JP2003522169A - 抗腫瘍剤としてのｃ７ヘテロ置換アセテートタキサン - Google Patents

抗腫瘍剤としてのｃ７ヘテロ置換アセテートタキサン

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Abstract

(57)【要約】 C(7)におけるヘテロ置換アセテート置換基、C(10)におけるヒドロキシ置換基、ならびにC(2)、C(9)、C(14)および側鎖における様々な置換基を有するタキサン類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗腫瘍剤として優れた有用性を有する新規なタキサン類に関する。
【０００２】 （背景技術） バカチン（baccatin）IIIおよびタキソールがそのメンバーであるテルペンの
タキサンファミリーは、生物学的分野および化学的分野の両方において相当注目
されている対象である。タキソール自体はガンの化学療法剤として用いられ、広
範囲の腫瘍阻害活性を有している。タキソールは2'R，3'Sの立体配置を有し、下
記の構造式を有する：
【化３】 式中、Acはアセチルである。
【０００３】 Colinらは、いくつかのタキソールアナログがタキソールの活性よりも著しく
大きな活性を有すると米国特許第4,814,470号に報告した。ドセタキセル（docet
axel）と広く呼ばれるこれらのアナログの1つは下記の構造式を有する：
【化４】
【０００４】 タキソールおよびドセタキセルは有用な化学療法剤であるが、特定タイプのガ
ンに対する限定された効力、および様々な用量で投与されたときの患者に対する
毒性などの故に、その有効性には限界がある。従って、効力が改善され、かつ毒
性がより低いさらなる化学療法剤が依然として求められている。
【０００５】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 従って、本発明の課題には、抗腫瘍剤としての効力に関して、また毒性に関し
てタキソールおよびドセタキセルと比較して優れているタキサン類を提供するこ
とが含まれる。
【０００６】 （その解決方法） 一般に、これらのタキサン類は、C-7におけるヘテロ置換アセテート置換基、C
-10におけるヒドロキシ置換基、および一連のC-3’置換基を有している。 従って、簡単に記載すると、本発明は、タキサン組成物、タキサンおよび薬学
的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関し、そして投与方法に関する。 本発明の他の課題および特徴は、本明細書中下記において一部が明らかであり
、一部が示されている。
【０００７】 本発明の1つの実施形態において、本発明のタキサン類は下記の式(1)に対応す
る：
【化５】 式中、 R2はアシルオキシであり； R7はヘテロ置換アセテートであり； R9は、ケト、ヒドロキシ、またはアシルオキシであり； R10はヒドロキシであり； R14はヒドリドまたはヒドロキシであり； X3は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルまた
は複素環であり； X5は、-COX10、-COOX10または-CONHX10であり； X10は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環であり； Acはアセチルであり；そして R7、R9およびR10は独立してαまたはβの立体化学的配置を有する。
【０００８】 1つの実施形態において、R2は、エステル（R2aC(O)O-）、カルバマート（R2aR 2b NC(O)O-）、カルボナート（R2aOC(O)O-）またはチオカルバマート（R2aSC(O)O
-）であり、この場合、R2aおよびR2bは独立して、水素、ヒドロカルビル、置換
ヒドロカルビルまたは複素環である。好ましい実施形態において、R2は、R2aが
アリールまたは複素芳香族であるエステル（R2aC(O)O-）である。別の好ましい
実施形態において、R2は、R2aが置換または非置換のフェニル、フリル、チエニ
ルまたはピリジルであるエステル（R2aC(O)O-）である。1つの特に好ましい実施
形態において、R2はベンゾイルオキシである。
【０００９】 1つの実施形態において、R7は、R7aがヘテロ置換メチルであるR7aC(O)O-であ
り、該へテロ置換メチル基は、R7aが置換基である炭素原子に関するβ位に炭素
原子を有さない。該へテロ置換メチルは、少なくとも1つのヘテロ原子に、任意
に水素と共に、共有結合し、該へテロ原子は、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リ
ン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子である。ヘテロ原子は、次いで、他の原子
により置換され、複素環基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ
基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、オキシ基、アシルオ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、チオール基、ケタール基、アセタール
基、エステル基またはエーテル基を形成し得る。例示的なR7置換基は、R7aがク
ロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメチル
チオメチルであるR7aC(O)O-を含む。
【００１０】 R9は本発明の１つの実施形態ではケトであるが、他の実施形態では、R9は、α
またはβの立体化学的配置（好ましくは、βの立体化学的配置）を有することが
でき、例えば、α−ヒドロキシまたはβ−ヒドロキシあるいはα−アシルオキシ
またはβ−アシルオキシであり得る。例えば、R9がアシルオキシである場合、R9 は、R9aおよびR9bが独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまた
は複素環であるエステル（R9aC(O)O-）、カルバマート（R9aR9bNC(O)O-）、カル
ボナート（R9aOC(O)O-）またはチオカルバマート（R9aSC(O)O-）であり得る。R9 がエステル（R9aC(O)O-）である場合、R9aは、または非置換のアルキル、または
非置換のアルケニル、または非置換のアリール、あるいはまたは非置換の複素芳
香族である。さらにより好ましくは、R9は、R9aが置換または非置換のフェニル
、または非置換のフリル、または非置換のチエニル、あるいはまたは非置換のピ
リジルであるエステル（R9aC(O)O-）である。１つの実施形態において、R9は、R 9a がメチル、エチル、プロピル（直鎖状、分枝状または環状）、ブチル（直鎖状
、分枝状または環状）、ペンチル（直鎖状、分枝状または環状）またはヘキシル
（直鎖状、分枝状または環状）である（R9aC(O)O-）である。別の実施形態にお
いて、R9は、R9aが置換メチル、置換エチル、置換プロピル（直鎖状、分枝状ま
たは環状）、置換ブチル（直鎖状、分枝状または環状）、置換ペンチル（直鎖状
、分枝状または環状）または置換ヘキシル（直鎖状、分枝状または環状）である
（R9aC(O)O-）であり、この場合、置換基（1つまたは複数）は、複素環基、アル
コキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキ
シ基、保護ヒドロキシ基、ケト基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミ
ド基、チオール基、ケタール基、アセタール基、エステル基およびエーテル基か
らなる群から選択されるが、リン含有基ではない。
【００１１】 例示的なX3置換基には、置換または非置換のC2〜C8アルキル、置換または非置
換のC2〜C8アルケニル、置換または非置換のC2〜C8アルキニル、5個または6個の
環原子を含有する置換または非置換の複素芳香族、および置換または非置換のフ
ェニルが含まれる。例示的な好ましいX3置換基には、置換または非置換のエチル
、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、イソブ
テニル、フリル、チエニルおよびピリジルが含まれる。
【００１２】 例示的なX5置換基には、-COX10、-COOX10または-CONHX10が含まれ、この場合
、X10は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルま
たは複素芳香族である。例示的な好ましいX5置換基には、X10が下記である-COX1 0 、-COOX10または-CONHX10が含まれる：（i）置換または非置換のC1〜C8アルキ
ル、例えば、置換または非置換のメチル、エチル、プロピル（直鎖状、分枝状ま
たは環状）、ブチル（直鎖状、分枝状または環状）、ペンチル（直鎖状、分枝状
または環状）またはヘキシル（直鎖状、分枝状または環状）など；（ii）置換ま
たは非置換のC2〜C8アルケニル、例えば、置換または非置換のエテニル、プロペ
ニル（直鎖状、分枝状または環状）、ブテニル（直鎖状、分枝状または環状）、
ペンテニル（直鎖状、分枝状または環状）またはヘキセニル（直鎖状、分枝状ま
たは環状）など；（iii）置換または非置換のC2〜C8アルキニル、例えば、置換
または非置換のエチニル、プロピニル（直鎖状または分枝状）、ブチニル（直鎖
状または分枝状）、ペンチニル（直鎖状または分枝状）またはヘキシニル（直鎖
状または分枝状）など；（iv）置換または非置換のフェニル；あるいは（v）置
換または非置換の複素芳香族、例えば、フリル、チエニルまたはピリジルなど。
この場合、置換基（1つまたは複数）は、複素環基、アルコキシ基、アルケンオ
キシ基、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ
基、ケト基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、チオール基、ケ
タール基、アセタール基、エステル基およびエーテル基からなる群から選択され
るが、リン含有基ではない。
【００１３】 本発明の1つの実施形態において、タキサンは式1に対応し、X5は、-COX10（た
だし、X10はフェニルである）であるか、または-COOX10（ただし、X10はt-ブト
キシカルボニルである）であり、R7は、R7aがアルコキシメチル（好ましくはメ
トキシメチルまたはエトキシエチル）であるR7aC(O)O-である。本発明の別の実
施形態において、タキサンは式1に対応し、X5は、-COX10（ただし、X10はフェニ
ルである）であるか、または-COOX10（ただし、X10はt-ブトキシカルボニルであ
