JPH05308996A - タキサン類の製造中間体として有用な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法 - Google Patents

タキサン類の製造中間体として有用な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法

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JPH05308996A
JPH05308996A JP5005734A JP573493A JPH05308996A JP H05308996 A JPH05308996 A JP H05308996A JP 5005734 A JP5005734 A JP 5005734A JP 573493 A JP573493 A JP 573493A JP H05308996 A JPH05308996 A JP H05308996A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タキサン類の製造中間体として使用しうる、
エナンチオマー(たとえばβ−ラクタム化合物)混合物の
酵素分割法を提供する。 【構成】 式(Ｉa),(Ｉb)においてＲ1がＲ2に対してシ
スの位置、またはＲ1がＲ2に対してトランスの位置にあ
るエナンチオマー(Ｉa)および(Ｉb)からなる混合物(Ｉ)
を、エナンチオマー(Ｉa)または(Ｉb)の一方を非エナン
チオマー体に立体選択的に変換するのを触媒して変換を
遂行しうる酵素または微生物と接触せしめ、この際必要
に応じて、混合物(Ｉ)中のエナンチオマー(Ｉa)および
(Ｉb)の保護および脱保護を行う分割法。 (式中、Ｒ1はヒドロキシル、ハロ等；Ｒ2はアリール、
アルキル等；Ｒ3は水素等。)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タキサン類、特にタキ
ソールおよびタキソール誘導体の製造中間体として有用
な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法に関し、
上記タキサン類は医薬分野で有用とされている。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】タキサン
類は、医薬分野で有用とされているジテルペン化合物で
ある。たとえば、タキソール、すなわち式:
【化１７】 (式中、Ｐhはフエニル、ＡcはアセチルおよびＢzはベン
ゾイルである)のタキサンは、特に卵巣癌の治療に用い
る有効な抗癌剤であることが知られている。
【０００３】天然産生タキサン類(たとえばタキソール)
は、植物物質で発見することができ、該植物物質から単
離されている。しかしながら、かかるタキサン類は植物
物質において比較的少量でしか存在せず、このため、タ
キソールの場合、たとえばタキソールの源を形成する樹
木として生長の遅いイチイが大量に必要となる。従っ
て、タキソールなどの天然産生タキサン類の製造の半合
成を含む合成法、並びにそれらの医薬的に有用な合成類
縁体の製造法の追及が続けられている。
【０００４】これらの化合物の立体化学はそれらの医薬
活性に影響を及ぼしうるので、中間体並びに最終タキサ
ン生成物の効率的な立体特異的製造を可能ならしめる方
法が特に求められる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、タキソールな
どのタキサン類の製造中間体として有用な化合物のエナ
ンチオマー混合物、好ましくはラセミ混合物の分割、お
よびかくしてこれらの化合物の立体特異的製造の効率的
方法を提供する。
【０００６】本発明は特別に、下記式(Ｉa)および(Ｉb)
で示され、該両式(Ｉa),(Ｉb)においてＲ1がＲ2に対し
てシスの位置、またはＲ1がＲ2に対してトランスの位置
にあるエナンチオマー(Ｉa)および(Ｉb)からなる混合物
(Ｉ)の分割法であって、該混合物(Ｉ)を、上記エナンチ
オマー(Ｉa)または(Ｉb)の一方を非エナンチオマー体に
立体選択的に変換するのを触媒して該変換を遂行しうる
酵素または微生物と接触せしめることを特徴とするエナ
ンチオマー混合物の分割法を提供するものである。
【化１８】 (式中、Ｒ1はヒドロキシル、ハロ、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−Ｒ4、ここでＲ4はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまた
はヘテロシクロ;R2はアリール、アルキル、アルケニ
ル、またはアルキニル;およびＲ3は水素、Ｒ4、−Ｃ
(Ｏ)−ＯＲ4、または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4は前記
と同意義である)。
【０００７】また本発明は、式: Ｒ2−Ｔa−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6 (ＩＶa) および Ｒ2−Ｔb−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6 (ＩＶb) (式中、Ｔaは
【化１９】 でＴbは
【化２０】 であるか、またはＴaは
【化２１】 でＴbは
【化２２】 であり、ここで両式(ＩＶa),(ＩＶb)においてＲ1は基Ｗ
に対してエリトロの位置、またはＲ1は基Ｗに対してト
レオの位置にあり、Ｗは−ＮＨＲ3または−Ｎ3;Ｒ1はヒ
ドロキシル、ハロ、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここで
Ｒ4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシク
ロ;Ｒ2はアリール、アルキル、アルケニル、またはアル
キニル;Ｒ3は水素、Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ4、または−Ｃ
(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4は前記と同意義;Ｒ6は水素、また
はＲ4、ここでＲ4は前記と同意義である)で示されるエ
ナンチオマー(ＩＶa)および(ＩＶb)からなる混合物(Ｉ
Ｖ)の分割法であって、該混合物(ＩＶ)を、上記エナン
チオマー(ＩＶa)または(ＩＶb)の一方を非エナンチオマ
ー体に立体選択的に変換するのを触媒して該変換を遂行
しうる酵素または微生物と接触せしめることを特徴とす
るエナンチオマー混合物の分割法を提供するものであ
る。
【０００８】上記立体選択的変換の具体例としては、立
体選択的加水分解、立体選択的エステル化、立体選択的
エステル交換および立体選択的脱ハロゲン化、特に立体
選択的加水分解またはエステル化が挙げられる。
【０００９】本発明の分割法において使用する、エナン
チオマー(Ｉa),(Ｉb)または(ＩＶa),(ＩＶb)上の各種
基、たとえばヒドロキシル基は、必要に応じて保護され
てよく、またかかる基は必要に応じて後に脱保護しても
よい。
【００１０】以下、本発明方法について詳述する。シス−エナンチオマー 以下に示すシス−エナンチオマー対、すなわち、式:
【化２３】 で示される、式(Ｉa)および(Ｉb)においてＲ1がＲ2に対
してシスの位置にあるエナンチオマー(Ｉa)および(Ｉb)
は、本発明の酵素法によって分離しうる。上記シス−エ
ナンチオマー混合物を本発明方法に従って分割すること
が好ましい。
【００１１】トランス−エナンチオマー 以下に示すトランス−エナンチオマー対、すなわち、
式:
【化２４】 で示される、式(Ｉa)および(Ｉb)においてＲ1がＲ2に対
してトランスの位置にあるエナンチオマー(Ｉa)および
(Ｉb)は、本発明の酵素法によって分離しうる。
【００１２】エリトロ−エナンチオマー 以下に示すエリトロ−エナンチオマー対、すなわち、
式:
【化２５】 または
【化２６】 で示される、式(ＩＶa)および(ＩＶb)においてＲ1が基
Ｗに対してエリトロの位置にあるエナンチオマー(ＩＶ
a)および(ＩＶb)は、本発明の酵素法によって分離しう
る。
【００１３】トレオ−エナンチオマー 以下に示すトレオ−エナンチオマー対、すなわち、式：
【化２７】 または
【化２８】 で示される、式（ＩＶa)および(ＩＶb)においてＲ1が基
Ｗに対してトレオの位置にあるエナンチオマー(ＩＶa)
および(ＩＶb)は、本発明の酵素法によって分離しう
る。
【００１４】混合物(Ｉ)の好ましい分割法 β−ラクタム(Ｉa)および(Ｉb)のエナンチオマー混合物
からなる混合物(Ｉ)は、立体選択的加水分解、エステル
化または脱ハロゲン化によって分割するのが好ましい。
特に好ましい混合物(Ｉ)の分割法は、式：
【化２９】 で示されるエナンチオマー（Ｉa(１))および(Ｉb(１))
からなる混合物(Ｉ)を分割して、式:
【化３０】 (式中、Ｒ2はアリール、アルキル、アルケニル、または
アルキニル;およびＲ3は水素、Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ま
たは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロア
ルケニルまたはヘテロシクロである)で示される化合物
(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))からなる混合物(ＩＩ)を
形成する方法であって、(i) Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−
