JP3184350B2 - タキサン類の製造中間体として有用な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法 - Google Patents

タキサン類の製造中間体として有用な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タキサン類、特にタキ
ソールおよびタキソール誘導体の製造中間体として有用
な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法に関し、
上記タキサン類は医薬分野で有用とされている。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】タキサン
類は、医薬分野で有用とされているジテルペン化合物で
ある。たとえば、タキソール、すなわち式:
【化１７】 (式中、Ｐhはフエニル、ＡcはアセチルおよびＢzはベン
ゾイルである)のタキサンは、特に卵巣癌の治療に用い
る有効な抗癌剤であることが知られている。
【０００３】天然産生タキサン類(たとえばタキソール)
は、植物物質で発見することができ、該植物物質から単
離されている。しかしながら、かかるタキサン類は植物
物質において比較的少量でしか存在せず、このため、タ
キソールの場合、たとえばタキソールの源を形成する樹
木として生長の遅いイチイが大量に必要となる。従っ
て、タキソールなどの天然産生タキサン類の製造の半合
成を含む合成法、並びにそれらの医薬的に有用な合成類
縁体の製造法の追及が続けられている。
【０００４】これらの化合物の立体化学はそれらの医薬
活性に影響を及ぼしうるので、中間体並びに最終タキサ
ン生成物の効率的な立体特異的製造を可能ならしめる方
法が特に求められる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、タキソールな
どのタキサン類の製造中間体として有用な化合物のエナ
ンチオマー混合物、好ましくはラセミ混合物の分割、お
よびかくしてこれらの化合物の立体特異的製造の効率的
方法を提供する。
【０００６】本発明は特別に、下記式(Ｉa)および(Ｉb)
で示され、該両式(Ｉa),(Ｉb)においてＲ１がＲ２に対
してシスの位置、またはＲ１がＲ２に対してトランスの
位置にあるエナンチオマー(Ｉa)および(Ｉb)からなる混
合物(Ｉ)の分割法であって、該混合物(Ｉ)を、上記エナ
ンチオマー(Ｉa)または(Ｉb)の一方を非エナンチオマー
体に立体選択的に変換するのを触媒して該変換を遂行し
うる酵素または該酵素を生成する微生物と接触せしめる
ことを特徴とするエナンチオマー混合物の分割法を提供
するものである。
【化１８】 (式中、Ｒ１はヒドロキシル、ハロ、または−Ｏ−Ｃ
(Ｏ)−Ｒ４、ここでＲ４はアルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル
またはヘテロシクロ;Ｒ２はアリール、アルキル、アル
ケニル、またはアルキニル;およびＲ３は水素、Ｒ４、
−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ４、または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４、ここでＲ４
は前記と同意義である)。
【０００７】上記立体選択的変換の具体例としては、立
体選択的加水分解、立体選択的エステル化、立体選択的
エステル交換および立体選択的脱ハロゲン化、特に立体
選択的加水分解またはエステル化が挙げられる。
【０００８】本発明の分割法において使用する、エナン
チオマー(Ｉa),(Ｉb)上の各種基、たとえばヒドロキシ
ル基は、必要に応じて保護されてよく、またかかる基は
必要に応じて後に脱保護してもよい。
【０００９】以下、本発明方法について詳述する。シス−エナンチオマー 以下に示すシス−エナンチオマー対、すなわち、式:
【化２３】 で示される、式(Ｉa)および(Ｉb)においてＲ１がＲ２に
対してシスの位置にあるエナンチオマー(Ｉa)および(Ｉ
b)は、本発明の酵素法によって分離しうる。上記シス−
エナンチオマー混合物を本発明方法に従って分割するこ
とが好ましい。
【００１０】トランス−エナンチオマー 以下に示すトランス−エナンチオマー対、すなわち、
式:
【化２４】 で示される、式(Ｉa)および(Ｉb)においてＲ１がＲ２に
対してトランスの位置にあるエナンチオマー(Ｉa)およ
び(Ｉb)は、本発明の酵素法によって分離しうる。
【００１１】混合物(Ｉ)の好ましい分割法 β−ラクタム(Ｉa)および(Ｉb)のエナンチオマー混合物
からなる混合物(Ｉ)は、立体選択的加水分解、エステル
化または脱ハロゲン化によって分割するのが好ましい。
特に好ましい混合物(Ｉ)の分割法は、式:
【化２９】 で示されるエナンチオマー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))か
らなる混合物(Ｉ)を分割して、式:
【化３０】 で示される化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))からな
る混合物(ＩＩ)を形成する方法であって、 (i) Ｒ１が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４、およびＲ１ａまたは
Ｒ１ｂの一方がＲ１と同じで、他方がヒドロキシルであ
る場合、上記混合物(Ｉ)を水および／または有機アルコ
ールの存在下、混合物(Ｉ)の立体選択的加水分解を触媒
して混合物(ＩＩ)を付与しうる酵素または該酵素を生成
する微生物と接触せしめるか、または (ii) Ｒ１がヒドロキシル、およびＲ１ａまたはＲ１ｂ
の一方がヒドロキシルで、他方がＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ｏであ
る場合、上記混合物(Ｉ)を式: Ｒ４−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) (式中、Ｒ４はＲ１ａまたはＲ１ｂの場合と同意義、お
よびＬは脱離可能基である)の化合物(ＩＩＩ)の存在
下、該混合物(Ｉ)の立体選択的エステル化を触媒して混
合物(ＩＩ)を付与しうる酵素または該酵素を生成する微
生物と接触せしめるか、また (iii) Ｒ１がハロゲン原子、およびＲ１ａまたはＲ
１ｂの一方がハロゲンで、他方がヒドロキシルである場
合、上記混合物(Ｉ)を水酸化物イオン供与体の存在下、
該混合物(Ｉ)の立体選択的脱ハロゲン化を触媒して混合
物(ＩＩ)を付与しうる酵素または該酵素を生成する微生
物と接触せしめる工程の１つから成る。
【００１２】上述の方法は本発明の他のエナンチオマー
混合物の分割に使用しうるが、上記シス−エナンチオマ
ー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))の分割が好ましい。
