를 제60일에 종결하였다.
결과를 표 21에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분적인 반응의 마리수, 및 안정한 질병을 가진 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 2.0 g의 크기에 이르고, 동물을 안락사시키기 전까지의 일 수이다. 완전 반응은 시험의 종결시 종양이 만져지지 않을때 얻어진다. 부분적인 반응은 종양이 시험 1 일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻어진다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 시험의 종결시에 2.0 g에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 MDS (n) 독성 치사 생존 완전 반응 부분 반응 안정한 질병
1 22.9 ±3.6 (7) 0 3 1 0 2
2 23.7 ±3.0 (8) 0 2 0 1 1
3 37.8 (1) 0 9 9 0 0
4 - 1 9 8 1 0
5 33.5 ±5.6 (6) 0 4 0 1 3
비히클 (제1군)과 파크리탁셀 (제2군)에 대한 평균 생존 데이타 사이의 유의하지 않은 차이로부터 파크리탁셀이 본 시험에서 효과적이지 않다는 것을 알 수 있었다. 104 mg/kg의 항종양 화합물 1393을 단일 경구 볼러스로 투여시 9 마리가 완전한 퇴보 반응을 보였다. 이러한 치료적으로 매우 유효한 반응은 21 일째 3군의 대다수의 생쥐에서 나타났다. 73 mg/kg의 항종양 화합물 1393을 1일째 경구 투여한 후, 11, 21, 31 및 41일째 21.9 mg/kg을 투여하는 것은 동등한 효과를 나타내었 다. 즉, 8마리가 완전 퇴보 반응을 나타내었고, 한 마리가 부분 퇴보 반응을 나타내었다. 제3군의 생쥐와 비교시, 제4군의 대다수의 생쥐는 21 일째 완전 퇴보 반응을 나타내었다. 제3군과 제4군 사이의 유일한 차이는 제4군과 비교시 제3군에 대한 평균 종양 부피가 순간적으로, 훨씬 더 빨리 감소되었다는 것이다(11일째 각각 46 mg 대 120 mg). 60 일째의 결과는 제3군과 제4군 사이에서 통계학적으로 차이가 없었다. 36.5 mg/kg의 항종양 화합물 1393을 1 일째부터 q14d x 3 스케줄로 투여하는 것 (제5군)은 제3군 및 제4군에 대한 처리보다 덜 효과적이었다. 제5군 생쥐에서 3 마리가 안정한 질병을 나타내었고, 한 마리가 부분 반응을 나타내었다. 남은 6 마리에서 흑색종은 크기가 2.0 g에 이르렀고(시험 종결시), 평균 생존일은 33.5일 이었다.
실시예 25
MX-1 사람 유방암 이종이식에 대한 항종양 화합물들의 경구 투여의 생체내 평가
본 시험은 경구 투여시 MX-1 사람 유방암 이종이식에 대한 항종양 화합물들의 효능을 조사하였다. 항종양 화합물 1351은 실시예 6의 용액 3과 같이 제제화하였다. 항종양 화합물 1458은 실시예 6의 용액 2와 같이 제제화하였다. 항종양 화합물 4017은 실시예 6의 용액 4와 같이 제제화하였다. 마찬가지로 다른 항종양 화합물들도 에탄올 5%, 크레모포르 5% 및 식염수 90%의 비히클로 제제화하였다.
Nu/Nu 암생쥐(11 내지 12 주령; 측부에 1 mm3의 MX-1 사람 유방암 단편을 피하 이식함)를 1 개의 대조군(n=10) 및 처리군(n=6)으로 분류하였다(군 평균 종양 크기 47-49 mg). 처리군은 표 22에 요약한 바와 같이 단일 경구 볼러스로 처리하였다. 연구를 제60일에 종결하였다.
결과를 표 22에 요약하였고, 이 결과는 평균 생존일(MDS), 독성 치사 마리수, 생존 마리수, 완전 또는 부분적인 반응의 마리수, 및 안정한 질병을 가진 마리수를 포함한다. 평균 생존일은 신생물이 1.5 g의 크기가 된 후, 동물을 안락사시키기 전까지의 일수이다. 완전 반응은 시험의 종결시 종양이 만져지지 않을 때 얻어진다. 부분적인 반응은 종양이 시험 1 일째의 크기보다 더 작은 크기로 수축할 때 얻어진다. "안정한 질병"은 처리가 신생물의 성장을 시험의 종결시에 1.5 g에 이르지 않는 작은 크기로 한정할 때 일어난다.
군 화합물 투여량 (mg/kg) 평균 생존일 (n) 최대 중량 감소 (일) 독성 치사 완전 반응 부분 반응 안정한 질병
1 비히클 n/a 21.5 ±0.7 (8) n/a 0 0 0 2
2 1351 107 46.2 ±5.1 (5) -9.1% (5) 0 0 0 1
3 1458 233 46.0 ±1.6 (5) -5.8% (5) 0 1 0 0
4 4017 160 39.4 ±4.6 (5) -4.3% (5) 1 0 0 0
평가한 대다수의 항종양 화합물들은 매우 허용간으한 투여량으로 MX-1 인간 유방암 이종이식 모델에서 효과적이다. 항종양 화합물 1351, 1458, 및 4017에 의해 나타난 반응의 특징은 비히클 대조군 생쥐와 비교시 유의한 생존 연장이다.
생존 및 종양 퇴보 반응뿐만 아니라, 혈액 세포 집단에 미치는 처리의 영향도 평가하였다. 항종양 화합물이 혈액 세포 집단에 미치는 주요한 영향은 호중구 세포수의 현저한 감소이다. 또한, 각 항종양 화합물에 대해 단핵구 고갈이 호중구 감소와 매우 잘 일치하였다. 항종양 화합물은 일반적으로 백혈구 세포수, 림포구 및 혈소판에는 영향을 미치지 않았다. 항암 활성과 감소된 호중구 수 사이에는 상호관계가 존재하였다. 일반적으로, 독성 (호중구 고갈에 의해 결정됨) 및 중량 감소는 효능과 상호관계를 나타내었다. 중요하게는, 매우 유효한 항종양 화합물에서 관찰된 독성은 처리가능하고, 가역적이었다. 호중구 수 및 체중은 단지 수 일 후에 저점으로로부터 회복되었다. 표 23에 18 일째 종양 중량 감소와 함께 4 일째 중량 감소, 호중구 및 단핵구 측정을 요약하였다.
군 화합물 투여량 (mg/kg) 중량 (mg) 감소 % 호중구 (K/㎕) 감소 % 단핵구 (K/㎕) 감소 %
1 비히클 n/a 868.5 - 0.9115 0.096 -
2 1351 107 122.1 85.9% 0.408 55.2% 0.088 8.3%
3 1458 233 21.8 97.5% 0.232 74.5% 0.057 40.6%
4 4017 160 256.5 70.5% 0.228 75.0% 0.073 24.0%