Ｒ4、およびＲ1aまたはＲ1bの一方がＲ1と同じで、他方
がヒドロキシルである場合、上記混合物(Ｉ)を水および
／または有機アルコールの存在下、混合物(Ｉ)の立体選
択的加水分解を触媒して混合物(ＩＩ)を付与しうる酵素
または微生物と接触せしめるか、または(ii) Ｒ1がヒ
ドロキシル、およびＲ1aまたはＲ1bの一方がヒドロキシ
ルで、他方がＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｏである場合、上記混合物
(Ｉ)を式: Ｒ4−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) (式中、Ｒ4はＲ1aまたはＲ1bの場合と同意義、およびＬ
は脱離可能基である)の化合物(ＩＩＩ)の存在下、該混
合物(Ｉ)の立体選択的エステル化を触媒して混合物(Ｉ
Ｉ)を付与しうる酵素または微生物と接触せしめるか、
また(iii) Ｒ1がハロゲン原子、およびＲ1aまたはＲ1b
の一方がハロゲンで、他方がヒドロキシルである場合、
上記混合物(Ｉ)を水酸化物イオン供与体の存在下、該混
合物(Ｉ)の立体選択的脱ハロゲン化を触媒して混合物
(ＩＩ)を付与しうる酵素または微生物と接触せしめる工
程の１つから成る。
【００１５】上述の方法は本発明の他のエナンチオマー
混合物の分割に使用しうるが、上記シス−エナンチオマ
ー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))の分割が好ましい。
【００１６】混合物(ＩＶ)の好ましい分割法 混合物(ＩＶ)は好ましくは、立体選択的加水分解、エス
テル化、脱ハロゲン化またはエステル交換によって分割
される。特に好ましい混合物(ＩＶ)の分割法は、式:
【化３１】 で示されるエナンチオマー(ＩＶa(１))および(ＩＶb
(１))からなる混合物(ＩＶ)を分割して、式：
【化３２】 （式中、Ｒ2はアリール、アルキル、アルケニルまたは
アルキニル;Ｒ3は水素、Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ4、または
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニ
ルまたはヘテロシクロ;およびＲ6は水素またはＲ4、こ
こでＲ4は前記と同意義である)で示される化合物(Ｖa
(１))および(Ｖb(１))からなる混合物(Ｖ)を形成する方
法であって、(i) Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、およびＲ
1aまたはＲ1bの一方がＲ1と同じで、他方がヒドロキシ
ルである場合、上記混合物(ＩＶ)を水および／または有
機アルコールの存在下、混合物(ＩＶ)の立体選択的加水
分解を触媒して混合物(Ｖ)を付与しうる酵素または微生
物と接触せしめるか、または(ii) Ｒ1がヒドロキシ
ル、およびＲ1aまたはＲ1bの一方がヒドロキシルで、他
方がＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−である場合、上記混合物(ＩＶ)
を式: Ｒ4−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) (式中、Ｒ4はＲ1aまたはＲ1bの場合と同意義、およびＬ
は脱離可能基である)の化合物(ＩＩＩ)の存在下、該混
合物(ＩＶ)の立体選択的エステル化を触媒して混合物
(Ｖ)を付与しうる酵素または微生物と接触せしめるか、
または(iii) Ｒ1がハロゲン原子、およびＲ1aまたはＲ
1bの一方がハロゲンで、他方がヒドロキシルである場
合、上記混合物(ＩＶ)を水酸化物イオン供与体の存在
下、該混合物(ＩＶ)の立体選択的脱ハロゲン化を触媒し
て混合物(Ｖ)を付与しうる酵素または微生物を接触せし
める工程の１つから成る。
【００１７】さらに特に好ましい混合物(ＩＶ)の分割法
は、式:
【化３３】 で示されるエナンチオマー(ＩＶa(１))および(ＩＶb
(１))からなる混合物(ＩＶ)を分割して、式:
【化３４】 (式中、Ｒ1はヒドロキシル、ハロ、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−Ｒ4、ここでＲ4はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまた
はヘテロシクロ;Ｒ2はアリール、アルキル、アルケニル
またはアルキニル;およびＲ3は水素、Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)−
ＯＲ4、または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4は前記と同意
義である)で示される化合物(ＶＩa(１))および(ＶＩb
(１))からなる混合物(ＶＩ)を形成する方法であって、
(i) Ｒ6が水素、およびＲ6aまたはＲ6bの一方が水素
で、他方がＲ4である場合、上記混合物(ＩＶ)を式: R4−ＯＨ (ＶＩＩ) (式中、Ｒ4はＲ6aまたはＲ6bの場合と同意義である)の
有機アルコール(ＶＩＩ)の存在下、混合物(ＩＶ)の立体
選択的エステル化を触媒して混合物(ＶＩ)を付与しうる
酵素または微生物と接触せしめるか、または(ii) Ｒ6
がＲ4、およびＲ6aまたはＲ6bの一方がＲ6と同じで、他
方が水素である場合、上記混合物(ＩＶ)を水の存在下、
混合物(ＩＶ)の立体選択的加水分解を触媒して混合物
(ＶＩ)を付与しうる酵素または微生物と接触せしめる
か、または(iii) Ｒ6がＲ4、およびＲ6aまたはＲ6bの
一方がＲ6と同じで、他方がＲ7、ここでＲ7はアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ(但し、Ｒ7は
Ｒ6と同じでない)である場合、上記混合物(ＩＶ)を式: Ｒ7−ＯＨ (ＶＩＩＩ) (式中、Ｒ7は前記と同意義である)の有機アルコール(Ｖ
ＩＩＩ)の存在下、混合物(ＩＶ)の立体選択的エステル
交換を触媒して混合物(ＶＩ)を付与しうる酵素または微
生物と接触せしめる工程の１つから成る。
【００１８】上述の方法は本発明の他のエナンチオマー
混合物の分割に使用しうるが、上記エナンチオマー(Ｉ
Ｖa(１))および(ＩＶb(１))の分割が好ましい。
【００１９】このように製造される化合物対、たとえば
化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))は非エナンチオマ
ーであって、後にこれを分離して、光学活性な、好まし
くは光学上純粋な化合物を生成することができる。光学
的純度は９９％、特に９９．５％より大が好ましい。
【００２０】また本発明は、実質的に他の異性体が存在
しない混合物(Ｉ)または(ＩＶ)の中から、本発明方法で
製造しうるいずれかの化合物を提供するものである。
【００２１】本明細書で用いる各種用語の定義は、以下
の通りである。「立体選択的変換」とは、他方に対して１
つのエナンチオマーの優先反応、すなわち、不斉エナン
チオ選択的反応を指称する。同様に、「立体選択的加水
分解」、「立体選択的エステル化」、「立体選択的脱ハロゲ
ン化」および「立体選択的エステル交換」とはそれぞれ、
他方に対して１つのエナンチオマーの優先加水分解、エ
ステル化、脱ハロゲン化およびエステル交換を指称す
る。
【００２２】エナンチオマー化合物に関して用いられる
「混合物」は、等量(ラセミ体)もしくは非等量のエナンチ
オマーを有する混合物を意味する。
【００２３】「分割」とは、部分的並びに好ましくは完全
な分割を意味する。
【００２４】「非エナンチオマー体」とは、エナンチオマ
ー対の最初の１つの化合物であって、少なくとも１つの
基が変性され、もはや元のエナンチオマー対の他の化合
物の鏡像とならなくなった化合物の構造を意味する。
【００２５】「酵素法」とは、酵素または微生物を用いる
本発明の方法を意味する。
【００２６】本明細書において単独または他の基の一部
として用いる各種語句の定義は、以下の通りである。
「アルキル」、「アルカン」または「alk」とは好ましくは、
ノルマル鎖に１〜１５個、好ましくは１〜６個の炭素を
含有し、必要に応じて置換された直鎖および分枝鎖炭化
水素基を意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、こ
れらの各種分枝鎖異性体等が挙げられる。置換基の具体
例としては、ハロ(特にクロロ)、トリハロメチル、アル
コキシ(たとえばアセタールを形成する２個のアルコキ
シ置換基)、非置換アリール、アルキルアリールまたは
ハロアリールなどのアリール、非置換シクロアルキルま
たはアルキル−シクロアルキルなどのシクロアルキル、
ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシ
ル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アル
キルカルボニルアミノ、アミノ、アリールカルボニルア
ミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよびアルキルチオか
ら選ばれる少なくとも１個が包含される。特に好ましい
置換基はヒドロキシル基である。
【００２７】「アルケニル」とは好ましくは、少なくとも
１つの炭素−炭素二重結合を含有する、上記アルキルの
場合に記載した必要に応じて置換されたような基を意味
する。
【００２８】「アルキニル」とは好ましくは、少なくとも
１つの炭素−炭素三重結合を含有する、上記アルキルの