【００１３】このように製造される化合物対、たとえば
化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))は非エナンチオマ
ーであって、後にこれを分離して、光学活性な、好まし
くは光学上純粋な化合物を生成することができる。光学
的純度は９９％、特に９９．５％より大が好ましい。
【００１４】本明細書で用いる各種用語の定義は、以下
の通りである。「立体選択的変換」とは、他方に対して１
つのエナンチオマーの優先反応、すなわち、不斉エナン
チオ選択的反応を指称する。同様に、「立体選択的加水
分解」、「立体選択的エステル化」、「立体選択的脱ハロゲ
ン化」および「立体選択的エステル交換」とはそれぞれ、
他方に対して１つのエナンチオマーの優先加水分解、エ
ステル化、脱ハロゲン化およびエステル交換を指称す
る。
【００１５】エナンチオマー化合物に関して用いられる
「混合物」は、等量(ラセミ体)もしくは非等量のエナンチ
オマーを有する混合物を意味する。
【００１６】「分割」とは、部分的並びに好ましくは完全
な分割を意味する。
【００１７】「非エナンチオマー体」とは、エナンチオマ
ー対の最初の１つの化合物であって、少なくとも１つの
基が変性され、もはや元のエナンチオマー対の他の化合
物の鏡像とならなくなった化合物の構造を意味する。
【００１８】「酵素法」とは、酵素または微生物を用いる
本発明の方法を意味する。
【００１９】本明細書において単独または他の基の一部
として用いる各種語句の定義は、以下の通りである。
「アルキル」、「アルカン」または「alk」とは好ましくは、
ノルマル鎖に１〜１５個、好ましくは１〜６個の炭素を
含有し、必要に応じて置換された直鎖および分枝鎖炭化
水素基を意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、こ
れらの各種分枝鎖異性体等が挙げられる。置換基の具体
例としては、ハロ(特にクロロ)、トリハロメチル、アル
コキシ(たとえばアセタールを形成する２個のアルコキ
シ置換基)、非置換アリール、アルキルアリールまたは
ハロアリールなどのアリール、非置換シクロアルキルま
たはアルキル−シクロアルキルなどのシクロアルキル、
ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシ
ル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アル
キルカルボニルアミノ、アミノ、アリールカルボニルア
ミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよびアルキルチオか
ら選ばれる少なくとも１個が包含される。特に好ましい
置換基はヒドロキシル基である。
【００２０】「アルケニル」とは好ましくは、少なくとも
１つの炭素−炭素二重結合を含有する、上記アルキルの
場合に記載した必要に応じて置換されたような基を意味
する。
【００２１】「アルキニル」とは好ましくは、少なくとも
１つの炭素−炭素三重結合を含有する、上記アルキルの
場合に記載した必要に応じて置換されたような基を意味
する。
【００２２】「シクロアルキル」とは好ましくは、１〜３
個の環を含有し、環炭素数３〜１２、好ましくは３〜８
の必要に応じて置換された飽和環式炭化水素基を意味
し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチ
ルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述のアル
キル基および上記アルキルの置換基から選ばれる少なく
とも１個が包含される。
【００２３】「シクロアルケニル」とは好ましくは、環中
に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、上
記シクロアルキルの場合に記載した必要に応じて置換さ
れたような基を意味する。
【００２４】「アリール」または「ar」とは好ましくは、環
部に６〜１２個の炭素を含有する非置換または置換モノ
環式もしくはジ環式芳香族基を意味し、たとえばフエニ
ル、ビフエニル、ナフチル、置換フエニル、置換ビフエ
ニルまたは置換ナフチルが挙げられる。置換基の具体例
としては、非置換アルキル、ハロアルキルまたはシクロ
アルキル−アルキルなどのアルキル、ハロゲン、非置換
アルコキシまたはハロアルコキシなどのアルコキシ、ヒ
ドロキシ、フエニルまたはハロフエニルなどのアリー
ル、フエノキシなどのアリールオキシ、Ｒ４−カルボニ
ルオキシ(Ｒ４は前記と同意義である)(たとえばアルキ
ルカルボニルオキシまたはベンゾイルオキシ)、アリ
ル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルキルカルボニルアミノまたはアリールカルボニ
ルアミノなどのアミド、アミノ、ニトロ、シアノ、アル
ケニル、チオール、Ｒ４−カルボニル(Ｒ４は前記と同
意義である)、およびメチレンジオキシ(メチレン基は１
または２個の低級アルキル基、１、２または３個のアリ
ールアルケニル基、および／または１、２または３個の
アルキルチオ基で置換されていてもよい)から選ばれる
少なくとも１個、好ましくは３個以下が包含される。特
に好ましいアリール基はフエニルおよび置換フエニル、
特にヒドロキシル、アルキルおよび／またはアルコキシ
基の少なくとも１個で置換されたフエニルであって、た
とえばp−メトキシフエニル、o−メトキシフエニル、p
−ヒドロキシフエニル、o−ヒドロキシフエニルおよびm
−ヒドロキシフエニルが好ましい。
【００２５】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素および沃素を指称し、塩素またはフッ素が好
ましい。
【００２６】「ヘテロシクロ」とは好ましくは、各環に５
または６個の原子および少なくとも１つの環に少なくと
も１個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて置換された
完全飽和または不飽和の、モノ環式またはジ環式芳香族
または非芳香族炭化水素基を意味する。ヘテロシクロ基
は、環中に１または２個の酸素原子、１または２個の硫
黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有するこ
とが好ましい。置換基の具体例としては、ハロゲン基、
１〜３個のＣ１〜６アルコキシ基、１〜３個のヒドロキ
シ基、１〜３個のフエニル基、１〜３個のアルカノイル
オキシ基、１〜３個のベンゾイルオキシ基、１〜３個の
ハロフエニル基、１〜３個のアルキル基、１〜３個のア
ラルキル基、１〜３個のアルキルアミノ基、１〜３個の
アルカノイルアミノ基、１〜３個のアリールカルボニル
アミノ基、１〜３個のアミノ基、１〜３個のニトロ基、
１〜３個のシアノ基、および１〜３個のチオール基が包
含される。ヘテロシクロ基の具体例は、２−および３−
チエニル、２−および３−フリル、２−および３−ピロ