종양 스코어링 시스템에 대한 결과의 요약
상기 실시예에 기술한 동물 시험에서, 항종양 화합물 1393 및 1418은 시험한 종양에 대해 일관적으로 우수한 효능 스코어를 나타내었다. 주어진 종양 모델에 대한 모든 항종양 화합물의 스코어는 75 퍼센틸이었다. 상기 두개의 항종양 화합물의 스코어는 75 퍼센틸 이상이었다. 항종양 화합물 1351은 또한 시험한 모델에서 양호한 스코어를 나타내었다.
본 발명은 우수한 항종양 활성을 가진 C7 에스테르 치환된 탁산 화합물을 제공한다.

Claims (229)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. 삭제
  117. 삭제
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. 삭제
  128. 하기의 화학식을 갖는 탁산 및 1 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 종양 성장을 억제하는 제약 조성물.
    Figure 112007067339021-pat00048
    (상기 식에서,
    R2는 아실옥시이고,
    R7은 R7aCOO-이고, 여기서 R7a는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로(이 때, 상기 히드로카르빌은 R7a를 치환체로 갖는 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자들을 함유함)이고,
    R9는 케토, 히드록시 또는 아실옥시이고,
    R10은 히드록시이고,
    R14는 히드리도 또는 히드록시이고,
    X3는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고,
    X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고, 여기서 X10은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이며,
    Ac는 아세틸이다.)
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. 삭제
  132. 제128항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필인 제약 조성물.
  133. 제128항 또는 제132항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐, 또는 C2-C8알키닐인 제약 조성물.
  134. 제128항 또는 제132항에 있어서, X5가 -COX10 (여기서, X10은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10 (여기서, X10은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 제약 조성물.
  135. 제128항 또는 제132항에 있어서, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  136. 제132항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐이고, R7a가 에틸이며, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  137. 삭제
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 제132항에 있어서, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐이고, R7a가 에틸이며, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  142. 삭제
  143. 삭제
  144. 삭제
  145. 삭제
  146. 하기의 화학식을 갖는 탁산 및 1 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 종양 성장을 억제하는 경구 투여용 조성물.
    Figure 112007067339021-pat00049
    (상기 식에서,
    R2는 아실옥시이고,
    R7은 R7aCOO-이고, 여기서 R7a는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로(이 때, 상기 히드로카르빌은 R7a를 치환체로 갖는 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자들을 함유함)이고,
    R9는 케토, 히드록시 또는 아실옥시이고,
    R10은 히드록시이고,
    R14는 히드리도 또는 히드록시이고,
    X3는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고,
    X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고, 여기서 X10은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이며,
    Ac는 아세틸이다.)
  147. 삭제
  148. 삭제
  149. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필인 조성물.
  150. 제146항 또는 제149항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐, 또는 C2-C8알키닐인 조성물.
  151. 제146항 또는 제149항에 있어서, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)인 조성물.
  152. 삭제
  153. 삭제
  154. 제149항에 있어서, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐이고, R7a가 에틸이며, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임) 또는 -COX10 (여기서, X10은 페닐임)인 조성물.
  155. 삭제
  156. 삭제
  157. 삭제
  158. 삭제
  159. 삭제
  160. 삭제
  161. 삭제
  162. 삭제
  163. 삭제
  164. 삭제
  165. 삭제
  166. 삭제
  167. 삭제
  168. 삭제
  169. 삭제
  170. 삭제
  171. 삭제
  172. 삭제
  173. 삭제
  174. 하기의 화학식을 갖는 탁산 및 1 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 종양 성장을 억제하는 경구 투여용 제약 조성물.
    Figure 112007067339021-pat00050
    (상기 식에서,
    R2는 벤조일옥시이고,
    R7은 R7aCOO-이고, 여기서 R7a는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로(이 때, 상기 히드로카르빌은 R7a를 치환체로 갖는 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자들을 함유함)이고,
    R10은 히드록시이고,
    X3는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고,
    X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고, 여기서 X10은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이며,
    Ac는 아세틸이다.)
  175. 제174항에 있어서, X3가 페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이고, R7a가 에틸이며, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  176. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 티아조인 제약 조성물.
  177. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 2-푸릴 또는 3-푸릴인 제약 조성물.
  178. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸 또는 이소부틸임)이며, X3가 3-티에닐인 제약 조성물.
  179. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소프로필 또는 이소부틸임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  180. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 이소프로필, 이소부테닐 또는 시클로부틸인 제약 조성물.
  181. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸 또는 이소부틸임)이며, X3가 시클로프로필인 제약 조성물.
  182. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 2-푸릴, 2-티에닐 또는 3-피리딜임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  183. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 프로필 또는 n-프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 2-푸릴 또는 2-티에닐임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  184. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸, 이소부틸, 이소프로필, n-부틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부테닐임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  185. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 이소프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 트랜스-프로페닐 또는 이소프로필임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  186. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 프로필, 이소프로필, 트랜스-프로페닐 또는 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  187. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 n-프로필 또는 이소프로필임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  188. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임)이며, X3가 2-푸릴 또는 3-티에닐인 제약 조성물.