場合に記載した必要に応じて置換されたような基を意味
する。
【００２９】「シクロアルキル」とは好ましくは、１〜３
個の環を含有し、環炭素数３〜１２、好ましくは３〜８
の必要に応じて置換された飽和環式炭化水素基を意味
し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチ
ルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述のアル
キル基および上記アルキルの置換基から選ばれる少なく
とも１個が包含される。
【００３０】「シクロアルケニル」とは好ましくは、環中
に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、上
記シクロアルキルの場合に記載した必要に応じて置換さ
れたような基を意味する。
【００３１】「アリール」または「ar」とは好ましくは、環
部に６〜１２個の炭素を含有する非置換または置換モノ
環式もしくはジ環式芳香族基を意味し、たとえばフエニ
ル、ビフエニル、ナフチル、置換フエニル、置換ビフエ
ニルまたは置換ナフチルが挙げられる。置換基の具体例
としては、非置換アルキル、ハロアルキルまたはシクロ
アルキル−アルキルなどのアルキル、ハロゲン、非置換
アルコキシまたはハロアルコキシなどのアルコキシ、ヒ
ドロキシ、フエニルまたはハロフエニルなどのアリー
ル、フエノキシなどのアリールオキシ、Ｒ4−カルボニ
ルオキシ(Ｒ4は前記と同意義である)(たとえばアルキル
カルボニルオキシまたはベンゾイルオキシ)、アリル、
シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルキルカルボニルアミノまたはアリールカルボニルア
ミノなどのアミド、アミノ、ニトロ、シアノ、アルケニ
ル、チオール、Ｒ4−カルボニル(Ｒ4は前記と同意義で
ある)、およびメチレンジオキシ(メチレン基は１または
２個の低級アルキル基、１、２または３個のアリールア
ルケニル基、および／または１、２または３個のアルキ
ルチオ基で置換されていてもよい)から選ばれる少なく
とも１個、好ましくは３個以下が包含される。特に好ま
しいアリール基はフエニルおよび置換フエニル、特にヒ
ドロキシル、アルキルおよび／またはアルコキシ基の少
なくとも１個で置換されたフエニルであって、たとえば
p−メトキシフエニル、o−メトキシフエニル、p−ヒド
ロキシフエニル、o−ヒドロキシフエニルおよびm−ヒド
ロキシフエニルが好ましい。
【００３２】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素および沃素を指称し、塩素またはフッ素が好
ましい。
【００３３】「ヘテロシクロ」とは好ましくは、各環に５
または６個の原子および少なくとも１つの環に少なくと
も１個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて置換された
完全飽和または不飽和の、モノ環式またはジ環式芳香族
または非芳香族炭化水素基を意味する。ヘテロシクロ基
は、環中に１または２個の酸素原子、１または２個の硫
黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有するこ
とが好ましい。置換基の具体例としては、ハロゲン基、
１〜３個のＣ1〜6アルコキシ基、１〜３個のヒドロキシ
基、１〜３個のフエニル基、１〜３個のアルカノイルオ
キシ基、１〜３個のベンゾイルオキシ基、１〜３個のハ
ロフエニル基、１〜３個のアルキル基、１〜３個のアラ
ルキル基、１〜３個のアルキルアミノ基、１〜３個のア
ルカノイルアミノ基、１〜３個のアリールカルボニルア
ミノ基、１〜３個のアミノ基、１〜３個のニトロ基、１
〜３個のシアノ基、および１〜３個のチオール基が包含
される。ヘテロシクロ基の具体例は、２−および３−チ
エニル、２−および３−フリル、２−および３−ピロリ
ル、２−,３−および４−ビリジル、２−,４−および５
−イミダゾリル、２−および３−ピロリジニル、２−,
３−および４−ピペリジニル、２−,３−および４−ア
ゼピニル、４−,５−,６−および７−インドリル、４
−,５−,６−および７−イソインドリル、５−,６−,７
−および８−キノリニル、５−,６−,７−および８−イ
ソキノリニル、４−,５−,６−および７−ベンゾチアゾ
リル、４−,５−,６−および７−ベンゾキサゾリル、４
−,５−,６−および７−ベンズイミダゾリル、４−,５
−,６−および７−ベンゾキサジアゾリル、および４−,
５−,６−および７−ベンゾフラザニルである。
【００３４】「ヒドロキシル保護基」とは、遊離のヒドロ
キシル基を保護することができ、かつ保護のための反応
を行った後、分子の残基を妨害せずに脱離しうる基を意
味する。ヒドロキシル基の種々の保護基およびその合成
は、Ｔ．Ｗ．グリーンの“有機合成の保護基"は、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ,１９８１年、またはフ
ィザー・アンド・フィザーに記載されている。ヒドロキ
シル保護基の具体例としては、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β−トリメチ
ルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、２,
２,２−トリクロロエトキシカルボニル、t−ブチル(ジ
フエニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメ
トキシカルボニルおよび２,２,２−トリクロロエトキシ
メチルが包含される。
【００３５】出発物質のβ−ラクタム化合物(Ｉa)およ
び(Ｉb)からなる混合物(Ｉ)は、当業者にとって公知
の、たとえばヨーロッパ特許出願Ｎo．４００９７１に
記載の方法に従って製造することができる。たとえば、
シス−β−ラクタム化合物(Ｉa)および(Ｉb)のラセミ混
合物は、式: Ｒ2−ＣＨＯ のアルデヒド(たとえばベンズアルデヒド)と式: H2Ｎ−Ｒ3 のアミン誘導体(たとえばp−メトキシアニリン)の反応
による式: Ｒ2−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ3 のイミンの形成によって、製造することができる。
【００３６】次いで、このように製造したイミンを式: Ｒ1−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｃl のアシルクロリド(たとえばα−アセトキシアセチルク
ロリド)と反応させて、シス−β−ラクタム化合物(Ｉa)
および(Ｉb)のラセミ混合物を得ることができる。この
反応は、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミン
などの塩基の存在下、たとえば−２０℃の温度で、次い
で２５℃に加温して行うことができる。
【００３７】万一異なるラクタム出発物質が望まれるよ
うな場合、上記操作の後に、形成したラクタムの変性を
順次行ってもよい。たとえば、上述の如く製造したシス
−１−p−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４−フ
エニルアゼチジン−２−オンラセミ体をアセトニトリル
中、−１０〜−５℃などの温度にて、セリックアンモニ
ウムニトレートの水溶液で処理して、シス−３−アセト
キシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンラセミ体を得
ることができる。後者の化合物はさらに、たとえば水酸
化カリウム水溶液で加水分解することにより、シス−３
−ヒドロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンを得
ることができる。
【００３８】出発物質の化合物(ＩＶa)および(ＩＶb)の
ラセミ体からなる混合物(ＩＶ)は、当業者にとって公知
の方法に従って製造することができる。
【００３９】ラセミ体以外の出発混合物は、たとえば、
等量以外の割合で、ラセミ混合物(Ｉ)に化合物(Ｉa)ま
たは(Ｉb)の１つを加えるか、またはラセミ混合物(Ｉ
Ｖ)に化合物(ＩＶa)または(ＩＶb)の１つを加えること
によって、得ることができる。
【００４０】出発混合物(Ｉ)または(ＩＶ)は、たとえば
化合物(Ｉa)および(Ｉb)または(ＩＶa)および(ＩＶb)の
ジアステレオマーを含有してもよいが、本発明の酵素分
割法を行う前に、かかる化合物を分離することが好まし
い。
【００４１】式(Ｉ)のシス化合物は、タキソールなどの
タキサン類の製造中間体として用いる化合物において好
ましい立体異性配置を有する。３Ｒ,４Ｓ配置におい
て、Ｒ1がアセチルオキシ、Ｒ2がフエニルおよびＲ3が
水素である化合物(Ｉa)のそれに対応する、同じ完全配
置を有する化合物混合物(Ｉ)および(ＩＩ)が、特に好ま
しい。
【００４２】式(ＩＶ)のエリトロ化合物は、タキソール
などのタキサン類の製造中間体として用いる化合物にお
いて好ましい立体異性配置を有する。２Ｒ,３Ｓにおい
てＲ1が水素、Ｒ2がフエニル、Ｗが−ＮＨＲ3およびＲ3
が水素、およびＲ6が水素である化合物(ＩＶa(１))のそ
れに対応する、同じ完全配置を有する化合物混合物(Ｉ
Ｖ)、(Ｖ)および(ＶＩ)が好ましい。混合物(ＩＶ)にお
いて、Ｔa＝
【化３５】 およびＴb＝
【化３６】 が好ましい。式(Ｉ)のβ−ラクタムの分割が好ましい。
【００４３】本発明の化合物において、Ｒ1は好ましく
は、非置換アルカノイルオキシ(たとえばアセチルオキ