る）であり、R7は、R7aがアシルオキシメチル（好ましくはアセトキシメチル）
であるR7aC(O)O-である。
【００１４】 本発明の別の実施形態において、タキサンは式1に対応し、X5は、-COX10（た
だし、X10はフェニルである）であるか、または-COOX10（ただし、X10はt-ブト
キシカルボニルである）であり、R7は、R7aがアルコキシメチル（例えば、メト
キシメチルまたはエトキシメチルなど）またはアリールオキシメチル（例えば、
フェノキシメチルなど）であるR7aC(O)O-であり、X3は複素環である。本発明の
別の実施形態において、タキサンは式1に対応し、X5は、-COX10（ただし、X10は
フェニルである）であるか、または-COOX10（ただし、X10はt-ブトキシカルボニ
ルである）であり、R7は、R7aがアシルオキシメチル（好ましくはアセトキシメ
チル）であるR7aC(O)O-であり、X3は複素環である。
【００１５】 1つのこのましい実施形態において、本発明のタキサン類は下記の構造式(2)に
対応する：
【化６】 式中、 R7はヘテロ置換アセテートであり； R10はヒドロキシであり； X3は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、または複素環
であり； X5は、-COX10、-COOX10または-CONHX10であり； X10は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環である。
【００１６】 例えば、タキサンが式(2)に対応するこの好ましい実施形態において、R7は、R 7a が下記のものであるR7aCOO-であり得る：R7aはヘテロ置換メチルであり、より
好ましくヘテロ置換基が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロ
ゲン原子からなる群から選ばれるヘテロ置換メチルであり、さらにより好ましく
はヘテロ置換基がアルコキシまたはアシルオキシであるヘテロ置換メチル基であ
る。R7aはこれらの中から選択される一方で、1つの実施形態において、X3は、置
換または非置換のアルキル、アルケニル、フェニルまたは複素環から選択され、
より好ましくは置換または非置換のアルケニル、フェニルまたは複素環から選択
され、さらにより好ましくは置換または非置換のフェニルまたは複素環から選択
され、そしてさらにより好ましくは、フリル、チエニルまたはピリジルなどの複
素環から選択される。R7aおよびX3はこれらの中から選択される一方で、1つの実
施形態において、X5は、X10がフェニル、アルキルまたは複素環（より好ましく
は、フェニル）である-COX10から選択される。あるいは、R7aおよびX3はこれら
の中から選択される一方で、1つの実施形態において、X5は、X10がフェニル、ア
ルキルまたは複素環（より好ましくは、フェニル）である-COX10から選択される
か、あるいはX5は、X10がアルキル（好ましくは、t-ブチル）である-COOX10であ
る。従って、これらのより好ましい実施形態には、（i）X5が-COOX10（ただし、
X10はtert-ブチルである）であるか、またはX5が-COX10（ただし、X10はフェニ
ルである）であり、（ii）X3が、置換または非置換のシクロアルキル、アルケニ
ル、フェニルまたは複素環であり、より好ましくは置換または非置換のイソブテ
ニル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、さらにより好ましく
は非置換のイソブテニル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、そして（ii
i）R7がアルコキシアセチルまたはアシルオキシアセチルである、式2に対応する
タキサン類が含まれる。
【００１７】 一般式1を有するタキサン類は、（Holtonの米国特許第5,466,834号にさらに詳
しく記載されているように）β-ラクタムを、タキサンの四環核およびC-13金属
酸化物置換基を有するアルコキシドで処理して、C-13にβ-アミドエステル置換
基を有する化合物を形成し、その後、ヒドロキシ保護基を除去することによって
得ることができる。このβ-ラクタムは下記の構造式(3)を有する：
【化７】 式中、P2はヒドロキシ保護基であり、X3およびX5は前記に定義されている通りで
ある。
【００１８】 また、アルコキシドは構造式(4)を有する：
【化８】 式中、Mは金属またはアンモニウムであり、P10はヒドロキシ保護基であり、R7は
前記に定義されている通りである。 アルコキシドは、10-デアセチルバカチンIIIから、C-10ヒドロキシル基の選択
的保護、次いでC-7ヒドロキシル基のエステル化（詳細には、Holton他、PCT出願
番号WO 99/09021に記載されている）、その後の金属アミドによる処理によって
調製することができる。
【００１９】 C(2)、C(9)およびC(14)に代わりの置換基を有する10-デアセチルバカチンIII
の誘導体およびその調製方法はこの分野では知られている。ベンゾイルオキシ以
外のアシルオキシ置換基をC(2)に有するタキサン誘導体は、例えば、Holtonらの
米国特許第5,728,725号またはKingstonらの米国特許第6,002,023号に記載されて
いるようにして調製することができる。ケトの代わりにアシルオキシ置換基また
はヒドロキシ置換基をC(9)に有するタキサン類は、例えば、Holtonらの米国特許
第6,011,056号またはGunawardanaらの米国特許第5,352,806号に記載されている
ようにして調製することができる。βヒドロキシ置換基をC(14)に有するタキサ
ン類は、天然に存在する14-ヒドロキシ-10-デアセチルバカチンIIIから調製する
ことができる。
【００２０】 β-ラクタムの出発物質の調製方法および分割方法は一般によく知られている
。例えば、β-ラクタムは、Holtonの米国特許第5,430,160号に記載されているよ
うにして調製することができ、β-ラクタムの得られたエナンチオマー混合物は
、例えば、Patelの米国特許第5,879,929号、Patelの米国特許第5,567,614号に記
載されているようなリパーゼまたは酵素、あるいは例えば、PCT特許出願第00/41
204号に記載されているような肝臓ホモジネートを使用する立体選択的な加水分
解によって分割することができる。β-ラクタムがC(4)位においてフリル置換さ
れている好ましい実施形態において、β-ラクタムは、下記の反応スキームに例
示されているようにして調製することができる。
【００２１】
【化９】
【００２２】 式中、Acはアセチルであり、NEt3はトリエチルアミンであり、CANは硝酸セリ
ウムアンモニウムであり、p-TsOHはp-トルエンスルホン酸である。ウシ肝臓によ
る分割は、例えば、β-ラクタムのエナンチオマー混合物をウシ肝臓懸濁物（例
えば、20gの凍結ウシ肝臓をブレンダーに加え、次いでpH8の緩衝液を加え、1Lの
総容量にすることによって調製）と一緒にすることによって行うことができる。
【００２３】 本発明の式1の化合物は、ヒトを含む哺乳動物における腫瘍増殖を阻害するこ
において有用であり、好ましくは、少なくとも1つの薬学的または薬理学的に受
容可能なキャリアと組み合わせた効果的な抗腫瘍量の本発明の化合物を含む薬学
的組成物の形態で投与される。キャリアは、賦形剤、ビヒクル、補助剤、アジュ
バントまたは希釈剤としてもこの分野では知られているが、キャリアは、薬学的
に不活性であり、好適なコンシステンシーまたは形状を組成物にもたらし、そし
て抗腫瘍化合物の治療効力を損なわない任意の物質である。キャリアは、哺乳動
物またはヒトに投与されたときに有害なアレルギー反応または他の望ましくない
反応を生じさせない場合に「薬学的または薬理学的に受容可能」である。
【００２４】 本発明の抗腫瘍化合物を含有する薬学的組成物は任意の従来の方法で調製する
ことができる。適切な調製は、選ばれた投与経路に依存する。本発明の組成物は
、標的組織に投与経路を介して達する限り、任意の投与経路のために調製するこ
とができる。好適な投与経路には、経口投与、非経口（例えば、静脈内、動脈内
、皮下、直腸内、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、腹腔内または胸骨内）
投与、局所（鼻腔、経皮、眼内）投与、ぼうこう内投与、くも膜下投与、腸内投
与、肺投与、リンパ管内投与、洞内投与、膣投与、経尿道投与、皮内投与、耳投
与、乳房内投与、口内投与、正位投与、気管内投与、病巣内投与、経皮投与、内
視鏡的投与、経粘膜投与、舌下投与および腸管投与が含まれるが、これらに限定
されない。
【００２５】 本発明の組成物において使用される薬学的に受容可能なキャリアは当業者には
よく知られており、下記のような多数の要因に基づいて選択される：使用される
特定の抗腫瘍化合物、ならびにその濃度、安定性および意図された生体利用性；
組成物で処置される疾患、障害または状態；患者、その年齢、大きさおよび全身
の健康状態；ならびに投与経路。好適なキャリアは当業者によって容易に決定さ
れる（例えば、J.G.Nairn、Remington's Pharmaceutical Science（A.Gennaro編
）、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.（1985年）、1492頁〜1517頁を参照のこ
と、その内容は参考として本明細書中に組み込まれる）。
【００２６】 本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、分散性粉末剤、ピル剤、カプセル剤、
ゲルキャップ剤、カプレット剤、ゲル剤、リポソーム剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁
剤、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤、糖衣剤、ロゼン
ジ剤、または経口投与され得る任意の他の投薬形態物として調製される。本発明
において有用な経口投薬形態物を作製するための技術および組成物は下記の参考
文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics、9章および10章（Banker＆Rho
des編、1979年）；Lieberman他、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（1981
年）；Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第2版（1976年
）。
【００２７】 経口投与される本発明の組成物は、効果的な抗腫瘍量の本発明の化合物を、薬