  189. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 3-푸릴 또는 3-티에닐인 제약 조성물.
  190. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 이소부테닐, 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부틸임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  191. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 이소부테닐인 제약 조성물.
  192. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 이소부테닐, 부테닐 또는 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  193. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 에틸임)이며, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐인 제약 조성물.
  194. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부틸임)이며, X3가 3-푸릴인 제약 조성물.
  195. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 부테닐, 페닐 또는 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  196. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐, 트랜스-프로페닐 또는 이소부테닐임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  197. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸, 이소부틸, 이소프로필, n-부틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-아밀임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  198. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부틸임)이며, X3가 이소부테닐인 제약 조성물.
  199. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 2-푸릴 또는 2-티에닐임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  200. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 2-푸릴인 제약 조성물.
  201. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 n-프로필임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  202. 제128항 또는 174항에 있어서, R7a가 n-프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임)이며, X3가 2-티에닐인 제약 조성물.
  203. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 티아조인 조성물.
  204. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 2-푸릴 또는 3-푸릴인 조성물.
  205. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸 또는 이소부틸임)이며, X3가 3-티에닐인 조성물.
  206. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소프로필 또는 이소부틸임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  207. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 이소프로필, 이소부테닐 또는 시클로부틸인 조성물.
  208. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸 또는 이소부틸임)이며, X3가 시클로프로필인 조성물.
  209. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 2-푸릴, 2-티에닐 또는 3-피리딜임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  210. 제146항에 있어서, R7a가 프로필 또는 n-프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 2-푸릴 또는 2-티에닐임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  211. 제146항에 있어서, R7a가 에틸, 이소부틸, 이소프로필, n-부틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부테닐임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  212. 제146항에 있어서, R7a가 이소프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 트랜스-프로페닐 또는 이소프로필임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  213. 제146항에 있어서, R7a가 프로필, 이소프로필, 트랜스-프로페닐 또는 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  214. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 n-프로필 또는 이소프로필임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  215. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임)이며, X3가 2-푸릴 또는 3-티에닐인 조성물.
  216. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 3-푸릴 또는 3-티에닐인 조성물.
  217. 제146항에 있어서, R7a가 이소부테닐, 에틸 또는 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부틸임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  218. 제146항에 있어서, R7a가 프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-부틸임)이며, X3가 이소부테닐인 조성물.
  219. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 이소부테닐, 부테닐 또는 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  220. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 에틸임)이며, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐인 조성물.
  221. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부틸임)이며, X3가 3-푸릴인 조성물.
  222. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 부테닐, 페닐 또는 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  223. 제146항에 있어서, R7a가 프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐, 트랜스-프로페닐 또는 이소부테닐임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  224. 제146항에 있어서, R7a가 에틸, 이소부틸, 이소프로필, n-부틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 t-아밀임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  225. 제146항에 있어서, R7a가 에틸 또는 n-프로필이고, X5가 -COOX10 (여기서, X10은 이소부틸임)이며, X3가 이소부테닐인 조성물.
  226. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 2-푸릴 또는 2-티에닐임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  227. 제146항에 있어서, R7a가 프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 트랜스-프로페닐임)이며, X3가 2-푸릴인 조성물.
  228. 제146항에 있어서, R7a가 에틸이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 n-프로필임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
  229. 제146항에 있어서, R7a가 n-프로필이고, X5가 -COX10 (여기서, X10은 페닐임)이며, X3가 2-티에닐인 조성물.
KR1020010046554A 2001-08-01 2001-08-01 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산 KR100819578B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010046554A KR100819578B1 (ko) 2001-08-01 2001-08-01 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010046554A KR100819578B1 (ko) 2001-08-01 2001-08-01 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030012510A KR20030012510A (ko) 2003-02-12
KR100819578B1 true KR100819578B1 (ko) 2008-04-04