リル、２−,３−および４−ビリジル、２−,４−および
５−イミダゾリル、２−および３−ピロリジニル、２
−,３−および４−ピペリジニル、２−,３−および４−
アゼピニル、４−,５−,６−および７−インドリル、４
−,５−,６−および７−イソインドリル、５−,６−,７
−および８−キノリニル、５−,６−,７−および８−イ
ソキノリニル、４−,５−,６−および７−ベンゾチアゾ
リル、４−,５−,６−および７−ベンゾキサゾリル、４
−,５−,６−および７−ベンズイミダゾリル、４−,５
−,６−および７−ベンゾキサジアゾリル、および４−,
５−,６−および７−ベンゾフラザニルである。
【００２７】「ヒドロキシル保護基」とは、遊離のヒドロ
キシル基を保護することができ、かつ保護のための反応
を行った後、分子の残基を妨害せずに脱離しうる基を意
味する。ヒドロキシル基の種々の保護基およびその合成
は、Ｔ．Ｗ．グリーンの“有機合成の保護基"は、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ,１９８１年、またはフ
ィザー・アンド・フィザーに記載されている。ヒドロキ
シル保護基の具体例としては、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β−トリメチ
ルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、２,
２,２−トリクロロエトキシカルボニル、t−ブチル(ジ
フエニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメ
トキシカルボニルおよび２,２,２−トリクロロエトキシ
メチルが包含される。
【００２８】出発物質のβ−ラクタム化合物(Ｉa)およ
び(Ｉb)からなる混合物(Ｉ)は、当業者にとって公知
の、たとえばヨーロッパ特許出願Ｎo．４００９７１に
記載の方法に従って製造することができる。たとえば、
シス−β−ラクタム化合物(Ｉa)および(Ｉb)のラセミ混
合物は、式: Ｒ２−ＣＨＯ のアルデヒド(たとえばベンズアルデヒド)と式: Ｈ２Ｎ−Ｒ３ のアミン誘導体(たとえばp−メトキシアニリン)の反応
による式: Ｒ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ３ のイミンの形成によって、製造することができる。
【００２９】次いで、このように製造したイミンを式: Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｃl のアシルクロリド(たとえばα−アセトキシアセチルク
ロリド)と反応させて、シス−β−ラクタム化合物(Ｉa)
および(Ｉb)のラセミ混合物を得ることができる。この
反応は、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミン
などの塩基の存在下、たとえば−２０℃の温度で、次い
で２５℃に加温して行うことができる。
【００３０】万一異なるラクタム出発物質が望まれるよ
うな場合、上記操作の後に、形成したラクタムの変性を
順次行ってもよい。たとえば、上述の如く製造したシス
−１−p−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４−フ
エニルアゼチジン−２−オンラセミ体をアセトニトリル
中、−１０〜−５℃などの温度にて、セリックアンモニ
ウムニトレートの水溶液で処理して、シス−３−アセト
キシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンラセミ体を得
ることができる。後者の化合物はさらに、たとえば水酸
化カリウム水溶液で加水分解することにより、シス−３
−ヒドロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンを得
ることができる。
【００３１】ラセミ体以外の出発混合物は、たとえば、
等量以外の割合で、ラセミ混合物(Ｉ)に化合物(Ｉa)ま
たは(Ｉb)の１つを加えることによって、得ることがで
きる。
【００３２】出発混合物(Ｉ)は、たとえば化合物(Ｉa)
および(Ｉb)のジアステレオマーを含有してもよいが、
本発明の酵素分割法を行う前に、かかる化合物を分離す
ることが好ましい。
【００３３】式(Ｉ)のシス化合物は、タキソールなどの
タキサン類の製造中間体として用いる化合物において好
ましい立体異性配置を有する。３Ｒ,４Ｓ配置におい
て、Ｒ１がアセチルオキシ、Ｒ２がフエニルおよびＲ３
が水素である化合物(Ｉa)のそれに対応する、同じ完全
配置を有する化合物混合物(Ｉ)および(ＩＩ)が、特に好
ましい。
【００３４】本発明の化合物において、Ｒ１は好ましく
は、非置換アルカノイルオキシ(たとえばアセチルオキ
シ)またはクロロアルカノイルオキシ(たとえばクロロア
セチルオキシ)などのアルカノイルオキシ、またはヒド
ロキシ;Ｒ２は好ましくは、フエニルまたは置換フエニ
ル;およびＲ３は好ましくは、水素、フエニル、メトキ
シフエニルまたはヒドロキシフエニルなどの置換フエニ
ル、フエニルカルボニル、置換フエニルカルボニル、ア
ルキルカルボニル、アルケニルカルボニルまたはt−ブ
トキシカルボニルなどのアルコキシカルボニルである。
【００３５】本発明方法で用いる酵素または微生物は、
上述の立体選択的変換を触媒する能力をもつものであっ
て、リパーゼまたは該リパーゼを生成する微生物であ
る。かかるリパーゼはたとえば、動物もしくは植物酵素
またはその混合物、微生物の細胞、圧潰細胞、細胞の抽
出物、または合成出所の形状であってよい。
【００３６】本発明方法は、微生物の使用に関して、上
述の立体選択的変換を触媒する能力をもつ任意の微生物
細胞物質を用いて行うことができる。細胞は、完全な状
態の湿潤細胞または凍結乾燥、噴霧乾燥もしくは加熱乾
燥細胞などの乾燥細胞の形状で使用しうる。また細胞
は、破裂細胞または細胞抽出物などの処理細胞物質の形
状で使用することもできる。細胞または細胞物質は、自
由状態でまたは支持体にたとえば物理的吸着または閉じ
込めなどで固定して使用してもよい。
【００３７】触媒酵素の源として好適な微生物属の具体
例としては、ムコール(Ｍucor)、エシェリヒア(Ｅsheri
chia)、スタフィロコッカス(Ｓtaphylococcus)、アグロ
バクテリウム(Ａgrobacterium)、アシネトバクター(Ａc
inetobacter)、リゾプス(Ｒhizopus)、アスペルギルス
(Ａspergillus)、ノカルジア(Ｎocardia)、ストレプト
ミセス(Ｓtreptomyces)、トリコデルマ(Ｔrichoderm
a)、カンジダ(Ｃandida)、ロドトルラ(Ｒhodotorula)、
トルロプシス(Ｔorulopsis)、プロテウス(Ｐroteus)、
バシラス(Ｂacillus)、アルカリゲネス(Ａlcaligene
s)、シュードモナス(Ｐseudomonas)、ロドコッカス(Ｒh