学的に受容可能なキャリア内に含む。固体投薬形態物に好適なキャリアには、糖
、デンプンおよび他の従来の物質が含まれる。そのような従来の物質には、ラク
トース、タルク、スクロース、ゼラチン、カルボキシルメチルセルロース、寒天
、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、カオリン、アルギン酸、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ジャガ
イモデンプン、サッカリンナトリウム、炭酸マグネシウム、トラガカント、微結
晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。さらに、そのよ
うな固体投薬形態物は非コーティングであってもよく、あるいは知られている技
術でコーティングして、例えば、崩壊および吸収を遅らせることができる。
【００２８】 本発明の抗腫瘍化合物はまた、好ましくは、非経口投与するために調製され、
例えば、静脈内経路、動脈内経路、皮下経路、直腸内経路、皮下経路、筋肉内経
路、眼窩内経路、嚢内経路、髄腔内経路、腹腔内経路または胸骨内経路で注射す
るために調製される。非経口投与される本発明の組成物は、効果的な抗腫瘍量の
抗腫瘍化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む。非経口投与に好適な投薬
形態物には、溶液剤、懸濁剤、分散剤、エマルション剤、または非経口投与され
得る任意の他の投薬形態物が含まれる。非経口投与形態物を作製するための技術
および組成物はこの分野では知られている。
【００２９】 経口的または非経口的に投与される液体の投薬形態物を調製する際に使用され
る好適なキャリアには、非水性の薬学的に受容可能な極性溶媒、例えば、オイル
、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケトン、炭化水素およびこれらの
混合物、ならびに水、生理食塩液、デキストロース溶液（例えば、DW5）、電解
質溶液または任意の他の水性の薬学的に受容可能な液体が含まれる。
【００３０】 好適な非水性の薬学的に受容可能な極性溶媒には、下記のものが含まれるが、
それらに限定されない：アルコール（例えば、α-グリセロールホルマール、β-
グリセロールホルマール、1,3-ブチレングリコール、2個〜30個の炭素原子を有
する脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール、ヘキサノー
ル、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセ
ロール）、グリコール、へキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ラウリルアルコール、セチルアルコールまたはステアリルアルコール、ポ
リアルキレングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール）などの脂肪アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタン、スクロースお
よびコレステロールなど）；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（DMA）、
ベンジルベンゾアートDMA、ジメチルホルムアミド、N-(β-ヒドロキシエチル)ラ
クトアミド、N,N-ジメチルアセトアミド_アミド、2-ピロリジノン、1-メチル-2-
ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；
【００３１】 エステル（例えば、1-メチル-2-ピロリジノン、2-ピロリジノン、アセタートエ
ステル（モノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチンなど）、脂肪族エステル
または芳香族エステル、例えば、カプリル酸エチルまたはオクタン酸エチル、オ
レイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジルなど、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、グリセリンのエステル（クエン酸モノグリセリル、クエン酸ジグリ
セリルまたはクエン酸トリグリセリル、あるいは酒石酸モノグリセリル、酒石酸
ジグリセリルまたは酒石酸トリグリセリル）、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭
酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪
酸由来のPEGエステル、グリセリルモノステアラート、グリセリドエステル（モ
ノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドなど）、ミリスチン酸イソプ
ロピルなどの脂肪酸エステル、PEGヒドロキシオレアートおよびPEGヒドロキシス
テアラートなどの脂肪酸由来のPEGエステル、N-メチルピロリジノン、プルロニ
ック60、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル（ポリ(エト
キシル化)30〜60ソルビトールポリ(オレアート)2〜4、ポリ(オキシエチレン)15
〜20モノオレアートなど、ポリ(オキシエチレン)15〜20モノ12-ヒドロキシステ
アラート、およびポリ(オキシエチレン)15〜20モノレシノレアート、ポリオキシ
エチレンソルビタンエステル（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、およびIC
I Americas社（Wilmington、DE）から得られるPolysorbate（登録商標）20、40
、60または80など）、ポリビニルピロリドン、ポリオキシル40水素化ひまし油お
よびポリオキシエチル化ひまし油（例えば、Cremophor（登録商標）EL溶液また
はCremophor（登録商標）RH40溶液）などのアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステ
ル、
【００３２】 サッカリド脂肪酸エステル（すなわち、単糖（例えば、リボース、リブロース、
アラビノース、キシロース、リキソースおよびキシルロースなどのペントース、
グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボースなどの
ヘキソース、ならびにトリオース、テトロース、ヘプトースおよびオクトース）
または二糖（例えば、スクロース、マルトース、ラクトースおよびトレハロース
）またはオリゴ糖またはこれらの混合物とC4〜C22脂肪酸（例えば、カプリル酸
、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸な
どの飽和脂肪酸、ならびにパルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エル
カ酸およびリノレン酸などの不飽和脂肪酸）との縮合生成物）、またはステロイ
ドエステル）；2個〜30個の炭素原子を有するアルキルエーテル、アリールエー
テルまたは環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロ
ール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；
3個〜30個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトン）；4個〜30個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素ま
たは環状脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキ
サン、ジクロロメタン、ジオキソラン類、ヘキサン、n-デカン、n-ドデカン、n-
ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド
、トルエン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、またはテトラメチレンスルホキシ
ド）；
【００３３】 鉱物起源、植物起源、動物起源または合成起源のオイル（例えば、鉱油、例えば
脂肪族炭化水素またはワックス型炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族系および芳
香族系の混合炭化水素、および精製パラフィン油、植物油（亜麻仁油、きり油、
紅花油、ダイズ油、ひまし油、綿実油、ラッカセイ油、ナタネ油、ココナッツ油
、パーム油、オリーブ油、コーン油、トウモロコシ胚芽油、ゴマ油、杏仁油およ
びピーナツ油など）およびグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリドまたはト
リグリセリドなど）、動物油（魚油、海産油、マッコウ鯨油、タラ肝油、ハリバ
油、スクアレン油、スクアラン油およびサメ肝油）、オレイック（oleic）油、
およびポリオキシエチル化ひまし油）；1個〜30個の炭素原子および必要に応じ
て1個以上のハロゲン置換基を有するハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリ
ール；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；ω-3
多不飽和脂肪酸（例えば、α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペン
タエン酸またはドコサヘキサエン酸）；12-ヒドロキシステアリン酸およびポリ
エチレングリコールのポリグリコールエステル（BASF社（Ludwigshafen、ドイツ
）から得られるSolutol（登録商標）HS-15）；ポリオキシエチレングリセロール
；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビタンモノオレア
ート。
【００３４】 本発明において使用される他の薬学的に受容可能な溶媒は当業者にはよく知ら
れており、The Chemotherapy Source Book（Williams＆Wilkens Publishing）、
The Handbook of Pharmaceutical Excipients（American Pharmaceutical Assoc
iation（Washington, D.C.）およびThe Pharmaceutical Society of Great Brit