Family

ID=37416577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010046554A KR100819578B1 (ko) 2001-08-01 2001-08-01 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100819578B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010111583A (ko) * 2000-02-02 2001-12-19 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서 ｃ7 에스테르 치환된 탁산

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010111583A (ko) * 2000-02-02 2001-12-19 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서 ｃ7 에스테르 치환된 탁산

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030012510A (ko) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100784161B1 (ko) 항종양제로서 ｃ7 에스테르 치환된 탁산
KR100791361B1 (ko) 항종양제로서 ｃ10 에스테르 치환된 탁산
US7157474B2 (en) C10 heterosubstituted acetate taxane compositions
US7183312B2 (en) Taxanes having a C7 heterosubstituted acetate substituent
US20050165051A1 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
KR20010111582A (ko) 항종양제로서 ｃ１０ 카르보네이트 치환된 탁산
EP1285920A1 (en) C10 Ester sustituted taxanes as antitumor agents
KR20020000159A (ko) 항종양제로서의 ｃ10 카르바모일옥시 치환된 탁산
KR100819578B1 (ko) Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산
WO2001057032A1 (en) C10 ester substituted taxanes as antitumor agents
KR20020002417A (ko) 항종양제로서의 ｃ7 카르바모일옥시 치환된 탁산
KR100815455B1 (ko) Ｃ10 에스테르 치환된 탁산
EP1285918A1 (en) C7 Ester substituted taxanes as antitumor agents
KR20030012507A (ko) Ｃ１０ 카르보네이트 치환된 탁산
EP1285919A1 (en) C10 Carbonate substituted taxanes as antitumor agents
NZ513296A (en) C10 carbonate substituted taxol derivatives useful for inhibiting tumour growth

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110311

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee