ES2230790T3 - Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos. - Google Patents
Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos.Info
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Abstract
La invención se refiere a procedimientos para la resolución enzimática de mezclas de enantiómeros tales como compuestos de {be}-lactama, que se pueden emplear como intermedios en la preparación de taxanos tales como taxol, éste último es útil en el campo farmacéutico.
Description
Procedimientos enzimáticos para la resolución de
mezclas enantioméricas de compuestos útiles como intermedios en la
preparación de taxanos.
La presente invención se refiere a procedimientos
enzimáticos para la resolución de mezclas enantioméricas de
compuestos útiles como intermedios en la preparación de taxanos, en
particular taxol y derivados de taxol, compuestos estos últimos que
encuentran utilidad en el campo farmacéutico.
Los taxanos son compuestos de diterpeno que
encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo se ha
encontrado que taxol, un taxano que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ph es fenilo, Ac es
acetilo y Bz es benzoilo es un agente anticanceroso activo
particularmente útil en el tratamiento del cáncer de
ovario.
Los taxanos naturales tales como el taxol pueden
encontrarse en materiales vegetales y se han aislado a partir de
ellos. Tales taxanos, sin embargo, pueden estar presentes en
materiales vegetales en cantidades relativamente pequeñas de forma
que, en el caso del taxol, por ejemplo, pueden ser necesarios
números elevados de tejos de crecimiento lento que forman una
fuente del compuesto. La técnica, por lo tanto, ha continuado
buscando rutas sintéticas, incluyendo las semisintéticas para la
preparación de taxanos naturales tales como taxol, así como rutas
para la preparación de análogos farmacéuticamente útiles de los
mismos.
Dado que la estereoquímica de estos compuestos
puede afectar a su actividad farmacéutica, se están buscando
particularmente procedimientos que permitan una preparación
estereoespecífica eficiente de los intermedios así como de los
productos de taxano finales.
La presente invención proporciona procedimientos
eficientes para la resolución de mezclas enantioméricas,
preferiblemente de mezclas racémicas, de compuestos útiles como
intermedios en la preparación de taxanos tales como taxol y, de este
modo, para la preparación estereoespecífica de estos
compuestos.
Específicamente, la presente invención
proporciona un procedimiento para la resolución de una mezcla I que
comprende los enantiómeros Ia y Ib, en los que R^{1} está en
posición relativa cis con respecto a R^{2} tanto en Ia como en Ib,
o en los que R^{1} está en posición relativa trans con respecto a
R^{2} tanto en Ia como en Ib:
en los
que:
R^{1} es hidroxilo; halo;
-O-C(O)-R^{4}, en el que
R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo o heterociclo;
R^{2} es arilo; alquilo; alquenilo; o
alquinilo; y
R^{3} es hidrógeno; R^{4};
-C(O)-OR^{4}; o
-C(O)-R^{4} en los que R^{4} se
selecciona independientemente de los grupos que se citan
anteriormente para R^{4};
que comprende la etapa de poner en
contacto dicha mezcla I con una enzima o microorganismo capaz de
catalizar la conversión estereoselectiva de uno de dichos
compuestos Ia o Ib hacia una forma no enantiomérica y efectuar dicha
conversión.
Realizaciones ejemplares de las conversiones
estereoselectivas mencionadas anteriormente incluyen hidrólisis
selectiva, esterificación estereoselectiva, transesterificación
estereoselectiva y deshalogenación estereoselectiva, en particular
hidrólisis o esterificación estereoselectiva.
Grupos, tales como los grupos hidroxilo, en los
compuestos de la fórmula I pueden protegerse opcionalmente cuando
se usan en los procedimientos de resolución de la presente
invención; tales grupos pueden desprotegerse subsiguientemente de
forma opcional.
Los procedimientos de la presente invención se
describen adicionalmente a continuación.
El siguiente par de enantiómeros cis puede
separarse por los procedimientos enzimáticos de la presente
invención:
es decir, los enantiómeros Ia y Ib
en los que R^{1} está en posición relativa cis con respecto a
R^{2} tanto en Ia como en
Ib.
Se prefiere resolver una mezcla de enantiómeros
cis tal como se describe anteriormente de acuerdo con los
procedimientos de la presente invención.
El siguiente par de enantiómeros trans puede
separarse por los procedimientos enzimáticos de la presente
invención:
es decir, los enantiómeros Ia y Ib
en los que R^{1} está en posición relativa trans con respecto a
R^{2} tanto en Ia como en
Ib.
La mezcla I, que comprende una mezcla
enantiomérica de las \beta-lactamas Ia y Ib, se
resuelve preferiblemente mediante hidrólisis, esterificación o
deshalogenación estereoselectiva. Un procedimiento particularmente
preferido para la resolución de una mezcla I que comprende los
enantiómeros Ia(1) y Ib(1):
para formar una mezcla II que
comprende los compuestos IIa(1) y
IIb(1):
en los
que
R^{2} es arilo; alquilo; alquenilo; o
alquinilo; y
R^{3} es hidrógeno; R^{4};
-C(O)-OR^{4}; o
-C(O)-R^{4} en los que R^{4} es alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o
heterociclo;
comprende una de las siguientes
etapas (i), (ii) o
(iii):
(i) cuando
R^{1} es
-O-C(O)-R^{4}, en el que
R^{4} se selecciona independientemente de los grupos que se citan
para R^{4} anteriormente; y uno de R^{1a} o R^{1b} igual que
R^{1} y el otro de R^{1a} o R^{1b} es hidroxilo;
la etapa de poner en contacto dicha
mezcla I, en presencia de agua y/o un alcohol orgánico, con una
enzima o microorganismo capaz de catalizar la hidrólisis
estereoselectiva de la mezcla I proporcionando dicha mezcla II;
o
(ii) cuando
R^{1} es hidroxilo; y
uno de R^{1a} o R^{1b} es hidroxilo y el otro
de R^{1a} o R^{1b} es
R^{4}-C(O)-O-, en el que
R^{4} se selecciona independientemente de los grupos que se citan
para R^{4} anteriormente;
la etapa de poner en contacto dicha
mezcla I, en presencia de un compuesto
III:
(III)R^{4}-C(O)-L
en el que R^{4} es tal como se
define anteriormente para R^{1a} o R^{1b} y L es un grupo
saliente, con una enzima o microorganismo capaz de catalizar la
esterificación estereoselectiva de la mezcla I proporcionando dicha
mezcla II;
o
(iii) cuando
R^{1} es un átomo de halógeno; y
uno de R^{1a} o R^{1b} es halógeno y el otro
de R^{1a} o R^{1b} es hidroxilo;
la etapa de poner en contacto dicha
mezcla I, en presencia de un hidróxido donante de iones, con una
enzima o microorganismo capaz de catalizar la deshalogenación
estereoselectiva de la mezcla I proporcionando dicha mezcla
II.