odococcus)、ブレビバクテリウム(Ｂrevibacterium)、
ゲオトリクム(Ｇeotrichum)、エンテロバクター(Ｅnter
obacter)、クロモバクテリウム(Ｃhromobacterium)、ア
ースロバクター(Ａrthrobacter)、ミクロバクテリウム
(Ｍicrobacterium)、マイコバクテリウム(Ｍycobacteri
um)、サッカロミセス(Ｓaccharomyces)、ペニシリウム
(Ｐenicillium)、メタノバクテリウム(Ｍethanobacteri
um)、ボトリチス(Ｂotrytis)、シャトミウム(Ｃhaetomi
um)、オフィオボラス(Ｏphiobolus)、クラドスポリウム
(Ｃladosporium)等が包含される。また遺伝子設計宿主
細胞の使用も意図される。
【００３８】本発明での使用に好適な特別の微生物とし
ては、クロモバクテリウム・ビスコサム(viscosum)、シ
ュードモナス・アウリグノサ(aeuriginosa)(たとえばＡ
ＴＣＣ２５６１９)、シュードモナス・フルオレセンズ
(fluorescens)、シュードモナス・プチダ(putida)(たと
えばＡＴＣＣ３１３０３)、シュードモナス・オバリス
(ovalis)、エシェリヒア・コリ(coli)、スタフィロコッ
カス・アウレウス(aureus)、アルカリゲネス・フェカリ
ス(faecalis)、ストレプトミセス・グリセウス(griseu
s)、シュードモナス・セパシア(cepacia)、カンジダ・
ルゴサ(rugosa)(たとえばＡＴＣＣ１４８３０)、ゲオト
リクム・カンジデュム(candidum)(たとえばＡＴＣＣ３
２３４５)、ストレプトミセス・クラブリゲラス(clavul
igerus)、ノカルジア・エルスロポリス(erthropolis)、
ノカルジア・アステライデス(asteraides)、マイコバク
テリウム・フレイ(phlei)、アグロバクテリウム・ラジ
オバクター(radiobacter)、アスペルギルス・ニガー(ni
ger)、リゾプス・オリザ(oryzae)等が包含される。本発
明方法を実施する場合、微生物の１種または２種以上が
使用しうる。
【００３９】本明細書で用いる語句「ＡＴＣＣ」とは、２
０８５２メリーランド州、ロックビル、パークロン・ド
ライブ１２３０１のザ・アメリカンタイプ・カルチュア
・コレクション(the Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃ
ollection)(微生物の寄託所)の寄託番号を指称する。
【００４０】本発明の分割法は、使用する微生物の生長
の後に、または生長と同時に行うことができ、すなわ
ち、後者の場合、その場で醗酵と分割を行う。微生物の
生長は、たとえば炭素および窒素源などの栄養素および
微量元素を含有する適当な培地の使用により、当業者に
よって達成される。
【００４１】本発明での使用に好適な商業上入手しうる
酵素の具体例としては、アマノ(Ａmano)ＰＳ−３０(シ
ュードモナス・セパシア)、アマノＧＣ−２０(ゲネトリ
クム・カンジデュム)、アマノＡＰＦ(アスペルギルス・
ニガー)、アマノＡＫ(シュードモナス種)、シュードモ
ナス・フルオレセンズ・リパーゼ(ビオキャタリスト・
リミテッド)、アマノ・リパーゼＰ−３０(シュードモナ
ス種)、アマノＰ(シュードモナス・フルオレセンズ)、
アマノＡＹ−３０(カンジダ・シリンドラセア(cylindra
cea))、アマノＮ(リゾプス・ニベウス(niveus))、アマ
ノＲ(ペニシリウム種)、アマノＦＡＰ(リゾプス・オリ
ザ)、アマノＡＰ−１２(アスペルギルス・ニガー)、ア
マノＭＡＰ(ムコール・メイヘイ(meihei))、アマノＧＣ
−４(ゲオトリクム・カンジデュム)、シグマ(Ｓigma)Ｌ
−０３８２およびＬ−３１２６(ブタ膵臓)、シグマＬ−
３００１(小麦芽)、シグマＬ−１７５４(カンジダ・シ
リンドラセア)、シグマＬ−０７６３(クロモバクテリウ
ム・ビスコサム)およびアマノＫ−３０(アスペルギルス
・ニガー)などのリパーゼが包含される。加えて、動物
組織から誘導される酵素の具体例としては、ブタ膵臓リ
パーゼ(シグマ)が包含される。本発明方法を実施する場
合、２種以上、または１種の酵素を使用しうる。
【００４２】本発明の好ましい具体例について、以下に
示す反応工程でより具体的に説明する。なお、簡明にす
るため、これらの反応工程は特定のシス−エナンチオマ
ー混合物の分割を例示するが、これらの具体例が他のエ
ナンチオマー混合物の分割にも同様に適用しうることが
理解される。
【００４３】反応工程Ｉ(エステル化による分割)
【化３７】
【００４４】上記反応工程Ｉで示されるように、混合物
(Ｉ)を選択的にエステル化することができる。
【００４５】アシル化 式: Ｒ４−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) のアシル化剤(ＩＩＩ)の使用により、混合物(Ｉ)を選択
的にエステル化して混合物(ＩＩ)を形成しうる。式(Ｉ
ＩＩ)において、Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルま
たはヘテロシクロ基であってよい。式(ＩＩＩ)における
好ましいＲ４基は、Ｃ１〜６アルキル基などのアルキル
基、特にメチルである。Ｌは置換によってエステル基を
形成しうる脱離可能基である。Ｌ基の具体例としては、
ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシまたはアルケ
ニルオキシ基が包含される。好ましいＬ基はアルケニル
オキシ基で、最も好ましくは、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｏ−やＣ
Ｈ２＝Ｃ(ＣＨ３)−Ｏ−などのＣ１〜６アルケニルオキ
シ基である。式(ＩＩＩ)のアシル化剤として、エステル
化を起こすものであればいずれも使用でき、特に酢酸イ
ソプロペニルおよび酢酸ビニルが好ましい。
【００４６】上述のエステル化は、有機溶媒中で行うの
が好ましい。この操作での使用に好適な溶媒の具体例と
しては、１,１,２−トリクロロ−１,２,２−トリフルオ
ロエタン、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼン、ヘキ
サン、ヘプタン、イソオクタン、オクタン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等が包含される。反
応混合物に少量の水を加えることが好ましい。水が存在
するとき、反応混合物中の水の濃度は溶媒の重量に対し
て約０．０１〜１％であることが好ましく、あるいは水
は有機溶媒が飽和となる濃度より少ないかもしくは匹敵
する濃度で存在する。水は溶媒の重量に対して約０．０
５〜０．５％の量で存在することが最も好ましい。反応
溶液は、溶媒１ml当り、約５〜２５０mgのエナンチオマ
