CZ20013519A3

CZ20013519A3 - Taxany s C7 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky

Info

Publication number: CZ20013519A3
Application number: CZ20013519A
Authority: CZ
Inventors: Robert A. Holton
Original assignee: Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-04-17
Also published as: MXPA01009922A; US20020065305A1; AU3480401A; HK1047935A1; HUP0200651A2; EP1200424A1; IL145642A0; US6673833B2; CN1362957A; NZ514411A; ATE413397T1; HUP0200651A3; US7183312B2; AU776765B2; ZA200108063B; DE60136430D1; JP2003522169A; KR20010112393A; US6861446B2; CA2368534A1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález je zaměřen na nové taxany, které mají výjimečné použití jako protinádorové látky.

Dosavadní stav techniky

Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:

	AcO
ΟβΗδΟΟΝΗ 0	\_I/°
CeHs^tA-O.	* \ v \ / r	OH
ČH	\ / ‘Ί Γ HOVÁ
		>0

kde Ac je acetyl.

Colin et al. zaznamenali v patentu US Patent 4814470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:

Ačkoli taxol a docetaxel jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitým typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.

····· · «· ··· ·· · ·· · · ·«·· • · · · · ·· • φ φ · φ φ φ φφ

Φ Φ · ·· 9 ♦· «·· ·· ······· ·· ···

Popis vynálezu

Mezi cíli předkládaného vynálezu je proto poskytnuti taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně heterosubstituovaný acetátový substituent v poloze C-7, hydroxy substituent v poloze C-10 a spektrum C-3' substituentů.

Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.

Další čile a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.

Detailní popis přednostních forem vynálezu

V jedné formě předkládaného vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu,.vzorci (1):

(1) kde

R₂ je acyloxy;

R₇ je heterosubstituovaný acetát;

Rg je keto, hydroxy nebo acyloxy;

Rio je hydroxy;

Ri4 je hydrido nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;

Xs je -COXio, -COOXio, nebo -COONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;

Ac je acetyl; a

R₇, Rg a Rio mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.

V jedné formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC (Ο) O-), karbamát (R_2aR_2bNC (O) 0), karbonát (R_2aOC (O) 0-), nebo thiokarbamát (R_2aSC (O) 0-), kde R_2a a R_2bjsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)0-) , kde R_2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O-), kde R_2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R₂ benzoyloxy.

V jedné formě vynálezu je R₇ R_7aC(O)O-, kde R_7a je heterosubstituovaný metyl, řečená hetrosubstituovaná metylová skupina postrádá uhlíkový atom, který je v beta pozici relativně k uhlíkovému atomu, kterého je R_7a substituent. Heterosubstituovaný metyl je kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny. Příkladné R₇substituenty zahrnují R_7aCOO~, kde R_7a je chlorometyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, nebo metylthiometyl.

Zatímco R_g je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít R₉ alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například R₉ acyloxy, může (R_9aSC(0)0-), substituovaný

R₉ esterem nesubstituovaný f

kde R_9a a R_9bhydrokarbyl, (R_9aC(O)O-), je alkenyl, (R_9aC(O)O-), karbamátem (R_9aR_9bNC(O)O~) nebo thiokarbamátem vodík, hydrokarbyl, kruh. Pokud je alkyl, nebo aryl, nebo nesubstituovaný heteroaromatický (O)O-), kde R_9a je fenyl, nebo nesubstituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl.

je Rg (Rg_a (C (O) 0-) , kde R_9a je metyl, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, pentyl (nevětvený, větvený větvený, nebo cyklický).

kde Rg_a j e propyl butyl pentyl být esterem (R_9aOC(O)O-) nezávisle heterocyklický nesubstituovaný nesubstituovaný

Ještě přednostněji je R₉ esterem (R_9aC nebo nesubstituovaný fenyl, nebo nesubstituovaný thienyl, vynálezu je R₉ (Rg_a (C (O) 0-) , (nevětvený, cyklický), (nevětvený, (R_9aC(O)O~) , substituovaný substituovaný substituovaný karbonátem jsou nebo

R₉a nebo kruh, substituovaný furyl, nebo V jedné formě etyl, propyl větvený, nebo , nebo cyklický) nebo V další formě vynálezu substituovaný metyl (nevětvený, (nevětvený, (nevětvený, t

větvený, větvený, větvený, nebo substituovaný nebo nebo cyklický), hexyl je Rg etyl, cyklický) , cyklický), nebo

substituovaný hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), kde substituent/y je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

Příkladné X₃ substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo přednostní X₃ substituenty nesubstituovaný etyl, propyl, nesubstituovaný fenyl. Příkladné zahrnují substituovaný nebo butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.

Příkladné X₅ substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXío, kde Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X₅ substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXío, kde X₁₀ je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C_x až C₈ alkyl, jako jsou například nesubstituovaný metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například nesubstituovný ethenyl, propenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂až C₈ alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

V jedné formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X_s je -COXio, kde X_lo je fenyl nebo -COOXio, kde X_i0 je t• · · · · · ··*···· « · ·· butoxykarbonyl, a R? je R_7aC(O)O-, kde R_7a je alkoxymetyl, přednostně metoxymetyl nebo etoxymetyl. V další formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X₅ je -COXio, kde X_xo je fenyl nebo -COOXio, kde Χ_χ0 je t-butoxykarbonyl, a R₇ je R_7aC(O)O~, kde R_7aje acyloxymetyl, přednostně acetoxymetyl. V další formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X₅ je -COXio, kde Xio je fenyl nebo -COOX₁₀, kde X₁₀ je t-butoxykarbonyl, a R₇ je R_7aC(O)O~, kde R_7a je alkoxymetyl, jako jsou například metoxymetyl nebo etoxymetyl, nebo aryloxymetyl, jako je například fenoxymetyl, a X₃ je heterocyklo. v další formě předkládaného vynálezu odpovídá taxan strukturálnímu vzorci 1, X₅ je -COXio, kde X₁₀je fenyl nebo -COOXio, kde X_x0 je t-butoxykarbonyl, a R₇ je R_7aC(O)O-, kde R_7a je acyloxymetyl, přednostně acetoxymetyl, a X₃ je heterocyklo.