Los procedimientos anteriores pueden emplearse en
la resolución de otras mezclas enantioméricas de la presente
invención, aunque se prefiere la resolución de los enantiómeros cis
Ia(1) y Ib(1) anteriores.
Los pares de compuestos preparados de este modo,
tales como IIa(1) y IIb(1), no son enantioméricos y
pueden separarse subsiguientemente proporcionando compuestos
ópticamente activos, preferiblemente ópticamente puros. Se prefiere
particularmente una pureza óptica superior al 99%, en particular del
99,5%.
La presente invención proporciona también un
compuesto de la mezcla I sustancialmente libre de otros isómeros,
compuesto que puede prepararse mediante los procedimientos de la
invención.
El término "conversión estereoselectiva" tal
como se usa en la presente memoria, se refiere a la reacción
preferencial de un enantiómero con respecto a otro, es decir una
reacción asimétrica, enantioselectiva. Del mismo modo, los términos
"hidrólisis estereoselectiva", "esterificación
estereoselectiva", "deshalogenación estereoselectiva" y
"transesterificación estereoselectiva" se refieren a la
hidrólisis, esterificación, deshalogenación y transesterificación
preferenciales, respectivamente, de un enantiómero con respecto a
otro.
El término "mezcla" tal como se usa dicho
término en la presente memoria referido a compuestos
enantioméricos, denota mezclas que tienen cantidades iguales
(racémicas) o distintas de enantiómeros.
El término "resolución" tal como se usa en
la presente memoria denota resolución parcial, así como,
preferiblemente, completa.
El término "forma no enantiomérica" tal como
se usa en la presente memoria denota la estructura de un compuesto,
originalmente uno de un par enantiomérico, en el que al menos un
grupo ha sido modificado de forma que dicho compuesto ya no es la
imagen especular del otro compuesto del par enantiomérico
original.
Los términos "procedimiento enzimático" o
"método enzimático" tal como se usan en la presente memoria
denotan un procedimiento o método de la presente invención que
emplea una enzima o microorganismo.
Los términos "alquilo", "alcano" o
"alqu" tal como se emplean en la presente memoria solos o como
parte de otro grupo preferiblemente denotan hidrocarburos de cadena
tanto lineal como ramificada, opcionalmente sustituidos que
contienen de 1 a 15 carbonos en la cadena normal, preferiblemente
de 1 a 6 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo,
isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, sus diversos isómeros de cadena ramificada y similares.
Sustituyentes ejemplares pueden incluir uno o más grupos que se
seleccionan de los siguientes: halo (especialmente cloro),
trihalometilo, alcoxi (por ejemplo, en el que dos sustituyentes
alcoxi forman un acetal), arilo tal como arilo, alquilarilo o
haloarilo no sustituido, cicloalquilo tal como cicloalquilo o
alquilcicloalquilo no sustituido, hidroxi o hidroxi protegido,
carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilamino, alquilcarbonilamino,
amino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol o alquiltio.
Sustituyentes alquilo particularmente preferidos son los grupos
hidroxilo.
El término "alquenilo" tal como se emplea en
la presente memoria sólo o como parte de otro grupo preferiblemente
denota grupos opcionalmente sustituidos tales como los descritos
anteriormente para alquilo, que además contienen al menos un enlace
carbono carbono doble.
El término "alquinilo" tal como se emplea en
la presente memoria sólo o como parte de otro grupo preferiblemente
denota grupos opcionalmente sustituidos tales como los descritos
anteriormente para alquilo, que además contienen al menos un enlace
carbono carbono triple.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea
en la presente memoria sólo o como parte de otro grupo
preferiblemente denota grupos hidrocarbonados cíclicos saturados
opcionalmente sustituidos que contienen de uno a tres anillos y de 3
a 12 carbonos en el anillo, preferiblemente de 3 a 8 carbonos en el
anillo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo
y adamantilo. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos
alquilo tal como se describe anteriormente o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo.
El término "cicloalquenilo" tal como se
emplea en la presente memoria sólo o como parte de otro grupo
preferiblemente denota grupos opcionalmente sustituidos tales como
los descritos anteriormente para cicloalquilo, que además contienen
al menos un enlace carbono carbono doble en el sistema de
anillos.
Los términos "arilo" o "ar" tal como se
emplean en la presente memoria preferiblemente denotan grupos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos sustituidos o no sustituidos
que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tales
como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo
sustituido o naftilo sustituido. Sustituyentes ejemplares
(preferiblemente tres o menos) incluyen uno o más de los grupos
siguientes: alquilo tal como alquilo, haloalquilo o
cicloalquilalquilo no sustituido, halógeno, alcoxi tal como alcoxi
o haloalcoxi no sustituido, hidroxi, arilo tal como fenilo o
halofenilo, ariloxi tal como fenoxi,
R^{4}-carboniloxi, en el que R^{4} es tal como
se define anteriormente, tal como alquilcarboniloxi o benzoiloxi,
alilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, amido tal como
alquilcarbonilamino o arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano,
alquienilo, tiol, R^{4}-carbonilo, en el que
R^{4} es tal como se define anteriormente, o metilendioxi en el
que el grupo metileno puede sustituirse por 1 ó 2 grupos alquilo
inferior, 1, 2 ó 3 grupos arilalquenilo y/o 1, 2 ó 3 grupos
alquiltio. Grupos arilo particularmente preferidos son fenilo y
fenilo sustituido, especialmente fenilo sustituido con uno o más
grupos hidroxilo, alquilo y/o alcoxi tales como
p-metoxifenilo, o-metoxifenilo,
p-hidroxifenilo, o-hidroxifenilo y
m-hidroxifenilo.
El término "halógeno" o "halo" tal como
se usa en la presente memoria se refiere a cloro, bromo, flúor y
yodo, siendo preferidos cloro y flúor.
El término "heterociclo" preferiblemente
denota grupos hidrocarbonados aromáticos o no aromáticos,
monocíclicos o bicíclicos, completamente saturados o insaturados
opcionalmente sustituidos que tienen 5 ó 6 átomos en cada anillo y
al menos un heteroátomo en, al menos, un anillo. El grupo
heterociclo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2
átomos de azufre y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo.