ー出発化合物を含有することが好ましい。
【００４７】この操作を行うため、反応媒体に化合物
(ＩＩＩ)を加える。化合物(ＩＩＩ)と化合物混合物(Ｉ)
の好ましいモル比は、約１:１〜４:１である。
【００４８】この操作で用いる酵素または微生物は、リ
パーゼまたはかかるリパーゼを生成しうる微生物であ
る。この操作で特に好ましい酵素または微生物は、シュ
ードモナス種からのリパーゼＰ−３０、リゾプス・ニベ
ウスからのリパーゼＮ、アスペルギルス・ニガーからの
リパーゼＡＰＦ、ゲオトリクム・カンジデュムからのリ
パーゼＧＣ−２０、シュードモナス種からのリパーゼＡ
Ｋ、カンジダ種からのリパーゼＡＹ−３０、およびシュ
ードモナス・フルオレセンズ・リパーゼである。
【００４９】酵素はたとえば、自由状態または固定形状
で使用しうる。本発明の好ましい具体例は、適当な担
体、たとえば珪藻土[多孔質のセライト・ハイフロ・ス
ーパーセル(Ｃelite Ｈyflo Ｓupercel)]、微孔質ポ
リプロピレン[エンカ・アキュレル(Ｅnka Ａccurel、
登録商標)のポリプロピレン粉末]、またはローム・アン
ド・ハース・カンパニイーからのアンバーライト(Ａmbe
rlite、登録商標)ＸＡＤ−２(ポリスチレン)もしくはＸ
ＡＤ−７(ポリアクリレート)などの非イオン性ポリマー
吸着剤に、酵素を吸着させる場合である。酵素を固定し
て使用するとき、担体は酵素の粒度をコントロールし、
かつ有機溶媒中での使用時の酵素粒子の凝集を防止しう
る。酵素固定はたとえば、セライト・ハイフロ・スーパ
ーセルの存在下、酵素の水溶液を冷アセトンで沈澱せし
めた後、真空乾燥することにより、または非イオン性ポ
リマー吸着剤の場合、酵素溶液を振とう機にて吸着剤と
共に培養し、過剰の溶液を除去し、次いで酵素−吸着剤
レジンを真空乾燥することにより遂行することができ
る。反応溶液に酵素を加えて、溶媒１ml当り約５〜２０
０mgの酵素となる範囲の濃度を得ることが好ましい。で
きるだけ最小量の酵素を使用することが望ましいが、必
要とされる酵素量は、使用酵素の固有活性に基づき変化
される。
【００５０】またこれらの操作は、立体選択的変換を触
媒する能力を持つ酵素を含有する微生物細胞を用いても
行うことができる。分割を行うのに微生物を用いると
き、これらの操作は便宜上、所定の反応媒体に細胞およ
び出発物質のエナンチオマー混合物を加えることによっ
て行う。細胞は、完全状態細胞、凍結乾燥、噴霧乾燥も
しくは加熱乾燥などの乾燥細胞、固定細胞、またはアセ
トンあるいはトルエンなどの有機溶剤で処理した細胞の
形状で使用しうる。また細胞は、破裂細胞または細胞抽
出物などの処理細胞物質の形状でも使用しうる。さら
に、上述したセライトまたはアキュレルポリプロピレン
に固定した細胞抽出物も使用しうる。
【００５１】反応媒体の培養は好ましくは約４〜６０℃
の温度で行い、最も好ましくは約３０〜５０℃で行う。
反応時間は、酵素の使用量および固有活性に基づき適当
に変えることができる。９８％以上の光学純度を得る３
０℃での反応時間はたとえば少なくとも約２４時間であ
り、またより高度な変換および高い光学純度(たとえば
９９．５％を越える光学純度)を得るのに約７２時間以
下の範囲で変化させることができる。反応時間は、反応
温度の増大および／または反応溶液に加える酵素量の増
大によって減少することができる。
【００５２】反応工程ＩＩＩ(加水分解による分割)
【化４１】
【００５３】上記反応工程ＩＩＩから明らかなように、
水および／または有機アルコールの使用により、混合物
(Ｉ)を選択的に加水分解して、混合物(ＩＩ)を形成する
ことができる。Ｒ１の一部を形成するＲ４基は好ましく
はアルキルで、最も好ましくはＣ１〜６アルキル(たと
えばメチル)である。
【００５４】有機アルコールとして式: Ｒ８−ＯＨ (ＩＸ) の化合物(ＩＸ)を使用でき、ここでＲ８はアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シ
クロアルケニルまたはヘテロシクロ基であり、またＲ８
はアルキル(たとえばメチル)が好ましい。有機アルコー
ル(ＩＸ)の使用によって、副生物のエステル:Ｒ４−Ｃ
(Ｏ)−ＯＲ８が形成しうる。加水分解剤として水の使用
によって、副生物の酸:Ｒ４−Ｃ(Ｏ)−ＯＨが形成しう
る。これらの酸性副生物が発生するときに安定したpＨ
を維持するため、水酸化アルカリ金属などの塩基を加え
てもよい。有機アルコール(ＩＸ)を用いるとき、化合物
(ＩＸ)と化合物混合物(Ｉ)のモル比が約１:１〜４:１と
なるような量で加えることが好ましい。
【００５５】これらの方法において、立体選択的加水分
解を触媒しうる水溶性酵素の使用が好ましい。かかる方
法での使用に特に好適な酵素はリパーゼである。自由形
状のまたは支持体に固定した、粗製または精製した酵素
のいずれも使用することができる。これらの方法で特に
好ましいのは、シュードモナス種(シュードモナス・セ
パシア)からのリパーゼＰＳ−３０(アマノ・インターナ
ショナル)(好ましくは自由または上記ＸＡＤ−７、ＸＡ
Ｄ−２またはアキュレルレジンなどのレジンに固定)、
シュードモナス種からのリパーゼＰ−３０(アマノ)、リ
パーゼＧＣ−２０ゲオトリクム・カンジデュム(アマノ
・インターナショナル)、リパーゼＮリゾプス・ニベウ
ス(アマノ・インターナショナル)、リパーゼＡＰＦアス
ペルギルス・ニガー(アマノ・インターナショナル)、リ
パーゼＡＹ−３０カンジダ種(アマノ)、リパーゼＡＫシ
ュードモナス種(アマノ・インターナショナル)、シュー
ドモナス・フルオレセンズ・リパーゼ(ビオキャタリス
ト・リミテッド)およびブタ膵臓リパーゼ(シグマ・ケ
ム)である。
【００５６】上記加水分解は、水性もしくは緩衝水性媒
体または水不混和性の有機相と水性相からなる二相溶媒
系で行うのが好ましい。二相溶媒系の使用は、基質物質
が水に不溶の場合に該方法の効率を高めうる。
【００５７】二相溶媒系の有機相用の溶媒としては、水
不混和性であればいずれの有機溶媒であってよく、たと
えばトルエン(これが好ましい)、シクロヘキサン、キシ
レン、トリクロロトリフルオロエタン等が挙げられる。
水性相としては水が便利であり、好ましくは脱イオン
水、または適当な水性緩衝溶液、特にリン酸塩緩衝溶液
である。二相溶媒系は好ましくは、約１０〜９０容量％
の有機相と約９０〜１０容量％の水性相からなり、最も
好ましくは、約２０容量％の有機相と約８０容量％の水
性相を含有する。
【００５８】特に好ましい反応系は、上述の二相溶媒
系、該二相溶媒１ml当り約０．１〜１００mgの出発物質
(エナンチオマー混合物)、および加水分解される出発物
質１ml当り約０．１〜１００mgの酵素少なくとも１種か
らなる。
【００５９】かかる方法の具体例は、使用すべき酵素の
水溶液の調製から始まる。たとえば、選定した酵素を適
量の水性溶媒、たとえばリン酸塩緩衝液等に加えること
ができる。この混合物を、好ましくは水性水酸化アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属