V jec(né přednostní formě vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturálnímu vzorci (2)

(2) kde

R₇ je heterosubstituovaný acetát;

Rio je hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, nebo heterocyklový kruh;

X_s je -COXio, -COOXio, nebo -CONHXi₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh.

Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být R₇ R_7aCOO-, kde R_7a je heterosubstituovaný metyl, přednostněji heterosubstituovaný metyl, kde heterosubstituenty jsou vybrány ze skupiny obashující dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síru nebo halogen, přednostněji heterosubstituovaný metyl, kde heterosubstituent je alkoxy nebo acyloxy. Zatímco R_7a je vybrán z této skupiny, je v jedné formě vynálezu X₃ vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R_7a a X₃ jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X₅ vybráno z -COXio, kde Xio je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco R_7a a X₃ jsou vybrány z těchto skupin, je X₅ v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COXio, kde X_i0 je fenyl, alkyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji fenyl, nebo je X₅ -COOXio, kde Xio je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X₅ je

-COOXio, kde Xio je tert-butyl nebo X₅ je -COXio, kde Χ_χο je fenyl, (ii),>.. X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R_7a je alkoxyacetyl nebo acyloxyacetyl.

Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících β-amido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US Patent 5466834, autor Holton) s následným odstraněním hydroxy chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3):

(3) kde P₂ je hydroxy chránící skupina a X₃ a X₅ jsou stejné, jak bylo popsáno výše, a alkoxid má strukturální vzorec (4)

(4)

• «

kde M je kov nebo amonium, P₁₀ je hydroxy chránící skupina a R₇ je stejné, jak bylo popsáno výše.

Alkoxid může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III selektivní protekcí C-10 hydroxylové skupiny a následnou esterifikací C-7 hydroxylové skupiny (jak je popsáno plně v patentové přihlášce PCT Patent Application WO 99/09021, autoři Holton et al) s následnou reakcí s metalickým amidem.

Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 5728725, nebo Kingston et al. US Patent č. 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 6011056 nebo Gunawardana et al. US Patent č. 5352806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy -10deacetylbaccatinu III.

Postupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy. β-Laktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US Patent č. 5430160, autor Holton, a výsledné enantiomerní směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentu Patel, US Patent č. 5879929, Patel, US Patent č. 5567614 nebo v jaterním homogenátu, jak je popsáno například v patentové přihlášce PCT č. 00/41204. V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:

Krok B toluen

NEt₃

hovězích jater

Krok C H₃CO rozvolnění \ _ buněk ^-^x.._z·⁰ . □

Co '^c

Krok E

Krok D

CAN, CH₃CN

OAc (+)9

Krok F

(-)10

(+)11 p-TsOH li

(-)12 kde Ac je acetyl, NET₃ je trietylamin, CAN je ceric amonium nitrát a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například zkombinováním enantiomerní βlaktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g zmrzlých hovězích jater do míchače a poté přidáním pufru o pH 8 za vzniku celkového objemu 11).

Sloučeniny, které jsou definované vzorcem 1 předkládaného vynálezu, jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího účinné protinádorového množství sloučeniny předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředící látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoří preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku.

Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání.

Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterální (například intravenózní, intraarteriálni, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transderraálni, intraokulární), intravezikální, intrathekální, enterální, plicni, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánni, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinálni podání.

Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní použitá protinádorové sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, které mají být léčeny preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v oboru (viz například JG Nairn v: Remington's Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).

Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, disperzovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).

Preparáty vynálezu pro perorální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymetylcelulózu, agar, manitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan horečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, • · · 4 ·

stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorbce.

Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterální podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózni, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální. Preparáty vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálních dávkových forem jsou známy v oboru.

Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorálni nebo parenterální podání zahrnují nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu, roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.

Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na alkoholy (například a-glycerol formal, β-glycerol formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycěrol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetyl alkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyetylén glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimetylacetamid (DMA), benzyl benzoát DMA, dimetylformamid, N-(β-hydroxyetyl)laktamid, Ν,Ν-dimetylacetamid amidy, 2-pyrolidinony, l-metyl-2pyrolidinon nebo polyvinylpyrolidon); estery (například l-metyl-2pyrolidinon, 2-pyrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například etylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimetylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri-glýcerylcitráty nebo «···· 9 9 9 9 99 • · 9 9999 9999

9 · 9 9 9 9

4 4 ··444* « 4 · · ·9 9 9

999 99 999 9999 ····· tartaráty, etyl benzoát, etyl acetát, etyl karbonát, etyl laktát, etyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl monostearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEGhydroxystearát, N-metylpyrolidon, pluronic 60, polyoxyetylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například póly (etoxylované) ₃₀_ 60 sorbitol póly (oleát) 2-4, póly (oxyetylen) ₁₅_₂₀ monooleát, póly (oxyetylen) i₅-2o mono 12-hydroxystearát a póly (oxyetylen) ₁₅_₂o mono ricinoleát, polyoxyetylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyetylen sorbitan monooleát, polyoxyetylen sorbitan monopalmitát, polyoxyetylen sorbitan monolaurát, polyoxyetylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj. kondenzační produkt monosacharidu (např. pentoz, jako jsou riboza, ribuloza, arabinoza, xyloza, lyxoza a xyluloza, hexoz, jako jsou glukóza, fruktoza, galaktoza, manoza a sorboza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza), nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C₄-C₂2 mastou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tertrahydrofuran, dimetylizosorbid, dietylenglykol monoetyl éter); glykofurol (tetrahydrofurfuryl alkohol polyetylén glykol éter); ketony mající 3-30 uhlíkových atomů (například aceton, metyl etyl keton, metyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormetan, dioxolany, hexan, n-dekan, ndodekan, n-hexan, sulfolan, tertrametylensulfon, tetrametylensulfoxid, toluen, dimetylsulfoxid (DMSO), nebo tetrametylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného esenciálního nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, sójový, ricinový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový a skvalanový, a olej ze žralocích jater, olejové oleje a poloxyetylovaný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; metylen chlorid;

monoetanolamin;

petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené

mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina, dokosapentaneová kyselina, nebo dokosahexaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyetylén glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF,

Ludwigshafen, Německo); polyoxyetylenový glycerol; laurát sodný;

oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.

Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G Bankéř et al. eds., 3^rd ed) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H Lieberman et al, eds.)(Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19^th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Non-aquaeous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnuji rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyetylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40) . Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifikovaný sójový olej (KabiPharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných • ΦΦΦΦ ♦ ·» ··9

9 9 99 · ♦ · »· ·

Φ 9 9 9 9 99

ΦΦ · · φ φ φ· • Φ 9 9 9 9 99

999 99 999 9999 99 999 fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25% a 100% váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD)_r DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®) . Etanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.

V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutickém průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny v místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnící látky nebo látky ředící mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují kryoprotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifikující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylen stearát), konzervační látky (například etyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyetylén glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity) , adhezíva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnící látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředící látky (například ·

♦ 9 99 4

9 99 99 Λ

4 9 4 4 44

9 9 9 9 9 9 99 . 9 9 9 9 9 9 99

4 ··· ·· 999 9999 99999 voda, solný roztok, elktrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, metyl celulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, karboxymetyl celulóza sodná, polyvinylpyrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymetylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon) , lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou napříkad magnézium stearát nebo polyetylén glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, plyetylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfit sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).

V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v etanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protínádorové sloučeniny v etanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorová sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protínádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorová sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4,5,6,7,8,9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.

Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podání je terapeutický nebo profylaktický a další faktory známé a posouditelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a • ·«»« φ «· φφ φ φ φ φ · · · φ ♦»·· φ · ♦ · · ·φ φ · · · ♦ · φ ·φ «Φφ φφ · ·· φφφ ♦· φφφ ···* φφ φφφ charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m². Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m² povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 400 mg/m², dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m², a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m². Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100,

150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m², a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m². Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možnou dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnějši dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.

Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 mg a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 mg a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 mg a zhruba 5 mg na ml, a

4« · • 4 4 4 · *44

4 4 4 ·

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4

444·44> 4* 444 nejpřednostněji mezi zhruba 1,5 mg a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány jsou relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 váhovými % a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 váhovými % a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nejpřednostněji mezi zhruba 10 váhovými % a zhruba 30 váhovými %.

V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu, nebo aby etanol neobsahovaly vůbec. O etanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.

V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor® EL. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnícími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorální podáni pacientovi. Prášek může být také pro perorální podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně pro perorální podání.

Emulze pro parenterálni podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterálni podání pacientovi.

• · ···· • * • Φ

Φ·

Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.

Roztoky pro parenterální podáni mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor®, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.

Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jak je známo v oboru.

Definice

Termíny uhlovodík·· a hydrokarbyl··, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahuji tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.

Substituované hydrokarbylové skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin,, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín 'heteroatom” znamená atomy jiné než uhlík a vodík.

Heterosubstituované metylové skupiny zde popsané jsou metylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny.

Heterosubstituované acetátové skupiny skupiny zde popsané jsou acetátové skupiny, v kterých je uhlíkový atom metylové skupiny kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.

· · ♦ · ·

• ···♦ ·· ·

Termíny aryl nebo ar, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny, označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.

Termíny halogen” nebo halo, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.

Termíny heterocyklo nebo heterocyklícký, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny, označuji volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín heteroaromatický, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín acyl”, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny

• 9999	• *·	• 9 ·
• 9	• 9 9 9	9	a	9 9
9 ·	9 9	9	a
9 9 9	9 9	9 9	9
9 · 9	9 9	•	«
• · ♦·	• » a a a a·	a a		9 9

ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R', R¹O-, R¹R²N-, nebo R¹S-, R¹ je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R² je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.

Termín acyloxy·', jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem acyl.

Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo oba aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.

Termíny hydroxylová chránící skupina a hydroxy chránící skupina, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu (chráněný hydroxyl), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v ”Protéctive Groups in Organic Synthesis, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují metoxymetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl (beta-trimetylsilyletoxy) metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroetoxykarbonyl, tbutyl(difenyl) silyl, trialkylsilyl, trichlorometoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroetoxymetyl.

Jak je zde používáno, znamená Ac acetyl, Bz znamená benzyl, Et znamená etyl, Me znamená metyl, Ph znamená fenyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Am znamená amyl, cpro znamená cyklopropyl, iPr znamená izopropyl, tBu a t-Bu znamená tertbutyl, R znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, py znamená pyridin nebo pyridyl, TES znamená trietylsilyl, TMS znamená trimetylsilyl, LAH znamená lithium aluminium hydrid, 10DAB znamená 10-desacetylbaccatin III, amin chránící skupina zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2trichloretylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, chránící hydroxy znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, PhCO znamená fenylkarbonyl, tBuOCO a Boc znamená tert-butoxykarbonyl,

	•	»· ·
• ·	*· · <	• ·	• ♦
• ·	• *	• ·
« · ·	• ·	• · ♦
• · ·	• 9	• ·
• Φ ··	• « · · ···	• ·	*♦

‘tAmOCO znamená tert-amyloxykarbonyl, 2-FuCO znamená 2furylkarbonyl, 2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl, 3-ThCO znamená 3-thienylkarbonyl, 2-PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl, 3- PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl, 4-PyCO znamená 4-pyridylkarbonyl, C4H7COznamená butenylkarbonyl, tC3H₅CO znamená transpropenylkarbonyl, EtOCO znamená etoxykarbonyl, ibueCO” znamená izobutenylkarbonyl, iBuCO znamená izobutylkarbonyl, iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl, iPrOCO znamená izopropyloxykarbonyl, nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl, nPrCO znamená npropylkarbonyl, ibue znamená izobutenyl, THF znamená tetrahydrofuran, DMAP” znamená 4-dimetylamino pyridin, LHMDS znamená Lithium HexametylDiSilazanid.