Sustituyentes ejemplares incluyen halógeno(s),
1, 2 ó 3 grupos alcoxi C_{1-6}, 1, 2 ó 3 grupos hidroxi, 1, 2 ó 3 grupos fenilo, 1, 2 ó 3 grupos alcanoiloxi, 1, 2 ó 3 grupos benzoiloxi, 1, 2 ó 3 grupos halofenilo, 1, 2 ó 3 grupos alquilo tales como 1, 2 ó 3 grupos aralquilo, 1, 2 ó 3 grupos alquilamino, 1, 2 ó 3 grupos alcanoilamino, 1, 2 ó 3 grupos arilcarbonilamino, 1, 2 ó 3 grupos amino, 1, 2 ó 3 grupos nitro, 1, 2 ó 3 grupos ciano y 1, 2 ó 3 grupos tiol. Grupos heterocíclicos ejemplares son 2- y 3-tienilo, 2- y 3-furilo, 2- y 3-pirrolilo, 2-, 3- y 4-piridilo, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 2- y 3-pirrolidinilo, 2-, 3- y 4-piperidinilo, 2-, 3- y 4-azepinilo, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo, 4-, 5-, 6- y 7-isoindolilo, 5-, 6-, 7- y 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- y 8-idoquinolinilo, 4-, 5-, 6- y 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- y 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- y 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- y 7-benzoxadiazolilo y 4-, 5-, 6- y 7-benzofurazanilo.
1, 2 ó 3 grupos alcoxi C_{1-6}, 1, 2 ó 3 grupos hidroxi, 1, 2 ó 3 grupos fenilo, 1, 2 ó 3 grupos alcanoiloxi, 1, 2 ó 3 grupos benzoiloxi, 1, 2 ó 3 grupos halofenilo, 1, 2 ó 3 grupos alquilo tales como 1, 2 ó 3 grupos aralquilo, 1, 2 ó 3 grupos alquilamino, 1, 2 ó 3 grupos alcanoilamino, 1, 2 ó 3 grupos arilcarbonilamino, 1, 2 ó 3 grupos amino, 1, 2 ó 3 grupos nitro, 1, 2 ó 3 grupos ciano y 1, 2 ó 3 grupos tiol. Grupos heterocíclicos ejemplares son 2- y 3-tienilo, 2- y 3-furilo, 2- y 3-pirrolilo, 2-, 3- y 4-piridilo, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 2- y 3-pirrolidinilo, 2-, 3- y 4-piperidinilo, 2-, 3- y 4-azepinilo, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo, 4-, 5-, 6- y 7-isoindolilo, 5-, 6-, 7- y 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- y 8-idoquinolinilo, 4-, 5-, 6- y 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- y 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- y 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- y 7-benzoxadiazolilo y 4-, 5-, 6- y 7-benzofurazanilo.
El término "grupo protector de hidroxilo"
tal como se usa en la presente memoria denota un grupo capaz de
proteger un grupo hidroxilo libre que, subsiguientemente a la
reacción para la que se emplea la protección, puede eliminarse sin
alterar el resto de la molécula. Una variedad de grupos protectores
para el grupo hidroxilo y sus síntesis pueden encontrarse en
"Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene, John
Wiley and Sons, 1981, o Fiser & Fiser. Grupos protectores de
hidroxilo ejemplares incluyen metoximetilo,
1-etoxietilo, benciloximetilo,
(\beta-trimetilsililetoxi)metilo,
tetrahidropiranilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
t-butil(difenil)sililo,
trialquilsililo, triclorometoxicarbonilo y
2,2,2-tricloroetoximetilo.
Un material inicial de la mezcla I que comprende
los compuestos de \beta-lactama Ia y Ib puede
prepararse por procedimientos conocidos por el experto en la
técnica, tales como los que se describen en la solicitud de patente
europea nº 440.971. Por ejemplo, puede prepararse una mezcla
racémica de los compuestos de
cis-\beta-lactama Ia y Ib
mediante la formación de una imina de la fórmula:
R^{2}-CH=N-R^{3}
mediante la reacción de un aldehído
de la
fórmula:
R^{2}-CHO
tal como benzaldehído, con un
derivado de amina de la
fórmula:
H_{2}N-R^{3}
tal como
p-metoxianilina.
La imina preparada de este modo puede hacerse
reaccionar después con un cloruro de acilo de la fórmula:
R^{1}-CH_{2}-C(O)-Cl
tal como cloruro de
\alpha-acetoxiacetilo, produciendo una mezcla
racémica de compuestos de
cis-\beta-lactama de las fórmulas
Ia y Ib. Esta última reacción puede realizarse en presencia de una
base tal como trietilamina en un disolvente tal como cloruro de
metilo a una temperatura tal como -20ºC, seguido de calentamiento a
25ºC.
El procedimiento anterior puede, a su vez,
continuarse con la modificación de la lactama formada, si se deseara
un material inicial de lactama diferente. Por ejemplo, un racemato
de
cis-1-p-metoxifenil-3-acetoxi-4-fenilacetidin-2-ona
preparado como anteriormente, en acetonitrilo a una temperatura tal
como -10ºC a -5ºC puede tratarse con una solución de nitrato cérico
amónico en agua proporcionando un racemato de
cis-3-acetoxi-4-fenilacetidin-2-ona.
Éste compuesto puede, por ejemplo, hidrolizarse adicionalmente, por
ejemplo, con hidróxido potásico acuoso proporcionando
cis-3-hidroxi-4-fenilacetidin-2-ona.
Un material inicial de la mezcla IV que comprende
un racemato de los compuestos IVa y IVb puede prepararse mediante
procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
Pueden obtenerse mezclas iniciales que sean
distintas de las racémicas, por ejemplo, añadiendo uno de los
compuestos Ia o Ib a una mezcla racémica I o añadiendo uno de los
compuestos IVa o IVb a una mezcla racémica IV en porciones distintas
de las iguales.
Las mezclas iniciales I o IV pueden contener, por
ejemplo, los diastereoisómeros de los compuestos Ia y Ib o IVa y
IVb, aunque se prefiere que tales compuestos se preparen antes de
realizar los procedimientos de resolución enzimática de la presente
invención.
Los compuestos cis de la fórmula I tienen una
configuración estereoisomérica que es preferida en los compuestos
empleados como intermedios en la preparación de taxanos tales como
taxol. Se prefieren particularmente los compuestos de las mezclas I
y II que tienen la misma configuración absoluta correspondiente a
la del compuesto Ia en el que R^{1} es acetiloxi, R^{2} es
fenilo y R^{3} es hidrógeno en la configuración 3R,4S.
Se prefiere la resolución de
\beta-lactamas de la fórmula I.
En los compuestos de la presente invención,
R^{1} es preferiblemente alcanoiloxi, tal como alcanoiloxi no
sustituido (por ejemplo acetiloxi) o cloroalcanoiloxi (por ejemplo
cloroacetiloxi) o hidroxi; R^{2} es preferiblemente fenilo o
fenilo sustituido; y R^{3} es preferiblemente hidrógeno, fenilo,
fenilo sustituido tal como metoxifenilo o hidroxifenilo,
fenilcarbonilo, fenilcarbonilo sustituido, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo o alcoxicarbonilo tal como
t-butoxicarbonilo. R^{6} puede ser hidrógeno o
R^{4}, formando éste un grupo éster. R^{6} es preferiblemente
hidrógeno o un alquilo C_{1-6} tal como
metilo.
La enzima o microorganismo empleado en los
procedimientos de la presente invención puede ser cualquier enzima o
microorganismo que tenga la capacidad de catalizar las conversiones
estereoselectivas tal como se describe en la presente memoria. Para
usar en la presente invención son adecuadas varias enzimas, tales
como esterasas, lipasas y proteasas, independientemente del origen o
pureza. La enzima, por ejemplo, puede ser en forma de enzimas
animales o vegetales o sus mezclas, células de microorganismos,
células trituradas, extractos de células o ser de origen
sintético.
Con respecto al uso de microorganismos, los
procedimientos de la presente invención pueden realizarse usando
cualquier material celular microbiano que tenga la capacidad de
catalizar las conversiones estereoselectivas tal como se describen
en la presente memoria. Las células pueden usarse en forma de
células húmedas intactas o células desecadas tales como células
liofilizadas, desecadas por pulverización o desecadas térmicamente.
También pueden usarse células en forma de material celular tratado
tal como células lisadas o extracto celular. Las células o
materiales celulares pueden emplearse en estado libre o
inmovilizados sobre un soporte tal como mediante adsorción o trampa
física.
Ejemplos de géneros de microorganismos adecuados
como fuentes de enzimas de catálisis incluyen, Mucor,
Escherichia, Staphylococcus, Agrobacterium, Acinetobacter, Rhizopus,
Aspergillus, Nocardia, Streptomyces, Trichoderma, Candida,
Rhodotorula, Torulopsis, Proteus, Bacillus, Alcaligenes,
Pseudomonas, Rhodococcus, Brevibacterium, Geotrichum, Enterobacter,
Chromobacterium, Arthrobacter, Microbacterium, Mycobacterium,
Saccharomyces, Penicillium, Methanobacterium, Botrytis, Chaetomium,
Ophiobolus, Cladosporium y similares. También se contempla el
uso de células hospedadoras provenientes de la ingeniería
genética.
Microorganismos específicos adecuados para usar
en los presentes procedimientos incluyen Chromobacterium
viscosum, Pseudomonas aeruginosa tal como el ATCC 25619,
Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida tal como el ATCC
31303, Pseudomonas ovalis, Escherichia coli, Staphylococcus
aureus, Alcaligenes faecalis, Streptomyces griseus, Pseudomonas
cepacia, Candida rugosa tal como el ATCC 14830, Geotrichum
candidum tal como el ATCC 32345, Streptomyces clavuligerus,
Nocardia erthropolis, Nocardia asteraides, Mycobacterium phlei,
Agrobacterium radiobacter, Aspergillus niger, Rhizopus oryzae y
similares. Pueden emplearse dos o más, así como sólo una, especies
de microorganismos cuando se lleven a cabo los presentes
procedimientos.
El término "ATCC" tal como se usa en la
presente memoria se refiere al número de acceso de la American Type
Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852,
depositaria de los organismos a que se hace referencia.
Los procedimientos de resolución de la presente
invención pueden llevarse a cabo de forma subsiguiente al cultivo
del (de los) microorganismo(s) empleado(s), o de forma
concurrente con él (ellos), es decir, en éste caso, mediante
fermentación y resolución in situ. El cultivo de
microorganismos puede conseguirlo el experto en la técnica, por
ejemplo, mediante el uso de un medio apropiado que contenga
nutrientes tales como fuentes de carbono y nitrógeno y
oligoelementos.
Enzimas ejemplares, disponibles en el mercado
adecuadas para usar en la presente invención incluyen lipasas tales
como PS-30 de Amano (Pseudomonas cepacia),
CG-20 de Amano (Geotrichum candidum), APF de
Amano (Aspergillus niger), AK de Amano (Pseudomonas
sp.), lipasa de Pseudomonas fluorescens (Biocatalyst
Ltd.), lipasa P-30 de Amano (Pseudomonas
sp.), P de Amano (Pseudomonas fluorescens),
AY-30 de Amano (Candida cylindracea), N de
Amano (Rhizopus niveus), R de Amano (Penicillium
sp.), FAP de Amano (Rhizopus oryzae),
AP-12 de Amano (Aspergillus niger), MAP de
Amano (Mucor meihei), GC-4 de Amano
(Geotrichum candidum), L-0382 y
L-3126 de Sigma (pancreasa porcina),
L-3001 de Sigma (germen de trigo),
L-1754 de Sigma (Candida cylindracea),
L-0763 de Sigma (Chromobacterium viscosum) y
K-30 de Amano (Aspergillus niger).
Adicionalmente enzimas ejemplares derivadas de tejido animal
incluyen esterasa de hígado de cerdo,
\alpha-quimotripsina y pancreatina del páncreas
tal como lipasa pancreática porcina (Sigma). Cuando se lleven a cabo
los presentes procedimientos pueden emplearse dos o más, así como
una sola enzima.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención se describen adicionalmente en los siguientes Esquemas de
reacción. Aunque, para mayor claridad, estos Esquemas de reacción
ilustran la resolución de ciertas mezclas de enantiómeros cis, se
entiende que las realizaciones tal como se describen son de
aplicación también a la resolución de las otras mezclas
enantioméricas de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
I
Resolución por
esterificación
\hskip1cmMezcla enantiomérica
\hskip6.5cmProductos
La mezcla I puede esterificarse selectivamente
tal como se ilustra en el Esquema de reacción anterior I.
La mezcla I puede esterificarse selectivamente
para formar la mezcla II y la mezcla IV puede esterificarse
selectivamente para formar la mezcla V usando un agente de acilación
de la fórmula III:
(III)R^{4}-C(O)-L
En la fórmula III, R^{4} puede ser un grupo
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo
o heterociclo. Grupos R^{4} preferidos en la fórmula III son
grupos alquilo tales como grupos alquilo C_{1-6},
especialmente metilo. L es un grupo saliente que puede desplazarse
para formar un grupo éster. Grupos L ejemplares incluyen átomos de
halógeno, grupos hidroxilo, alcoxi o alqueniloxi. Grupos L
preferidos son grupos alqueniloxi, más preferiblemente grupos
alqueniloxi C_{1-6} tales como
CH_{2}=CH-O- y
CH_{2}=C(CH_{3})-O-. Puede emplearse
cualquier agente de acilación de la fórmula III que efectúe la
esterificación, siendo particularmente preferidos acetato de
isopropenilo y acetato de vinilo.