シ)またはクロロアルカノイルオキシ(たとえばクロロア
セチルオキシ)などのアルカノイルオキシ、またはヒド
ロキシ;Ｒ2は好ましくは、フエニルまたは置換フエニ
ル;およびＲ3は好ましくは、水素、フエニル、メトキシ
フエニルまたはヒドロキシフエニルなどの置換フエニ
ル、フエニルカルボニル、置換フエニルカルボニル、ア
ルキルカルボニル、アルケニルカルボニルまたはt−ブ
トキシカルボニルなどのアルコキシカルボニルである。
Ｒ6は水素またはＲ4であってよく、後者はエステル基を
形成する。Ｒ6は好ましくは、水素またはメチルなどの
Ｃ1〜6アルキルである。
【００４４】本発明方法で用いる酵素または微生物とし
ては、上述の立体選択的変換を触媒する能力をもつもの
であれば、いずれの酵素または微生物であってもよい。
種々の酵素、たとえばエステラーゼ、リパーゼおよびプ
ロテアーゼは、出所または純度に拘わらず、本発明の使
用に好適である。かかる酵素はたとえば、動物もしくは
植物酵素またはその混合物、微生物の細胞、圧潰細胞、
細胞の抽出物、または合成出所の形状であってよい。
【００４５】本発明方法は、微生物の使用に関して、上
述の立体選択的変換を触媒する能力をもつ任意の微生物
細胞物質を用いて行うことができる。細胞は、完全な状
態の湿潤細胞または凍結乾燥、噴霧乾燥もしくは加熱乾
燥細胞などの乾燥細胞の形状で使用しうる。また細胞
は、破裂細胞または細胞抽出物などの処理細胞物質の形
状で使用することもできる。細胞または細胞物質は、自
由状態でまたは支持体にたとえば物理的吸着または閉じ
込めなどで固定して使用してもよい。
【００４６】触媒酵素の源として好適な微生物属の具体
例としては、ムコール(Ｍucor)、エシェリヒア(Ｅsheri
chia)、スタフィロコッカス(Ｓtaphylococcus)、アグロ
バクテリウム(Ａgrobacterium)、アシネトバクター(Ａc
inetobacter)、リゾプス(Ｒhizopus)、アスペルギルス
(Ａspergillus)、ノカルジア(Ｎocardia)、ストレプト
ミセス(Ｓtreptomyces)、トリコデルマ(Ｔrichoderm
a)、カンジダ(Ｃandida)、ロドトルラ(Ｒhodotorula)、
トルロプシス(Ｔorulopsis)、プロテウス(Ｐroteus)、
バシラス(Ｂacillus)、アルカリゲネス(Ａlcaligene
s)、シュードモナス(Ｐseudomonas)、ロドコッカス(Ｒh
odococcus)、ブレビバクテリウム(Ｂrevibacterium)、
ゲオトリクム(Ｇeotrichum)、エンテロバクター(Ｅnter
obacter)、クロモバクテリウム(Ｃhromobacterium)、ア
ースロバクター(Ａrthrobacter)、ミクロバクテリウム
(Ｍicrobacterium)、マイコバクテリウム(Ｍycobacteri
um)、サッカロミセス(Ｓaccharomyces)、ペニシリウム
(Ｐenicillium)、メタノバクテリウム(Ｍethanobacteri
um)、ボトリチス(Ｂotrytis)、シャトミウム(Ｃhaetomi
um)、オフィオボラス(Ｏphiobolus)、クラドスポリウム
(Ｃladosporium)等が包含される。また遺伝子設計宿主
細胞の使用も意図される。
【００４７】本発明での使用に好適な特別の微生物とし
ては、クロモバクテリウム・ビスコサム(viscosum)、シ
ュードモナス・アウリグノサ(aeuriginosa)(たとえばＡ
ＴＣＣ２５６１９)、シュードモナス・フルオレセンズ
(fluorescens)、シュードモナス・プチダ(putida)(たと
えばＡＴＣＣ３１３０３)、シュードモナス・オバリス
(ovalis)、エシェリヒア・コリ(coli)、スタフィロコッ
カス・アウレウス(aureus)、アルカリゲネス・フェカリ
ス(faecalis)、ストレプトミセス・グリセウス(griseu
s)、シュードモナス・セパシア(cepacia)、カンジダ・
ルゴサ(rugosa)(たとえばＡＴＣＣ１４８３０)、ゲオト
リクム・カンジデュム(candidum)(たとえばＡＴＣＣ３
２３４５)、ストレプトミセス・クラブリゲラス(clavul
igerus)、ノカルジア・エルスロポリス(erthropolis)、
ノカルジア・アステライデス(asteraides)、マイコバク
テリウム・フレイ(phlei)、アグロバクテリウム・ラジ
オバクター(radiobacter)、アスペルギルス・ニガー(ni
ger)、リゾプス・オリザ(oryzae)等が包含される。本発
明方法を実施する場合、微生物の１種または２種以上が
使用しうる。
【００４８】本明細書で用いる語句「ＡＴＣＣ」とは、２
０８５２メリーランド州、ロックビル、パークロン・ド
ライブ１２３０１のザ・アメリカンタイプ・カルチュア
・コレクション(the Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃ
ollection)(微生物の寄託所)の寄託番号を指称する。
【００４９】本発明の分割法は、使用する微生物の生長
の後に、または生長と同時に行うことができ、すなわ
ち、後者の場合、その場で醗酵と分割を行う。微生物の
生長は、たとえば炭素および窒素源などの栄養素および
微量元素を含有する適当な培地の使用により、当業者に
よって達成される。
【００５０】本発明での使用に好適な商業上入手しうる
酵素の具体例としては、アマノ(Ａmano)ＰＳ−３０(シ
ュードモナス・セパシア)、アマノＧＣ−２０(ゲネトリ
クム・カンジデュム)、アマノＡＰＦ(アスペルギルス・
ニガー)、アマノＡＫ(シュードモナス種)、シュードモ
ナス・フルオレセンズ・リパーゼ(ビオキャタリスト・
リミテッド)、アマノ・リパーゼＰ−３０(シュードモナ
ス種)、アマノＰ(シュードモナス・フルオレセンズ)、
アマノＡＹ−３０(カンジダ・シリンドラセア(cylindra
cea))、アマノＮ(リゾプス・ニベウス(niveus))、アマ
ノＲ(ペニシリウム種)、アマノＦＡＰ(リゾプス・オリ
ザ)、アマノＡＰ−１２(アスペルギルス・ニガー)、ア
マノＭＡＰ(ムコール・メイヘイ(meihei))、アマノＧＣ
−４(ゲオトリクム・カンジデュム)、シグマ(Ｓigma)Ｌ
−０３８２およびＬ−３１２６(ブタ膵臓)、シグマＬ−
３００１(小麦芽)、シグマＬ−１７５４(カンジダ・シ
リンドラセア)、シグマＬ−０７６３(クロモバクテリウ
ム・ビスコサム)およびアマノＫ−３０(アスペルギルス
・ニガー)などのリパーゼが包含される。加えて、動物
組織から誘導される酵素の具体例としては、ブタ膵臓か
らのエステラーゼ、膵臓からのα−キモトリプシンおよ
びパンクレアチン、たとえばブタ膵臓リパーゼ(シグマ)
が包含される。本発明方法を実施する場合、２種以上、
または１種の酵素を使用しうる。
【００５１】本発明の好ましい具体例について、以下に
示す反応工程でより具体的に説明する。なお、簡明にす
るため、これらの反応工程は特定のシス−エナンチオマ
ー混合物の分割を例示するが、これらの具体例が他のエ
ナンチオマー混合物の分割にも同様に適用しうることが
理解される。
【００５２】反応工程Ｉ(エステル化による分割)
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００５３】反応工程ＩＩ(エステル交換による分割)
【化４０】
【００５４】上記反応工程Ｉで示されるように、混合物
(Ｉ)および(ＩＶ)を選択的にエステル化することがで
き、また反応工程ＩＩで示されるように、混合物(ＩＶ)
を選択的にエステル交換することができる。
【００５５】(Ａ) アシル化 式: Ｒ4−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) のアシル化剤(ＩＩＩ)の使用により、混合物(Ｉ)を選択
的にエステル化して混合物(ＩＩ)を形成し、また混合物
(ＩＶ)を選択的にエステル化して混合物(Ｖ)を形成しう
る。式(ＩＩＩ)において、Ｒ4はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロア
ルケニルまたはヘテロシクロ基であってよい。式(ＩＩ
Ｉ)における好ましいＲ4基は、Ｃ1〜6アルキル基などの
アルキル基、特にメチルである。Ｌは置換によってエス
テル基を形成しうる脱離可能基である。Ｌ基の具体例と
しては、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシまた
はアルケニルオキシ基が包含される。好ましいＬ基はア
ルケニルオキシ基で、最も好ましくは、ＣＨ2＝ＣＨ−
Ｏ−やＣＨ2＝Ｃ(ＣＨ3)−Ｏ−などのＣ1〜6アルケニル
オキシ基である。式(ＩＩＩ)のアシル化剤として、エス
テル化を起こすものであればいずれも使用でき、特に酢
酸イソプロペニルおよび酢酸ビニルが好ましい。
【００５６】(Ｂ) アルコールによるエステル化 式: Ｒ4−ＯＨ (ＶＩＩ) の有機アルコール(ＶＩＩ)の使用により、混合物(ＩＶ)
を選択的にエステル化して混合物(ＶＩ)を形成しうる。
式(ＶＩＩ)において、Ｒ4はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニ
ルまたはヘテロシクロ基であってよい。Ｒ4としてアル
キル基、特にＣ1〜6アルキル基が好ましい。
【００５７】(Ｃ) アルコールによるエステル交換 式: Ｒ7−ＯＨ (ＶＩＩＩ) のアルコール(ＶＩＩＩ)の使用により、混合物(ＩＶ)を
選択的にエステル交換して混合物(ＶＩ)を形成しうる。
式(ＶＩＩＩ)において、Ｒ7はアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケ
ニルまたはヘテロシクロ基であってよく、但し、Ｒ7は
Ｒ6と同じでない。Ｒ7−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を持つ化合物と
Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を持つ化合物のその後の分離を容
易にするため、Ｒ7基はＲ6基とできるだけ異なることが
好ましい。すなわち、Ｒ7基がＲ6基に対して分子量が異
なるか、さもなければ、エステル交換されたエステルに
独特の物理的または化学的性質を付与する式(ＩＩＩ)の
アルコールを用いることが好ましい。
【００５８】上述のエステル化(アシル化)操作(Ａ)、並
びにエステル化およびエステル交換操作(Ｂ)および(Ｃ)
は、有機溶媒中で行うのが好ましい。これらの操作での
使用に好適な溶媒の具体例としては、１,１,２−トリク
ロロ−１,２,２−トリフルオロエタン、トルエン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、イソオク
タン、オクタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等が包含される。反応混合物に少量の水を加え
ることが好ましい。水が存在するとき、反応混合物中の
水の濃度は溶媒の重量に対して約０．０１〜１％である
ことが好ましく、あるいは水は有機溶媒が飽和となる濃
度より少ないかもしくは匹敵する濃度で存在する。水は
溶媒の重量に対して約０．０５〜０．５％の量で存在す
ることが最も好ましい。反応溶液は、溶媒１ml当り、約
５〜２５０mgのエナンチオマー出発化合物を含有するこ
とが好ましい。
【００５９】これらの操作を行うため、反応媒体に化合
物(ＩＩＩ)、(ＶＩＩ)または(ＶＩＩＩ)を加える。化合
物(ＩＩＩ)と化合物混合物(Ｉ)または(ＩＶ)の好ましい
モル比は、約１:１〜４:１で、化合物(ＶＩＩ)と化合物
混合物(ＩＶ)の好ましいモル比は約１:１〜４:１で、お
よび化合物(ＶＩＩＩ)と化合物混合物(ＩＶ)の好ましい
モル比は約１:１〜４:１である。
【００６０】これらの操作で用いる酵素または微生物は
好ましくは、リパーゼもしくはエステラーゼまたはかか
る酵素を生成しうる微生物である。これらの操作で特に
好ましい酵素または微生物は、シュードモナス種からの
リパーゼＰ−３０、リゾプス・ニベウスからのリパーゼ
Ｎ、アスペルギルス・ニガーからのリパーゼＡＰＦ、ゲ
オトリクム・カンジデュムからのリパーゼＧＣ−２０、
シュードモナス種からのリパーゼＡＫ、カンジダ種から
のリパーゼＡＹ−３０、およびシュードモナス・フルオ
レセンズ・リパーゼである。
【００６１】酵素はたとえば、自由状態または固定形状
で使用しうる。本発明の好ましい具体例は、適当な担
体、たとえば珪藻土[多孔質のセライト・ハイフロ・ス
ーパーセル(Ｃelite Ｈyflo Ｓupercel)]、微孔質ポ
リプロピレン[エンカ・アキュレル(Ｅnka Ａccurel、
登録商標)のポリプロピレン粉末]、またはローム・アン
ド・ハース・カンパニイーからのアンバーライト(Ａmbe
rlite、登録商標)ＸＡＤ−２(ポリスチレン)もしくはＸ
ＡＤ−７(ポリアクリレート)などの非イオン性ポリマー
吸着剤に、酵素を吸着させる場合である。酵素を固定し
て使用するとき、担体は酵素の粒度をコントロールし、
かつ有機溶媒中での使用時の酵素粒子の凝集を防止しう
る。酵素固定はたとえば、セライト・ハイフロ・スーパ
ーセルの存在下、酵素の水溶液を冷アセトンで沈澱せし
めた後、真空乾燥することにより、または非イオン性ポ
リマー吸着剤の場合、酵素溶液を振とう機にて吸着剤と
共に培養し、過剰の溶液を除去し、次いで酵素−吸着剤
レジンを真空乾燥することにより遂行することができ
る。反応溶液に酵素を加えて、溶媒１ml当り約５〜２０
０mgの酵素となる範囲の濃度を得ることが好ましい。で
きるだけ最小量の酵素を使用することが望ましいが、必
要とされる酵素量は、使用酵素の固有活性に基づき変化
される。
【００６２】またこれらの操作は、立体選択的変換を触
媒する能力を持つ酵素を含有する微生物細胞を用いても
行うことができる。分割を行うのに微生物を用いると
き、これらの操作は便宜上、所定の反応媒体に細胞およ
び出発物質のエナンチオマー混合物を加えることによっ
て行う。細胞は、完全状態細胞、凍結乾燥、噴霧乾燥も
しくは加熱乾燥などの乾燥細胞、固定細胞、またはアセ
トンあるいはトルエンなどの有機溶剤で処理した細胞の
形状で使用しうる。また細胞は、破裂細胞または細胞抽
出物などの処理細胞物質の形状でも使用しうる。さら
に、上述したセライトまたはアキュレルポリプロピレン
に固定した細胞抽出物も使用しうる。
【００６３】反応媒体の培養は好ましくは約４〜６０℃
の温度で行い、最も好ましくは約３０〜５０℃で行う。
反応時間は、酵素の使用量および固有活性に基づき適当
に変えることができる。９８％以上の光学純度を得る３
０℃での反応時間はたとえば少なくとも約２４時間であ
り、またより高度な変換および高い光学純度(たとえば
９９．５％を越える光学純度)を得るのに約７２時間以
下の範囲で変化させることができる。反応時間は、反応
温度の増大および／または反応溶液に加える酵素量の増
大によって減少することができる。
【００６４】反応工程ＩＩＩ(加水分解による分割)
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【００６５】上記反応工程ＩＩＩから明らかなように、
水および／または有機アルコールの使用により、混合物
(Ｉ)および(ＩＶ)を選択的に加水分解して、それぞれ混
合物(ＩＩ)および(Ｖ)を形成することができ、また水の
使用により、混合物(ＩＶ)を選択的に加水分解して混合
物(ＶＩ)を形成することができる。Ｒ1の一部を形成す
るＲ4基と、出発エナンチオマー化合物のＲ6は好ましく
はアルキルで、最も好ましくはＣ1〜6アルキル(たとえ
ばメチル)である。
【００６６】有機アルコールとして式: Ｒ8−ＯＨ (ＩＸ) の化合物(ＩＸ)を使用でき、ここでＲ8はアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シ
クロアルケニルまたはヘテロシクロ基であり、またＲ8
はアルキル(たとえばメチル)が好ましい。有機アルコー
ル(ＩＸ)の使用によって、副生物のエステル:Ｒ4−Ｃ
(Ｏ)−ＯＲ8が形成しうる。加水分解剤として水の使用
によって、副生物の酸:Ｒ4−Ｃ(Ｏ)−ＯＨが形成しう
る。これらの酸性副生物が発生するときに安定したpＨ
を維持するため、水酸化アルカリ金属などの塩基を加え
てもよい。有機アルコール(ＩＸ)を用いるとき、化合物
(ＩＸ)と化合物混合物(Ｉ)または(ＩＶ)のモル比が約
１:１〜４:１となるような量で加えることが好ましい。
【００６７】これらの方法において、立体選択的加水分
解を触媒しうる水溶性酵素の使用が好ましい。かかる方
法での使用に特に好適な酵素は、リパーゼおよびエステ
ラーゼ、並びにパンクレアチンおよびα−キモトリプシ
ンである。自由形状のまたは支持体に固定した、粗製ま
たは精製した酵素のいずれも使用することができる。こ
れらの方法で特に好ましいのは、シュードモナス種(シ
ュードモナス・セパシア)からのリパーゼＰＳ−３０(ア
マノ・インターナショナル)(好ましくは自由または上記
ＸＡＤ−７、ＸＡＤ−２またはアキュレルレジンなどの
レジンに固定)、シュードモナス種からのリパーゼＰ−
３０(アマノ)、リパーゼＧＣ−２０ゲオトリクム・カン
ジデュム(アマノ・インターナショナル)、リパーゼＮリ
ゾプス・ニベウス(アマノ・インターナショナル)、リパ
ーゼＡＰＦアスペルギルス・ニガー(アマノ・インター
ナショナル)、リパーゼＡＹ−３０カンジダ種(アマ
ノ)、リパーゼＡＫシュードモナス種(アマノ・インター
ナショナル)、シュードモナス・フルオレセンズ・リパ
ーゼ(ビオキャタリスト・リミテッド)およびブタ膵臓リ
パーゼ(シグマ・ケム)である。
【００６８】上記加水分解は、水性もしくは緩衝水性媒
体または水不混和性の有機相と水性相からなる二相溶媒
系で行うのが好ましい。二相溶媒系の使用は、基質物質
が水に不溶の場合に該方法の効率を高めうる。
【００６９】二相溶媒系の有機相用の溶媒としては、水
不混和性であればいずれの有機溶媒であってよく、たと
えばトルエン(これが好ましい)、シクロヘキサン、キシ
レン、トリクロロトリフルオロエタン等が挙げられる。
水性相としては水が便利であり、好ましくは脱イオン
水、または適当な水性緩衝溶液、特にリン酸塩緩衝溶液
である。二相溶媒系は好ましくは、約１０〜９０容量％
の有機相と約９０〜１０容量％の水性相からなり、最も
好ましくは、約２０容量％の有機相と約８０容量％の水
性相を含有する。
【００７０】特に好ましい反応系は、上述の二相溶媒
系、該二相溶媒１ml当り約０．１〜１００mgの出発物質
(エナンチオマー混合物)、および加水分解される出発物
質１ml当り約０．１〜１００mgの酵素少なくとも１種か
らなる。
【００７１】かかる方法の具体例は、使用すべき酵素の
水溶液の調製から始まる。たとえば、選定した酵素を適
量の水性溶媒、たとえばリン酸塩緩衝液等に加えること
ができる。この混合物を、好ましくは水性水酸化アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属
塩を用いて、pＨ約７．０に調整し、かつ同pＨに維持す
る。二相溶媒系の酵素含有水性部を得るため、低温(た
とえば４℃)での遠心分離の採用が好ましい。その後