塩を用いて、pＨ約７．０に調整し、かつ同pＨに維持す
る。二相溶媒系の酵素含有水性部を得るため、低温(た
とえば４℃)での遠心分離の採用が好ましい。その後
に、有機溶媒および水性溶媒中のエナンチオマー出発物
質のエマルジョンが形成し、これを冷却する。このエマ
ルジョンに、好ましくは撹拌および冷却を続けながら、
酵素含有水性溶媒を加えることにより、エナンチオ選択
的加水分解を達成しうる。
【００６０】反応時間は酵素ごとに変えることができる
が、代表的反応時間は反応温度および酵素濃度に応じて
約２４〜７２時間である。約４〜６０℃の温度の使用が
好ましい。
【００６１】反応工程ＩＶ(脱ハロゲン化による分割)
【化４４】
【００６２】上記反応工程ＩＶから明らかなように、混
合物(Ｉ)を選択的に脱ハロゲン化して、混合物(ＩＩ)を
形成することができ、ここでＸはハロゲン原子を示す。
【００６３】これらの反応を起こしうるいずれの化合物
も、水酸化物イオン供与体として使用しうる。かかる化
合物の具体例は、水、水酸化アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属(たとえば水酸化ナトリウムおよびカリウ
ム)、および水酸化第４級アンモニウムなどの水酸化ア
ンモニウム[たとえば式: (Ｒ９)４ＮＯＨ (式中、Ｒ９は水素またはアルキルである)の水酸化第４
級アンモニウム]から選ばれ、特に水酸化カリウムおよ
び水が好ましい。水酸化物イオン供与体の添加量は、水
酸化物イオン供与体と出発物質エナンチオマー混合物
(Ｉ)のモル比が約１:１〜４:１となるように選定するこ
とが好ましい。
【００６４】水および有機溶媒(たとえばトルエンまた
はヘキサン)を含有する反応媒体の使用が好ましい。エ
ナンチオマー出発物質は、溶媒１ml当り約１〜１００mg
の量で用いるのが好ましい。
【００６５】脱ハロゲン化反応で用いる酵素または微生
物は好ましくは、シュードモナス属、トリコデルマ属、
アシネトバクター属、アルカリゲネス属、ノカルジア
属、マイコバクテリウム属、ロドコッカス属、メタノバ
クテリウム属、プロテウス属またはこれらの属から誘導
される酵素から選ばれ、脱ハロゲン化される出発物質１
mg当り約０．１〜１０mgの酵素の量で使用することが好
ましい。約４〜５０℃の温度の使用が好ましい。
【００６６】分離 立体選択的変換の生成物は、公知の方法、たとえば抽
出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等に従っ
て単離および精製しうる。
【００６７】本発明方法によって形成する生成混合物を
分離する好ましい方法は、生成混合物の望ましくない化
合物と望ましい化合物を、これらの化合物が異なる溶解
性を有する２つ以上の不混和性液体間に分配する方法で
ある。水と不混和性有機液体の使用が好ましい。
【００６８】実用性 タキサン類は、式:
【化４６】 のタキサン炭素骨格を有するジテルペン化合物である。
なお、この骨格は、その環系にエチレン性不飽和結合を
含有していてもよい。特に興味のあるタキサン類は、上
記炭素骨格において１１,１２−位がエチレン性結合で
結合し、かつ１３−位が側鎖を持つ骨格を有するもので
あって、該タキサン類の具体例はタキソールである。薬
理学的に活性なタキサン類、たとえばタキソールは、卵
巣癌、黒色腫、乳癌、結腸癌または肺癌などの癌、およ
び白血病に苦しむ患者を治療する抗腫瘍剤として使用し
うる。
【００６９】本発明方法で得られる分割した化合物は、
上記タキサン骨格に側鎖を形成するときの中間体として
特に有用である。かかる側鎖の付加はおのずと、タキサ
ン生成物に対し増大したもしくはより望ましい薬理学的
活性を付与するか、あるいは出発化合物よりも増大した
もしくは望ましい薬理学的活性を有するタキサンに容易
に変換するタキサン化合物を形成することができる。
【００７０】本発明方法に従って分割した化合物は、側
鎖形成での使用に先立ち変性してもよい。たとえば、Ｗ
基としてアジド基:Ｎ３を含有する分割化合物を還元剤
で処理して、置換しうるアミン基を形成してもよい。
【００７１】側鎖形成の具体的方法、並びにかかる方法
を用いて形成されるタキサン生成物については、たとえ
ばＵ．Ｓ．特許Ｎo．４９２４０１１、Ｕ．Ｓ．特許Ｎ
o．４９２４０１２およびヨーロッパ特許出願Ｎo．４０
０９７１に記載されている。
【００７２】本発明方法において適当にもしくは所望に
より、各種反応体または生成物の塩または溶媒和物を使
用もしくは製造してもよい。
【００７３】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明方法をより具体
的に説明する。これらの実施例は単に例示であって、本
発明の技術的範囲を制限するものでは決してない。
【００７４】実施例１ (±)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的加水分解:−基質 :標記ラセミ化合物、すなわち、式:
【化４７】 の化合物(Ｉa(１))および(Ｉb(１))生成物 :式:
【化４８】 の(＋)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−ア
ゼチジノンおよび式:
【化４９】 の(−)−シス−３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−ア
ゼチジノン
【００７５】１lの２５ミリＭリン酸カリウム緩衝液(p
Ｈ７．０)において、８gの基質、８０gのシュードモナ
ス種からのリパーゼＰＳ−３０(アマノ・インターナシ
ョナル・カンパニイー)を含有する反応混合物を調製す
る。１５０回転／分(ＲＰＭ)の撹拌下、３０℃にて反応
を行う。反応中、pＨスタット(Ｓtat)を用い５Ｎ−Ｎa
ＯＨで、反応混合物のpＨを７．０に維持する。高圧液
体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で加水分解反応を監視
する。定期的に、サンプル(１ml)を取り、４mlの酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を分離し、蒸発乾固し、
基質および生成物濃度並びに生成物の光学純度をＨＰＬ
Ｃで分析する。得られる結果を下記表１に示す。
【００７６】
【表１】
【００７７】上記製造したような、Ｒ２がフエニル、Ｒ
３が水素、Ｒ１ａがアセチルオキシおよびＲ１ｂがヒド
ロキシルである混合物(ＩＩ)は、化合物(ＩＩb)が化合
物(ＩＩa)より水溶解度が大きいので、分配によって分
離しうる。水性混合物からこれらの化合物の分離に特に
好ましい操作は、(１)酢酸エチルによる抽出;次いで
(２)有機層の分離および該層へのヘプタンの添加を行っ
て酢酸エチル／ヘプタン(１:１、容量比)混合物を形成
した後、２回の水洗[それぞれＨ２Ｏ:(酢酸エチル／ヘ