Para llevar a cabo estos procedimientos, se añade
un compuesto III, VII o VIIII al medio de reacción. Relaciones
molares preferidas entre el compuesto III y los compuestos de la
mezcla I o IV son desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1;
relaciones molares preferidas entre el compuesto VII y los
compuestos de la mezcla IV son desde aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 4:1; y relaciones molares preferidas entre el
compuesto VIII y los compuestos de la mezcla IV son desde
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1.
Las enzimas o microorganismos empleados en estos
procedimientos son preferiblemente lipasas o esterasas o
microorganismos capaces de producir estas enzimas. Enzimas o
microorganismos particularmente preferidos en estos procedimientos
son lipasa P-30 de Pseudomonas sp., lipasa N
de Rhizopus niveus, lipasa APF de Aspergillus niger,
lipasa GC-20 de Geotrichum candidum, lipasa
AK de Pseudomonas sp., lipasa AY-30 de
Candida sp., y lipasa de Pseudomonas fluorescens.
Cualquier enzima puede, por ejemplo, usarse en su
estado libre o en forma inmovilizada. Una realización preferida de
la invención es aquella en la que una enzima se adsorbe sobre una
vehículo adecuado, por ejemplo, tierra de diatomáceas (Celite Hyflo
Supercel porosa), polipropileno microporoso (polipropileno en polvo
Enka Accurel®) o un adsorbente polimérico no iónico tal como
Amberlite® XAD-2 (poliestireno) o
XAD-7 (poliacrilato) de Rohm y Hass Co. Cuando se
emplean para inmovilizar un enzima, un vehículo puede controlar el
tamaño de partícula de la enzima y evitar la agregación de las
partículas enzimáticas cuando se usa en un disolvente orgánico. La
inmovilización puede lograrse, por ejemplo, precipitando una
solución acuosa de la enzima con acetona fría en presencia de Celite
Hyflo Supercel seguido de desecación a vacío o, en el caso de un
adsorbente polimérico no iónico, incubando soluciones enzimáticas
con el adsorbente en un agitador, eliminando el exceso de solución y
desecando resinas adsorbentes de enzimas a vacío. La enzima se añade
preferiblemente a la solución de reacción logrando concentraciones
que varían en el intervalo desde aproximadamente 5 a
aproximadamente 200 mg de enzima por ml de disolvente. Aunque es
deseable usar la mínima cantidad de enzima posible, la cantidad de
enzima necesaria variará dependiendo de la actividad específica de
la enzima usada.
Estos procedimientos pueden llevarse a cabo
también usando células microbianas que contienen una enzima que
tiene la capacidad de catalizar las conversiones estereoselectivas.
Cuando se usa un microorganismo para realizar la resolución, estos
procedimientos se llevan a cabo de forma conveniente añadiendo las
células y el material inicial de mezcla enantiomérica al medio de
reacción deseado. Las células pueden usarse en forma de células
intactas, células desecadas tales como células liofilizadas,
desecadas por pulverización o desecadas térmicamente, células
inmovilizadas o células tratadas con disolventes orgánicos tales
como acetona o tolueno. Las células pueden usarse también en forma
de material celular tratado, tal como células lisadas o extracto
celular. También pueden emplearse extractos celulares inmovilizados
sobre Celite® o polipropileno Accurel® tal como se ha descrito
anteriormente.
La incubación del medio de reacción se realiza
preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 60ºC y lo más preferiblemente entre aproximadamente
30 y 50ºC. El tiempo de reacción puede variarse apropiadamente
dependiendo de la cantidad de enzima usada y su actividad
específica. Los tiempos de reacción típicos a 30ºC para purezas
ópticas de 98 por ciento y superiores son de, al menos, 24 horas y
pueden variar hasta 72 horas para conversiones mayores y purezas
ópticas superiores, por ejemplo purezas ópticas superiores al 99,5
por ciento. Los tiempos de reacción pueden reducirse aumentando la
temperatura de reacción y/o aumentando la cantidad de enzima añadida
a la solución de reacción.
Esquema de reacción
II
Resolución por
hidrólisis
\hskip1cmMezcla enantiomérica
\hskip6.5cmProductos
Como puede observarse a partir del Esquema de
reacción II anterior, las mezclas I y IV pueden hidrolizarse
selectivamente formando las mezclas II y V, respectivamente,
mediante el uso de agua y/o un alcohol orgánico y la mezcla IV puede
hidrolizarse selectivamente formando la mezcla VI mediante el uso de
agua. Los grupos R^{4}, que forman parte de R^{1} y R^{6} en
los compuestos enantioméricos iniciales son preferiblemente
alquilo, más preferiblemente alquilo C_{1-6} tal
como metilo.
Un compuesto de la fórmula IX:
(IX)R^{8}-OH
puede emplearse como el alcohol
orgánico, en el que R^{8} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo y
R^{8} es preferiblemente alquilo tal como metilo. El uso del
alcohol orgánico IX puede producir la formación del producto
secundario de éster
R^{4}-C(O)-OR^{8}. El
uso de agua como agente de hidrólisis puede producir la formación
del producto secundario de ácido
R^{4}-C(O)-OH. Para
mantener un pH estable mientras se están generando estos productos
secundarios ácidos, puede añadirse una base tal como un hidróxido de
metal alcalino. Cuando se emplea un alcohol orgánico IX,
preferiblemente se añade una cantidad que proporciona una relación
molar entre el compuesto IX y los compuestos de las mezclas I o IV
desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente
4:1.
Estos procedimientos preferiblemente emplean
enzimas solubles en agua capaces de catalizar la hidrólisis
estereoselectiva. Especialmente adecuados para usar con estos
procedimientos son las lipasas y esterasas, así como pancreatina y
\alpha-quimotripsina. Puede emplearse cualquiera
de las formas en bruto o purificadas de estas enzimas, en forma
libre o inmovilizada sobre un soporte. En estos procesos se
prefieren particularmente lipasa PS-30 de
Pseudomonas sp. (Pseudomonas cepacia) (Amano Int'l)
(preferiblemente libre o inmovilizada sobre una resina tal como las
resinas XAD-7, SAD-2 o Accurel® tal
como se describe anteriormente), lipasa P-30 (Amano)
de Pseudomonas sp., lipasa GC-20 de
Geotrichum candidum (Amano Int'l), lipasa N de Rhizopus
niveus (Amano Int'l), lipasa APF de Aspergillus niger
(Amano Int'l), lipasa AY-30 de Candida sp.