に、有機溶媒および水性溶媒中のエナンチオマー出発物
質のエマルジョンが形成し、これを冷却する。このエマ
ルジョンに、好ましくは撹拌および冷却を続けながら、
酵素含有水性溶媒を加えることにより、エナンチオ選択
的加水分解を達成しうる。
【００７２】反応時間は酵素ごとに変えることができる
が、代表的反応時間は反応温度および酵素濃度に応じて
約２４〜７２時間である。約４〜６０℃の温度の使用が
好ましい。
【００７３】反応工程ＩＶ(脱ハロゲン化による分割)
【化４４】
【化４５】
【００７４】上記反応工程ＩＶから明らかなように、混
合物(Ｉ)および(ＩＶ)を選択的に脱ハロゲン化して、そ
れぞれ混合物(ＩＩ)および(Ｖ)を形成することができ、
ここでＸはハロゲン原子を示す。
【００７５】これらの反応を起こしうるいずれの化合物
も、水酸化物イオン供与体として使用しうる。かかる化
合物の具体例は、水、水酸化アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属(たとえば水酸化ナトリウムおよびカリウ
ム)、および水酸化第４級アンモニウムなどの水酸化ア
ンモニウム[たとえば式: (Ｒ9)4ＮＯＨ (式中、Ｒ9は水素またはアルキルである)の水酸化第４
級アンモニウム]から選ばれ、特に水酸化カリウムおよ
び水が好ましい。水酸化物イオン供与体の添加量は、水
酸化物イオン供与体と出発物質エナンチオマー混合物
(Ｉ)または(ＩＶ)のモル比が約１:１〜４:１となるよう
に選定することが好ましい。
【００７６】水および有機溶媒(たとえばトルエンまた
はヘキサン)を含有する反応媒体の使用が好ましい。エ
ナンチオマー出発物質は、溶媒１ml当り約１〜１００mg
の量で用いるのが好ましい。
【００７７】脱ハロゲン化反応で用いる酵素または微生
物は好ましくは、シュードモナス属、トリコデルマ属、
アシネトバクター属、アルカリゲネス属、ノカルジア
属、マイコバクテリウム属、ロドコッカス属、メタノバ
クテリウム属、プロテウス属またはこれらの属から誘導
される酵素から選ばれ、脱ハロゲン化される出発物質１
mg当り約０．１〜１０mgの酵素の量で使用することが好
ましい。約４〜５０℃の温度の使用が好ましい。
【００７８】分離 立体選択的変換の生成物は、公知の方法、たとえば抽
出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等に従っ
て単離および精製しうる。
【００７９】本発明方法によって形成する生成混合物を
分離する好ましい方法は、生成混合物の望ましくない化
合物と望ましい化合物を、これらの化合物が異なる溶解
性を有する２つ以上の不混和性液体間に分配する方法で
ある。水と不混和性有機液体の使用が好ましい。
【００８０】実用性 タキサン類は、式:
【化４６】 のタキサン炭素骨格を有するジテルペン化合物である。
なお、この骨格は、その環系にエチレン性不飽和結合を
含有していてもよい。特に興味のあるタキサン類は、上
記炭素骨格において１１,１２−位がエチレン性結合で
結合し、かつ１３−位が側鎖を持つ骨格を有するもので
あって、該タキサン類の具体例はタキソールである。薬
理学的に活性なタキサン類、たとえばタキソールは、卵
巣癌、黒色腫、乳癌、結腸癌または肺癌などの癌、およ
び白血病に苦しむ患者を治療する抗腫瘍剤として使用し
うる。
【００８１】本発明方法で得られる分割した化合物は、
上記タキサン骨格に側鎖を形成するときの中間体として
特に有用である。かかる側鎖の付加はおのずと、タキサ
ン生成物に対し増大したもしくはより望ましい薬理学的
活性を付与するか、あるいは出発化合物よりも増大した
もしくは望ましい薬理学的活性を有するタキサンに容易
に変換するタキサン化合物を形成することができる。
【００８２】本発明方法に従って分割した化合物は、側
鎖形成での使用に先立ち変性してもよい。たとえば、Ｗ
基としてアジド基:Ｎ3を含有する分割化合物を還元剤で
処理して、置換しうるアミン基を形成してもよい。
【００８３】側鎖形成の具体的方法、並びにかかる方法
を用いて形成されるタキサン生成物については、たとえ
ばＵ．Ｓ．特許Ｎo．４９２４０１１、Ｕ．Ｓ．特許Ｎ
o．４９２４０１２およびヨーロッパ特許出願Ｎo．４０
０９７１に記載されている。
【００８４】本発明方法において適当にもしくは所望に
より、各種反応体または生成物の塩または溶媒和物を使
用もしくは製造してもよい。
【００８５】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明方法をより具体
的に説明する。これらの実施例は単に例示であって、本
発明の技術的範囲を制限するものでは決してない。
【００８６】実施例１ (±)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的加水分解:−基質 :標記ラセミ化合物、すなわち、式:
【化４７】 の化合物(Ｉa(１))および(Ｉb(１))生成物 :式：
【化４８】 の（＋)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−
アゼチジノンおよび式:
【化４９】 の(−)−シス−３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−ア
ゼチジノン
【００８７】１lの２５ミリＭリン酸カリウム緩衝液(p
Ｈ７．０)において、８gの基質、８０gのシュードモナ
ス種からのリパーゼＰＳ−３０(アマノ・インターナシ
ョナル・カンパニイー)を含有する反応混合物を調製す
る。１５０回転／分(ＲＰＭ)の撹拌下、３０℃にて反応
を行う。反応中、pＨスタット(Ｓtat)を用い５Ｎ−Ｎa
ＯＨで、反応混合物のpＨを７．０に維持する。高圧液
体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で加水分解反応を監視
する。定期的に、サンプル(１ml)を取り、４mlの酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を分離し、蒸発乾固し、
基質および生成物濃度並びに生成物の光学純度をＨＰＬ
Ｃで分析する。得られる結果を下記表１に示す。
【００８８】
【表１】 転化率 収 率 生成物ＩＩa 反応時間 (％、生成 (％、生成 の光学純度 (時間) 物ＩＩb) 物ＩＩb) (％) ２４ １３．５ ８６．５ − ４８ ２８．０ ７２．０ − ７２ ４０．０ ６０．０ − ９６ ５１．０ ４９．０ ＞９９．６
【００８９】上記製造したような、Ｒ2がフエニル、Ｒ3
が水素、Ｒ1aがアセチルオキシおよびＲ1bがヒドロキシ
ルである混合物(ＩＩ)は、化合物(ＩＩb)が化合物(ＩＩ
a)より水溶解度が大きいので、分配によって分離しう
る。水性混合物からこれらの化合物の分離に特に好まし
い操作は、(１)酢酸エチルによる抽出;次いで(２)有機
層の分離および該層へのヘプタンの添加を行って酢酸エ
チル／ヘプタン(１:１、容量比)混合物を形成した後、
２回の水洗[それぞれＨ2Ｏ:(酢酸エチル／ヘプタン)＝
１:１(容量比)]である。上記(２)から得られる有機層は
好ましくは、化合物(ＩＩa)を含有し、化合物(ＩＩb)は
少しもない。さらに、なお少量の化合物(ＩＩa)を含有
する水性層からこれらの化合物の分離は、別途酢酸エチ
ル／ヘプタン抽出を行った後、水洗(たとえば５〜１０
％Ｗ／Ｗ ＮaＣl水溶液または水単独を使用)によって
達成することができる。
【００９０】実施例２ (±)−１−(４−メトキシフエニル)−シス−３−アセト
キシ−４−フエニル−２−アゼチジノンの立体選択的加
水分解:−基質 :標記ラセミ化合物、すなわち、式：
【化５０】 の化合物（Ｉa(１))および(Ｉb(１))生成物 :式:
【化５１】 の化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))
【００９１】１lの２５ミリＭリン酸カリウム緩衝液(p
Ｈ７．０)において、５gの基質、５０gのシュードモナ
ス種からのリパーゼＰＳ−３０(アマノ・インターナシ
ョナル・カンパニイー)を含有する反応混合物を調製す
る。１５０ＲＰＭ撹拌下、３０℃にて反応を行う。反応
中、pＨスタットを用い５Ｎ−ＮaＯＨで、反応混合物の
pＨを７．０に維持する。高圧液体クロマトグラフィー
(ＨＰＬＣ)で加水分解反応を監視する。定期的に、サン
プル(１ml)を取り、４mlの酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を分離し、蒸発乾固し、基質および生成物濃度
並びに生成物の光学純度をＨＰＬＣで分析する。得られ
る結果を下記表２に示す。
【００９２】
【表２】 転化率 収 率 生成物ＩＩa 反応時間 (％、生成 (％、生成 の光学純度 (時間) 物ＩＩb) 物ＩＩa) (％) ２４ １２ ８８ − ４８ ３６ ６４ − ７２ ４３ ５７ − ９６ ５２ ４８ ＞９９．７
【００９３】実施例３ (±)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的加水分解(固定した酵素を使用):
− 使用した基質、および得られる生成物は、実施例１と同
じ。
【００９４】酵素の固定 固定操作に３種の担体(支持体)、すなわち、ＸＡＤ−７
(アンバーライトＸＡＤ−７、非イオン性ポリマー吸着
剤、２０〜６０メッシュのポリアクリレートレジン)、
ＸＡＤ−２(アンバーライトＸＡＤ、非イオン性ポリマ
ー吸着剤、２０〜６０メッシュのポリスチレンレジン)
およびアキュレルＰＰ(ポリプロピレンレジン、２００
〜４００ミクロン)を用いた。