ain（London、英国）、1968年）、Modern Pharnmceutics（G. Banker他編、第3
版）（Maecel Dekker, Inc.、New York、New York、1995年）、The Pharmacolog
ical Basis of Therapeutics（Goodman＆Gilman、McGraw Hill Publishing）、P
harmaceutical Dosage Forms（H. Lieberman他編）（Maecel Dekker, Inc.、New
York、New York、1980年）、Remington's Pharmaceutical Sciences（A. Genna
ro編、第19版）（Mack Publishing、Easton、PA、1995年）、The United States
Pharmacopeia 24、The National Formulary 19（National Publishing、Philad
elphia、PA、2000年）、A.J. Spiegel他、Use of Nonaqueous Solvents in Pare
nteral Products、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES、第52巻、第10号、917
頁〜927頁（1963）において明らかにされている。
【００３５】 好適な溶媒には、抗腫瘍化合物を安定化させることが知られている溶媒が含ま
れ、トリグリセリドが多いオイル（例えば、紅花油、ダイズ油またはそれらの混
合物）、およびアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル（ポリオキシル40水素化ひ
まし油およびポリオキシエチル化ひまし油（例えば、Cremophor（登録商標）EL
溶液またはCremophor（登録商標）RH40溶液）など）などが含まれる。市販のト
リグリセリドには、Intralipid（登録商標）乳化ダイズ油（Kabi-Pharmacia Inc
.、Stockholm、スェーデン）、Nutralipid（登録商標）エマルション（McGaw、I
rvine、California）、Liposyn（登録商標）II 20％エマルション（1mlの溶液あ
たり、100mgの紅花油、100mgのダイズ油、12mgの卵ホスファチドおよび25mgのグ
リセリンを含有する20％の脂肪エマルション溶液；Abbott Laboratories、Chica
go、Illinois）、Liposyn（登録商標）III 2％エマルション（1mlの溶液あたり
、100mgの紅花油、100mgのダイズ油、12mgの卵ホスファチドおよび25mgのグリセ
リンを含有する2％の脂肪エマルション溶液；Abbott Laboratories、Chicago、I
llinois）、ドコサヘキサエノイル基を総脂肪酸含有量に基づいて25重量％〜100
重量％のレベルで含有する天然または合成のグリセロール誘導体（Dhasco（登録
商標）（Martek Biosciences Corp.（Columbia、MD）から得られる）、DHA Magu
ro（登録商標）（Daito Enterprises（Los Angeles、CA）から得られる）、Soya
cal（登録商標）およびTravemulsion（登録商標）が含まれる。エタノールは、
抗腫瘍化合物を溶解して、溶液およびエマルションなどを作製する際に使用され
る好ましい溶媒である。
【００３６】 さらなる補助成分を、製薬業界でよく知られている様々な目的で本発明の組成
物に含ませることができる。このような成分の多くは、抗腫瘍化合物の投与部位
での保持を増強する性質、組成物の安定性を保護する性質、pHを制御する性質、
抗腫瘍化合物の薬学的配合物への加工を容易にする性質などをもたらす。好まし
くは、これらの成分はそれぞれが、個々に、組成物全体の約15重量％未満で存在
し、より好ましくは約5重量％未満であり、最も好ましくは組成物全体の約0.5重
量％未満である。充填剤または希釈剤などのいくつかの成分は、製剤分野ではよ
く知られているように組成物全体の90重量％までを構成することができる。
【００３７】 そのような添加剤には、タキサンの再沈殿を防止するための凍結防止剤、表面
活性剤、湿潤化剤または乳化剤（例えば、レシチン、ポリソルベート-80、Tween
（登録商標）80、プルロニック60、ポリオキシエチレンステアラート）、保存剤
（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル）、微生物防腐剤（例えば、ベンジルア
ルコール、フェノール、m-クレゾール、クロロブタノール、ソルビン酸、チメロ
サールおよびパラベン）、pH調節剤または緩衝化剤（例えば、酸、塩基、酢酸ナ
トリウム、ソルビタンモノステアラート）、浸透圧調節剤（例えば、グリセリン
）、増粘剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、セチルア
ルコール、ステアリルアルコール、グアーゴム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、トリステアリン、セチルワックスエステル、ポリエチレン
グリコール）、着色剤、色素、流動補助剤、不揮発性シリコーン（例えば、シク
ロメチコーン）、クレイ（例えば、ベントナイト）、付着剤、増量剤、風味剤、
甘味剤、吸着剤、充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまた
はソルビトールなどの糖、セルロースあるいはリン酸カルシウム）、
【００３８】 希釈剤（例えば、水、生理食塩水、電解質溶液）、結合剤（例えば、トウモロコ
シデンプン、コムギデンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンなどのデン
プン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、糖、ポリマー、アラビアゴム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、
コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシルメチルデ
ンプンなどのデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはア
ルギン酸ナトリウムなどのその塩、クロスカルメロースナトリウムまたはクロス
ポビドン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン
酸マグネシウムなどのその塩、あるいはポリエチレングリコール）、コーティン
グ剤（例えば、アラビアゴムを含む濃縮糖溶液、タルク、ポリビニルピロリドン
、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタン）、および酸
化防止剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、デキストロース、フェノール類、およびチオフェノール類）が含まれる
。
【００３９】 好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、少なくとも1つの非水
性の薬学的に受容可能な溶媒と、エタノールにおける溶解性が少なくとも100mg/
ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/mlまたは800m
g/mlである抗腫瘍化合物とを含む。特定の理論にとらわれないが、抗腫瘍化合物
のエタノール溶解性はその効力に直接関連し得ると考えられる。抗腫瘍化合物は
また、溶液から結晶化させることができる。すなわち、化合物1393などの結晶性
の抗腫瘍化合物は、溶液を得るために溶媒に溶解され、その後、何らかの非晶質
の抗腫瘍化合物を形成させることなく、溶媒を蒸発させたときに再結晶化させる
ことができる。抗腫瘍化合物が、実施例に示されるプロトコルに従って測定され
たときに、パクリタキセルの値の少なくとも1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9また
は1/10であるID50値（すなわち、コロニー形成の50％阻害を生じさせる薬物濃度
）を有することもまた好ましい。
【００４０】 これらの経路による投薬形態物の投与は、例えば、患者の生理学的状態、投与
目的が治療的または予防的であるかどうか、および医師に知られ、そして医師に
よって評価される他の要因に依存して連続的または間断的であり得る。
【００４１】 本発明の薬学的組成物を投与するための投薬量および方法は、ガン処置当業者
によって容易に決定され得る。抗腫瘍化合物の投薬量は、被投与体の年齢、性別
、健康状態および体重、併用される処置の種類（併用される場合）、処置頻度、
ならびに所望する効果の性質に依存していることが理解される。どのような投与
様式の場合でも、送達される抗腫瘍化合物の実際の量、そして本明細書中に記載
される好都合な効果を達成するために必要な投薬スケジュールは、部分的には、
抗腫瘍化合物の生物利用性、処置される障害、所望の治療用量、および当業者に
明かな他の要因のような要因にも依存している。動物（特にヒト）に投与される
用量は、本発明の範囲において、妥当な期間にわたって動物において所望する治
療的応答が達成されるのに十分でなければならない。好ましくは、抗腫瘍化合物
の効果的な量は、経口的または別の経路で投与されたとしても、そのような経路
で投与されたときに所望する治療的応答を生じさせる任意の量である。
【００４２】 好ましくは、経口投与される組成物は、1つまたはそれ以上の経口調製物にお
ける単回用量物が、1m2の患者体表面積あたり少なくとも20mgの抗腫瘍化合物を
、あるいは1m2の患者体表面積あたり少なくとも50mg、100mg、150mg、200mg、30
0mg、400mgまたは500mgの抗腫瘍化合物を含有するような方法で調製される。こ
の場合、ヒトの平均体表面積は1.8m2である。好ましくは、経口投与される組成
物の単回用量物は、1m2の患者体表面積あたり約20mg〜約600mgの抗腫瘍化合物を
含有し、より好ましくは約25mg/m2〜約400mg/m2、さらにより好ましくは約40mg/
m2〜約300mg/m2、そしてさらにより好ましくは約50mg/m2〜約200mg/m2の抗腫瘍
化合物を含有する。好ましくは、非経口投与される組成物は、単回用量物が、1m 2 の患者体表面積あたり少なくとも20mgの抗腫瘍化合物を、あるいは1m2の患者体
表面積あたり少なくとも40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mgまた