(Amano), lipasa AK de Pseudomonas sp. (Amano Int'l), lipasa
de Pseudomonas fluorescens (Biocatalyst Ltd.) y lipasa
pancreática porcina (Sigma Chem).
Las hidrólisis anteriores preferiblemente se
realizan en un medio acuoso o acuoso tamponado o en un sistema de
disolventes bifásico que comprende una fase orgánica, no miscible en
agua y una fase acuosa. El uso de un sistema de disolventes de dos
fases puede potenciar la eficiencia de tales procedimientos en los
que el material de sustrato es insoluble en agua.
Los disolventes para la fase orgánica de un
sistema de disolventes bifásico puede ser cualquier disolvente
orgánico no miscible en agua, tal como tolueno (que es preferido),
ciclohexano, xileno, triclorotrifluoroetano y similares. La fase
acuosa es convenientemente agua, preferiblemente agua desionizada o
una solución tamponada acuosa adecuada, especialmente una solución
tamponada con fosfato. El sistema de disolventes bifásico
preferiblemente comprende entre aproximadamente 10 y 90 por ciento
en volumen de fase orgánica y entre aproximadamente 90 y 10 por
ciento en volumen de fase acuosa y, más preferiblemente, contiene o
aproximadamente contiene 20 por ciento en volumen de fase orgánica y
contiene o aproximadamente contiene 80 por ciento en volumen de la
fase acuosa.
Un sistema de reacción particularmente preferido
comprende un sistema de disolventes bifásico tal como se describe
anteriormente, una cantidad de material inicial de mezcla
enantiomérica desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por
ml de disolvente bifásico y una o más enzimas en una cantidad desde
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg de enzima por mg de
material inicial a hidrolizar.
Una realización ejemplar de tales procedimientos
se inicia con la preparación de una solución acuosa de la(s)
enzima(s) a utilizar. Por ejemplo, la(s)
enzima(s) preferida(s) pueden añadirse a una cantidad
adecuada de disolvente acuoso, tal como tampón de fosfato o
similares. Esta mezcla se ajusta y se mantiene preferiblemente
aproximadamente a pH 7,0, preferiblemente con un hidróxido,
carbonato o bicarbonato de metal alcalino. Preferiblemente se emplea
la centrifugación a temperaturas reducidas (por ejemplo, 4ºC) para
proporcionar la porción acuosa que contiene enzimas del sistema de
disolventes bifásico. A partir de ese punto, se forma una emulsión
del material inicial enantiomérico en un disolvente orgánico y un
disolvente acuoso y se enfría. La hidrólisis enantioselectiva puede
efectuarse añadiendo el disolvente acuoso que contiene enzimas a
esta emulsión, preferiblemente mientras se continúa agitando y
enfriando.
El tiempo de reacción puede variar de una enzima
a otra pero los tiempos de reacción típicos son desde
aproximadamente 24 a 72 horas, dependiendo de la temperatura y
concentración enzimática. Preferiblemente se emplean temperaturas
desde aproximadamente 4º a aproximadamente 60ºC.
Esquema de reacción
III
Resolución por
deshalogenación
\hskip1cmMezcla enantiomérica
\hskip6.5cmProductos
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir del Esquema de
reacción III anterior, la mezcla I puede deshalogenarse
selectivamente para formar la mezcla II, en la que X denota un átomo
de halógeno.
Como hidróxido donante de electrones puede
emplearse cualquier compuesto capaz de efectuar estas reacciones.
Tales compuestos ejemplares se seleccionan de agua, hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxido sódico y
potásico e hidróxidos de amonio tales como hidróxido de amonio
cuaternario, por ejemplo, los de la fórmula
(R^{9})_{4}NOH en los que R^{9} es hidrógeno o
alquilo, particularmente hidróxido potásico y agua. Las cantidades
de hidróxido donante de iones que se añaden preferiblemente son las
que proporcionan una relación molar entre el hidróxido donante de
iones y el material inicial enantiomérico de la mezcla I desde
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1.
Preferiblemente se emplea un medio de reacción
que contiene agua y un disolvente orgánico tal como tolueno o
hexano. Los materiales iniciales enantioméricos se emplean
preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg por ml de disolvente.
Las enzimas o microorganismos que se emplean en
las reacciones de deshalogenación se seleccionan preferiblemente de
los géneros Pseudomonas, Trichoderma, Acinetobacter, Alcaligenes,
Nocardia, Mycobacterium, Rhodo- coccus, Methanobacterium,
Proteus o enzimas que se derivan de ellos y se emplean
preferiblemente en cantidades desde aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg de enzima por mg de material inicial a
deshalogenar.
Preferiblemente se emplean temperaturas desde
aproximadamente 4ºC a aproximadamente 50ºC.
Los productos de las conversiones
estereoselectivas pueden aislarse y purificarse por metodologías
conocidas tales como extracción, destilación, cristalización,
cromatografía en columna y similares.
Un procedimiento preferido para separar las
mezclas de productos formadas por los procedimientos de la presente
invención es fraccionando los compuestos no deseados y los deseados
de la mezcla de productos entre dos o más líquidos no miscibles en
los que esos compuestos tienen solubilidades diferentes. Se prefiere
el uso de agua y un líquido orgánico no miscible.
Los taxanos son compuestos de diterpeno que
contienen el esqueleto de carbonos del taxano:
esqueleto que puede contener una
instauración etilénica en su sistema de anillos. De interés
particular son los taxanos que tienen el esqueleto de carbono
anterior en el que las posiciones 11,12 se unen a través de un
enlace etilénico y la posición 13 contiene una cadena lateral,
taxanos que se ejemplifican mediante taxol. Los taxanos
farmacológicamente activos, tales como el taxol pueden usarse como
agentes antitumorales para tratar pacientes que padecen cánceres
tales como cáncer de ovario, melanoma, mama, colon o pulmón y
leucemia.
Los compuestos resueltos obtenidos por los
procedimientos de la presente invención son particularmente útiles
como intermedios en la formación de la cadena lateral mencionada
anteriormente del esqueleto de taxano. La adición de una cadena
lateral de ese tipo, por si sola, puede impartir una actividad
farmacológica aumentada o más deseable al producto de taxano o puede
formar un producto de taxano que se convierte más fácilmente en un
taxano que tiene una actividad farmacológica aumentada o más
deseable que el compuesto inicial.
Los compuestos resueltos de acuerdo con los
procedimientos de la presente invención pueden modificarse antes de
usarlos en la formación de la cadena lateral. Por ejemplo, los
compuestos resueltos que contienen un grupo azida N_{3} como grupo
W pueden tratarse con un agente reductor para formar un grupo amina
que puede estar sustituido.