【００９５】粗アマノＰＳ−３０リパーゼ(１０g)を２
５mlの蒸留水に溶解し、１００００ＲＰＭで１０分間遠
心分離して、透明上澄み液を得る。２５mlバイアル中の
担体(１．３g)をメタノールで５回洗い、フラスコ内の
酵素溶液に加え、回転振とう機にて室温で徐々に撹拌す
る。担体への酵素の吸着を、リパーゼ検定(基質として
シグマのオリーブ油エマルジョン)および濾液に残った
プロテインで定期的に調べる。ＸＡＤ−７、ＸＡＤ−２
およびアキュレルレジンを用いた場合に得られる吸着効
率はそれぞれ、約６８％、７１％および９８％であっ
た。固定の完了後(２０〜２４時間)、担体−酵素スラリ
ーをミリポアフィルターで濾過し、担体を約３００mlの
蒸留水で洗う。その後、固定リパーゼを含有する担体を
真空オーブン中、室温にて乾燥する。
【００９６】固定酵素の使用 固定酵素を、実施例１に記載の酵素加水分解反応に対し
て評価する。すなわち、２０ml容量容器(１８mlの２５
ミリＭリン酸カリウム緩衝液(pＨ７．０)および２mlの
トルエン)において、２００mgの実施例１記載の基質、
および２００mgの上記調製した固定リパーゼＰＳ−３０
を含有する反応混合物を調製する。実施例１の記載と同
様に反応を行う。得られる結果を下記表３に示す。
【００９７】
【表３】 立体選択的加水分解反応に対する固定酵素の評価: 転化率 収 率 生成物の 固 定 反応時間 (％、生成 (％、生成 ＩＩaの光 支持体 (時間) 物ＩＩb) 物ＩＩa) 学純度(％) ＸＡＤ−２ ７２ ５２ ４８ ＞９９．５ ＸＡＤ−７ ７２ ５３ ４７ ＞９９．５ アキュレルＰＰ ７２ ４１ ４９ ＞９９．５
【００９８】実施例４ (±)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的加水分解(使用リパーゼを変え
る):− 使用した基質および得られる生成物は、実施例１と同
じ。本例において、各種入手源からのリパーゼを用い
て、一定数の反応を行った。各反応において、反応混合
物は、２０mlの２５ミリＭリン酸塩緩衝液(pＨ７．０)
中に、１gの粗リパーゼおよび５０mgの基質を含有す
る。各反応はpＨスタットにて、２５℃、pＨ７．０で行
う。得られる結果を下記表４に示す。
【００９９】
【表４】
【０１００】実施例５ (±)−シス−３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−アゼ
チジノンの立体選択的アセチル化(エステル化):−基質 :標記のセラミ化合物、すなわち、式:
【化５２】 の化合物(Ｉa(１))および(Ｉb(１))生成物 :式:
【化５３】 の(＋)−シス−３−アセトキシ−４−フエニル−２−ア
ゼチジノンおよび式：
【化５４】 の（−)−シス−３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−
アゼチジノン
【０１０１】本例において、各種入手源からのリパーゼ
を用いて、一定数の反応を行った。各反応において、反
応混合物は、２５mlのトルエン中に、１gの粗リパー
ゼ、１００mgの基質、８００mgの酢酸イソプロペニル、
および水０．０５％を含有する。各反応は、振とう機に
て３０℃および１００ＲＰＭで行った。生成物および基
質をＨＰＬＣで分析する。結果を下記表５に示す。
【表５】 転化率 ＩＩaの 酵素＊ 入手源 (％、ＩＩa) 光学純度(％) リパーゼＰ−３０ アマノ・インター ４８ ＞９９．２ ナショナル 〃 ＧＣ−２０ 〃 ４２ ＞９９．１ 〃 ＡＹ−３０ 〃 ３６ ＞９８．０ 〃 Ｎ 〃 ３２ ＞９８．５ 注＊) 微生物源は上記表４参照
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:845） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:685） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:39） (72)発明者 ラシュロ・ジェイ・シャルカ アメリカ合衆国ニュージャージー州イース ト・ブルンズウィック、ウェリントン・ロ ード５番 (72)発明者 リチャード・エイ・パーティカ アメリカ合衆国ニュージャージー州ネシャ ニック、バン・リュー・コート618番

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式(Ｉa)および(Ｉb)で示され、該両
    式(Ｉa),(Ｉb)においてＲ1がＲ2に対してシスの位置、
    またはＲ1がＲ2に対してトランスの位置にあるエナンチ
    オマー(Ｉa)および(Ｉb)からなる混合物(Ｉ)の分割法で
    あって、該混合物(Ｉ)を、上記エナンチオマー(Ｉa)ま
    たは(Ｉb)の一方を非エナンチオマー体に立体選択的に
    変換するのを触媒して該変換を遂行しうる酵素または微
    生物と接触せしめ、この際必要に応じて、上記混合物
    (Ｉ)中のエナンチオマー(Ｉa)および(Ｉb)の保護および
    脱保護を行うことを特徴とするエナンチオマー混合物の
    分割法。 【化１】 (式中、Ｒ1はヒドロキシル、ハロ、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
    −Ｒ4、ここでＲ4はアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまた
    はヘテロシクロ;Ｒ2はアリール、アルキル、アルケニ
    ル、またはアルキニル;およびＲ3は水素、Ｒ4、−Ｃ
    (Ｏ)−ＯＲ4、または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4は前記
    と同意義である)。
  2. 【請求項２】 立体選択的変換を、立体選択的加水分
    解、立体選択的エステル化および立体選択的脱ハロゲン
    化から選定する請求項１に記載の分割法。
  3. 【請求項３】 立体選択的変換を、立体選択的加水分解
    および立体選択的エステル化から選定する請求項２に記
    載の分割法。
  4. 【請求項４】 式: 【化２】 で示されるエナンチオマー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))か
    らなる混合物(Ｉ)を分割して、式: 【化３】 で示される化合物(ＩＩa(１))および(ＩＩb(１))からな
    る混合物(ＩＩ)を形成する方法であって、 (i) Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、およびＲ1aまたはＲ1b
    の一方がＲ1と同じで、他方がヒドロキシルである場
    合、上記混合物(Ｉ)を水および／または有機アルコール
    の存在下、混合物(Ｉ)の立体選択的加水分解を触媒して
    混合物(ＩＩ)を付与しうる酵素または微生物と接触せし
    めるか、または (ii) Ｒ1がヒドロキシル、およびＲ1aまたはＲ1bの一
    方がヒドロキシルで、他方がＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｏである場
    合、上記混合物(Ｉ)を式: Ｒ4−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) (式中、Ｒ4はＲ1aまたはＲ1bの場合と同意義、およびＬ
    は脱離可能基である)の化合物(ＩＩＩ)の存在下、該混
    合物(Ｉ)の立体選択的エステル化を触媒して混合物(Ｉ
    Ｉ)を付与しうる酵素または微生物と接触せしめるか、
    または (iii) Ｒ1がハロゲン原子、およびＲ1aまたはＲ1bの一
    方がハロゲンで、他方がヒドロキシルである場合、上記
    混合物(Ｉ)を水酸化物イオン供与体の存在下、該混合物
    (Ｉ)の立体選択的脱ハロゲン化を触媒して混合物(ＩＩ)
    を付与しうる酵素または微生物と接触せしめる工程の１
    つから成る請求項１に記載の分割法。
  5. 【請求項５】 式: 【化４】 (式中、Ｒ1はアルカノイルオキシまたはヒドロキシ;Ｒ2
    はフエニルまたは置換フエニル;およびＲ3は水素、フエ
    ニルまたは置換フエニルである)で示されるエナンチオ
    マー(Ｉa(１))および(Ｉb(１))からなる混合物(Ｉ)を用
    いる請求項３に記載の分割法。
  6. 【請求項６】 エステラーゼ、リパーゼまたはプロテア
    ーゼを用いる請求項５に記載の分割法。
  7. 【請求項７】 式: Ｒ2−Ｔa−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6 (ＩＶa) および Ｒ2−Ｔb−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6 (ＩＶb) (式中、Ｔaは 【化５】 でＴbは 【化６】 であるか、またはＴaは 【化７】 でＴbは 【化８】 であり、ここで両式(ＩＶa),(ＩＶb)においてＲ1は基Ｗ
    に対してエリトロの位置、またはＲ1は基Ｗに対してト
    レオの位置にあり、 Ｗは−ＮＨＲ3または−Ｎ3;Ｒ1はヒドロキシル、ハロ、
    または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここでＲ4はアルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シク
    ロアルケニルまたはヘテロシクロ;Ｒ2はアリール、アル