Příklady provedeni vynálezu Následující příklady ilustrují vynález.

Příklad 1

N-Debenzoyl-N-tert -amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3'-(2-furyl)-10deacetyl -7- metoxyacetyl taxol (6226).

K roztoku N-debenzoyl-N-tert -amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3(2furyl) -2'- (2-metoxy -2- propyl) -7- benzyloxykarbonyl -10trimetylsilyl taxolu (2,5 g, 2,292 mmol) v 50 ml etylacetátu byl přidán 10% Pd-C (500 mg) a směs byla promíchávána při okolní teplotě pod vodíkovou atmosférou (latexové balónky) po dobu 45 minut. TLC výsledné reakce (silika gel, 1:1, etylacetát:hexan) prokázala přítomnost pouze produktu. Směs byla poté zfiltrována přes celit (5g) a celit byl promyt 25 ml etylacetátu. Kombinovaná etylacetátové frakce byla zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku N-debenzoyl-N-tert-amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3(2-furyl) -(2-metoxy -2- propyl) -10-deacetyl -10- trimetylsilyl taxolu ve formě bílé pevné látky o váze 2,10 g (96%), který byl přímo použit v dalším kroku.

K roztoku N-debenzoyl-N-tert -amyloxykarbonyl -3'- desfenyl-3(2furyl) -(2-metoxy -2- propyl) -10-deacetyl -10- trimetylsilyl taxolu (400 mg, 0,418 mmol) v 4 ml bezvodého pyridinu byl při teplotě 0°C pod dusíkovou atmosférou přidán DMAP (20 mg, 0,16 mmol). K této směsi byl po kapkách přidán metoxyacetylchlorid (96 ml, 1,045 mmol). TLC (silika gel, 2:3 etylacetát: hexan) po 3 hodinách neprokázalo žádný výchozí materiál. Reakce byla ochlazena na teplotu 0°C (ledová lázeň) a ukončena přidáním 80 ml vody.

··	•e
• ·	•	•
•	• ·
•	• 4	4
•	• · ♦ ·

K reakci byly při teplotě 0°C (ledová lázeň) přidány 4 ml acetonitrilu a 2 ml 48% vodné fluorovodíkové kyseliny a byla odstraněna chladící lázeň. Reakce byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a poté naředěna 60 ml etylavcetátu a promyta 2x10 ml nasyceného vodného NaHC0₃ a následně 15 ml nasyceného vodného NaCl. Organická vrstva byla vysušena pomocí Na₂SO₄ a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 365 mg žluté pevné látky, která byla purifikována chromatograficky (silika gel, 1:1 etylacetát:hexan) za vzniku 325 mg (88%) N-debenzoyl-N-tert. -amyloxykarbonyl -3'desfenyl-3(2-furyl)-10-deacetyl -7- metoxyacetyl taxolu: bod tání 166-167°C; NMR (CDC1₃) 8,12 (m,2H), 7,62 (m, 1H) , 7,46-7,51 (m,2H),

7,40	(m,lH), 6,39	(dd, J=3,l, 1,5	Hz,	1H), 6,25	(d,	J=3,l	Hz,	1H),
6,21	(dd, J=8,8, 8	,7 Hz	, 1H), 5,67 (1	H), 5,67 (	1H),	5,58	(m,	1H),
5,26-	5,38 (m, 3H),	4,98	(m, 1H),	4,76	(m, 1H) ,	4,36	(d,	J=9,3	Hz,
1H) ,	4,21 (d, J=9,:	3 Hz,	1H), 4,09	(d,	J=7,6 Hz,	1H),	3,99	(m,	3H) ,
3,42;;	>..(s, 3H), 3,30	(d,	J=5,5 Hz,	1H) ,	2,55-2,60	(m,	1H) ,	2, 43	(s,
3H) ,	2,20-2,38 (m,	2H) ,	1,98 (S,	3H),	1,96-1,98	(m,	1H),	1,84	(bs,
3H) ,	1,62-1,68 (m,	2H) ,	1,36 (s,	3H) ,	1,34 (s,	3H) ,	1,34	(s,	3H),
1,23	(s, 3H), 1,10	(s, 3:	H), 0,81 (t, J=	8,2 Hz, 3H)
Analytický výpočet	pro	C₄₅H₅₇NO₁₇:	c,	61,15, H,	6,50. Na;	lezeno C,

61,01, H, 6,57.

Příklad 2

Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce.

(13) ····

*	·<	9
• · · ·	9	9	9 9
• ·	9	9	9
• ·	9 9	9	e
9 ·	9	9	•
··»*	99		999

·· ♦ • » • · · • ι» e ··· ··

Sloučenina	X₅	X₃	r₇
5544	ibueCO-	2-furyl	AcOAcO-
5474	ibueCO-	2-furyl	MeOAcO- .
5555	ibueCO-	2-furyl	PhOAcO-
5999	ibueCO-	2-furyl	MeOAcO-
6353	tAmOCO-	2-furyl	AcOAcO-
6226	TAmOCO-	2-furyl	MeOAcO-
5622	TBuOCO-	2-furyl	AcOAcO-
5515	TBuOCO-	2-furyl	EtOAcO-
5445	TBuOCO-	2-furyl	MeOAcO-
5600	TBuOCO-	2-furyl	MeSAcO-
5616	TBuOCO-	2-furyl	PhOAcO-
5835	TC₃H₅CO-	2-furyl	MeOAcO-
5811	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhOAcO-
5919	TC₃H₅CO-	2-furyl	PhOAcO-
6326	TBuOCO-	2-furyl	MeOAcO-

Příklad 3

Podle postupů zde popsaných mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 1, kde R₇ je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R₇ je R_7aCOO- a R_7a je heterosubstituovaný metyl. V jedné formě vynálezu je R_7a chlorometyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, fenoxymety1, acetoxymetyl nebo metylmethionyl.