は500mgの抗腫瘍化合物を含有するような方法で調製される。好ましくは、1つま
たはそれ以上の非経口調製物における単回用量物は、1m2の患者体表面積あたり
約20mg〜約500mgの抗腫瘍化合物を含有し、より好ましくは約40mg/m2〜約400mg/
m2、さらにより好ましくは約60mg/m2〜約350mg/m2の抗腫瘍化合物を含有する。
しかし、投薬量は、所望する治療効果を達成するために必要に応じて調節され得
る投薬スケジュールに依存して変化し得る。本明細書中に提供される効果的な用
量の範囲は、本発明を限定するものではなく、好ましい用量範囲を表しているこ
とに留意しなければならない。最も好ましい投薬量は、個々の対象者に対して調
節され、そして過度な実験を行うことなく当業者によって理解および決定される
。
【００４３】 液体の薬学的組成物における抗腫瘍化合物の濃度は、好ましくは1mlの組成物
あたり約0.01mg〜約10mgの間であり、より好ましくは約0.1mg/ml〜約7mg/mlの間
であり、さらにより好ましくは約0.5mg/ml〜約5mg/mlの間であり、最も好ましく
は約1.5mg/ml〜約4mg/mlの間である。抗腫瘍化合物は低い濃度で溶液に最も溶解
し得るために、比較的低い濃度が一般には好ましい。経口投与される固体の薬学
的組成物における抗腫瘍化合物の濃度は、組成物の総重量に基づいて、好ましく
は約5重量％〜約50重量％の間であり、より好ましくは約8重量％〜約40重量％の
間であり、最も好ましくは約10重量％〜約30重量％の間である。
【００４４】 1つの実施形態において、経口投与される溶液剤が、抗腫瘍化合物を溶解し得
る任意の薬学的に受容可能な溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）に
抗腫瘍化合物を溶解して、溶液を作製することによって調製される。Cremophor
（登録商標）EL溶液などの溶液であるキャリアの適量が攪拌下で溶液に加えられ
、患者に経口投与される薬学的に受容可能な溶液が作製される。所望する場合、
経口用配合物においてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさ
せることが知られているエタノールを最少量で含むように、あるいはそのような
エタノールを含まないように、そのような溶液は調製され得る。
【００４５】 別の実施形態において、経口投与される粉末剤または錠剤が、抗腫瘍化合物を
溶解し得る任意の薬学的に受容可能な溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチ
レン）に抗腫瘍化合物を溶解して、溶液を作製することによって調製される。こ
の溶媒は、溶液が真空下で乾燥される場合には必要に応じて蒸発させることがで
きる。Cremophor（登録商標）EL溶液などのさらなるキャリアを乾燥前の溶液に
加えることができる。得られた溶液は真空下で乾燥され、ガラス物にされる。そ
の後、ガラス物は結合剤と混合され、粉末剤にされる。粉末剤は、患者に経口投
与される錠剤を作製するために、充填剤または他の従来の錠剤化剤と混合され、
加工され得る。粉末剤に上記のような任意の液体キャリアを加えて、経口投与さ
れる溶液、エマルジョン、懸濁剤などを作製してもよい。
【００４６】 非経口投与されるエマルション剤は、抗腫瘍化合物を溶解し得る任意の薬学的
に受容可能な溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）に抗腫瘍化合物を
溶解して、溶液を作製することによって調製することができる。Liposyn（登録
商標）IIエマルションまたはLiposyn（登録商標）IIIエマルションなどのエマル
ションであるキャリアの適量が攪拌下で溶液に加えられ、患者に非経口投与され
る薬学的に受容可能なエマルションが作製される。所望する場合、非経口用配合
物においてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさせることが
知られているエタノールまたはCermophor（登録商標）溶液を最少量で含むよう
に、あるいはそれを含まないように、そのようなエマルションは調製され得る。
【００４７】 非経口投与される溶液剤は、抗腫瘍化合物を溶解し得る任意の薬学的に受容可
能な溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）に抗腫瘍化合物を溶解して
、溶液を作製することによって調製することができる。Cremophor（登録商標）
溶液などの溶液であるキャリアの適量が攪拌下で溶液に加えられ、患者に非経口
投与される薬学的に受容可能な溶液が作製される。所望する場合、非経口用配合
物においてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさせることが
知られているエタノールまたはCremophor（登録商標）溶液を最少量で含むよう
に、あるいはそのようなエタノールまたはCremophor（登録商標）溶液を含まな
いように、そのような溶液は調製され得る。
【００４８】 所望する場合、経口投与または非経口投与される上記に記載されたエマルショ
ン剤または溶液剤は、この分野で知られているように、濃縮された形態で、IVバ
ッグ、バイアルまたは他の従来の溶液に入れることができ、そして使用前に受容
可能なタキサン濃度が得られるように、生理食塩水などの任意の薬学的に受容可
能な液体で希釈することができる。
【００４９】 定義 本明細書中で使用されている用語「炭化水素」または用語「ヒドロカルビル」
は、炭素および水素の元素のみからなる有機化合物または有機基を表す。このよ
うな基には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基が含ま
れる。これらの基にはまた、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンア
リールなどの、他の脂肪族炭化水素基または環状炭化水素基で置換されたアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基が含まれる。別途に示され
ていない限り、これらの基は、好ましくは1個〜20個の炭素原子を含む。
【００５０】 本明細書中に記載されている「置換ヒドロカルビル」基は、炭素以外の少なく
とも1つの原子で置換されているヒドロカルビル基であり、炭素鎖の原子が、窒
素原子、酸素原子、ケイ素原子、リン原子、ホウ素原子、イオウ原子またはハロ
ゲン原子などのヘテロ原子で置換されている基を含む。これらの置換基には、ハ
ロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキ
シ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミ
ノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよ
びエーテルが含まれる。
【００５１】 用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素でない原子を意味するものとする。 本明細書中に記載されている「ヘテロ置換メチル」基は、炭素原子が少なくと
も1つのヘテロ原子に共有結合し、そして必要に応じて水素と共有結合している
メチル基である。この場合、ヘテロ原子は、例えば、窒素原子、酸素原子、ケイ
素原子、リン原子、ホウ素原子、イオウ原子またはハロゲン原子である。ヘテロ
原子はさらに他の原子で置換され、複素環基、アルコキシ基、アルケンオキシ基
、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、オ
キシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、チオール基、ケター
ル基、アセタール基、エステル基またはエーテル基を形成することができる。
【００５２】 本明細書中に記載されている「ヘテロ置換アセテート」基は、メチル基の炭素
が少なくとも1つのヘテロ原子に共有結合し、そして必要に応じて水素と共有結
合しているアセテート基である。この場合、ヘテロ原子は、例えば、窒素原子、
酸素原子、ケイ素原子、リン原子、ホウ素原子、イオウ原子またはハロゲン原子
である。ヘテロ原子はさらに他の原子で置換され、複素環基、アルコキシ基、ア
ルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒ
ドロキシ基、オキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、チオ
ール基、ケタール基、アセタール基、エステル基またはエーテル基を形成するこ
とができる。
【００５３】 別途示されていない限り、本明細書中に記載されているアルキル基は、好まし
くは、1個〜8個の炭素原子を主鎖に含み、そして20個までの炭素原子を含有する
低級アルキルである。そのようなアルキル基は、直鎖または分枝鎖または環状で
あってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルな
どを含む。
【００５４】 別途示されていない限り、本明細書中に記載されているアルケニル基は、好ま
しくは、2個〜8個の炭素原子を主鎖に含み、そして20個までの炭素原子を含有す
る低級アルケニルである。そのようなアルケニル基は、直鎖または分枝鎖または
環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、ヘキセニルなどを含む。
【００５５】 別途示されていない限り、本明細書中に記載されているアルキニル基は、好ま
しくは、2個〜8個の炭素原子を主鎖に含み、そして20個までの炭素原子を含有す
る低級アルキニルである。そのようなアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であっ
てもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを
含む。
【００５６】 本明細書中で使用されている用語「アリール」または用語「アラ（ar）」は、
単独または別の基の一部として、必要に応じて置換された同素環状芳香族基を表
し、好ましくは、6個〜12個の炭素を環部分に含有する単環基または二環基であ
り、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル
または置換ナフチルである。フェニルおよび置換フェニルがより好ましいアリー
ルである。 本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」または用語「ハロ」は、単独ま