プタン)＝１:１(容量比)]である。上記(２)から得られ
る有機層は好ましくは、化合物(ＩＩa)を含有し、化合
物(ＩＩb)は少しもない。さらに、なお少量の化合物(Ｉ
Ｉa)を含有する水性層からこれらの化合物の分離は、別
途酢酸エチル／ヘプタン抽出を行った後、水洗(たとえ
ば５〜１０％Ｗ／Ｗ ＮaＣl水溶液または水単独を使
用)によって達成することができる。
【００７８】実施例２ (±)−１−(４−メトキシフエニル)−シス−３−アセト
キシ−４−フエニル−２−アゼチジノンの立体選択的加
水分解:− 基質:標記ラセミ化合物、すなわち、式:
【化５０】 の化合物(Ｉa(１))および(Ｉb(１)) 生成物:式:
【化５１】 の化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))
【００７９】１lの２５ミリＭリン酸カリウム緩衝液(p
Ｈ７．０)において、５gの基質、５０gのシュードモナ
ス種からのリパーゼＰＳ−３０(アマノ・インターナシ
ョナル・カンパニイー)を含有する反応混合物を調製す
る。１５０ＲＰＭ撹拌下、３０℃にて反応を行う。反応
中、pＨスタットを用い５Ｎ−ＮaＯＨで、反応混合物の
pＨを７．０に維持する。高圧液体クロマトグラフィー
(ＨＰＬＣ)で加水分解反応を監視する。定期的に、サン
プル(１ml)を取り、４mlの酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を分離し、蒸発乾固し、基質および生成物濃度
並びに生成物の光学純度をＨＰＬＣで分析する。得られ
る結果を下記表２に示す。
【００８０】
【表２】
【００８１】実施例３ (±)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的加水分解(固定した酵素を使用):
− 使用した基質、および得られる生成物は、実施例１と同
じ。
【００８２】酵素の固定 固定操作に３種の担体(支持体)、すなわち、ＸＡＤ−７
(アンバーライトＸＡＤ−７、非イオン性ポリマー吸着
剤、２０〜６０メッシュのポリアクリレートレジン)、
ＸＡＤ−２(アンバーライトＸＡＤ、非イオン性ポリマ
ー吸着剤、２０〜６０メッシュのポリスチレンレジン)
およびアキュレルＰＰ(ポリプロピレンレジン、２００
〜４００ミクロン)を用いた。
【００８３】粗アマノＰＳ−３０リパーゼ(１０g)を２
５mlの蒸留水に溶解し、１００００ＲＰＭで１０分間遠
心分離して、透明上澄み液を得る。２５mlバイアル中の
担体(１．３g)をメタノールで５回洗い、フラスコ内の
酵素溶液に加え、回転振とう機にて室温で徐々に撹拌す
る。担体への酵素の吸着を、リパーゼ検定(基質として
シグマのオリーブ油エマルジョン)および濾液に残った
プロテインで定期的に調べる。ＸＡＤ−７、ＸＡＤ−２
およびアキュレルレジンを用いた場合に得られる吸着効
率はそれぞれ、約６８％、７１％および９８％であっ
た。固定の完了後(２０〜２４時間)、担体−酵素スラリ
ーをミリポアフィルターで濾過し、担体を約３００mlの
蒸留水で洗う。その後、固定リパーゼを含有する担体を
真空オーブン中、室温にて乾燥する。
【００８４】固定酵素の使用 固定酵素を、実施例１に記載の酵素加水分解反応に対し
て評価する。すなわち、２０ml容量容器(１８mlの２５
ミリＭリン酸カリウム緩衝液(pＨ７．０)および２mlの
トルエン)において、２００mgの実施例１記載の基質、
および２００mgの上記調製した固定リパーゼＰＳ−３０
を含有する反応混合物を調製する。実施例１の記載と同
様に反応を行う。得られる結果を下記表３に示す。
【００８５】
【表３】
【００８６】実施例４ (±)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的加水分解(使用リパーゼを変え
る):− 使用した基質および得られる生成物は、実施例１と同
じ。本例において、各種入手源からのリパーゼを用い
て、一定数の反応を行った。各反応において、反応混合
物は、２０mlの２５ミリＭリン酸塩緩衝液(pＨ７．０)
中に、１gの粗リパーゼおよび５０mgの基質を含有す
る。各反応はpＨスタットにて、２５℃、pＨ７．０で行
う。得られる結果を下記表４に示す。
【００８７】
【表４】
【００８８】実施例５ (±)−シス−３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的アセチル化(エステル化):−基質 :標記のラセミ化合物、すなわち、式:
【化５２】 の化合物(Ｉa(１))および(Ｉb(１))生成物 :式:
【化５３】 の(＋)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−ア
ゼチジノンおよび式:
【化５４】 の(−)−シス−３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−ア
ゼチジノン
【００８９】本例において、各種入手源からのリパーゼ
を用いて、一定数の反応を行った。各反応において、反
応混合物は、２５mlのトルエン中に、１gの粗リパー
ゼ、１００mgの基質、８００mgの酢酸イソプロペニル、
および水０．０５％を含有する。各反応は、振とう機に
て３０℃および１００ＲＰＭで行った。生成物および基
質をＨＰＬＣで分析する。結果を下記表５に示す。
【表５】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:845） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:685） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:39） (72)発明者 ラシュロ・ジェイ・シャルカ アメリカ合衆国ニュージャージー州イー スト・ブルンズウィック、ウェリント ン・ロード５番 (72)発明者 リチャード・エイ・パーティカ アメリカ合衆国ニュージャージー州ネシ ャニック、バン・リュー・コート618番 (56)参考文献 特開 昭60−248192（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開405104（ＥＰ，Ａ １) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1990）Ｖ ｏｌ．46，Ｎｏ．11，ｐ．3841−3850 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 41/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式(Ｉa)および(Ｉb)で示され、該両
    式(Ｉa),(Ｉb)においてＲ１がＲ２に対してシスの位
    置、またはＲ１がＲ２に対してトランスの位置にあるエ
    ナンチオマー(Ｉa)および(Ｉb)からなる混合物(Ｉ)の分
    割法であって、該混合物(Ｉ)を、上記エナンチオマー