    キル、アルケニル、またはアルキニル;Ｒ3は水素、
    Ｒ4、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ4、または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、ここで
    Ｒ4は前記と同意義;Ｒ6は水素、またはＲ4、ここでＲ4
    は前記と同意義である)で示されるエナンチオマー(ＩＶ
    a)および(ＩＶb)からなる混合物(ＩＶ)の分割法であっ
    て、該混合物(ＩＶ)を、上記エナンチオマー(ＩＶa)ま
    たは(ＩＶb)の一方を非エナンチオマー体に立体選択的
    に変換するのを触媒して該変換を遂行しうる酵素または
    微生物と接触せしめ、この際必要に応じて、上記混合物
    (ＩＶ)中のエナンチオマー(ＩＶa)および(ＩＶb)の保護
    および脱保護を行い、但し、 (i) Ｔaが 【化９】 Ｔbが 【化１０】 およびＲ2がフエニルの場合に、Ｒ1がヒドロキシル、Ｗ
    がブタノイルアミノおよびＲ6がエチルのとき、リパー
    ゼおよび酢酸ビニルによる立体選択的エステル化を行わ
    ず、またＲ1がブタノイルオキシ、Ｗがブタノイルアミ
    ノおよびＲ6がエチルのとき、あるいはＲ1がブタノイル
    オキシ、Ｗが−Ｎ3およびＲ6がメチルまたはエチルのと
    き、リパーゼによる立体選択的加水分解を行わず、 (ii) Ｔaが 【化１１】 Ｔbが 【化１２】 およびＲ2がフエニルの場合に、Ｒ1がヒドロキシル、Ｗ
    が−Ｎ3およびＲ6がメチルのとき、シュードモナス・フ
    ルオレセンズ(Ｐseudomonas fluorescens)からのリパ
    ーゼおよび無水酢酸による立体選択的エステル化を行わ
    ず、またＷが−Ｎ3、Ｒ6がメチルおよびＲ1がＲ4−Ｃ
    (Ｏ)−Ｏ−、Ｒ4がメチル、クロロメチル、ブチル、イ
    ソブチル、オクチルまたはシクロヘキシル、あるいはＷ
    が−Ｎ3、Ｒ6がエチルおよびＲ1がブタノイルオキシの
    とき、リパーゼによる立体選択的加水分解を行わず、並
    びに (iii) Ｎ−アセチル−またはＮ−ハロアセチル−β−
    フエニルセリンをアシラーゼＩまたはカルボキシペプチ
    ダーゼでβ−フエニルセリンに立体選択的に加水分解し
    ないことを条件とすることを特徴とするエナンチオマー
    混合物の分割法。
  8. 【請求項８】 式: 【化１３】 で示されるエナンチオマー(ＩＶa(１))および(ＩＶb
    (１))からなる混合物(ＩＶ)を分割して、式: 【化１４】 で示される化合物(Ｖa(１))および(Ｖb(１))からなる混
    合物(Ｖ)を形成する方法であって、 (i) Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ4、およびＲ1aまたはＲ1b
    の一方がＲ1と同じで、他方がヒドロキシルである場
    合、上記混合物(ＩＶ)を水および／または有機アルコー
    ルの存在下、混合物(ＩＶ)の立体選択的加水分解を触媒
    して混合物(Ｖ)を付与しうる酵素または微生物と接触せ
    しめるか、または (ii) Ｒ1がヒドロキシル、およびＲ1aまたはＲ1bの一
    方がヒドロキシルで、他方がＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−である
    場合、上記混合物(ＩＶ)を式: Ｒ4−Ｃ(Ｏ)−Ｌ (ＩＩＩ) (式中、Ｒ4はＲ1aまたはＲ1bの場合と同意義、およびＬ
    は脱離可能基である）の化合物（ＩＩＩ)の存在下、該
    混合物(ＩＶ)の立体選択的エステル化を触媒して混合物
    (Ｖ)を付与しうる酵素または微生物と接触せしめるか、
    または (iii) Ｒ1がハロゲン原子、およびＲ1aまたはＲ1bの一
    方がハロゲンで、他方がヒドロキシルである場合、上記
    混合物(ＩＶ)を水酸化物イオン供与体の存在下、該混合
    物(ＩＶ)の立体選択的脱ハロゲン化を触媒して混合物
    (Ｖ)を付与しうる酵素または微生物を接触せしめる工程
    の１つから成る請求項７に記載の分割法。
  9. 【請求項９】 式: 【化１５】 で示されるエナンチオマー(ＩＶa(１))および(ＩＶb
    (１))からなる混合物(ＩＶ)を分割して、式: 【化１６】 で示される化合物(ＶＩa(１))および(ＶＩb(１))からな
    る混合物(ＶＩ)を形成する方法であって、 (i) Ｒ6が水素、およびＲ6aまたはＲ6bの一方が水素
    で、他方がＲ4である場合、上記混合物(ＩＶ)を式: Ｒ4−ＯＨ (ＶＩＩ) (式中、Ｒ4はＲ6aまたはＲ6bの場合と同意義である)の
    有機アルコール(ＶＩＩ)の存在下、混合物(ＩＶ)の立体
    選択的エステル化を触媒して混合物(ＶＩ)を付与しうる
    酵素または微生物と接触せしめるか、または (ii) Ｒ6がＲ4、およびＲ6aまたはＲ6bの一方がＲ6と
    同じで、他方が水素である場合、上記混合物(ＩＶ)を水
    の存在下、混合物(ＩＶ)の立体選択的加水分解を触媒し
    て混合物(ＶＩ)を付与しうる酵素または微生物と接触せ
    しめるか、または (iii) Ｒ6がＲ4、およびＲ6aまたはＲ6bの一方がＲ6と
    同じで、他方がＲ7、ここでＲ7はアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロア
    ルケニルまたはヘテロシクロ(但し、Ｒ7はＲ6と同じで
    ない)である場合、上記混合物(ＩＶ)を式: Ｒ7−ＯＨ (ＶＩＩＩ) (式中、Ｒ7は前記と同意義である)の有機アルコール(Ｖ
    ＩＩＩ)の存在下、混合物(ＩＶ)の立体選択的エステル
    交換を触媒して混合物(ＶＩ)を付与しうる酵素または微
    生物と接触せしめる工程の１つから成る請求項７に記載
    の分割法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1がアセチルオキシ;Ｒ2がフエニル;
    Ｒ3が水素;Ｒ1aがアセチルオキシ;およびＲ1bがヒドロ
    キシルであり、リパーゼを用いる立体選択的加水分解を
    行う請求項４に記載の分割法。
  11. 【請求項１１】 リパーゼが、シュードモナス種からの
    リパーゼＰＳ−３０、シュードモナス種からのリパーゼ
    Ｐ−３０、ゲオトリクム・カンジデュム(Ｇeotrichum
    candidum)からのリパーゼＧＣ−２０、リゾプス・ニベ
    ウス(Ｒhizopus niveus)からのリパーゼＮ、アスペル
    ギルス・ニガー(Ａspergillus niger)からのリパーゼ
    ＡＰＦ、カンジダ種からのリパーゼＡＹ−３０、シュー
    ドモナス種からのリパーゼＡＫ、シュードモナス・フル
    オレセンズ・リパーゼおよびブタ膵臓リパーゼから選ば
    れる請求項１０に記載の分割法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1がアセチルオキシ;Ｒ2がフエニル;
    Ｒ3がメトキシフエニル;Ｒ1aがアセチルオキシ;および
    Ｒ1bがヒドロキシルであり、リパーゼを用いる立体選択
    的加水分解を行う請求項４に記載の分割法。
  13. 【請求項１３】 リパーゼがシュードモナス種からのリ
    パーゼＰＳ−３０である請求項１２に記載の分割法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1がヒドロキシル;Ｒ2がフエニル;Ｒ
    3が水素;Ｒ1aがアセチルオキシ;およびＲ1bがヒドロキ
    シルであり、リパーゼによる立体選択的エステル化を行
    う請求項４に記載の分割法。
  15. 【請求項１５】 酢酸イソプロペニルである化合物(Ｉ
    ＩＩ)を用いる請求項１４に記載の分割法。
  16. 【請求項１６】 リパーゼが、シュードモナス種からの
    リパーゼＰ−３０、ゲオトリクム・カンジデュムからの
    リパーゼＧＣ−２０、カンジダ種からのリパーゼＡＹ−
    ３０およびリゾプス・ニベウスからのリパーゼＮから選
    ばれる請求項１４に記載の分割法。
  17. 【請求項１７】 得られる非エナンチオマー化合物をさ
    らに分離工程で分離する請求項１に記載の分別法。
  18. 【請求項１８】 分離工程が抽出、蒸留、結晶化または
    カラムクロマトグラフィー工程である請求項１７に記載
    の分割法。
  19. 【請求項１９】 請求項１の分割法で得られる化合物を
    タキサンの製造に用いる方法。
  20. 【請求項２０】 タキサンがタキソールである請求項１
    ９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 得られる非エナンチオマー化合物をさ
    らに分離工程で分離する請求項７に記載の分割法。
  22. 【請求項２２】 分離工程が抽出、蒸留、結晶化または
    カラムクロマトグラフィー工程である請求項２１に記載
    の分割法。
  23. 【請求項２３】 請求項７の分割法で得られる化合物を
    タキサンの製造に用いる方法。
  24. 【請求項２４】 タキサンがタキソールである請求項２
    ３に記載の方法。
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