たは別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００５７】 本明細書中で使用されている用語「複素環」または用語「複素環状」は、単独
または別の基の一部として、少なくとも1個のヘテロ原子を少なくとも1つの環に
有し、好ましくは各環において5個または6個の原子を有する必要に応じて置換さ
れた完全飽和または不飽和の単環または二環の芳香族基または非芳香族基を表す
。複素環基は、好ましくは、1個もしくは2個の酸素原子、1個もしくは2個のイオ
ウ原子、および／または1個から4個の窒素原子を環に有し、炭素またはヘテロ原
子を介して分子の残部に結合し得る。例示的な複素環には、フリル、チエニル、
ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリ
ニルなどの複素芳香族が含まれる。例示的な置換基には、下記の基の1つまたは
それ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ
、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アル
キンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チ
オール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００５８】 本明細書中で使用されている用語「複素芳香族」は、単独または別の基の一部
として、少なくとも1個のヘテロ原子を少なくとも1つの環に有し、好ましくは各
環において5個または6個の原子を有する必要に応じて置換された芳香族基を表す
。複素芳香族基は、好ましくは、1個もしくは2個の酸素原子、1個もしくは2個の
イオウ原子、および／または1個から4個の窒素原子を環に有し、炭素またはヘテ
ロ原子を介して分子の残部に結合し得る。例示的なヘテロ芳香族には、フリル、
チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルおよび
イソキノリニルなどが含まれる。例示的な置換基には、下記の基の1つまたは2つ
以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保
護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキン
オキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオー
ル、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００５９】 本明細書中で使用されている用語「アシル」は、単独または別の基の一部とし
て、有機カルボン酸の-COOH基からヒドロキシル基を除くことによって生じる基
、例えば、RC(O)-を表す。この場合、Rは、R1、R1O-、R1R2N-またはR1S-であり
、R1は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、R2は
、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。 本明細書中で使用されている用語「アシルオキシ」は、単独または別の基の一
部として、酸素結合（-O-）を介して結合した上記に記載されるアシル基、例え
ば、RC(O)O-を表す。この場合、Rは、用語「アシル」に関連して定義された通り
である。
【００６０】 別途示されていない限り、本明細書中に記載されているアルコキシカルボニル
オキシ基は低級炭化水素基または置換炭化水素基または置換炭化水素基を含む。 別途示されていない限り、本明細書中に記載されているカルバモイルオキシ基
は、アミン水素の1つまたは2つが必要に応じてヒドロカルビル基、置換ヒドロカ
ルビル基または複素環基で置換されたカルバミン酸の誘導体である。
【００６１】 本明細書中で使用されている用語「ヒドロキシル保護基」および用語「ヒドロ
キシ保護基」は、保護が用いられる反応に続いて、分子の残部を乱すことなく除
くことができる、遊離ヒドロキシル基（「保護ヒドロキシル」）を保護し得る基
を表す。ヒドロキシル基の様々な保護基およびその合成が「Protective Groups
in Organic Synthesis」（T.W. Greene、John Wiley and Sons、1981年）または
Fieser＆Fieserに見出され得る。例示的なヒドロキシル保護基には、メトキシメ
チル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチルシリルエトキ
シ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-
ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニ
ルおよび2,2,2-トリクロロエトキシルメチルが含まれる。
【００６２】 本明細書中で使用される場合、「Ac」はアセチルを意味する；「Bz」はベンゾ
イルを意味する；「Et」はエチルを意味する；「Me」はメチルを意味する；「Ph
」はフェニルを意味する；「iPr」はイソプロピルを意味する；「tBu」および「
t-Bu」はtert-ブチルを意味する；「R」は、別途定義されない場合には低級アル
キルを意味する；「py」はピリジンまたはピリジルを意味する；「TES」はトリ
エチルシリルを意味する；「TMS」はトリメチルシリルを意味する；「LAH」は水
素化アルミニウムリチウムを意味する；「10-DAB」は10-デスアセチルバカチンI
IIを意味する；「アミン保護基」は、カルバマート、例えば、2,2,2-トリクロロ
エチルカルバマートまたはtertブチルカルバマート（これらに限定されない）を
含む；「保護ヒドロキシ」は、Pがヒドロキシル保護基である-OPを意味する；「
PhCO」はフェニルカルボニルを意味する；「tBuOCO」および「Boc」はtert-ブト
キシカルボニルを意味する；「tAmOCO」はtert-アミルオキシカルボニルを意味
する；「2-FuCO」は2-フリルカルボニルを意味する；「2-ThCO」は2-チエニルカ
ルボニルを意味する；「3-ThCO」は3-チエニルカルボニルを意味する；「2-PyCO
」は2-ピリジルカルボニルを意味する；「3-PyCO」は3-ピリジルカルボニルを意
味する；「4-PyCO」は4-ピリジルカルボニルを意味する；「C4H7CO」はブテニル
カルボニルを意味する；「tC3H5CO」はtrans-プロペニルカルボニルを意味する
；「EtOCO」はエトキシカルボニルを意味する；「ibueCO」はイソブテニルカル
ボニルを意味する；「iBuCO」はイソブチルカルボニルを意味する；「iBuOCO」
はイソブトキシカルボニルを意味する；「iPrOCO」はイソプロピルオキシカルボ
ニルを意味する；「nPrOCO」はn-プロピルオキシカルボニルを意味する；「nPrC
O」はn-プロピルカルボニルを意味する；「ibue」はイソブテニルを意味する；
「THF」はテトラヒドロフランを意味する；「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジ
ンを意味する；「LHMDS」はリチウムヘキサメチルジシラザニドを意味する。
【００６３】 下記の実施例は本発明を例示する。 実施例１ N-デベンゾイル-N-tert-アミルオキシカルボニル-3'-デスフェニル-3'-(2-フ
リル)-10-デアセチル-7-メトキシアセチルタキソール（6226） N-デベンゾイル-N-tert-アミルオキシカルボニル-3'-デスフェニル-3'-(2-フ
リル)-2'-(2-メトキシ-2-プロピル)-7-ベンゾイルオキシカルボニル-10-デアセ
チル-10-トリメチルシリルタキソール（2.50ｇ、2.292mmol）を酢酸エチル50ｍL
に含む溶液に10％Pd-C（500mg）を添加し、該混合物を周囲温度、H2雰囲気下（
ラテックス製風船を使用）で45分間攪拌した。反応のTLC（シリカゲル、酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：1）は、生成物だけが存在することを示した。次いで、該混
合物をセライト床（5g）を通じて濾過し、該セライトを酢酸エチル25mLで洗浄し
た。一緒にした酢酸エチル画分を減圧下で濃縮し、白色固体としてN-デベンゾイ
ル-N-tert-アミルオキシカルボニル-3'-デスフェニル-3'-(2-フリル)-2'-(2-メ
トキシ-2-プロピル)-10-デアセチル-10-トリメチルシリルタキソール2.10g（96
％）を得た。これを次の工程に直接使用した。
【００６４】 N-デベンゾイル-N-tert-アミルオキシカルボニル-3'-デスフェニル-3'-(2-フ
リル)-2'-(2-メトキシ-2-プロピル)-10-デアセチル-10-トリメチルシリルタキソ
ール（400mg、0.418mmol）を無水ピリジン4mLに含む0℃の溶液に、窒素雰囲気下
でDMAP（20mg、0.16mmol）を添加した。この混合物にメトキシアセチルクロリド
（96mL、1.045mmol）を滴加した。3時間後のTLC（シリカゲル、酢酸エチル：ヘ
キサン＝2：3）は、出発物質が無いことを示した。反応系を0℃（氷水浴）に冷
却および水80mLを添加することにより急冷した。
【００６５】 0℃（氷水浴）の反応系に、アセトニトリル4mLおよび48％フッ酸水溶液2mLを
添加し、冷却浴を取り外した。反応系を室温で8.0時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ル60mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液10mLで2回、その後、飽和NaCl水溶液15mLで
洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色固体365mgを得た。
これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝1
：1）で精製し、N-デベンゾイル-N-tert-アミルオキシカルボニル-3'-デスフェ
ニル-3'-(2-フリル)-10-デアセチル-7-メトキシアセチルタキソール325mg（88％
）を得た。
【００６６】 融点：166〜167℃；1H-NMR（CDCl3）：8.12（m、2H）、7.62（m、1H）、7.46〜7
.51（m、2H）、7.40（m、1H）、6.39（dd、J＝3.1, 1.5Hz、1H）、6.25（d、J＝
3.1Hz、1H）、6.21（dd、J=8.8, 8.7Hz、1H）、5.67（1H）、5.58（m、1H）、5.