X₅	Xa	R?
tBuOCO-	2-furyl	R7_aCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R7_aCOO-
tBuOCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	Izopropyl	R_7aCOO~

• · · · • · «t*· ·· · 99999999

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

Q Λ 9 9 9 9 9 9 99 ti ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9

tBuOCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
tBuOCO-	Fenyl	R_7aCOO-
Benzoyl	2-furyl	R7_aCOO-
Benzoyl	3-furyl	R_7aCOO-
Benzoyl	2-thienyl	R_7aCOO-
Benzoyl	3-thienyl	R_7aCOO-
Benzoyl	2-pyridyl	R_7aCOO-
Benzoyl	3-pyridyl	R_7aCOO-
Benzoyl	4-pyridyl	R_7aCOO-
Benzoyl	Izobutenyl	R_7aCOO-
Benzoyl	Izopropyl	R7_aCOO-
Benzoyl	Cyklopropyl	R_7aCOO-
Benzoyl	Cyklobutyl	R7 _aCOO-
Benzoyl	Cyklopentyl	R_7aCOO-
Benzoyl	Fenyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	2-furyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	3-furyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	R7_aCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
2-FuCO-	Fenyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	2-furyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	3-furyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
2-ThCO-	Fenyl	R_7aCOO-
2-PyCO	2-furyl	R_7aCOO-
2-PyCO	3-furyl	R_7aCOO-
2-PyCO	2-thienyl	R_7aCOO-
2-PyCO	3-thienyl	R_7aCOO-
2-PyCO	2-pyridyl	R_7aCOO-
2-PyCO	3-pyridyl	R_7aCOO-
2-PyCO	4-pyridyl	R_7aCOO-
2-PyCO	Izobutenyl	R_7aCOO-
2-PyCO	Izopropyl	R_7aCOO-
2-PyCO	Cyklopropyl	R_7aCOQ-

• · · · • ·

2-PyCO	Cyklobutyl	R_7aCOO-
2-PyCO	Cyklopentyl	R_7aCOO-
2-PyCO	Fenyl	R_7aCOO-
3-PyCO	2-furyl	R_7aCOO-
3-PyCO	3-furyl	R_7aCOO-
3-PyCO	2-thienyl	R_7aCOO-
3-PyCO	3-thienyl	R_7aCOO-
3-PyCO	2-pyridyl	R_7aCOO-
3-PyCO	3-pyridyl	R_7aCOO-
3-PyCO	4-pyridyl	R_7aCOO-
3-PyCO	Izobutenyl	R_7aCOO-
3-PyCO	Izopropyl	R_7aCOO-
3-PyCO	Cyklopropyl	R_7aCOO-
3-PyCO	Cyklobutyl	R_7aCOO-
3-PyCO	Cyklopentyl	R_7aCOO-
3-PyCO	Fenyl	R_7aCOO—
4-PyCO	2-furyl	R_7aCOO·
4-PyCO	3-furyl	R_7aCOO-
4-PyCO	2-thienyl	R_7aCOO-
4-PyCO	3-thienyl	R_7aCOO-
4-PyCO	2-pyridyl	R_{7 a}coo-
4-PyCO	3-pyridyl	R_7aCOO-
4-PyCO	4-pyridyl	R_7aCOO-
4-PyCO	Izobutenyl	R_7aCOO-
4-PyCO	Izopropyl	R_7aCOO-
4-PyCO	Cyklopropyl	R_7aCOO-
4-PyCO	Cyklobutyl	R_7aCOO-
4-PyCO	Cyklopentyl	R_7aCOO-
4-PyCO	Fenyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	2-furyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	3-furyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	2-thienyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	3-thienyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	Izobutenyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	Izopropyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
c₄h₇co-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
C4H7CO-	Cyklopentyl	R_7aCOCH
4-PyCO-	Fenyl	R_7aCOO-
EtOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
EtOCO-	3-furyl	R_7aCOO~
EtOCO-	2-thíenyl	R_7aCOO-
EtOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	R_{7 a}COO-
EtOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
EtOCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
EtOCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
EtOCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
EtOCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-

EtOCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
EtOCO-	Fenyl	R_7aCOO-
ibueCO-	2-furyl	R_7aCOO-
ibueCO-	3-furyl	R_7aCOO-
ibueCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
ibueCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	R7_aCOO-
ibueCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
ibueCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
ibueCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
ibueCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
ibueCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
ibueCO-	Fenyl	R_7aCOO-
iBuCO-	2-furyl	R_7aCOO-
iBuCO-	3-furyl	R7_aCOO~
iBuCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
iBuCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	R-7_aCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	R7 _aCOO*”
iBuCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
iBuCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
iBuCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
iBuCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
iBuCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
iBuCO-	Cyklopentyl	' R_7aCOO-
iBuCO-	Fenyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	3-furyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
iBuOCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
ÍBUOCO-	Cyklopentyl	R7_aCOO-
iBuOCO-	Fenyl	R_7aCOO-
ÍPrOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
ÍPrOCO-	3-furyl	R7_aCOO—
iPrOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
ÍPrOCO-	3-thienyl	R7_aCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
ÍPrOCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
ÍPrOCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
iPrOCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
ÍPrOCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-