    (Ｉa)または(Ｉb)の一方を非エナンチオマー体に立体選
    択的に変換するのを触媒して該変換を遂行しうる酵素ま
    たは該酵素を生成する微生物と接触せしめ、この際必要
    に応じて、上記混合物(Ｉ)中のエナンチオマー(Ｉa)お
    よび(Ｉb)の保護および脱保護を行い、かつ上記酵素が
    リパーゼであることを特徴とするエナンチオマー混合物
    の分割法。 【化１】 (式中、Ｒ１はヒドロキシル、ハロ、または−Ｏ−Ｃ
    (Ｏ)−Ｒ４、ここでＲ４はアルキル、アルケニル、アル
    キニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル
    またはヘテロシクロ; Ｒ２はアリール、アルキル、アルケニル、またはアルキ
    ニル;およびＲ３は水素、Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ４、ま
    たは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４、ここでＲ４は前記と同意義であ
    る)。
  2. 【請求項２】 立体選択的変換を、立体選択的加水分
    解、立体選択的エステル化および立体選択的脱ハロゲン
    化から選定する請求項１に記載の分割法。
  3. 【請求項３】 立体選択的変換を、立体選択的加水分解
    および立体選択的エステル化から選定する請求項２に記
    載の分割法。
  4. 【請求項４】 式: 【化２】 で示されるエナンチオマー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))か
    らなる混合物(Ｉ)を分割して、式: 【化３】 で示される化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))からな
    る混合物(ＩＩ)を形成する方法であって、 (i) Ｒ１が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４、およびＲ１ａまたは
    Ｒ１ｂの一方がＲ１と同じで、他方がヒドロキシルであ
    る場合、上記混合物(Ｉ)を水および／または有機アルコ
    ールの存在下、混合物(Ｉ)の立体選択的加水分解を触媒
    して混合物(ＩＩ)を付与しうるリパーゼまたは該リパー
    ゼを生成する微生物と接触せしめるか、または (ii) Ｒ１がヒドロキシル、およびＲ１ａまたはＲ１ｂ
    の一方がヒドロキシルで、他方がＲ４−Ｃ(Ｏ)−Ｏであ
    る場合、上記混合物(Ｉ)を式: Ｒ４−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) (式中、Ｒ４はＲ１ａまたはＲ１ｂの場合と同意義、お
    よびＬは脱離可能基である)の化合物(ＩＩＩ)の存在
    下、該混合物(Ｉ)の立体選択的エステル化を触媒して混
    合物(ＩＩ)を付与しうるリパーゼまたは該リパーゼを生
    成する微生物と接触せしめるか、または (iii) Ｒ１がハロゲン原子、およびＲ１ａまたはＲ
    １ｂの一方がハロゲンで、他方がヒドロキシルである場
    合、上記混合物(Ｉ)を水酸化物イオン供与体の存在下、
    該混合物(Ｉ)の立体選択的脱ハロゲン化を触媒して混合
    物(ＩＩ)を付与しうるリパーゼまたは該リパーゼを生成
    する微生物と接触せしめる工程の１つから成る請求項１
    に記載の分割法。
  5. 【請求項５】 式: 【化４】 (式中、Ｒ１はアルカノイルオキシまたはヒドロキシ; Ｒ２はフエニルまたは置換フエニル;およびＲ３は水
    素、フエニルまたは置換フエニルである)で示されるエ
    ナンチオマー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))からなる混合物
    (Ｉ)を用いる請求項３に記載の分割法。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がアセチルオキシ;Ｒ２がフエニル;
    Ｒ３が水素;Ｒ１ａがアセチルオキシ;およびＲ１ｂがヒ
    ドロキシルであり、リパーゼを用いる立体選択的加水分
    解を行う請求項４に記載の分割法。
  7. 【請求項７】 リパーゼが、シュードモナス種からのリ
    パーゼＰＳ−３０、シュードモナス種からのリパーゼＰ
    −３０、ゲオトリクム・カンジデュム(Ｇeotrichum ca
    ndidum)からのリパーゼＧＣ−２０、リゾプス・ニベウ
    ス(Ｒhizopusniveus)からのリパーゼＮ、アスペルギル
    ス・ニガー(Ａspergillus niger)からのリパーゼＡＰ
    Ｆ、カンジダ種からのリパーゼＡＹ−３０、シュードモ
    ナス種からのリパーゼＡＫ、シュードモナス・フルオレ
    センズ・リパーゼおよびブタ膵臓リパーゼから選ばれる
    請求項６に記載の分割法。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がアセチルオキシ;Ｒ２がフエニル;
    Ｒ３がメトキシフエニル;Ｒ１ａがアセチルオキシ;およ
    びＲ１ｂがヒドロキシルであり、リパーゼを用いる立体
    選択的加水分解を行う請求項４に記載の分割法。
  9. 【請求項９】 リパーゼがシュードモナス種からのリパ
    ーゼＰＳ−３０である請求項８に記載の分割法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１がヒドロキシル;Ｒ２がフエニル;
    Ｒ３が水素;Ｒ１ａがアセチルオキシ;およびＲ１ｂがヒ
    ドロキシルであり、リパーゼによる立体選択的エステル
    化を行う請求項４に記載の分割法。
  11. 【請求項１１】 酢酸イソプロペニルである化合物(Ｉ
    ＩＩ)を用いる請求項１０に記載の分割法。
  12. 【請求項１２】 リパーゼが、シュードモナス種からの
    リパーゼＰ−３０、ゲオトリクム・カンジデュムからの
    リパーゼＧＣ−２０、カンジダ種からのリパーゼＡＹ−
    ３０およびリゾプス・ニベウスからのリパーゼＮから選
    ばれる請求項１０に記載の分割法。
  13. 【請求項１３】 得られる非エナンチオマー化合物をさ
    らに分離工程で分離する請求項１に記載の分割法。
  14. 【請求項１４】 分離工程が抽出、蒸留、結晶化または
    カラムクロマトグラフィー工程である請求項１３に記載
    の分割法。
  15. 【請求項１５】 請求項１の分割法で得られる化合物を
    タキサンの製造に用いる方法。
  16. 【請求項１６】 タキサンがタキソールである請求項１
    ５に記載の方法。
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