26〜5.38（m、3H）、4.98（m、1H）、4.76（m、1H）、4.36（d、J＝9.3Hz、1H）
、4.21（d、J＝9.3Hz、1H）、4.09（d、J＝7.6Hz、1H）、3.99（m、3H）、3.42
（s、3H）、3.30（d、J＝5.5Hz、1H）、2.55〜2.60（m、1H）、2.43（s、3H）、
2.20〜2.38（m、2H）、1.98（s、3H）、1.96〜1.98（m、1H）、1.84（bs、3H）
、1.62〜1.68（m、2H）、1.36（s、3H）、1.34（s、3H）、1.23（s、3H）、1.10
（s、3H）、0.81（t、J＝8.2Hz、3H）；分析、計算値（C45H57NO17）：C、61.15
；H、6.50。実測値：C、61.01；H、6.57。
【００６７】 実施例２ 実施例1に記載された手順を繰り返したが、他の適切に保護されたβ-ラクタム
を実施例1のβ-ラクタムの代わりに使用して、構造式(13)および下記の表に示さ
れる置換基の組合せを有する一連の化合物を調製した。
【化１０】
【００６８】
【表１】
【００６９】 実施例３ 本明細書中のどこかに記載されているプロセスに従って、構造式1を有する下
記の特定のタキサン類を調製することができる。この場合、R7は前記に定義され
ている通りであり、これには、R7がR7aCOO-で、R7aがヘテロ置換メチルである場
合が含まれる。1つの実施形態において、R7aは、クロロメチル、ヒドロキシメチ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、フェノキシメチル、アセトキシメチルま
たはメチルチオメチルである。
【化１１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】 実施例４ 実施例1および本明細書中のどこかに記載されているプロセスに従って、構造
式(15)を有する下記の特定のタキサン類を調製することができる。この場合、R1 0 はヒドロキシであり、そしてそれぞれのシリーズ（すなわち、シリーズ「A」〜
「K」のそれぞれ）におけるR7は前記に定義されている通りであり、これには、R 7 は、R7aがヘテロ置換メチル基であるR7aCOO-であり、該へテロ置換メチル基は
、R7aが置換基である炭素原子に関するβ位に炭素原子を有さない。該へテロ置
換メチルは、少なくとも1つのヘテロ原子に、任意に水素と共に、共有結合し、
該へテロ原子は、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロ
ゲン原子である。ヘテロ原子は、次いで、他の原子により置換され、複素環基、
アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、ヒド
ロキシ基、保護ヒドロキシ基、オキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基
、アミド基、チオール基、ケタール基、アセタール基、エステル基またはエーテ
ル基を形成し得る。例示的なR7置換基は、R7aが、水素、メチル、クロロメチル
、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、ア
シルオキシメチルまたはメチルチオメチルであるR7aC(O)O-を含む。
【００７６】 「A」シリーズの化合物において、X10は、本明細書中に別途定義されている通
りである。好ましくは、複素環は、置換または非置換のフリル、チエニルまたは
ピリジルであり、X10は、置換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フ
ェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であり、R7およびR10はそれ
ぞれβの立体化学的配置を有する。 「B」シリーズの化合物において、X10およびR2aは、本明細書中に別途定義さ
れている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置換の
フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブ
チル）であり、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7およびR10はそれぞれβの立体化
学的配置を有する。 「C」シリーズの化合物において、X10およびR9aは、本明細書中に別途定義さ
れている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置換の
フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブ
チル）であり、R9aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7、R9およびR10はそれぞれβの立
体化学的配置を有する。
【００７７】 「D」シリーズおよび「E」シリーズの化合物において、X10は、本明細書中に
別途定義されている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または
非置換のフリル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換また
は非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば
、tert-ブチル）であり、R7、R9（シリーズDのみ）およびR10はそれぞれβの立
体化学的配置を有する。 「F」シリーズの化合物において、X10、R2aおよびR9aは、本明細書中に別途定
義されている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換
のフリル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置
換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert
-ブチル）であり、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピ
リジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7、R9およびR10はそれぞれβの
立体化学的配置を有する。 「G」シリーズの化合物において、X10およびR2aは、本明細書中に別途定義さ
れている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置換の
フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブ
チル）であり、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7、R9およびR10はそれぞれβの立
体化学的配置を有する。
【００７８】 「H」シリーズの化合物において、X10は、本明細書中に別途定義されている通
りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフリル、チエ
ニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置換のフリル、チ
エニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であ
り、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェ
ニルまたは低級アルキルであり、R7およびR10はそれぞれβの立体化学的配置を
有する。 「I」シリーズの化合物において、X10およびR2aは、本明細書中に別途定義さ
れている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置換の
フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブ
チル）であり、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7およびR10はそれぞれβの立体化
学的配置を有する。
【００７９】 「J」シリーズの化合物において、X10およびR2aは、本明細書中に別途定義さ
れている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置換の
フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブ
チル）であり、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7、R9およびR10はそれぞれβの立
体化学的配置を有する。 「K」シリーズの化合物において、X10、R2aおよびR9aは、本明細書中に別途定
義されている通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換
のフリル、チエニルまたはピリジルであり、X10は、好ましくは置換または非置
換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert
-ブチル）であり、R2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピ
リジル、フェニルまたは低級アルキルであり、R7、R9およびR10はそれぞれβの
立体化学的配置を有する。
【００８０】 X3、X5、R2、R7およびR9のそれぞれの置換基はいずれも、ヒドロカルビルであ
り得るか、あるいは複素環基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキ
シ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ケト基、アシルオ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、チオール基、ケタール基、アセタール
基、エステル基およびエーテル基からなる群から選択される任意のヘテロ原子含
有置換基であり得るが、リン含有基ではない。
【化１２】
【００８１】
【表７】
【００８２】
【表８】
【００８３】
【表９】
【００８４】
【表１０】
【００８５】
【表１１】
【００８６】
【表１２】
【００８７】
【表１３】
【００８８】
【表１４】
【００８９】
【表１５】
【００９０】
【表１６】
【００９１】
【表１７】
【００９２】 実施例５ 細胞コロニー形成アッセイによって測定されるインビトロ細胞傷害性 400個の細胞（HCT116）を、2.7mLの培地（10％のウシ胎児血清および100ユニ
ット/mLのペニシリンおよび100g/mLのストレプトマイシンを含有する改変マッコ
イ5a培地）を含有する60mmペトリ皿に置床した。細胞を、ペトリ皿の底に接着さ
せるためにCO2インキュベーターにおいて37℃で5時間インキュベーションした。
実施例2に示される化合物を、最終濃度の10倍で、培地で新しく作製した。その
後、この保存溶液の0.3mLをペトリ皿内の2.7mLの培地に加えた。その後、細胞を
薬物とともに37℃で72時間インキュベーションした。インキュベーションが終了
したとき、薬物含有培地をデカントし、ペトリ皿を4mLのハンクス平衡塩溶液（H
BSS）ですすぎ、5mLの新しい培地を加え、ペトリ皿をコロニー形成のためにイン
キュベーターに戻した。細胞コロニーを、7日間のインキュベーションを行った
後、コロニーカウンターを使用して計数した。細胞生存率を計算し、ID50の値（
コロニー形成の50％阻害をもたらす薬物濃度）を試験した化合物のそれぞれにつ
いて求めた。
【００９３】
【表１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 407/12 407/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロバート・エイ・ホルトン アメリカ合衆国32306−2763フロリダ州タ ラハシー、スライガー・ビルディング100 番、エムシー2763、フロリダ・ステイト・ ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイ ション・インコーポレイテッド内 Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX01 XX04 4C063 AA01 BB08 CC75 CC92 DD12 DD72 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BA03 BB02 BC17 GA02 GA04 GA08 MA01 MA04 ZB26

Claims (88)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式を有するタキサン： 【化１】 式中、 R2はアシルオキシであり； R7はヘテロ置換アセテートであり； R9は、ケト、ヒドロキシ、またはアシルオキシであり； R10はヒドロキシであり； R14はヒドリドまたはヒドロキシであり； X3は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルまた
    は複素環であり； X5は、-COX10、-COOX10、または-CONHX10であり； X10は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環であり； Acはアセチルである。
  2. 【請求項２】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピ
    リジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2 〜C8アルキニルである、請求項１に記載のタキサン。
  3. 【請求項３】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-フ
    リル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
    ル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、ある
    いはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケ
    ニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項１に記載のタキサン。
  4. 【請求項４】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX 10 で、X10がt-ブチルである、請求項１に記載のタキサン。
  5. 【請求項５】 R14がヒドリドである、請求項１に記載のタキサン。
  6. 【請求項６】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピ
    リジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2 〜C8アルキニルである、請求項５に記載のタキサン。
  7. 【請求項７】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-フ
    リル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
    ル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、ある
    いはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケ
    ニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項５に記載のタキサン。
  8. 【請求項８】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX 10 で、X10がt-ブチルである、請求項５に記載のタキサン。
  9. 【請求項９】 X3がフェニルである、請求項５に記載のタキサン。
  10. 【請求項１０】 R2がベンゾイルオキシである、請求項１に記載のタキサン
    。
  11. 【請求項１１】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたは
    C2〜C8アルキニルである、請求項１０に記載のタキサン。
  12. 【請求項１２】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項１０に記載のタキサン。
  13. 【請求項１３】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項１０に記載のタキサン。
  14. 【請求項１４】 X3がフェニルである、請求項１０に記載のタキサン。
  15. 【請求項１５】 R14がヒドリドであり、かつR9がケトである、請求項１に
    記載のタキサン。
  16. 【請求項１６】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたは
    C2〜C8アルキニルである、請求項１５に記載のタキサン。