• · · ·

iPrOCO-	Fenyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	2-furyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	3-furyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO—
nPrOCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
nPrOCO-	Fenyl	R_7aCOO-
nPrCO-	2-furyl	R_7aCOO-
nPrCO-	3-furyl	R_7aCOO-
nPrCO-	2-thienyl	R_7aCOO-
nPrCO-	3-thienyl	R_7aCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	R_7aCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	R_7aCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	R_7aCOO-
nPrCO-	Izobutenyl	R_7aCOO-
nPrCO-	Izopropyl	R_7aCOO-
nPrCO-	Cyklopropyl	R_7aCOO-
nPrCO-	Cyklobutyl	R_7aCOO-
nPrCO-	Cyklopentyl	R_7aCOO-
nPrCO-	Fenyl	R_7aCOO-

Příklad 4

Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde R_i0je hydroxy a R₇ v každé sérii (což znamená každá ze série A až K) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R₇ je R_7aCOO-, kde R_7a je heterosubstituované metylová skupina postrádající uhlíkový atom, který je v beta pozici relativně k atomu uhlíku, kterého je R_7asubstituentem. Heterosubstituovaný metyl je kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu volitelně s vodíkem, kde heteroatom je například dusík, kyslík, křemík, fosfor, bór, síra nebo halogen. Heteroatom může být na druhou stranu substituován jinými atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové nebo éterové skupiny. Příkladné R₇substituenty zahrnují R_7aCOO~, kde R_7a je chlorometyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, fenoxymetyl, acetoxymetyl, nebo metylthiometyl.

V sérii Ά. sloučenin je X_i0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χ_ί0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), a R₇ a Ri₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii B” sloučenin jsou X_i0 a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇a R_lo mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii C sloučenin jsou X_i0 a R_9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii D a E sloučenin je X_lo takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), a R₇, R₉ (série D) a R_i0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii F sloučenin jsou X₁₀, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχ₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii G” sloučenin jsou X₁₀ a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii H sloučenin je X_i0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_xo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii I sloučenin jsou X₁₀ a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi₀ přednostně je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii “J sloučenin jsou X₁₀ a R_2a tjakové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii K sloučenin jsou X₁₀, R_2a a R_9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_lo je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

Jakýkoli substituent z každého X₃, X₅, R₂, R₇ a R₉ může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.

(15)

Série	Xs	X₃	r₇	r₂	Rg	R14
AI	-COOXio	Heterocyklo	R7_aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A3	-CONHXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C_sH₅COO-	0	H
A4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	0	H
A6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
A9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
. A10·	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	0	H
All	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R7_aCOO-	c_sh₅coo-	0	H
AI 2	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkynyl	R_7aCOO-	r₂coo-	0	H
B1	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	r₂coo-	0	H
B2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	r₂coo-	0	H
B3	-CONHXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	r₂coo-	0	H
B4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂	R7_aCOO-	r₂coo-	0	H

		až C₈ alkyl
B5	-COX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R₂COO-	0	H
B6	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO~	R_2aCOO-	0	H
B7	-COOX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO~	R_2aCOO-	0	H
BIO	-COOX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
Bil	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
B12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	H
Cl	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO~	H
C2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	Rg_aCOO-	H
C3	-CONHXw	Heterocyklo	R_7aCOO-	CgHgCOO-	R_9aCOO-	H
C4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	RgaCOO-	H
C5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	Rg_aCOO-	H
C6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C_sH₅COO-	RgaCOO-	H
C7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	R_SaCOO-	H
C8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H_sCOO-	Rg_aCOO~	H
C9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	R_9aCOO-	H
C1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	Rg_aCOO~	H
Cil	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₀ alkynyl	R_7aCOO-	CgHsCOO-	Rg_aCOO-	H
C12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C_s alkynyl	R.7_aCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
Dl	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H_sCOO-	OH	H
D3	-CONHXío	Heterocyklo	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO—	CgHsCOO-	OH	H
D5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R7_aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D6	-CONHX₁₀	Volitelně	R_7aCOO-	CgHsCOO-	OH	H

		substituovaný C₂až Cg alkyl
D7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_fi alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	H
D9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	CgHjCOO-	OH	H
D10	-COOX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
Dli	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkynyl	RvaCOO-	CgHgCOO-	OH	H
El	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
E2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
E3	-CONHXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H_SCOO-	H	OH
E4	-COOXio	Volitelně substituovaný c₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
E5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
E6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	H	OH
E7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H_sCOO-	H	OH
E8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C_sH₅COO-	H	OH
E9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až c₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
E1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
Ell	-COX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
E12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	H	OH
FI	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	RžaCOO-	Rg_aCOO-	H
F2	-COX₁₀	Heterocyklo	R_7aCOO-	RzaCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_ZaCOO-	R_gaCOO-	H
F4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2acoo-	R_9aCOO-	H
F5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C_g alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO~	H

F8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R₂aCOO—	R_9aCOO-	H
F9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R2aCOO“	RgaCOO“	H
Fll	-COX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	H
F12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
G1	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXío	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-cox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aC00-	OH	H
H1	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H3	-CONHXío	Heterocyklo	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	C_sH₅COO-	OH	OH
H6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	C₆H_SCOO-	OH	OH
H7	-COOXio	Volitelně substituovaný C_zaž C₈ alkenyl	R_7aCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	c₅h₅coo-	OH	OH

• · · · • ·

H10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkynyl	R_7aCOO-	C_SH₅COO-	OH	OH
Hll	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
H12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	c₆h₅coo-	OH	OH
11	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
12	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
13	-CONHXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO~	0	OH
14	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
15	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až c₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO—	0	OH
16	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
17	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	R_2acoo-	0	OH
18	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₀ alkenyl	RyaCOO“	R_2aCOO-	0	OH
19	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkenyl	R_7aCOO-	RzaCOO-	0	OH
110	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
111	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C_Balkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
112	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	0	OH
JI	-COOXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	Heterocyklo	R7 _aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO~	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C_B alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C_B alkenyl	R_7aCOO-	R2aCOO“	OH	OH
J8	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXi₀	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J1O	-coox₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
Jll	-COXi„	Volitelně substituovaný C₂až C_a alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH

• ·

J12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOX₁₀	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2acoo-	RgaCOO-	OH
K2	-cox₁₀	Heterocyklo	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K3	-CONHXio	Heterocyklo	R_7aCOO-	^2aC00“	RgaCOO-	OH
K4	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K5	-COX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K6	-CONHX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO	OH
K7	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až Cg alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K8	-COX₁₀	Volitelně substituovaný C₂až C₈alkenyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	RgaCOO-	OH
K9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C_e alkenyl	R_7aCOO~	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K10	-COOXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
Kil	-COXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO~	R_2aCOO-	Rg_aCOO-	OH
K12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C₂až C₈ alkynyl	R_7aCOO-	R_Zacoo-	Rg_aCOO“	OH

Příklad 5

Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116) bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v CO₂ inkubátoru při teplotě 37°C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v desetinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37°C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použiti počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly určeny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.

Sloučenina	In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol	2,1
Docetaxel	0, 6
5544	Méně než 1
5474	Méně než 1
5555	Méně než 1
5999	Méně než 1
6353	Méně než 1
6226	Méně než 1
5622	Méně než 1
5515	Méně než 1
5445	Méně než 1
5600	Méně než 1
5616	Méně než 1
5835	Méně než 1
5811	Méně než 1
5919	Méně než 1
6326	Méně než 1

• · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Taxan mající vzorec kde

R₂ je... acyloxy;

R₇ je heterosubstituovaný acetát;

R₉ je keto, hydroxy nebo acyloxy;

R₁₀ je hydroxy;

R14 je hydrido nebo hydroxy;

X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;

X_s je -COXio, -COOXio, nebo -COONHX₁₀;

Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;

Ac je acetyl.
2. Taxan podle patentového nároku 1, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₆ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂-b alkynyl.
3. Taxan podle patentového nároku 1, kde X₃ je -COX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂-8 alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a Χχ₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ e alkynyl.
4. Taxan podle patentového nároku 1, kde X₅ je ~COXi₀ a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Χ₃₀ je t-butyl.
5. Taxan podle patentového nároku 1, kde je hydrido.
6. Taxan podle patentového nároku 5, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-8 alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.
7. Taxan podle patentového nároku 5, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2- thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Cj.g alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ _g alkynyl.
8. Taxan podle patentového nároku 5, kde X₅ je -COX₁₀ a X_xo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 je t-butyl.
9. Taxan podle patentového nároku 5, kde X₅ je fenyl.
10. Taxan podle patentového nároku 1, kde R₂ je benzoyloxy.
11. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.
12. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂~g alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X_lo je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂__s alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.
13. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X_i0 je t-butyl.
14. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je fenyl.
15. Taxan podle patentového nároku 1, kde Ru je hydrido a R_g je keto.
16. Taxan podle patentového nároku 15, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.
17. Taxan podle patentového nároku 10, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-b alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ _g alkynyl.
18. Taxan podle patentového nároku 15, kde X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 je t-butyl.
19. Taxan podle patentového nároku 15, kde X₃ je fenyl, X₅ je -COXio, kde X_xo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X_xo je t-butyl.
20. Taxan podle patentového nároku 1, kde R₂ je benzoyloxy a R₉ je keto.
21. Taxan podle patentového nároku 20, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.
22. Taxan podle patentového nároku 20, kde X₅ je -COXio a Χ_χο je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx__a alkyl, C₂__a alkenyl nebo C₂s alkynyl.
23. Taxan podle patentového nároku 20, kde X₅ je -COX₁₀ a Χχ₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Xxo je t-butyl.
24. Taxan podle patentového nároku 20, kde X₃ je fenyl a X₅ je -COX₁₀, kde Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je t-butyl.
25. Taxan podle patentového nároku 1, kde R₁₄ je hydrido a R₂ je benzoyloxy.
26. Taxan podle patentového nároku 25, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl.
27. Taxan podle patentového nároku 25, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx__a alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.
28. Taxan podle patentového nároku 25, kde X₅ je -COX₁₀ a X₁₀ je fenyl, nebo X_s je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.
29. Taxan podle patentového nároku 25, kde X₃ je fenyl a X₅ je -COXio, kde Xxo je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je t-butyl.
30. Taxan podle patentového nároku 1, kde R₁₄ je hydrido a R₉ je keto a R₂ je benzoyloxy.
31. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl.
32. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.
33. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je t-butyl.
34. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₃ je fenyl a X₅ je -COXio, kde Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je t-butyl.
35. Taxan podle patentového nároku 30, kde X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je tbutyl.
36. Taxan podle patentového nároku 35, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, cykloalkyl, alkenyl nebo fenyl.
37. Taxan podle patentového nároku 35, kde X₃ je furyl nebo thienyl.
38. Taxan podle patentového nároku 35, kde X₃ je cykloalkyl.

* .

• © · ·ύ 9·« W&

·· · · *· » ί W Λ © 9-999 -·«9 • · * » · 9 99

9»9 999 99 **· 9999*9
39. Taxan podle patentového nároku 1, kde R7 je R7_aCOO- a R7_a je heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolová, ketalová, acetalová, esterová nebo éterová skupina.
40. Taxan podle patentového nároku 39, kde R 7_a je heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, nebo acyloxy.
41. Taxan podle patentového nároku 39, kde R ~/_a je alkoxy, alkenoxy, aryloxy, hydroxy, nebo acyloxy.
42. Taxan mající vzorec

R7 je R7_aCOO-;

Rj_q je hydroxy;

X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo;

X₅ je -COXio, COOXio, nebo -COONHXj_q;