Procedimientos ejemplares para la formación de
cadenas laterales y productos de taxano que pueden formarse usando
tales procedimientos, incluyen los que se describen en la patente de
Estados Unidos nº 4.924.011, la patente de Estados Unidos nº
4.924.012 y la solicitud de patente europea nº 400.971.
Las sales o solvatos de los reactivos o productos
pueden emplearse o prepararse según sea apropiado o según se desee
en los procedimientos de la presente invención.
Los procedimientos de la presente invención se
describen adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Estos
ejemplos son únicamente ilustrativos y en modo alguno se pretende
que limiten el alcance de las presentes reivindicaciones.
Sustrato: el compuesto racémico del
título, es decir,
Producto:
(+)-cis-3-acetoxi-4-fenil-2-acetidinona
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-cis-3-acetoxi-4-fenil-2-acetidinona
Una mezcla de reacción en 1 l de tampón de
fosfato potásico 25 mM a pH 7,0 se preparó de forma que contenía 8
gramos de sustrato, 80 gramos de lipasa PS-30 de
Pseudomonas sp. (Amano Internacional Co.). La reacción se
llevó a cabo a 30ºC, agitando a 150 revoluciones por minuto (RPM).
Durante la reacción, el pH de la mezcla de reacción se mantuvo a 7,0
con NaOH 5 N usando un aparato de pH stat. La reacción de hidrólisis
se controló mediante cromatografía líquida de alta resolución.
Periódicamente, se tomaron muestras (1 ml) y se extrajeron con 4 ml
de acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se separó y se
evaporó a sequedad y se analizó por HPLC para determinar la
concentración de sustrato y producto y la pureza óptica del
producto. Los resultados obtenidos son tal como se muestran en la
Tabla 1 a continuación.
Una mezcla II en la que R^{2} es fenilo,
R^{3} es hidrógeno, R^{1a} es acetiloxi y R^{1b} es
hidroxilo, tal como la preparada anteriormente, puede separarse
fraccionando, ya que el compuesto IIb tiene una solubilidad en agua
mayor que el compuesto IIa. Un procedimiento particularmente
preferido para la separación de estos compuestos de una mezcla
acuosa es el siguiente: (1) extracción con acetato de etilo; y (2)
separación de la fase orgánica y adición de heptano a ella formando
una mezcla de acetato de etilo:heptano (1:1 en volumen), seguido de
dos lavados con agua (1:1 en volumen, H_{2}O: acetato de
etilo/heptano cada uno). Las fases orgánicas obtenidas de (2)
preferiblemente contienen el compuesto IIa y ninguno de los
compuestos IIb. La separación ulterior de estos compuestos de las
fases acuosas, que pueden contener todavía cantidades pequeñas del
compuesto IIa, puede lograrse mediante extracciones adicionales en
acetato de etilo/heptano seguidas de lavados con soluciones acuosas
(tales como solución acuosa con 5-10% peso/peso de
NaCl o agua sola).
Sustrato: el compuesto racémico del
título, es decir,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Producto:
Se preparó una mezcla de reacción en 1 l de
tampón de fosfato potásico 25 mM a pH 7,0 que contenía 5 gramos de
sustrato, 50 gramos de lipasa PS-30 de
Pseudomonas sp. (Amano Internacional Co.). La reacción se
llevó a cabo a 30ºC, agitando a 150 RMP. Durante la reacción, el pH
de la mezcla de reacción se mantuvo a 7,0 con NaOH 5 N usando un
aparato de pH stat. La reacción de hidrólisis se controló mediante
cromatografía líquida de alta presión. Periódicamente, se tomaron
muestras (1 ml) y se extrajeron con 4 ml de acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo se separó y se evaporó a sequedad y se
analizó por HPLC para determinar la concentración de sustrato y
producto y la pureza óptica del producto. Los resultados obtenidos
son tal como se muestra en la Tabla 2 a continuación.
El sustrato empleado y el producto proporcionado
eran los del Ejemplo 1 anterior.
Para los procedimientos de inmovilización se
usaron tres vehículos diferentes - XAD-7 (adsorbente
polimérico no iónico Amberlite XAD-7, resina de
poliacrilato de 20-60 mesh), XAD-2
(adsorbente polimérico no iónico Amberlite XAD, resina de
poliestireno de 20-60 mesh) y PP Accurel (resina de
polipropileno de 200-400 micras).
Se disolvió lipasa PS-30 de Amano
en bruto (10 g) en 25 ml de agua destilada y se centrifugó a 10,000
RPM durante 10 minutos para obtener un sobrenadante transparente. El
vehículo (1,3 g) en un vial de 25 ml se lavó 5 veces con metanol y
se añadió a una solución enzimática en un matraz y se agitó
suavemente en un agitador giratorio a temperatura ambiente. La
adsorción de la enzima sobre el vehículo se comprobó periódicamente
por ensayo de lipasas (emulsión de aceite de oliva de Sigma como
sustrato) y por la proteína que permanecía en el filtrado. Se
obtuvieron eficiencias de absorción de aproximadamente 68%, 71% y
98% usando las resinas XAD-7, XAD-2
y Accurel, respectivamente. Tras la completa inmovilización (20 a 24
horas), la suspensión de vehículo-enzima se filtró
con un filtro Millipore y el vehículo se lavó con aproximadamente
300 ml de agua destilada. Subsiguientemente, el vehículo que
contenía la lipasa inmovilizada se desecó en un horno a vacío a
temperatura ambiente.
La enzima inmovilizada se evaluó para determinar
la reacción de hidrólisis enzimática que se describe en el Ejemplo
1. Las mezclas de reacción se prepararon en recipientes de 20 ml de
volumen (18 ml de tampón de fosfato potásico 25 mM a pH 7,0 y 2 ml
de tolueno) que contenía 200 mg de sustrato, tal como se describe en
el Ejemplo 1 y 200 mg de la lipasa PS-30
inmovilizada preparada anteriormente. Las reacciones se realizaron
tal como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados obtenidos se
muestran en la Tabla 3 a continuación.
El sustrato empleado y el producto proporcionado
eran los del Ejemplo 1 anterior. En este ejemplo se realizaron un
número de reacciones en las que se emplearon lipasas de fuentes
diferentes.
En cada reacción, la mezcla de reacción, en 20 ml
de tampón fosfato 25 mM, a pH 7,0 contenían 1 gramo de lipasa en
bruto y 50 mg de sustrato. Las reacciones se realizaron a 25ºC en un
aparato de pH stat a pH 7,0. Los resultados obtenidos se muestran en
la Tabla 4 a continuación.