  17. 【請求項１７】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項１５に記載のタキサン。
  18. 【請求項１８】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項１５に記載のタキサン。
  19. 【請求項１９】 X3がフェニルであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであ
    るか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項１５に記載のタキ
    サン。
  20. 【請求項２０】 R2がベンゾイルオキシであり、かつR9がケトである、請求
    項１に記載のタキサン。
  21. 【請求項２１】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたは
    C2〜C8アルキニルである、請求項２０に記載のタキサン。
  22. 【請求項２２】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項２０に記載のタキサン。
  23. 【請求項２３】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項２０に記載のタキサン。
  24. 【請求項２４】 X3がフェニルであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであ
    るか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項２０に記載のタキ
    サン。
  25. 【請求項２５】 R14がヒドリドであり、かつR2がベンゾイルオキシである
    、請求項１に記載のタキサン。
  26. 【請求項２６】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたは
    C2〜C8アルキニルである、請求項２５に記載のタキサン。
  27. 【請求項２７】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項２５に記載のタキサン。
  28. 【請求項２８】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項２５に記載のタキサン。
  29. 【請求項２９】 X3がフェニルであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであ
    るか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項２５に記載のタキ
    サン。
  30. 【請求項３０】 R14がヒドリドであり、R9がケトであり、かつR2がベンゾ
    イルオキシである、請求項１に記載のタキサン。
  31. 【請求項３１】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたは
    C2〜C8アルキニルである、請求項３０に記載のタキサン。
  32. 【請求項３２】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項３０に記載のタキサン。
  33. 【請求項３３】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項３０に記載のタキサン。
  34. 【請求項３４】 X3がフェニルであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであ
    るか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項３０に記載のタキ
    サン。
  35. 【請求項３５】 X5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項３０に記載
    のタキサン。
  36. 【請求項３６】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、シクロアルキル、アルケニルまたはフェニ
    ルである、請求項３５に記載のタキサン。
  37. 【請求項３７】 X3が、フリルまたはチエニルである、請求項３５に記載の
    タキサン。
  38. 【請求項３８】 X3がシクロアルキルである、請求項３５に記載のタキサン
    。
  39. 【請求項３９】 R7がR7aCOO-であり、R7aが複素環、アルコキシ、アルケン
    オキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキ
    シ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、ケタール、アセタール
    、エステルまたはエーテルである請求項１に記載のタキサン。
  40. 【請求項４０】 R7aが複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオ
    キシ、アリールオキシ、ヒドロキシまたはアシルオキシである請求項３９に記載
    のタキサン。
  41. 【請求項４１】 R7aが複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオ
    キシ、ヒドロキシまたはアシルオキシである請求項３９に記載のタキサン。
  42. 【請求項４２】 下記の式を有するタキサン： 【化２】 式中、 R7はR7aCOO-であり； R10はヒドロキシであり； X3は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルまた
    は複素環であり； X5は、-COX10、-COOX10、または-CONHX10であり； X10は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環であり； R7aはヘテロ置換メチルであり、該へテロ置換メチル基は、R7aが置換基である
    炭素に関するβ位に炭素原子を有さない。
  43. 【請求項４３】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたは
    C2〜C8アルキニルである、請求項４２に記載のタキサン。
  44. 【請求項４４】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項４３に記載のタキサン。
  45. 【請求項４５】 R7がR7aCOO-であり、R7aが複素環、アルコキシ、アルケン
    オキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキ
    シ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、ケタール、アセタール
    、エステルまたはエーテルであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項４３に記載のタキサン。
  46. 【請求項４６】 R7がR7aCOO-であり、R7aがアルコキシ、アルケンオキシ、
    アリールオキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、エステルまたはエーテルであり、
    X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチ
    ルである、請求項４３に記載のタキサン。
  47. 【請求項４７】 R7がR7aCOO-であり、R7aがアルコキシ、アリールオキシま
    たはアシルオキシであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5
    が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項４３に記載のタキサン。
  48. 【請求項４８】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項４３に記載のタキサン。
  49. 【請求項４９】 X3がフリルまたはチエニルである、請求項４２に記載のタ
    キサン。
  50. 【請求項５０】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項４９に記載のタキサン。
  51. 【請求項５１】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項４９に記載のタキサン。
  52. 【請求項５２】 X3がシクロアルキルである、請求項４３に記載のタキサン
    。
  53. 【請求項５３】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項５２に記載のタキサン。
  54. 【請求項５４】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項５２に記載のタキサン。
  55. 【請求項５５】 X3がイソブテニルである、請求項４３に記載のタキサン。
  56. 【請求項５６】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項５５に記載のタキサン。
  57. 【請求項５７】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項５５に記載のタキサン。
  58. 【請求項５８】 R7がアルコキシアセチルまたはアシルオキシアセチルであ
    る、請求項４２に記載のタキサン。
  59. 【請求項５９】 X3が、フリル、チエニル、ピリジル、アルキル、アルケニ
    ルまたはフェニルである、請求項５８に記載のタキサン。
  60. 【請求項６０】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項５９に記載のタキサン。
  61. 【請求項６１】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項５９に記載のタキサン。
  62. 【請求項６２】 X3がシクロアルキルである、請求項５８に記載のタキサン
    。
  63. 【請求項６３】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項６２に記載のタキサン。
  64. 【請求項６４】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項６２に記載のタキサン。
  65. 【請求項６５】 X3がフェニルである、請求項５８に記載のタキサン。
  66. 【請求項６６】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項６５に記載のタキサン。
  67. 【請求項６７】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項６５に記載のタキサン。
  68. 【請求項６８】 X3がフリルまたはチエニルであり、X5が-COX10で、X10が
    フェニルであるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項４２
    に記載のタキサン。
  69. 【請求項６９】 X3が置換または非置換のフリルであり、X5が-COX10で、X1 0 がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項
    ４２に記載のタキサン。
  70. 【請求項７０】 X3が置換または非置換のチエニルであり、X5が-COX10で、
    X10がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求
    項４２に記載のタキサン。
  71. 【請求項７１】 X3がイソブテニルであり、X5が-COX10で、X10がフェニル
    であるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項４２に記載の
    タキサン。
  72. 【請求項７２】 X3がアルキルであり、X5が-COX10で、X10がフェニルであ
    るか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチルである、請求項４２に記載のタキ
    サン。
  73. 【請求項７３】 X3がフリル、チエニルまたはフェニルであり、X5が-COOX1 0 で、X10がt-ブチルである、請求項４２に記載のタキサン。
  74. 【請求項７４】 X3がイソブテニルまたはシクロアルキルであり、X5が-COO
    X10で、X10がt-ブチルである、請求項４２に記載のタキサン。
  75. 【請求項７５】 請求項１に記載されるタキサンおよび少なくとも1つの薬
    学的に受容可能なキャリアを含む経口投与用の組成物。
  76. 【請求項７６】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜
    C8アルキニル、フェニルまたは置換フェニルである、請求項７５に記載の組成物
    。
  77. 【請求項７７】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項７６に記載の組成物。
  78. 【請求項７８】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項７６に記載の組成物。
  79. 【請求項７９】 X3が置換または非置換のフリルまたはチエニルであり、X5 が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチル
    である、請求項７６に記載の組成物。
  80. 【請求項８０】 請求項４２に記載されるタキサンおよび少なくとも1つの
    薬学的に受容可能なキャリアを含む経口投与用の組成物。
  81. 【請求項８１】 請求項４９に記載されるタキサンおよび少なくとも1つの
    薬学的に受容可能なキャリアを含む経口投与用の組成物。
  82. 【請求項８２】 哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する方法であって、請求
    項１に記載されるタキサンおよび少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリア
    を含有する医薬組成物の処置有効量を経口投与することを含む方法。
  83. 【請求項８３】 X3が、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-
    ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜
    C8アルキニル、フェニルまたは置換フェニルである、請求項８２に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 X5が-COX10で、X10が、置換または非置換のフェニル、2-
    フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ
    ジル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであるか、あ
    るいはX5が-COOX10で、X10が、置換または非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アル
    ケニルまたはC2〜C8アルキニルである、請求項８３に記載の方法。
  85. 【請求項８５】 X5が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-CO
    OX10で、X10がt-ブチルである、請求項８３に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 X3が置換または非置換のフリルまたはチエニルであり、X5 が-COX10で、X10がフェニルであるか、あるいはX5が-COOX10で、X10がt-ブチル
    である、請求項８３に記載の方法。
  87. 【請求項８７】 哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する方法であって、請求
    項４２に記載されるタキサンおよび少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリ
    アを含有する医薬組成物の処置有効量を経口投与することを含む方法。
  88. 【請求項８８】 哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する方法であって、請求
    項４９に記載されるタキサンおよび少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリ
    アを含有する医薬組成物の処置有効量を経口投与することを含む方法。
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