X₁₀ je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo; a ^R7a í^e heterosubstituovaný metyl, řečená hetrosubstituovaná metylová skupina postrádá uhlíkový atom, který je v beta pozici relativně k uhlíkovému atomu, kterého je R7_a substituent.
43. Taxan podle patentového nároku 42, kde X 3 je 2-furyl, 3-furyl,

2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C i__; alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
44. Taxan podle patentového nároku 43, kde X5 je -COXiq a X]_q je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C^-g alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo Χ5 je -COOXio a X^q substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_g alkyl, C2-8 alkenyl nebo C₂-8 alkynyl.
45. Taxan podle patentového nároku 43, kde R7 je R7_aCOO-, a R7_a je heterocyklo, alkoxy, alkenoxy , alkynoxy, aryloxy, hydroxy,

• ·· · · • ·· 9« • · • ·· · · 9 • * • • • 9 « • • 9 · • · • · 9 9 ··· • 9 ·· • · • ·· · ··· • • ·· ·

chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolová, ketalová, acetalová, esterová nebo éterová skupina, a X₅ je COXio, kde Xio je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X_i0 je t-butyl.
46. Taxan podle patentového nároku 43, kde R₇ je R_7aCOO~, a R_7a je alkoxy, alkenoxy, aryloxy, hydroxy, acyloxy, ester nebo éter, nebo X₆ je -COOX₁₀, kde X_i0 je t-butyl.
47. Taxan podle patentového nároku 43, kde R₇ je R_7aCOO-, a R_7a je alkoxy, aryloxy, nebo acyloxy, a X₅ je -COXio, kde X_í0 je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀, kde Χχ₀ t-butyl.
48. Taxan podle patentového nároku 43, kde X₅ je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
49. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₅ je furyl nebo thienyl.
50. Taxan podle patentového nároku 4 9, kde X₅ je -COXio a X_lo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C_x-₈ alkyl, C₂-b alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.
51. Taxan podle patentového nároku 4 9, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0 je t-butyl.
52. Taxan podle patentového nároku 43, kde X₃ je cykloalkyl.
53. Taxan podle patentového nároku 52, kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂__s alkynyl, nebo X_s je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.
54. Taxan podle patentového nároku 52, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X_lo je t-butyl.
55. Taxan podle patentového nároku 43, kde X₃je izobutenyl.
56. Taxan podle patentového nároku 55, kde X₅ je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X_i0substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.
57. Taxan podle patentového nároku 55, kde X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 je t-butyl.
58. Taxan podle patentového nároku 42, kde R₇ je alkoxyacetyl nebo acyloxyacetyl.
59. Taxan podle patentového nároku 58, kde X₃ je furyl, thienyl, pyridyl, alkyl, alkenyl, nebo fenyl.
60. Taxan podle patentového nároku 59, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl,' C₂-₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.
61. Taxan podle patentového nároku 59, kde X5 je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
62. Taxan podle patentového nároku 58, kde X₃ je cykloalkyl.
63. Taxan podle patentového nároku 62, kde X₅ je -COXio a Xi₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-₈ alkyl, C₂_8 alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂_₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.
64. Taxan podle patentového nároku 62, kde X5 je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X_i0 je t-butyl.
65. Taxan podle patentového nároku 58, kde X₃ je fenyl.
66. Taxan podle patentového nároku 65, kde kde X₅ je -COXio a X_i0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂_s alkenyl nebo C₂-8 alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂~₈ alkenyl nebo C₂_ s alkynyl.
67. Taxan podle patentového nároku 65, kde X₅ je -COXio a X_i0 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a Χχ₀ je t-butyl.
68. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je furyl nebo thienyl, a X₅ je -COXio, kde Χ_χο je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X₁₀ je tbutyl.
69. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, a X₅ je -COXio, kde X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X₁₀ je t-butyl.
70. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, a X5 je -COXio, kde Χχ₀ je fenyl, nebo X₅je -COOXio, kde X_x0 je t-butyl.
71. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je izobutenyl, a X₅ je COXio a X10 je fenyl, nebo X_s je -COOXio, a X_i0 je t-butyl.
72. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je alkyl, a X₅ je -COXio a X10 je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, a X_lo je t-butyl.
73. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je furyl, thienyl nebo fenyl, X₅ je -COOXio, a X10 je t-butyl.
74. Taxan podle patentového nároku 42, kde X₃ je izobutenyl nebo cykloalkyl, X₅ je -COOX₁₀, a X_i0 je t-butyl.
75. Preparát pro perorální podáni obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
76. Preparát podle patentového nároku 75, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-e alkyl, C₂-s alkenyl, C₂-8 alkynyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
77. Preparát podle patentového nároku 76, kde X5 je -COXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C^₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂-₈ alkynyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂ ₈ alkynyl.
7 8. Preparát podle patentového nároku .76, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOX₁₀ a Xio je t-butyl.
79. Preparát podle patentového nároku 76, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl nebo thienyl, a X₅ je -COX₁₀, kde X₁₀ je fenyl, nebo Xs je -COOXio, kde X₁₀ je t-butyl.
80. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 42 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
81. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 49 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
82. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
83. Způsob podle patentového nároku 82, kde X₃ je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl, C₂_₈ alkynyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
84. Způsob podle patentového nároku 83, kde X₅ je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂-s alkynyl, nebo X₅ je -COOXio a X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_₈ alkyl, C₂-₈ alkenyl nebo C₂_ ₈ alkynyl.
85. Způsob podle patentového nároku 83, kde X₅ je -COXio a X₁₀ je fenyl, nebo X₅ je -COOXio a X_lo je t-butyl.
86. Způsob podle patentového nároku 83, kde X₃ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl nebo thienyl, a X₅ je -COXior kde X_lo je fenyl, nebo X₅ je -COOXio, kde X₁₀ je t-butyl.
87. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 42 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

• *· ♦· ♦ ·» · · · ♦ ·· • · · φ · • · · · · · • · · · · ·»· *··· ·· ···
88.Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podáni terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 49 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.