Sustrato: el compuesto racémico del
título, es decir,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Producto:
(+)-cis-3-hidroxi-4-fenil-2-acetidinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-cis-3-hidroxi-4-fenil-2-acetidinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, se realizaron un número de
reacciones en las que se emplearon lipasas de fuentes
diferentes.
En cada reacción, la mezcla de reacción en 25 ml
de tolueno, contenía 1 gramo de lipasa en bruto y 100 mg de
sustrato, 800 mg de acetato de isopropenilo y agua al 0,05%. Las
reacciones se realizaron a 30ºC y 100 RPM en un agitador. Los
productos y sustratos se analizaron por HPLC. Los resultados se
muestran en la Tabla 5 a continuación.
Claims (16)
1. Un procedimiento para la resolución de una
mezcla I que comprende los enantiómeros Ia(1) y
Ia(1):
para formar una mezcla II que
comprende los compuestos IIa(1) y
IIb(1):
o para la resolución de una mezcla
I que comprende los enantiómeros Ia(2) y
Ib(2):
para formar una mezcla II que
comprende los compuestos IIa(2) y
IIb(2):
en los que R^{2} es arilo;
alquilo; alquenilo; o alquinilo;
y
R^{3} es hidrógeno; R^{4};
-C(O)-OR^{4}; o
-C(O)-R^{4} en los que R^{4} es alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o
heterociclo;
comprendiendo dicho procedimiento
una de las siguientes etapas (i), (ii) o
(iii):
(i) cuando
R^{1} es
-O-C(O)-R^{4}, en el que
R^{4} se selecciona independientemente de los grupos que se citan
para R^{4} anteriormente; y uno de R^{1a} o R^{1b} igual que
R^{1} y el otro de R^{1a} o R^{1b} es hidroxilo;
la etapa de poner en contacto dicha
mezcla I, en presencia de agua y/o un alcohol orgánico, con una
enzima o microorganismo capaz de catalizar la hidrólisis
estereoselectiva de la mezcla I proporcionando dicha mezcla II, en
el que dicha enzima o microorganismo es una lipasa o esterasa o un
microorganismo capaz de producir una lipasa o
esterasa;
(ii) cuando
R^{1} es hidroxilo; y
uno de R^{1a} o R^{1b} es hidroxilo y el otro
de R^{1a} o R^{1b} es
R^{4}-C(O)-O-, en el que
R^{4} se selecciona independientemente de los grupos que se citan
para R^{4} anteriormente;
la etapa de poner en contacto dicha
mezcla I, en presencia de un compuesto
III:
(III)R^{4}-C(O)-L
en el que R^{4} es tal como se
define anteriormente para R^{1a} o R^{1b} y L es un grupo
saliente, con una enzima capaz de catalizar la esterificación
estereoselectiva de la mezcla I proporcionando dicha mezcla II, en
el que dicha enzima o microorganismo se selecciona de una lipasa,
una esterasa, pancreatina y \alpha-quimotripsina;
o
(iii) cuando
R^{1} es un átomo de halógeno; y
uno de R^{1a} o R^{1b} es halógeno y el otro
de R^{1a} o R^{1b} es hidroxilo;
la etapa de poner en contacto dicha
mezcla I, en presencia de un hidróxido donante de iones, con una
enzima o microorganismo capaz de catalizar la deshalogenación
estereoselectiva de la mezcla I proporcionando dicha mezcla II, en
el que dicha enzima o microorganismo se selecciona de los géneros
Pseudomonas, Trichoderma, Acinetobacter, Alcaligenes, Nocardia,
Mycobacterium, Rhodococcus, Methanobacterium, Proteus o enzimas
que se derivan de
ellos.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
para la etapa (i), dicha enzima o microorganismo
se selecciona de lipasa PS-30 de Pseudomonas
sp., lipasa N de Rhizopus niveus, lipasa APF de
Aspergillus niger, lipasa GC-20 de
Geotrichum candidum, lipasa AK de Pseudomonas sp.,
lipasa AY-30 de Candida sp.; lipasa de
Pseudomonas fluorescens; y
para la etapa (ii), dicha enzima o microorganismo
se selecciona de lipasa PS-30 de Pseudomonas sp.
(Pseudomonas cepacia), lipasa P-30 de
Pseudomonas sp., lipasa GC-20 de
Geotrichum candidum, lipasa N de Rhizopus niveus,
lipasa APF de Aspergillus niger, lipasa AY-30
de Candida sp., lipasa AK de Pseudomonas sp., lipasa
de Pseudomonas fluorescens y lipasa pancreática porcina.
3. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R^{1} es alcanoiloxi o
cloroalcanoliloxi no sustituido o hidroxi; R^{2} es fenilo o
fenilo sustituido; y R^{3} es hidrógeno, fenilo, fenilo
sustituido, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo sustituido,
alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R^{6} es
hidrógeno o R^{4}, formando éste un grupo éster; R^{6} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R^{4} es un grupo alquilo
C_{1-6}.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que L es un grupo halógeno,
hidroxilo, alcoxi o alquenoxi.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la enzima está en su estado
libre.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 en el que la enzima está en forma
inmovilizada.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que la enzima se adsorbe sobre un vehículo
que se selecciona de tierra de diatomáceas, polipropileno
microporoso o un adsorbente polimérico no iónico.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que el alcohol orgánico de la etapa
(i) es de la fórmula IX:
(IX)R^{8}-OH
en el que R^{8} es un grupo
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo
o
heterociclo.
10. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que el hidróxido donante de iones de
la etapa (iii) se selecciona de agua, hidróxidos de metales
alcalinos o alcalinotérreos, hidróxidos de amonio cuaternario de la
fórmula (R^{9})_{4}NOH en los que R^{9} es hidrógeno o
alquilo.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, etapa (i), en el que R^{1} es
-O-COCH_{3}, R^{2} es fenilo y R^{3} es H.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, etapa (i), en el que R^{1} es
-O-COCH_{3}, R^{2} es fenilo y R^{3} es
4-metoxifenilo.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 que comprende poner en contacto la mezcla de
enantiómeros con lipasa P-30 de Pseudomonas
sp.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, etapa (ii), en el que R^{1} es OH, R^{2} es
fenilo y R^{3} es H y en el que dicho compuesto de la fórmula III
es acetato de isopropenilo.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, que comprende poner en contacto la mezcla de
enantiómeros con una lipasa que se selecciona de lipasa
PS-30 de Pseudomonas sp. (Pseudomonas
cepacia), lipasa P-30 de Pseudomonas sp.,
lipasa GC-20 de Geotrichum candidum, lipasa N
de Rhizopus niveus y lipasa AY-30 de
Candida sp.
16. Un procedimiento para preparar un taxano que
comprende el uso de un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente.
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